MELYD 4 MG TABLETY tbl 120x4 mg (blis.PVC/Al)

účinku sa dávkovanie glimepiridu môže postupne zvyšovať, prosím, postupujte podľa postupu opísaného pri vyššie uvedenej liečbe.

Prechod z inzulínu na Melyd:
Pacientom s diabetom 2. typu liečeným inzulínom sa môže vo výnimočných prípadoch indikovať
prechod na Melyd. Prechod sa má uskutočniť pod starostlivým lekárskym dohľadom.

Poškodenie funkcie obličiek alebo pečene: Pozri časť 4.3.

4.3 Kontraindikácie

Melyd sa nesmie používať v nasledovných prípadoch:
inzulín dependentný diabetes mellitus, diabetická kóma,
ketoacidóza,
závažné ochorenie obličiek alebo pečene,
precitlivenosť na glimepirid alebo na iné deriváty sulfonylmočoviny alebo sulfónamidy alebo na niektorú z pomocných látok.

V prípade závažného ochorenia obličiek alebo pečene sa vyžaduje prechod na inzulín.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Melyd sa musí užívať krátko pred alebo počas jedla.

Ak sa jedlo prijíma v nepravidelnom čase alebo sa úplne vynecháva, liečba Melydom môže viesť k hypoglykémii. Príznaky možnej hypoglykémie zahŕňajú: bolesť hlavy, pálčivý hlad, nevoľnosť, vracanie, únavu, ospalosť, poruchy spánku, nepokoj, agresívnosť, narušené sústredenie, bdelosť a čas reakcie, depresiu, zmätenosť, poruchy reči a zraku, afáziu, tras, parézy, senzorické poruchy, závrat, bezmocnosť, stratu sebakontroly, delírium, cerebrálne záchvaty, spavosť a stratu vedomia vrátane kómy, plytkého dýchania a bradykardie.
Okrem toho sa môžu vyskytnúť znaky adrenergnej protiregulácie, ako sú potenie, vlhká koža, úzkosť, tachykardia, hypertenzia, palpitácie, angina pectoris a srdcové arytmie.
Klinický obraz ťažkého hypoglykemického záchvatu môže pripomínať mŕtvicu.
Symptómy hypoglykémie sa zvyčajne zvládnu podaním sacharidov (cukru). Umelé sladidlá nie sú účinné.
Zo skúseností s inými derivátmi sulfonylmočoviny je známe, že hypoglykémia sa môže zopakovať
napriek úspešným začiatočným protiopatreniam.
Závažná hypoglykémia alebo dlhodobá hypoglykémia, ktorá bola iba dočasne zvládnutá zvyčajnými množstvami cukru, si vyžaduje okamžité lekárske ošetrenie a niekedy aj hospitalizáciu.

Faktory zvyšujúce riziko hypoglykémie obsahujú:
- neochotu (častejšie u starších pacientov) alebo neschopnosť pacienta spolupracovať,
- podvýživu, nepravidelné stravovanie, vynechávanie jedla alebo obdobia hladovania,
- výkyvy diéty,
- nevyváženosť medzi telesnou námahou a príjmom sacharidov,
- konzumáciu alkoholu, osobitne v kombinácii s vynechávaním jedla,
- poškodenie funkcie obličiek,
- závažné poškodenie funkcie pečene,
- predávkovanie Melydom,
- určité nekompenzované poruchy endokrinného systému ovplyvňujúce metabolizmus sacharidov alebo protireguláciu hypoglykémie (napríklad pri istých poruchách funkcie štítnej žľazy a pri nedostatočnosti prednej hypofýzy alebo drene nadobličiek),
- súbežné podávanie niektorých iných liekov (pozri časť 4.5).

Liečba Melydom si vyžaduje pravidelné merania hladín glukózy v krvi a moči. Okrem toho sa odporúča stanoviť množstvo glykolyzovaného hemoglobínu.

V priebehu liečby Melydom sa vyžaduje pravidelné sledovanie pečeňových a hematologických parametrov (hlavne leukocytov a trombocytov).

V stresových situáciách (napr. nehody, naliehavá operácia, infekcie s horúčkou atď.) možno indikovať dočasné prestavenie na inzulín.

S použitím Melydu u pacientov so závažným poškodením funkcie pečene a u dialyzovaných pacientov nie sú skúsenosti. Pacientom so závažným poškodením funkcie obličiek alebo pečene sa indikuje prestavenie na inzulín.
Tento liek obsahuje monohydrát laktózy. Pacienti so zriedkavými hereditárnymi problémami intolerancie galaktózy, Lappovou deficienciou laktázy alebo malabsorpciou glukózy-galaktózy nemajú užívať tento liek.

Melyd 2
Farbivá obsiahnuté v Melyde 2, pomarančovožltá FCF (E110) a tartrazín (E102), môžu spôsobiť
alergické reakcie.

4.5 Liekové a iné interakcie

Ak sa Melyd užíva súbežne s niektorými inými liekmi, môže dôjsť k nežiaducemu zvýšeniu alebo zníženiu hypoglykemického účinku glimepiridu. Z tohto dôvodu sa iné lieky majú užívať iba s vedomím alebo na predpis lekára.

Glimeprid je metabolizovaný prostredníctvom cytochrómu P450 2C9 (CYP2C9). O jeho metabolizme je známe, že je ovplyvnený súbežným podávaním induktorov (napr. rifampicín) alebo inhibítorov (napr. flukonazol).

Výsledky interakčných štúdií in vivo opísané v literatúre dokazujú, že AUC glimepiridu je približne dvojnásobne zvýšená flukonazolom - jedným z najsilnejších inhibítorov CYP2C9.

Na základe skúseností s Melydom a inými derivátmi sulfonylmočoviny sa musia spomenúť
nasledovné interakcie.

Hypoglykemická aktivita ako dôsledok posilnenia hypoglykemického účinku môže nastať pri súbežnom podávaní Melydu a napr. týchto liekov:

- fenylbutazón, azapropazón a oxyfenbutazón, sulfinpyrazón,
- inzulín a iné perorálne antidiabetiká, niektoré dlho pôsobiace sulfónamidy
- metformín,
- tetracyklíny,
- salicyláty a kyselina paraaminosalicylová,
- inhibítory MAO,
- anabolické steroidy a mužské pohlavné hormóny,
- chinolínové antibiotiká,
- chloramfenikol,
- probenecid,
- kumarínové antikoagulanciá,
- mikonazol,
- fenfluramín,
- pentoxifylín (vysoké parenterálne dávky),
- ACE inhibítory,

- fibráty,
- fluoxetín,
- tritokvalín,
- alopurinol,
- flukonazol,
- sympatolytiká,
- cyklofosfamidy, trofosfamidy a ifosfamidy.

Hypoglykemický účinok glimepiridu je znížený a následne znížená metabolická kompenzácia, ak sa
Melyd podáva súbežne s inými liekmi obsahujúcimi nasledovné liečivá:

- estrogény a progestagény,
- saluretiká, tiazínové diuretiká,
- lieky stimulujúce štítnu žľazu, glukokortikoidy,
- fenotiazínové deriváty, chlórpromazín,
- adrenalín a sympatomimetiká,
- kyselina nikotínová (vo vysokých dávkach) a deriváty kyseliny nikotínovej,
- laxatíva (pri dlhodobom užívaní),
- fenytoín, diazoxid,
- glukagón, barbituráty, rifampicín,
- acetazolamid.

Antagonisty H2 receptorov, betablokátory, klonidín a rezerpín môžu buď posilniť, alebo oslabiť
hypoglykemizujúci účinok.
Počas liečby sympatolytikami, ako sú betablokátory, klonidín a rezerpín sa môžu znížiť alebo chýbať
symptómy adrenergnej protiregulácie na hypoglykémiu.

Akútne alebo chronické požívanie alkoholu môže nepredvídateľným spôsobom posilniť alebo oslabiť
hypoglykemický účinok glimepiridu.

Glimepirid môže buď posilniť, alebo oslabiť účinok kumarínových derivátov.

4.6 Gravidita a laktácia

Gravidita
Pacientky, ktoré plánujú otehotnieť, majú o tom informovať svojho lekára. Riziko súvisiace s diabetom
Abnormálne hladiny glukózy v krvi sa počas tehotenstva spájajú s vysokým výskytom kongenitálnych abnormalít a perinatálnou mortalitou. Počas tehotenstva sa teda musí dôkladne sledovať hladina glukózy v krvi s cieľom vyhnúť sa teratogénnemu riziku. Za takýchto okolností sa vyžaduje použitie inzulínu. Pacientky, ktoré plánujú otehotnieť, majú o tom informovať svojho lekára.

Riziko súvisiace s glimepiridom
Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití glimepiridu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu, ktorá pravdepodobne súvisela s farmakologickiu aktivitou (hypoglykémia) glimepiridu (pozri časť 5.3).

Glimepirid sa preto nemá používať počas celej gravidity.
V prípade liečby glimepiridom, ak pacientky plánujú otehotnieť alebo ak sa zistí gravidita, liečba sa má prestaviť na liečbu inzulínom čo najskôr, ako je možné.

Laktácia
Vylučovanie do materského mlieka nie je známe. Glimepirid sa vylučuje do mlieka potkanov. Keďže aj iné deriváty sulfonylmočoviny prechádzajú do materského mlieka a keďže existuje riziko hypoglykémie dojčiat, neodporúča sa dojčiť počas liečby glimepiridom.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Melyd má malý alebo mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Schopnosť pacienta sústrediť sa a reagovať môže byť narušená v dôsledku hypoglykémie alebo hyperglykémie alebo napr. v dôsledku poškodenia zraku. Môže to predstavovať riziko v situáciách, keď tieto schopnosti majú osobitný význam (napr. vedenie vozidla alebo obsluha strojov).

Pacientom sa má odporučiť, aby podnikli opatrenia na zamedzenie hypoglykémie počas vedenia vozidla. Toto je dôležité najmä pre tých pacientov, ktorí majú znížené alebo absentujúce varovné príznaky hypoglykémie alebo majú časté epizódy hypoglykémie. Za týchto podmienok sa má zvážiť vhodnosť vedenia vozidiel alebo obsluhy strojov.

4.8 Nežiaduce účinky

Na základe skúsenosti s Melydom a inými derivátmi sulfonylmočoviny je potrebné uviesť nasledovné nežiaduce účinky.

Orgánová trieda	Menej časté (>1/1 000, <1/100)	Zriedkavé (>1/10 000, <1/1 000)	Veľmi zriedkavé (<1/10 000) zahŕňajúci jednotlivé hlásenia
Poruchy krvi a lymfatického systému		Zmeny krvného obrazu* zahŕňajúce: Stredne závažná až závažná trombocytopénia, leukopénia, erytrocytopénia, granulocytopénia, agranulocytóza, hemolytická anémia, pancytopénia.
Poruchy imunitného systému			Mierne reakcie z precitlivenosti sa môžu vyvinúť do závažných reakcií s dyspnoe, poklesom krvného tlaku a možným šokom. Alergická vaskulitída, skrížená alergizácia so sulfonylmočovinou, sulfónamidmi alebo príbuznými látkami
Poruchy metabolizmu a výživy		Hypoglykemické reakcie **	**
Ochorenia oka	Poruchy zrakového vnímania ***
Gastrointestinálne poruchy			Gastrointestinálne ťažkosti ako je nevoľnosť, vracanie, hnačka, tlak alebo pocit plnosti v žalúdku a bolesť brucha ****
Poruchy pečene a žlčových ciest		Zvýšenie hladín pečeňových enzýmov	Poškodenie funkcie pečene napr. s cholestázou a žltačkou. Hepatitída*****
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Alergické kožné reakcie ako je svrbenie, vyrážka a žihľavka.		Precitlivenosť na svetlo
Vyšetrenia			Pokles koncentrácie sérového sodíka

* Tieto zmeny sú zvyčajne reverzibilné po prerušení liečby.
** Tieto reakcie, ktoré sa často vyskytujú okamžite, môžu byť vážne a nie vždy jednoducho korigovateľné. Výskyt hypoglykemických reakcií závisí od individuálnych faktorov, ako sú stravovacie návyky a dávkovanie, ako pri iných antidiabetikách (pozri tiež „Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní“).
*** Tieto poruchy sú prechodné a pozorujú sa najmä nazačiatku liečby v dôsledku zmien hladín glukózy v krvi.

**** Tieto ťažkosti zriedkavo spôsobujú prerušenie liečby.
***** Hepatitída môže vyústiť do zlyhania pečene.

4.9 Predávkovanie

Po užití nadmernej dávky môže nastať hypoglykémia trvajúca 12 až 72 hodín a po počiatočnom zvládnutí glukózy v krvi sa môže vrátiť. Do 24 hodín po užití Melydu sa príznaky nemusia prejaviť. Zvyčajne sa odporúča pozorovanie v nemocnici. Môže sa objaviť nauzea, vracanie a bolesť
epigastria. Hypoglykémia môže byť spravidla sprevádzaná neurologickými symptómami ako nepokoj, tras, poruchy zrakového vnímania, problémy s koordináciou, ospalosť, kóma a kŕče.

Liečba primárne pozostáva zo zamedzenia absorpcie podaním živočíšneho uhlia (adsorbent)
a síranom sodným (laxatívum). Ak sa užili veľké množstvá, indikovaný je výplach žalúdka a následné užitie živočíšneho uhlia a síranu sodného. V prípade ťažkého predávkovania je indikovaná hospitalizácia na jednotke intenzívnej starostlivosti. Čo najskôr, ako je možné, sa má začať s podávaním 50% roztoku glukózy vo forme 50 ml bolusovej intravenóznej injekcie a potom pokračovať v podávaní 10% roztoku za prísneho sledovania hladín cukru v krvi. Ďalšia liečba je symptomatická.

Glukóza sa musí podávať s veľkou opatrnosťou počas súbežného sledovania glukózy v krvi z dôvodu možného rizika vzniku nebezpečnej hyperglykémie. Týka sa to predovšetkým liečby náhodného užitia Melydu dojčatami a malými deťmi.'

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: perorálne antidiabetiká, deriváty sulfonylmočoviny. ATC kód: A10B B12.

Glimepirid je perorálne antidiabetikum patriace do skupiny derivátov sulfonylmočoviny. Možno ho použiť pri liečbe noninzulíndependentného diabetu mellitu.

Glimepirid pôsobí najmä stimuláciou uvoľňovania inzulínu z beta buniek pankreasu. Tento účinok je založený, tak ako aj v prípade iných derivátov sulfonylmočoviny, na zvýšenej odpovedi pankreatických beta buniek na fyziologický glukózový podnet. Okrem toho má glimepirid výrazný extrapankreatický efekt, ktorý sa opísal aj u iných derivátov sulfonylmočoviny.

Uvoľňovanie inzulínu:
Deriváty sulfonylmočoviny ovplyvňujú sekréciu inzulínu uzavretím ATP - závislých draslíkových kanálov v membráne beta buniek. Uzavretím draslíkových kanálov sa indukuje depolarizácia beta bunky, čo vedie k otvoreniu vápnikových kanálov - a k zvýšenému vtoku vápnika do bunky.
Vedie to k uvoľneniu inzulínu prostredníctvom exocytózy.
Glimepirid sa s vysokou výmennou rýchlosťou viaže na proteín v membráne beta buniek, ktorý je spojený s ATP - závislým draslíkovým kanálom, no líši sa od toho, na ktorý sa viažu bežné deriváty sulfonylmočoviny.

Extrapankreatická aktivita:
Medzi extrapankreatické efekty patrí napríklad zvýšenie citlivosti periférneho tkaniva na inzulín a zníženie vychytávania inzulínu pečeňou.

Periférne svaly a tukové tkanivá vychytávajú glukózu z krvi prostredníctvom špeciálnych transportných proteínov, ktoré sa nachádzajú v bunkovej membráne. Transport glukózy v týchto tkanivách je krokom limitujúcim využitie glukózy. Glimepirid veľmi rýchlo zvyšuje počet aktívnych

transportných molekúl pre glukózu v plazmatickej membráne svalových a tukových buniek, čo následne vedie k stimulácii vychytávania glukózy.

Glimepirid zvyšuje aktivitu glykozylfosfatidylinozitol-špecifickej fosfolipázy C, čo môže súvisieť s lipogenézou a glykogenézou, ktorú glimepirid indukuje v izolovaných tukových a svalových bunkách. Glimepirid potláča tvorbu glukózy v pečeni tak, že zvyšuje vnútrobunkovú koncentráciu fruktóza-
2,6-bisfosfátu, čo následne inhibuje glukoneogenézu.

Všeobecné:
Minimálna účinná perorálna dávka je u zdravých osôb približne 0,6 mg. Účinok glimepiridu je opakovateľný a závislý od dávky. Fyziologická odpoveď na intenzívne fyzické cvičenie, t.j. zníženie inzulínovej sekrécie sa pri liečbe glimepiridom zachováva.

Účinok sa výrazne neodlišuje, ak sa liek podá 30 minút alebo bezprostredne pred jedlom.
U diabetických pacientov sa dá počas 24 hodín dosiahnuť dobrá metabolická kompenzácia jednorazovou dennou dávkou.

Hoci hydroxymetabolity glimepiridu spôsobili malý, ale významný pokles sérovej glukózy u zdravých osôb, k celkovému účinku lieku prispievajú len malou časťou.

Kombinovaná liečba s metformínom
V jednej klinickej štúdií sa ukázala zlepšená metabolická kontrola v súbežnej liečbe glimepiridom v porovnaní so samotným metformínom u pacientov, ktorí neboli adekvátne kontrolovaní maximálnou dávkou metformínu.

Kombinovaná liečba s inzulínom
Údaje o kombinovanej liečbe inzulínom sú obmedzené. Pacientom, ktorých stav nie je primerane kompenzovaný maximálnymi dávkami glimepiridu, možno nasadiť sprievodnú inzulínovú liečbu. V dvoch klinických štúdiách dosiahla kombinácia to isté zlepšenie metabolickej kompenzácie ako samotný inzulín; pri kombinovanej liečbe však stačila nižšia priemerná dávka inzulínu.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Biologická dostupnosť glimepiridu po perorálnom podaní je úplná. Príjem potravy nemá podstatný vplyv na vstrebávanie, iba sa mierne zníži stupeň absorpcie. Maximálne sérové koncentrácie (Cmax) sa dosiahnu približne za 2,5 hodiny po perorálnom užití (priemerne 0,3 цg/ml počas viacnásobného dávkovania 4 mg denne) a medzi dávkou a Cmax, ako aj medzi dávkou a AUC (plocha pod časovo- koncentračnou krivkou) je lineárny vzťah.

Distribúcia
Glimepirid má veľmi nízky distribučný objem (približne 8,8 litrov), ktorý sa približne rovná distribučnému priestoru albumínu, ďalej vysokú väzbovosť na proteíny (>99%) a nízky klírens (približne 48 ml/min).
U zvierat glimepirid prechádza do mlieka. Glimepirid prechádza placentou. Prechod
hematoencefalickou bariérou je nízky.

Biotransformácia a eliminácia
Stredný dominantný sérový polčas, ktorý je dôležitý pre sérové koncentrácie pri viacnásobnom dávkovaní, je okolo 5 až 8 hodín. Po vysokých dávkach sa zaznamenali o niečo dlhšie polčasy. Po podaní jednorazovej dávky rádioaktívne označeného glimepiridu sa 58% rádioaktivity našlo
v moči a 35% v stolici. Nezmenená látka sa v moči nezistila. V moči aj stolici sa zistili dva metabolity
– pravdepodobne vychádzajúce z pečeňového metabolizmu (hlavný enzým je CYP2C9) - hydroxyderivát a karboxyderivát. Po perorálnom podaní glimepiridu bol terminálny polčas týchto metabolitov 3 až 6 hodín, resp. 5 až 6 hodín.

Porovnanie jednorazovej dávky a opakovaného dávkovania jedenkrát denne neodhalilo žiadne významné rozdiely vo farmakokinetike a intraindividuálna variabilita bola veľmi nízka. Nezistila sa žiadna relevantná kumulácia lieku.
Farmakokinetika bola podobná u mužov i u žien, ako aj u mladých a starších (nad 65 rokov) pacientov. Pacienti s nízkym klírensom kreatinínu mali sklon k zvýšenému glimepiridovému klírensu a zníženým priemerným sérovým koncentráciám, čo najpravdepodobnejšie vyplýva z rýchlejšieho vylučovania v dôsledku menšej väzby na proteíny. Renálna eliminácia oboch metabolitov sa zhoršila. Celkovo sa u týchto pacientov nepredpokladá ďalšie riziko kumulácie.
Farmakokinetika zistená u piatich nediabetických pacientov po operácii žlčových ciest bola podobná ako u zdravých osôb.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Pozorované predklinické účinky sa vyskytli pri expozíciách značne prekračujúcich maximálnu expozíciu u ľudí, takže majú malý význam pre klinickú prax alebo boli spôsobené farmakodynamickým účinkom (hypoglykémiou) zložky. Toto zistenie sa zakladá na základe obvyklých štúdií farmakologickej bezpečnosti, toxicity po opakovanom podaní, genotoxicity, karcinogenity a reprodukčnej toxicity. V druhom prípade (štúdie pokrývajúce embryotoxicitu, teratogenitu a vývojovú toxicitu), sa pozorované nežiaduce účinky považovali za sekundárne k hypoglykemickým účinkom indukovaným liečivom u samíc a mláďat.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Monohydrát laktózy,
sodná soľ karboxymetylškrobu A, magnéziumstearát, mikrokryštalická celulóza, povidón K 29-32.

Ďalej obsahuje farbivá:
Melyd 1: červený oxid železitý (E172).
Melyd 2: žltý oxid železitý (E172), hlinitý lak pomarančovej žltej FCF (E110), hlinitý lak tartrazínu
(E102), hlinitý lak brilantnej modrej FCF (E133). Melyd 3: žltý oxid železitý (E172).
Melyd 4: hlinitý lak indigokarmínu (E132).

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.2 Čas použiteľnosti

18 mesiacov.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30°C.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Blistre PVC/Al.

Veľkosti balení: 10, 20, 30, 50, 60, 90 a 120 tabliet.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.

6.6 Pokyny na použitie a zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18
D-61118 Bad Vilbel
Nemecko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Apríl 2006.