adinou cholesterolu (viac ako 300 mg/100 ml) počiatočná dávka môže byť 40 mg/denne. Odporúčané dávkovacie rozpätie je od 20 do 80 mg denne v jednej alebo rozdelených dávkach. Maximálna odporúčaná denná dávka je 80 mg. Dávka sa upravuje podľa odpovede pacienta. Zmeny dávkovania sa môžu upraviť v intervale 4 týždňov a viac.
Imunosupresívne lieky a i. môžu v kombinácii s Medostatinom vyvolať myalgiu. Opatrnosť sa odporúča aj pri užívaní antikoagulancií kumarínového typu, aj keď inkompatibilita nebola preukázaná. V týchto prípadoch sa odporúča maximálna denná dávka 20 mg.
Počas liečby Medostatinom sa hladina cholesterolu musí periodicky monitorovať.
Ak hladina cholesterolu poklesne pod cieľovú hodnotu, môže sa uvažovať o znížení dávky.
Predbežné skúsenosti potvrdzujú, že účinnosť lovastatínu na pokles cholesterolu a sekvestrantov žlčových kyselín, cholestyramínu, sa pri súbežnej liečbe sčítavajú.
Dávkovanie pri renálnej insuficiencii: u pacientov s miernou renálnou insuficienciou nie je potrebná zmena dávkovania, nakoľko vylučovanie lovastatínu obličkami je nízke. U pacientov s vážnym obličkovým zlyhaním sa zvyšovanie dávky nad 20 mg/ deň musí starostlivo zvažovať.
4.3 Kontraindikácie
Podávanie lovastatínu je kontraindikované u pacientov s precitlivenosťou na liečivo alebo na pomocné látky. Kontraindikáciou je aj akútne ochorenie pečene alebo nevysvetliteľné pretrvávanie zvýšenia sérových hladín transamináz.
Podávanie lieku je kontraindikované v tehotenstve a počas dojčenia.
4.4 Špeciálne upozornenia
Všeobecne
: pred začiatkom liečby Medostatinom je nevyhnutné pokúsiť sa u obéznych pacientov alebo pacientov liečených na iné sprievodné zdravotné problémy (napr. diabetes mellitus, hypotyreóza, a pod.), upraviť ich hypercholesterolémiu zodpovedajúcou diétou, cvičením za účelom redukcie telesnej hmotnosti.
Poruchy funkcie pečene: počas liečby lovastínom je potrebné vykonávať pečeňové testy napr. sérové transaminázy, vrátane ALT (SGPT) sa musia monitorovať pred začatím liečby a potom každých 6 týždňov počas prvých troch mesiacov, každých osem týždňov do konca prvého roka a potom v šesťmesačných intervaloch. Zvýšenú pozornosť treba venovať pacientom, u ktorých sa zvýšila aktivita sérových transamináz. U týchto pacientov merania opakujeme častejšie. Ak hladiny transamináz majú stúpajúcu tendenciu a ak vzrástli trojnásobne nad hornú hranicu normy a pretrvávajú, podávanie lieku sa musí prerušiť. Liek môžu s určitou opatrnosťou užívať pacienti, ktorí pijú väčšie množstvá alkoholu alebo pacienti, ktorí mali v minulosti ochorenia pečene. Akútne ochorenie pečene alebo nevysvetliteľné zvýšenie transamináz sú kontraindikáciou na použitie lovastatínu.
Kostrové svalstvo: pri terapii lovastatínom sa môžu prejavovať bolesti svalov. U pacientov liečených lovastatínom bežne vidíme prechodné mierne zvýšenie hladiny kreatinín-fosfokinázy. Len u 0,5% pacientov sa prejaví myopatia (bolesti svalov alebo svalová slabosť spojená so zvýšenou hladinou kreatinínfosfokinázy (CPK). O myopatii možno uvažovať u pacientov s difúznymi bolesťami svalov, svalovou citlivosťou a slabosťou alebo výrazne zvýšenou hladinou CPK. Pacientom sa musí odporúčať okamžité ohlásenie nevysvetliteľných bolestí svalov, svalovej citlivosti alebo slabosti, predovšetkým, ak sú sprevádzané malátnosťou alebo horúčkou. Terapia lovastatínom sa musí prerušiť ak sa objaví výrazné zvýšenie hladiny kreatinínfosfokinázy, alebo ak sa diagnostikuje myopatia alebo je na ňu podozrenie.
Myopatia sa rozvinula väčšinou u tých pacientov (vrátane rabdomyolýzy), ktorí počas užívania lovastatínu sa súčasne liečili imunospupresívnymi liekmi, gemfibrozilom alebo niacínom. Kombinovanú liečbu lovastatínom spolu s fibrátmi alebo s niacínom je vhodné nepoužívať, v prípade používania treba zvážiť úžitok voči riziku. Kombinácia fibrátov alebo niacínu s nízkymi dávkami lovastatínu sa použila bez myopatie v malých, krátkodobých klinických štúdiách so zaisteným starostlivým monitorovaním pacienta. U pacientov po transplantácii srdca, ktorí užívali cyklosporín súčasne s 20 mg lovastatínu denne, priemerná hladina aktívnych metabolitov lovastatínu stúpla približne štvornásobne od očakávanej hladiny. Vzhľadom na zrejmý vzťah medzi zvýšenou hladinou aktívnych metabolitov lovastatínu a myopatie, u pacientov užívajúcich imunosupresíva, fibráty alebo niacín nesmie denná dávka lovastatínu presiahnuť 20 mg.
Aj pri tomto dávkovaní sa musí u pacientov liečených imunosupresívami užívanie lovastatínu starostlivo zvážiť a monitorovať úžitok verzus riziko.
4.5 Liekové a iné interakcie
Imunosupresívne lieky, gemfibrozil, niacín, erytromycín: pozri „Špeciálne upozornenia - Kostrové svalstvo“.
Myopatie spôsobené liekovými interakciami:
Výskyt a závažnosť myopatie sa zvyšuje súčasným podávaním inhibítora HMG–CoA reduktázy s liekmi, ktoré môžu spôsobovať myopatiu, ak sa podávajú samostatne ako napr. gemfibrozil a ďalšie fibráty, niacín v hypolipidemických dávkach.
Kumarínové antikoagulanciá: Lovastatín mierne predlžuje protrombínový čas u pacientov užívajúcich kumarínové antikoagulanciá. U týchto pacientov sa musí stanoviť protrombínový čas pred liečbou a dostatočne často monitorovať počas liečby, aby sme sa uistili, že neprichádza k výraznému ovplyvneniu protrombínového času. Ak sa dávka lovastatínu zmení, znovu je potrebné urobiť rovnaké postupy.
4.6 Používanie v gravidite a počas laktácie
Gravidita
Štúdie ukázali, že 40-krát vyššia plazmatická hladina ako je odporúčaná u ľudí, podávaná myšiam a potkanom vyvolala kostné malformácie. Ak sa liek podával myšiam, potkanom a králikom v nižšej dávke (3-až 8-násobnej bežnej ľudskej dávky), žiadne malformácie plodov sa neobjavili. Zriedkavé sú prípady kongenitálnych abnormalít objavujúcich sa po intrauterinnom podaní HMG-CoA reduktázových inhibítorov. Je známy prípad závažných telesných kongenitálnych deformít, tracheoezofageálnej fistuly a
análnej atrézie (Vaterova asociácia) u dieťaťa narodeného žene, ktorá užívala lovastatín a dextroamfetamín sulfát počas prvého trimestra gravidity.
Lovastatín sa môže podávať ženám v reprodukčnom veku, len ak je u týchto pacientok gravidita vysoko nepravdepodobná a sú informované o potenciálnom riziku. Ak žena počas liečby lovastatínom otehotnie, je nutné liek okamžite vysadiť a pacientka musí byť informovaná o možných rizikách účinku na plod.
Nie je známe, či lovastatín je vylučovaný materským mliekom. Vzhľadom na možnosť závažných nežiaducich účinkov na dojčené deti, ženy užívajúce lovastatín musia prestať dojčiť.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť motorové vozidlá a obsluhovať stroje
Lovastatín neovplyvňuje schopnosť viesť motorové vozidlá alebo obsluhovať stroje.
4.8 Nežiaduce účinky
Lovastatín sa všeobecne dobre toleruje. Nežiaduce reakcie sú zvyčajne mierne a prechodné. Najčastejšie nežiaduce účinky, objavujúce sa s frekvenciou vyššou ako 1% sú:
Gastrointestinálne: obstipácia, dyspepsia, nadúvanie, bolesti/kŕče brucha, pálenie záhy, dávenie
Muskuloskeletálne: kŕče svalov, myalgie Nervový systém: závraty, bolesti hlavy Koža: sčervenanie, svrbenie
Zmyslové orgány: rozmazané videnie, poruchy chuti
Ostatné klinické nežiaduce účinky, ktoré sú asi alebo určite spôsobené liekom a vyskytujú sa veľmi zriedkavo (0,5% - 1% prípadov) sú:
Telo ako celok: bolesti hrudníka
Gastrointestinálne: regurgitácia kyseliny, sucho v ústach, zvracanie Muskuloskeletálne: bolesti nôh, bolesti ramena, bolesti kĺbov Nervový systém: nespavosť, parestézie
Koža: alopécia, svrbenie
Zmyslové orgány: dráždenie očí
Súčasná liečba: Ak sa lovastatín podáva súčasne s inými hypolipidemikami (gemfibrozil, probucol a iné)
alebo s imunosupresívami je zvýšené riziko vzniku myopatie (pozri Upozornenia).
Uvedené nežiaduce účinky sú známe pri liečbe liekmi z tejto liekovej skupiny. Nie všetky nižšie uvedené nežiaduce účinky však súvisia s liečbou lovastatínom.
Kostrové: svalové kŕče, bolesti svalov, myopatia, rabdomyolýza, bolesti kĺbov.
Neurologické: dysfunkcie určitých kraniálnych nervov (zahŕňajú poruchy chuti, poškodenie extra- okulárnej pohyblivosti, tvárové parestézie), tras, závraty, vertigo, strata pamäte, periférne neuropatie, periférne nervové ochrnutie, strach, depresie, nespavosť.
Hypersenzitívne reakcie: zrejmý hypersenzitívny syndróm sa vyskytuje zriedkavo a zahŕňa jednu alebo viac z nasledujúcich charakteristík: anafylaxia, angioedém, lupus erythematoides, polymyalgia reumatica, vaskulitídy, purpura, trombocytopénia, leukopénia, hemolytická anémia, pozitivita ANA, zvýšenie ESR, eozinofília, artritída, artralgia, urtica, asténia, fotosenzitivita, horúčka, prechladnutie, sčervenanie, malátnosť, dyspnoe, toxická epidermálna nekrolýza, erytema multiforme vrátane Stevensovho-Johnsonovho syndrómu.
Gastrointestinálne: pankreatitída, hepatitída vrátane chronickej a akútnej hepatitídy, cholestatická žltačka, tukové zmeny v pečeni, zriedkavo cirhóza, fulminantná pečeňová nekróza a hepatóm, nechutenstvo a dávenie.
Kožné: alopécia, svrbenie. Sú známe rôzne kožné zmeny (napr. noduly, zmeny farby, suchosť kože/
slizničných membrán, zmeny vlasov/nechtov).
Reprodukčné: gynekomastia, strata libida, erektilné dysfunkcie
Oči: progresia katarakty (opacity šošovky), oftalmoplégia
Laboratórne abnormality: zvýšenie hladín transamináz, alkalickej fosfatázy, gama-glutaryl transpeptidázy a bilirubínu, poruchy funkcie štítnej žlazy.
4.9 Predávkovanie
Päť dobrovoľníkov - mužov dostalo 200 mg lovastatínu v jednej dávke bez klinicky signifikantných nežiaducich vplyvov. Je známych niekoľko prípadov náhodného predávkovania. Pacienti nemali žiadne osobitné príznaky a všetci sa uzdravili bez následkov. Maximálna užitá dávka bola 5 – 6 g.
Nie je známe, či lovastatín a jeho metabolity sa dajú odstrániť hemodialýzou.
5. Farmakologické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: hypolipidemikum ATC kód: C10AA02
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Lovastatín je liečivo znižujúce hladinu cholesterolu izolovaný z druhu Aspergillus terreus. Po perorálnom podaní, v podobe inaktívneho laktónu je hydrolyzovaný na odpovedajúcu beta-hydroxy kyslú formu. To je hlavný metabolit a inhibítor 3-hydroxy-3-metylglutaryl-koenzým A (HMG-CoA) reduktázy.
Tento enzým katalyzuje premenu HMG-CoA na mevalonát, ktorý ovplyvňuje rýchlosť biosyntézy cholesterolu.
Ukázalo sa, že lovastatín redukuje aj normálnu aj zvýšenú hladinu LDL cholesterolu. LDL je tvorený z VLDL a je katabolizovaný predovšetkým vďaka vysokej afinite LDL receptorov. Mechanizmus znižovania hladiny LDL lovastatínom môže zahrňovať obidva procesy: redukciu koncentrácie VLDL cholesterolu a indukciu LDL receptorov, čo vedie ku zníženiu produkcie alebo zvýšeniu katabolizmu LDL cholesterolu. Počas liečby lovastatínom tiež podstatne klesá apolipoproteín B. Pretože každá častica LDL obsahuje jednu molekulu apolipoproteínu B a malé množstvo apolipoproteínu B sa nachádza aj v iných lipoproteínoch, výsledkom je, že lovastatín nespôsobuje len stratu cholesterolu z LDL, ale tiež znižuje koncentráciu cirkulujúcich LDL častíc. Okrem toho lovastatín môže tiež zvýšiť kolísavé množstvo HDL cholesterolu a mierne redukovať VLDL cholesterol a plazmatické triglyceridy. Vplyv lovastatínu na Lp (A), fibrinogén a určité iné nezávislé biochemické rizikové markery koronárneho srdcového ochorenia nie je známy.'
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Lovastatín je laktón, ktorý sa in vivo rýchlo hydrolyzuje na odpovedajúcu beta-hydroxykyselinu, možný inhibítor HMG-CoA reduktázy.
Pri sledovaní perorálne podaného označeného 14C lovastatínu ľuďom, sa 10% dávky vylúči močom a
83% stolicou. Neskôr, následkom absorpcie radioaktívne označených liekových ekvivalentov vylúčených žlčou (lovastatín + 14C metabolity) dochádza o 2 hodiny k vrcholu a rýchlemu poklesu na asi 10% vrcholovej hodnoty do 24 hodín po podaní. Absorpcia lovastatínu odvodená podľa intravenóznej porovnávacej dávky podávanej každému zo štyroch zvieracích druhov je okolo 30% perorálnej dávky. V pokusoch so zvieratami, po perorálnom podaní mal lovastatín vysokú selektivitu a koncentrovanie v pečeni, kde dosahoval podstatne vyššie hodnoty ako v iných tkanivách. Lovastatín prechádza výrazne predovšetkým pečeňou v mieste jeho primárneho pôsobenia s následnou sekréciou liekových ekvivalentov do žlče. Následkom výraznej pečeňovej extrakcie lovastatínu, dostupnosť lieku v cirkulácii je nízka a rôznorodá.
V štúdii s jednotlivou dávkou u štyroch hypercholesterolemických pacientov sa zistilo, že menej ako 5% perorálne podaného lovastatínu dosiahne cirkuláciu ako aktívny inhibítor. V štúdii, pri ktorej sa podávali tablety lovastatínu, bol variačný koeficient, založený na interpersonálnej variabilite, približne 40% AUC celkovej inhibičnej aktivity v obehu.
Obidve molekuly, lovastatín aj jeho metabolit beta-hydroxy-kyselina majú vysokú väzbovú afinitu na ľudské plazmatické proteíny (viac ako 95%). Štúdie na zvieratách ukázali, že lovastatín prechádza hematoencefalickou aj placentárnou bariérou.
Hlavné aktívne metabolity nachádzajúce sa v ľudskej plazme sú beta-hydroxy kyselina lovastatínu a jeho 6-hydroxy derivát a dva ďalšie metabolity. Vrchol plazmatickej koncentrácie obidvoch účinnných a všetkých inhibítorov sa dosiahne medzi 2 a 4 hodinou od podania. Zatiaľ čo odporúčaná terapeutická dávka je 20 – 80 mg denne, linearita inhibičnej aktivity v obehu sa zistila štúdiou jednotlivej dávky podávaného lovastatínu v dávke od 60 do 120 mg. Pri podávaní raz denne sa stály stav plazmatickej koncentrácie všetkých inhibítorov dosiahne medzi druhým a tretím dňom podávania. Ak sa lovastatín
užíval nalačno, plazmatické koncentrácie všetkých inhibítorov sú priemerne dvoj-trojnásobne vyššie ako tie, ktoré sa zistili po podaní lovastatínu hneď po štandardne podávanom jedle.
U pacientov so závažnou obličkovou nedostatočnosťou bola plazmatická koncentrácia všetkých inhibítorov po jednotlivej dávke lovastatínu približne dvojnásobne vyššia ako u zdravých dobrovoľníkov.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
V 21-mesačnej štúdii na karcinogenitu u myší v dávke 500 mg/kg/deň štatisticky signifikantne vzrástla incidencia hepatocelulárneho karcinómu a adenómov u obidvoch pohlaví. Týmto dávkovaním sa dosiahnu 3 až 4 krát vyššie celkové hladiny lieku, ako sú hladiny u ľudí po podaní najvyššej odporúčanej dávky. Pri podávaní 20 a 100 mg/kg/deň, teda dávky pri ktorej sa dosahuje expozícia 0,3 až 2-krát vyššia ako pri podávaní 80 mg/denne sa u ľudí nepozoroval výskyt tumorov. Štatisticky významné zvýšenie pľúcnych adenómov sa pozorovalo u samičiek pri podávaní približne štvornásobnej ľudskej dávky.
Pozorovala sa zvýšená incidencia vzniku papilómov v neglandulárnej mukóze žalúdka myší pri 1 až 2
násobne vyššej expozícii voči ľudskej. Glandulárna mukóza nebola postihnutá.
V 24 mesačnej štúdii karcinogenity u králikov bol pozitívny vplyv na hepatocelulárny karcinóm u samcov po expozícii 2 až 7 krát vyššej ako u ľudí (expozícia 80 mg/deň).
U potkanov a myší sa nepozorovala žiadna mutagenita pri mutagénnych testoch na mikróboch pri použití druhov Salmonella typhymurium bez pečeňovej metabolickej aktivácie. Ďalej sa nepozorovalo poškodenie genetického materiálu v in vitro alkalickej reakcii použitím hepatocytov potkanov alebo myší, ani pri pokročilých mutačných štúdiách na cicavčích bunkách V-79, in vitro chromozomálnych aberačných štúdiách na CHO bunkách alebo pri in vivo chromozomálnom aberačnom teste na kostnej dreni u myší.
Liek spôsoboval testikulárnu atrofiu, znižoval spermatogenézu, spermatocytovú degeneráciu u psov začínajúcich pri dávkach 20 mg/kg/deň. Podobné nálezy sú známe aj u iných liekov tejto skupiny. V štúdiach s lovastatínom na králikoch sa nepozoroval žiaden vplyv na fertilitu.
Ukázalo sa, že 40-krát vyššia plazmatická hladina ako u človeka podávaná myšiam a potkanom vyvolala kostné malformácie. Ak sa liek podával myšiam, potkanom a králikom v nižšej dávke (3 až 8-
násobnej bežnej ľudskej dávky), neobjavili sa žiadne malformácie plodov.
6. Farmaceutické informácie
6.1 Zoznam pomocných látok
Lactosum monohydricum, maydis amylum pregelificatum, cellulosum microcristallinum, magnesii stearas, butylhydroxyanisolum.
6.2 Inkompatibility
Nie sú známe.
6.3 Čas použiteľnosti
36 mesiacov
6.4 Upozornenia na podmienky a spôsob skladovania
Pri teplote neprevyšujúcej 25°C, chrániť pred vlhkom a svetlom.
6.5 Druh obalu, veľkosť balenia
Blister (PVC/Al), papierová skladačka.
10 x 40 mg, 30 x 40 mg, 100 x 40 mg
6.6 Upozornenia na spôsob zaobchádzania s liekom
Žiadne osobitné
7. Držiteľ rozhodnutia o registrácii
Medochemie Ltd, Limassol, Cyprus
8. Registračné číslo
9. Dátum registrácie/ Dátum predĺženia registrácie
10. Dátum poslednej revízie textu
September 2006