4
3 x 0,125
| 0,375
| 2
| 3 x 0,18
| 0,54
| 3 x 0,25
| 0,75
|
3
| 3 x 0,35
| 1,1
| 3 x 0,5
| 1,50
|
Ak je potrebné ďalšie zvyšovanie dennej dávky, má sa zvyšovať po 0,54 mg bázy (0,75 mg soli) v týždňových intervaloch až do maximálnej dennej dávky 3,3 mg bázy (4,5 mg soli).
Treba však poznamenať, že pri dávkach vyšších ako 1,1 mg bázy (1,5 mg soli) sa zvyšuje výskyt somnolencie (pozri časť 4.8).
Udržiavacia liečba
Jednotlivá dávka má byť v rozmedzí 0,264 mg bázy (0,375 mg soli) do maximálne 3,3 mg bázy (4,5 mg soli) denne. Počas zvyšovania dávky v troch kľúčových štúdiách sa účinnosť pozorovala po dosiahnutí dennej dávky 1,1 mg bázy (1,5 mg soli). Ďalšia úprava dávkovania by má byť založená na klinickej odpovedi a na výskyte nežiaducich účinkov. V klinických skúškach približne 5 % pacientov bolo liečených dávkami menšími než 1,1 mg bázy (1,5 mg soli). Pri pokročilej Parkinsonovej chorobe môžu byť dávky vyššie ako 1,1 mg bázy (1,5 mg soli) denne užitočné pre pacientov, kde sa predpokladá redukcia dávok levodopy. Odporúča sa, aby sa dávkovanie levodopy znižovalo tak počas zvyšovania dávky, ako aj pri udržiavacej liečbe MEDOPEXOLOM v závislosti od reakcie jednotlivých pacientov.
Prerušenie liečby
Náhle prerušenie dopamínergnej terapie môže viesť k rozvoju neuroleptického malígneho syndrómu. Dávku pramipexolu je potrebné znižovať postupne, rýchlosťou 0,54 mg bázy (0,75 mg soli) denne, kým sa dávka nezredukuje na 0,54 mg bázy (0,75 mg soli) denne. Potom je potrebné dávku redukovať o 0,264 mg bázy (0,375 mg soli) denne (pozri časť 4.4).
Dávkovanie u pacientov s poškodením obličiek
Vylučovanie pramipexolu závisí od funkcie obličiek. Pre začiatok liečby sa navrhuje nasledovná schéma dávkovania:
· U pacientov s klírensom kreatinínu nad 50 ml/min sa nevyžaduje zníženie dennej dávky.
· U pacientov s hodnotami klírensu kreatinínu medzi 20 a 50 ml/min sa má počiatočná denná dávka MEDOPEXOLu podávať rozdelená na dve časti, najprv 0,088 mg bázy (0,125 mg soli) dvakrát denne (0,176 mg bázy/0,25 mg soli denne).
· U pacientov s klírensom kreatinínu nižším ako 20 ml/min sa má denná dávka prípravku MEDOPEXOL podávať jednorázovo v dávke začínajúcej od 0,088 mg bázy (0,125 mg soli) denne.
Ak sa počas udržiavacej terapie zníži funkcia obličiek, denná dávka prípravku MEDOPEXOL sa má znížiť v rovnakom rozsahu, ako sa znížil klírens kreatinínu, t.j. ak sa klírens kreatinínu zníži o 30%, potom redukujte dennú dávku MEDOPEXOLU o 30%. Ak je klírens kreatinínu medzi 20 a 50 ml/min, denná dávka môže byť rozdelená na dve časti, a ak je klírens kreatinínu nižší ako 20 ml/min, denná dávka sa podáva jednorázovo.
Dávkovanie u pacientov s poškodením pečene
Úprava dávky u pacientov so zlyhaním pečene pravdepodobne nie je nevyhnutná, pretože približne 90 % absorbovaného liečiva sa vylučuje obličkami. Možný vplyv insuficiencie pečene na farmakokinetiku prípravku MEDOPEXOL sa neskúmal.
Dávkovanie u detí a mladistvých:
Pramipexol sa neodporúča používať u detí a mladistvých mladších ako 18 rokov kvôli chýbajúcim údajom o bezpečnosti a účinnosti.
4.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na liečivo alebo niektorú z pomocných látok.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Pri predpisovaní pramipexolu pacientom s Parkinsonovou chorobou a poškodením obličiek sa odporúča znížené dávkovanie podľa časti 4.2.
Halucinácie
Je známe, že ako vedľajší účinok liečby agonistami dopamínu a levodopy sa vyskytujú halucinácie. Pacienti majú byť informovaní, že sa môžu objaviť (prevažne vizuálne) halucinácie (pozri časť 4.8).
Dyskinéza
Pri pokročilej Parkinsonovej chorobe sa pri kombinácii s levodopou môže počas začiatočnej titrácie dávky MEDOPEXOLU objaviť dyskinéza. Ak sa objaví, dávka levodopy sa má znížiť.
Náhle upadnutie do spánku a somnolencia
Pramipexol bol spájaný so somnolenciou a epizódami náhleho spánku, najmä u pacientov s Parkinsonovou chorobou. Menej často bol zaznamenaný náhly spánok počas denných aktivít, niekedy bez toho, aby si to pacient uvedomil alebo pocítil varovné príznaky. Pacienti musia byť o tomto informovaní a má sa im odporučiť zvýšená opatrnosť pri vedení a obsluhe strojov počas liečby MEDOPEXOLOM. Pacienti, ktorí pociťovali ospalosť a/alebo epizódy náhleho upadnutia do spánku nesmú jazdiť autom ani obsluhovať stroje. Navyše je potrebné uvažovať o znížení dávky alebo ukončení terapie. Pretože sú možné aditívne účinky, pri podávaní iných sedatívnych liekov alebo alkoholu v kombinácii s pramipexolom je potrebná opatrnosť (pozri časť 4.7 a časť 4.8)
Poruchy kontroly impulzívneho správania a nutkavé správanie
Patologické hráčstvo, zvýšené libido a hypersexualita boli hlásené u pacientov s Parkinsonovou chorobou, ktorí boli liečení dopamínovými agonistami vrátane pramipexolu. Naviac, pacienti a ošetrujúci personál si majú uvedomiť skutočnosť, že sa môžu vyskytnúť ďalšie príznaky poruchy správania, ako prejedanie sa a patologické nakupovanie.. Je potrebné uvažovať o znížení dávky/postupnom vysadení liečby.
Pacienti s psychotickými poruchami
Pacienti s psychotickými poruchami majú byť liečení agonistami dopamínu len vtedy, ak očakávaný prínos prevýši riziko.
Súbežnému podávaniu antipsychotických liekov s pramipexolom sa treba vyhnúť (pozri časť 4.5).
Oftalmologické kontroly
Odporúča sa oftalmologické sledovanie v pravidelných intervaloch alebo v prípade výskytu poruchy zraku.
Závažné kardiovaskulárne ochorenia
V prípade závažného kardiovaskulárneho ochorenia je potrebná opatrnosť. Odporúča sa sledovať krvný tlak, najmä na začiatku liečby, vzhľadom na všeobecné riziko posturálnej hypotenzie spojenej s dopaminergnou liečbou.
Neuroleptický malígny syndróm
Pri náhlom prerušení dopamínergnej terapie boli hlásené symptómy pripomínajúce neuroleptický malígny syndróm (pozri časť 4.2)
4.5 Liekové a iné interakcie
Väzba na plazmatické bielkoviny
U ľudí je pozorovaná malá biotransformácia a veľmi nízka (< 20%) väzba pramipexolu na plazmatické bielkoviny. Preto je interakcia s inými liekmi pôsobiacimi na väzbu na plazmatické bielkoviny alebo na vylučovanie biotransformáciou nepravdepodobná. Pretože anticholínergiká sa vylučujú prevažne biotransformáciou, možnosť interakcie je obmedzená, hoci sa interakcia s anticholínergikami neskúmala. Neexistujú farmakokinetické interakcie so selegilínom ani levodopou.
Inhibítory/kompetítory aktívneho renálneho vylučovania
Cimetidín znižuje renálny klírens pramipexolu približne o 34%, pravdepodobne inhibíciou katiónového vylučovacieho transportného systému renálnych tubulov. Preto lieky, ktoré sú inhibítory tohto aktívneho renálneho vylučovania alebo sa vylučujú touto cestou, ako sú cimetidín alebo amantadín, môžu vzájomne reagovať s pramipexolom, čo má za následok zníženie klírensu jedného alebo oboch liekov. Ak sa tieto lieky podávajú súčasne s prípravkom MEDOPEXOL, má sa zvážiť zníženie dávky pramipexolu.
Kombinácia s levodopou
Ak sa MEDOPEXOL podáva v kombinácii s levodopou, odporúča sa pri zvyšovaní dávky MEDOPEXOLU zníženie dávky levodopy a dávkovanie ďalších antiparkinsoník sa má udržiavať konštantné.
V prípadoch, keď pacienti používajú iné lieky so sedatívnym pôsobením alebo alkohol v kombinácii s pramipexolom, je vzhľadom k možným aditívnym účinkom nutná opatrnosť.
Antipsychotiká
Treba sa vyhýbať súčasnému podávaniu antipsychotík s pramipexolom (pozri časť 4.4) napr. ak je možné očakávať antagonistický účinok.
4.6 Gravidita a laktácia
U ľudí sa nepozoroval vplyv na priebeh gravidity a laktácie. Pramipexol nebol teratogénny u potkanov a králikov, ale bol embryotoxický u potkanov pri dávkach toxických pre gravidnú samicu (pozri časť 5.3). MEDOPEXOL sa nemá používať počas gravidity, len ak je to výslovne nevyhnutné, t.j. ak možný prínos liečby preváži možné riziko pre plod.
Pretože liečba prípravkom MEDOPEXOL inhibuje vylučovanie prolaktínu u ľudí, možno očakávať aj inhibíciu laktácie. Vylučovanie prípravku MEDOPEXOL do materského mlieka u žien sa neskúmalo. U potkanov bola koncentrácia rádioaktívne označeného liečiva vyššia v materskom mlieku ako v plazme.
Pre chýbajúce údaje u ľudí sa MEDOPEXOL, nemá užívať počas dojčenia. Ak je však jeho užívanie nevyhnuté, dojčenie sa má prerušiť.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
MEDOPEXOL má veľký vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
Môžu sa objaviť halucinácie alebo somnolencia.
Pacienti liečení prípravkom MEDOPEXOL u ktorých sa vyskytla somnolencia a/alebo epizódy náhleho spánku, musia byť informovaní, že nemajú viesť vozidlo alebo sa zaoberať činnosťami, kde by im nedostatok pozornosti mohol priniesť riziko vážneho zranenia alebo smrti (napr. obsluhovanie strojov), kým nebudú vedieť zvládať rekurentné epizódy a somnolenciu (pozri aj časti 4.4, 4.5 a 4.8).
4.8 Nežiaduce účinky
Pri užívaní MEDOPEXOLU sa predpokladajú nasledovné nežiaduce účinky:
Neobvyklé sny, amnézia, príznaky poruchy správania - impulzívne a kompulzívne správanie, ako prejedanie sa, patologické nakupovanie, hypersexualita a patologické hráčstvo; stav zmätenosti, zápcha, preludy, závraty, dyskinéza, únava, halucinácie, bolesť hlavy, hyperkinéza, hyprefágia, hypotenzia, nespavosť, poruchy libida, nauzea, paranoja; periférny edém, svrbenie, vyrážka a iná hypersenzitivita, nepokoj, somnolencia, náhly nástup spánku, poruchy videnia zahŕňajúce rozmazané videnie a obmedzenú zrakovú ostrosť, vracanie, zníženie telesnej hmotnosti, zvýšenie telesnej hmotnosti.
Z analýzy združených placebom kontrolovaných štúdií vyplýva, že pri porovnaní celkovo 1923 pacientov užívajúcich prípravok MEDOPEXOL a 1354 pacientov užívajúcich placebo boli nežiaduce účinky často hlásené u obidvoch skupín. 63% pacientov užívajúcich prípravok pramipexol a 52% pacientov užívajúcich placebo hlásili aspoň jeden nežiaduci účinok.
Tabuľka 1 zobrazuje frekvenciu výskytu nežiaducich účinkov lieku z placebom kontrolovaných klinických štúdií u Parkinsonovej choroby. Nežiaduce účinky lieku uvedené v týchto tabuľkách sú tie, ktoré sa objavili u 0,1% alebo u viacerých pacientov liečených prípravkom pramipexol a boli hlásené signifikantne častejšie u pacientov užívajúcich pramipexol než u pacientov užívajúcich placebo alebo ak udalosť bola posúdená ako klinický relevantná. Akokoľvek, väčšina nežiaducich účinkov lieku bola mierna až stredne závažná, zvyčajne sa začali na začiatku liečby a väčšinou mali tendenciu aj počas pokračovania liečby vymiznúť.
V systéme orgánovej klasifikácie sú nežiaduce účinky evidované podľa výskytu (počet pacientov, u ktorého sa očakáva výskyt reakcie) použitím nasledujúcich kategórií:
veľmi časté (≥1/10);
časté (≥1/100, <1/10);
menej časté (≥1/1 000, <1/100);
zriedkavé (≥1/10 000, <1/1 000);
veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (nedajú sa odhadnúť z dostupných údajov).
Parkinsonova choroba, najčastejšie nežiaduce účinky
Najčastejšie hlásené (≥5%) nežiaduce účinky u pacientov s Parkinsonovou chorobou, častejšie pri liečbe pramipexolom ako pri liečbe placebom boli: nauzea, dyskinéza, hypotenzia, závrat, ospanlivosť, nespavosť, zápcha, halucinácie, bolesť hlavy a únava. Výskyt ospanlivosti sa zvyšuje pri dávkach vyšších ako 1,5 mg/deň (pozri časť 4.2). Častejším nežiaducim účinkom v kombinácii s levodopou bola dyskinéza. Na začiatku liečby sa môže objaviť hypotenzia hlavne, ak je pramipexol titrovaný príliš rýchlo.
Tabuľka 1: Parkinsonova choroba
Systém orgánovej klasifikácie
| Nežiaduci účinok
|
Psychiatrické poruchy
|
Časté
| abnormálne sny, príznaky poruchy správania -impulzívne a kompulzívne správanie, zmätenosť, halucinácie, nespavosť, nepokoj
|
Menej časté
| patologické nakupovanie, preludy, hypersexualita, poruchy libida, paranoja, patologické hráčstvo
|
Neznáme
| prejedanie sa, hyperfágia
|
Poruchy nervového systému
|
Veľmi časté
| závraty, dyskinéza, somnolencia
|
Časté
| amnézia, bolesť hlavy
|
Menej časté
| hyperkinéza, epizódy náhleho spánku, synkopa
|
Poruchy oka
|
Časté
| poruchy videnia zahŕňajúce rozmazané videnie a obmedzenú zrakovú ostrosť
|
Poruchy ciev
|
Veľmi časté
| hypotenzia
|
Poruchy gastrointestinálneho traktu
|
Veľmi časté
| nauzea
|
Časté
| zápcha, vracanie
|
Poruchy kože a podkožného tkaniva
|
Menej časté
| precitlivenosť, svrbenie, vyrážka
|
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
|
Časté
| únava, periférny opuch
|
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
|
Časté
| zníženie telesnej hmotnosti
|
Menej časté
| zvýšenie telesnej hmotnosti
|
| | |
'
Ospanlivosť
Pramipexol sa spája s ospanlivosťou (8,6%) a menej často sa spája s nadmernou ospanlivosťou počas dňa a s epizódami náhleho spánku (0,1%). Pozri tiež časť 4.4.
Poruchy libida
Pramipexol sa môže spájať s poruchami libida (zvýšenie (0,1%) alebo zníženie (0,4%)).
Poruchy správania - impulzívne a kompulzívne správanie
Bolo zaznamenané, že pacienti liečení dopamínovými agonistami vrátane pramipexolu pre Parkinsonovu chorobu, hlavne pri vysokých dávkach, preukazovali znaky patologického hráčstva, zvýšeného libida a hypersexuality, ktoré sú vo všeobecnosti reverzibilné po znížení dávky alebo prerušení liečby. Pozri časť 4.4. V prierezovej, retrospektívnej štúdii typu case-control zahŕňajúcej 3090 pacientov s Parkinsonovou chorobou, 13,6% všetkých pacientov užívajúcich dopaminergnú a nedopaminergnú liečbu malo príznaky poruchy impulzívneho správania za posledných 6 mesiacov. Pozorovali sa prejavy vrátane patologického hráčstva, chorobného nakupovania, zvýšenej chuti do jedla a kompulzívneho sexuálneho správania (hypersexualita). Možné nezávislé rizikové faktory poruchy impulzívneho správania zahŕňali dopaminergnú liečbu a vyššie dávky dopaminergnej liečby, nižší vek (≤65 rokov), slobodný a pacientom uvedené hráčstvo v rodinnej anamnéze.
4.9 Predávkovanie
Nie sú žiadne klinické skúsenosti s masívnym predávkovaním. Očakávané nežiaduce účinky by mali vzťah k farmakodynamickému profilu agonistov dopamínu, včítane nauzey, vracania, hyperkineze, halucinácie, agitácie a hypotenzie. Pre prípad predávkovania agonistami dopamínu nie je k dispozícii žiadne zavedené antidotum. Pokiaľ sú prítomné príznaky stimulácie centrálneho nervového systému, môže byť indikované podanie neuroleptika. Zvládnutie predávkovania môže vyžadovať všeobecné podporné opatrenia spolu s lavážou žalúdku, podávaním tekutín vnútrožilne, podaním aktívneho uhlia a monitorovaním elektrokardiogramu.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: agonisti dopamínu, ATC kód N04BC05
Pramipexol je dopamínový agonista, ktorý sa viaže s veľkou selektívnosťou a špecifickosťou na dopamínové receptory podtriedy D2 z ktorých má prednostnú afinitu k D3 receptorom. Má plnú vnútornú aktivitu.
Pramipexol zmierňuje parkinsonovský motorický deficit stimuláciou dopamínových receptorov v striate. Pokusy na zvieratách ukázali, že pramipexol inhibuje syntézu dopamínu, jeho vylučovanie a premenu.
Mechanizmus účinku pramipexolu pri liečbe syndrómu nepokojných nôh je neznámy. Neurofarmakologické dôkazy naznačujú zapojenie sa primárneho dopaminergného systému.
U zdravých dobrovoľníkov sa sledovalo zníženie sekrécie prolaktínu v závislosti od dávky.
Klinické štúdie Parkinsonovej choroby
U pacientov užívajúcich pramipexol sa zmiernili znaky a príznaky idiopatickej Parkinsonovej choroby. Kontrolované klinické štúdie zahrňovali približne 2 100 pacientov v štádiu I–IV podľa Hoehna a Yahra. Okrem nich bolo približne 900 pacientov v pokročilejších štádiách, ktorí užívali súčasne levodopu a mali motorické komplikácie
Pri ranej a pokročilej Parkinsonovej chorobe bola účinnosť pramipexolu v kontrolovaných klinických štúdiách udržiavaná na rovnakej úrovni po dobu približne 6 mesiacov. V otvorených pokračovacích štúdiách trvajúcich viac ako 3 roky sa nezaznamenali znaky klesajúcej účinnosti. V kontrolovanej dvojročnej dvojito zaslepenej štúdii začiatok liečby pramipexolom v porovnaní so začatím liečby levodopou výrazne oddialil nástup motorických komplikácií a znížil ich výskyt. Toto oddialenie motorických komplikácií pri pramipexole má vyrovnať vyššie zlepšenie motorických funkcií s levodopou (merané ako stredná hodnota zmeny v UPDRS škále). Celkový výskyt halucinácií a somnolencie bol všeobecne vyšší vo fáze zvyšovania dávky v skupine užívajúcej pramipexol. Avšak počas udržiavacej fázy sa výrazný rozdiel nezaznamenal. Tieto skutočnosti sa majú zvážiť, keď sa u pacientov s Parkinsonovou chorobou začína liečba pramipexolom.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Pramipexol sa po perorálnom podaní absorbuje rýchlo a úplne. Absolútna biologická dostupnosť je vyššia ako 90% a maximálne plazmatické koncentrácie sa objavujú po 1 až 3 hodinách. Súčasné podanie s jedlom neznižovalo množstvo absorbovaného pramipexolu, ale znižovalo rýchlosť absorpcie. Pramipexol preukazuje lineárnu kinetiku a malú variabilitu plazmatických hladín medzi jednotlivými pacientmi.
U ľudí je väzba pramipexolu na bielkoviny veľmi nízka (<20%) a distribučný objem je rozsiahly (400 l). Vysoké koncentrácie v mozgovom tkanive sa pozorovali u potkanov (približne 8-násobok koncentrácie v plazme).
Pramipexol sa u ľudí metabolizuje len v malom rozsahu.
Hlavnou cestou vylučovania je renálna exkrécia nezmeneného pramipexolu. Približne 90%
14C označenej dávky sa vylúči obličkami a menej ako 2% sa nachádzalo v stolici. Celkový klírens pramipexolu je približne 500 ml/min a renálny klírens je približne 400 ml/min. Eliminačný polčas (t¹/2) kolíše od 8 hodín u mladých do 12 hodín u starších pacientov.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Štúdie toxicity po opakovanom podaní ukázali, že pramipexol má vplyv prevažne na funkcie CNS a ženského reprodukčného systému, pravdepodobne v dôsledku svojho zvýšeného farmakodynamického účinku pramipexolu.
U miniprasiat bolo zaznamenané zníženie diastolického i systolického tlaku a pokles tepovej frekvencie. Sklon k hypotenznému účinku sa zaznamenal u opíc.
Možné účinky pramipexolu na reprodukčné funkcie boli skúmané u potkanov a králikov. Pramipexol nebol teratogénny u potkanov a králikov, ale bol embryotoxický u potkanov pri dávkach toxických pre matku. V dôsledku výberu živočíšnych druhov a obmedzenia sledovaných parametrov neboli nežiaduce účinky pramipexolu na graviditu a mužskú fertilitu plne objasnené.
Pramipexol nebol genotoxický. V štúdii karcinogenity sa u samcov potkanov rozvinula hyperplázia Leydigových buniek a adenómy, ktoré sa vysvetľujú inhibičným účinkom pramipexolu na prolaktín. Tento nález nie je klinicky relevantný pre človeka. Rovnaká štúdia tiež preukázala, že pri dávkach pramipexolu 2 mg/kg (vo forme soli) a vyšších sa u albínskych potkanov pozorovala degenerácia sietnice. Tento posledný nález sa však nepozoroval u pigmentovaných potkanov, ako ani pri dvojročnej štúdii karcinogenity u albínskych myší či iných sledovaných živočíšnych druhov.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Manitol
Kukuričný škrob
Hyprolosa
Bezvodý koloidný oxid kremičitý
Magnéziumstearát
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné
6.3 Čas použiteľnosti
30 mesiacov
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.
Tento liečivý prípravok nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky uschovávania.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
10 tabliet v OPA/alumínium/PVC/alumínium blistri
Škatuľka obsahuje 3 alebo 10 blistrov (30 alebo 100 tabliet).
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu
Žiadne zvláštne požiadavky
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Medochemie Ltd., Limassol, Cyprus
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA
MEDOPEXOL 0,18 mg: 27/0456/09-S
MEDOPEXOL 0,7 mg: 27/0457/09-S
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU