.
U obyvateľov (čiastočne imúnnych jedincov) endemických oblastí bola bezpečnosť a účinnosť
Malarone stanovená v štúdiách trvajúcich až 12 týždňov.
Dávkovanie u dospelých
Jedna tableta Malarone denne.
Malarone tablety sa neodporúčajú na profylaxiu malárie u osôb s telesnou hmotnosťou nižšou ako
40 kg.
LIEČBA
Dávkovanie u dospelých
Štyri tablety Malarone ako jednorazová dávka počas troch po sebe nasledujúcich dní.
Dávkovanie u detí
11-20 kg telesnej hmotnosti: jedna tableta denne počas troch po sebe nasledujúcich dní.
21-30 kg telesnej hmotnosti: dve tablety ako jednorazová dávka počas troch po sebe nasledujúcich dní.
31-40 kg telesnej hmotnosti: tri tablety ako jednorazová dávka počas troch po sebe nasledujúcich
dní.
>40 kg telesnej hmotnosti: dávka ako pre dospelých.
Dávkovanie u starších osôb
Farmakokinetická štúdia svedčí o tom, že u starších pacientov nie sú potrebné žiadne úpravy dávky
(pozri časť 5.2).
Dávkovanie u pacientov s poruchou funkcie pečene
Farmakokinetická štúdia svedčí o tom, že u pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene nie sú potrebné žiadne úpravy dávky. Aj napriek tomu, že sa neuskutočnili žiadne štúdie u pacientov s ťažkou poruchou pečene, nie sú potrebné žiadne osobitné opatrenia alebo úprava dávky (pozri časť 5.2).
Dávkovanie u pacientov s poruchou funkcie obličiek
Farmakokinetické štúdie svedčia o tom, že u pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek nie sú potrebné žiadne úpravy dávky. U pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min) sa na liečbu akútnej malárie vyvolanej kmeňom P. falciparum majú vždy, keď je to možné, odporúčať alternatívy Malarone (pozri časti 4.4 a 5.2). Profylaxia malárie spôsobenej kmeňom P. falciparum u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek, pozri časť 4.3.
4.3 Kontraindikácie
Malarone je kontraindikovaný u jedincov so známou precitlivenosťou na atovakvón alebo progvaniliumchlorid alebo na niektorú z pomocných látok tohto lieku.
Profylaxia malárie vyvolanej kmeňom P. falciparum pomocou Malarone je kontraindikovaná u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min).
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Bezpečnosť a účinnosť Malarone na profylaxiu malárie u pacientov, ktorí vážia menej ako 40 kg nebola stanovená.
Osoby užívajúce Malarone na profylaxiu alebo liečbu malárie majú užiť opakovanú dávku, ak do
1 hodiny od užitia dávky dávili. V prípade hnačky sa má pokračovať v obvyklom dávkovaní. Absorpcia
atovakvónu môže byť znížená u pacientov, ktorí majú hnačku alebo dávia, ale v klinických štúdiách profylaxie malárie s Malarone sa hnačka ani dávenie nespájali so zníženou účinnosťou. Tak ako u ostatných antimalarík, sa má jedincom, ktorí majú hnačku alebo dávia odporučiť, aby pokračovali v dodržiavaní osobných ochranných opatrení (repelentné prostriedky, sieťky proti hmyzu).
U pacientov s akútnou maláriou, ktorí majú hnačku alebo dávia, sa má zvážiť alternatívna liečba. Ak sa u týchto pacientov Malarone používa na liečbu malárie, musí sa prísne sledovať parazitémia.
Bezpečnosť a účinnosť Malarone na liečbu malárie u pediatrických pacientov, ktorí vážia menej ako
11 kg, nebola stanovená.
Malarone sa nehodnotil ako liek na liečbu mozgovej malárie alebo ďalších ťažkých prejavov komplikovanej malárie zahŕňajúcej hyperparazitémiu, pľúcny edém alebo zlyhanie obličiek.
Recidíva ochorenia spôsobeného parazitom sa vyskytovala často v prípadoch, v ktorých bola malária spôsobená parazitom P. vivax liečená samostatným Malarone. Cestovatelia s intenzívnou expozíciou parazitom P. vivax alebo P. ovale, a jedinci, u ktorých vznikne malária spôsobená jedným z týchto parazitov, si budú vyžadovať dodatočnú liečbu liekom, ktorý je účinný proti hypnozoitom.
V prípade opakujúcich sa infekcií spôsobených kmeňom P. falciparum po liečbe Malarone alebo po zlyhaní chemoprofylaxie, sa pacienti majú liečiť rôznymi krvnými schizonticidmi.
Parazitémia sa má pozorne sledovať u pacientov, ktorí súbežne užívajú metoklopramid alebo tetracyklín (pozri časť 4.5).
Súbežné podávanie Malarone a rifampicínu alebo rifabutínu sa neodporúča (pozri časť 4.5).
U pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min) sa na liečbu akútnej malárie vyvolanej kmeňom P. falciparum majú vždy, keď je to možné, odporúčať alternatívy Malarone (pozri časti 4.2, 4.3 a 5.2).
4.5 Liekové a iné interakcie
Súbežná liečba metoklopramidom a tetracyklínom sa spájala s významnými poklesmi plazmatických koncentrácií atovakvónu (pozri časť 4.4).
Súbežné podávanie atovakvónu a indinaviru vedie k poklesu Cmin indinaviru (23 % pokles; 90 % CI 8-
35 %). Atovakvón s indinavirom sa musí predpisovať opatrne kvôli poklesu minimálnych hladín indinaviru.
Je známe, že súbežné podávanie rifampicínu znižuje hladiny atovakvónu o približne 50 % a súbežné podávanie rifabutínu znižuje hladiny atovakvónu o približne 34 % (pozri časť 4.4).
Atovakvón sa vo veľkej miere viaže na bielkoviny (> 99 %), ale in vitro nevytesňuje z väzby ostatné liečivá, ktoré sa vo veľkej miere viažu na bielkoviny, čo svedčí o tom, že významné liekové interakcie vznikajúce vytesňovaním z väzby nie sú pravdepodobné.
4.6 Gravidita a laktácia
Gravidita
Bezpečnosť použitia atovakvónu a progvaniliumchloridu podávaných súbežne počas gravidity u ľudí nebola stanovená a potenciálne riziko nie je známe.
Štúdie na zvieratách nepreukázali žiadne dôkazy o teratogenite tejto kombinácie. Dokázalo sa, že jednotlivé zložky nemajú žiadny vplyv na pôrod ani na prenatálny a postnatálny vývoj. Počas štúdii teratogenity boli u gravidných samíc králikov pozorované toxické prejavy (pozri časť 5.3). O použití
Malarone počas gravidity sa má uvažovať len vtedy, ak očakávaný prínos pre matku preváži nad potenciálnym rizikom pre plod.
Progvanilová zložka Malarone pôsobí pomocou inhibície parazitickej dihydrofolátreduktázy. Neexistujú žiadne klinické údaje, ktoré by svedčili o tom, že suplementácia folátu znižuje účinnosť lieku. U žien vo fertilnom veku, ktoré užívajú doplnky folátu na prevenciu vrodených porúch neurálnej rúry, sa má v užívaní takýchto doplnkov pokračovať aj počas užívania Malarone.
Laktácia
V štúdii na potkanoch boli koncentrácie atovakvónu v mlieku 30 % zo súbežných koncentrácií atovakvónu v materskej plazme. Nie je známe, či sa atovakvón vylučuje do ľudského mlieka.
Progvanil sa vylučuje do ľudského mlieka v malých množstvách. Malarone nemajú užívať dojčiace ženy.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Bol hlásený závrat. Pacienti musia byť upozornení na to, že v prípade závratu nesmú viesť vozidlá, obsluhovať stroje ani sa zapájať do činností, pri ktorých by mohli vystaviť riziku seba alebo ostatných.
4.8 Nežiaduce účinky
Keďže Malarone obsahuje atovakvón a progvaniliumchlorid, môžu sa u neho očakávať nežiaduce účinky spojené s každou z týchto zložiek. Pri dávkach použitých na liečbu aj profylaxiu malárie sú nežiaduce účinky zvyčajne mierne a obmedzeného trvania. Neexistujú žiadne dôkazy o zvýšenej toxicite po súbežnom podaní atovakvónu a progvanilu.
Súhrn nežiaducich účinkov spojených s použitím Malarone, atovakvónu alebo progvaniliumchloridu je uvedený nižšie:
Poruchy krvi a lymfatického systému: Anémia, neutropénia, pancytopénia u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek.
Poruchy endokrinného systému,
poruchy metabolizmus a výživy: Anorexia, hyponatrémia.
Poruchy gastrointestinálneho systému: Bolesť brucha, nauzea, dávenie, hnačka, žalúdočná neznášanlivosť, ulcerácie v ústnej dutine, stomatitída.
Poruchy pečene a žlčových ciest: Zvýšené hladiny pečeňových enzýmov, zvýšené hladiny amyláz. Údaje o Malarone z klinických štúdií svedčili o tom, že abnormality vo funkčných testoch pečene boli reverzibilné a nespájali sa s nežiaducimi klinickými udalosťami.
Poruchy dýchacej sústavy,
hrudníka a mediastína: Kašeľ.
Poruchy nervového systému: Bolesť hlavy, insomnia, závrat.
Nešpecifické pre miesto: Horúčka.
Poruchy kože a podkožného tkaniva: Alergické reakcie: zahŕňajúce vyrážku, urtikáriu, angioedém a jednotlivé hlásenia anafylaxie. Vypadávanie vlasov.
V klinických štúdiách profylaxie malárie boli najčastejšie hlásenými nežiaducimi účinkami, nezávislými od možnej príčiny, bolesť hlavy, bolesť brucha a hnačka a boli hlásené u podobného podielu jedincov užívajúcich Malarone alebo placebo.
V klinických štúdiách liečby malárie boli najčastejšie hlásenými nežiaducimi účinkami, nezávislými od možnej príčiny, bolesť brucha, bolesť hlavy, anorexia, nauzea, dávenie, hnačka a kašeľ a boli zvyčajne hlásené u podobného podielu pacientov užívajúcich Malarone alebo komparátor - antimalarikum.
4.9 Predávkovanie
Neboli žiadne hlásenia o predávkovaní Malarone. V prípade podozrenia na predávkovanie sa má podľa potreby podať symptomatická a podporná liečba.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Antimalariká
ATC kód: P01B B51
Spôsob účinku
Zložky Malarone, atovakvón a progvaniliumchlorid, narušujú dve odlišné cesty zapojené v biosyntéze pyrimidínov potrebnej pre replikáciu nukleovej kyseliny. Mechanizmus účinku atovakvónu proti P. falciparum spočíva v inhibícii prenosu elektrónov v mitochondriách, na úrovni komplexu cytochrómu bc1, čoho následkom je kolaps membránového potenciálu mitochondrií. Jedným mechanizmom účinku progvanilu, cez svoj metabolit cyklogvanil, je inhibícia dihydrofolátreduktázy, ktorá narúša syntézu deoxytymidilátu. Progvanil má aj antimalarické pôsobenie nezávislé od svojho metabolizmu na cyklogvanil, a progvanil, ale nie cyklogvanil, je schopný zosilniť schopnosť atovakvónu spôsobiť kolaps membránového potenciálu mitochondrií u parazitov malárie. Tento druhý mechanizmus môže vysvetľovať synergiu pozorovanú vtedy, keď sa atovakvón a progvanil použijú v kombinácii.
Mikrobiólogia
Atovakvón má silný účinok proti Plasmodium spp. (in vitro hodnota IC50 0,23 - 1,43 ng/ml proti P. falciparum).
Neexistuje skrížená rezistencia medzi atovakvónom a nejakými ďalšími antimalarikami, ktoré sa v súčasnosti používajú. Medzi viac ako 30 izolátmi P. falciparum bola in vitro zistená rezistencia na chlorochin (41 % izolátov), chinín (32 % izolátov), meflochin (29 % izolátov) a halofantrin (48 % izolátov), ale nie na atovakvón (0 % izolátov).
Antimalarický účinok progvanilu sa uplatňuje cez primárny metabolit cyklogvanil (in vitro hodnota IC50
4 - 20 ng/ml proti rôznym kmeňom P. falciparum; istá aktivita progvanilu a ďalšieho metabolitu,
4-chlorofenylbigvanidu, je pozorovaná in vitro pri 600 - 3000 ng/ml).
V in vitro štúdiách P. falciparum sa dokázalo, že kombinácia atovakvónu a progvanilu je synergická. Táto zosilnená účinnosť bola preukázaná tiež v klinických štúdiách u imúnnych aj neimúnnych pacientov.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Neexistujú žiadne farmakokinetické interakcie medzi atovakvónom a progvanilom podávaným v
hmotnosti, boli minimálne hladiny atovakvónu, progvanilu a cyklogvanilu u detí zvyčajne v rozsahu pozorovanom u dospelých.
Absorpcia
Atovakvón je vysoko lipofilná zložka s nízkou rozpustnosťou vo vode. U pacientov infikovaných HIV je absolútna biologická dostupnosť 750 mg jednorazovej dávky tabliet atovakvónu užitých s jedlom 23 % s približne 45 % interindividuálnou variabilitou.
Potravinový tuk užitý s atovakvónom zvyšuje rýchlosť a rozsah absorpcie, pričom v porovnaní s užitím nalačno zvyšuje AUC 2- až 3-násobne a Cmax 5-násobne. Pacientom sa odporúča, aby tablety Malarone užívali s jedlom alebo mliečnym nápojom (pozri časť 4.2).
Progvaniliumchlorid sa rýchlo a rozsiahlo absorbuje bez ohľadu na príjem jedla.
Distribúcia
Zjavný distribučný objem atovakvónu a progvanilu závisí od telesnej hmotnosti.
Atovakvón sa vo veľkej miere viaže na bielkoviny (> 99 %), ale in vitro nevytesňuje z väzby ostatné liečivá, ktoré sa vo veľkej miere viažu na bielkoviny, čo svedčí o tom, že významné liekové interakcie vznikajúce vytesňovaním z väzby nie sú pravdepodobné.
Po perorálnom podaní je distribučný objem atovakvónu u dospelých a detí približne 8,8 l/kg.'
Väzba progvanilu na bielkoviny je 75 %. Po perorálnom podaní je distribučný objem progvanilu u dospelých a detí v rozsahu od 20 do 42 l/kg.
V ľudskej plazme nebola väzba atovakvónu a progvanilu ovplyvnená ich vzájomnou prítomnosťou.
Metabolizmus
Neexistujú dôkazy o tom, že atovakvón je metabolizovaný a dochádza k zanedbateľnému vylučovaniu atovakvónu močom, pričom východiskové liečivo je vylúčené hlavne (> 90 %) v nezmenenej forme stolicou.
Progvaniliumchlorid je čiastočne metabolizovaný, hlavne izoenzýmom 2C19 polymorfného cytochrómu P450, s menej ako 40 % vylúčenými v nezmenenej forme močom. Jeho metabolity,, cyklogvanil a 4- chlorofenylbigvanid, sa tiež vylučujú močom.
Zdá sa, že počas podávania Malarone v odporúčaných dávkach stav metabolizmu progvanilu nemá žiadny vplyv na liečbu alebo profylaxiu malárie.
Eliminácia
Eliminačný polčas atovakvónu je približne 2-3 dni u dospelých a 1 - 2 dni u detí.
Eliminačný polčas progvanilu a cyklogvanilu je približne 12 - 15 hodín u dospelých aj u detí.
Perorálny klírens atovakvónu a progvanilu sa zvyšuje so zvyšujúcou sa telesnou hmotnosťou a je približne o 70 % vyšší u 80 kg jedinca v porovnaní so 40 kg jedincom. Priemerný perorálny klírens u pediatrických a dospelých pacientov s telesnou hmotnosťou 10 až 80 kg bol v rozsahu od 0,8 do
10,8 l/h pre atovakvón a od 15 do 106 l/h pre progvanil.
Farmakokinetika u starších osôb
Neexistuje žiadna klinicky významná zmena v priemernej rýchlosti alebo rozsahu absorpcie atovakvónu alebo progvanilu medzi staršími a mladými pacientmi. Systémová dostupnosť cyklogvanilu je vyššia u starších osôb v porovnaní s mladšími pacientmi (AUC je zvýšená o 140 % a Cmax je zvýšená o 80 %) ale nedochádza k žiadnej klinicky významnej zmene v jeho eliminačnom polčase (pozri časť 4.2).
Farmakokinetika u pacientov s poruchou funkcie obličiek
U pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek sú údaje o perorálnom klírense a/alebo AUC pre atovakvón, progvanil a cyklogvanil v rozsahu hodnôt pozorovaných u pacientov s normálnou funkciou obličiek.
U pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek je Cmax atovakvónu znížená o 64 % a AUC o 54 %.
U pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek je eliminačný polčas progvanilu (t½ 39 h) a cyklogvanilu (t½ 37 h) predĺžený, čo pri opakovaných dávkach vedie k možnej kumulácii liečiva (pozri časť 4.2 a 4.4).
Farmakokinetika u pacientov s poruchou funkcie pečene
U pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene nie je žiadna klinicky významná zmena v expozícii atovakvónu v porovnaní so zdravými pacientmi.
U pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene je 85 % vzostup v AUC progvanilu bez zmeny v eliminačnom polčase a dochádza k 65 – 68 % poklesu v Cmax a AUC cyklogvanilu.
U pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene nie sú dostupné žiadne údaje (pozri časť 4.2).
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Toxicita po opakovanom podaní:
Zistenia štúdií toxicity po opakovanom podaní kombinácie atovakvónu a progvaniliumchloridu sa týkali výhradne progvanilu a boli pozorované v dávkach, ktoré neposkytujú žiadne významné rozmedzie expozície v porovnaní s očakávanou klinickou expozíciou. Vzhľadom k tomu, že progvanil sa používa v rozsiahlej miere a bezpečne v liečbe a profylaxii malárie v podobných dávkach ako sú dávky použité v kombinácii, relevancia týchto zistení pre klinickú situáciu sa pokladá za nízku.
Štúdie reprodukčnej toxicity:
U potkanov a králikov sa nezistili žiadne dôkazy o teratogenite kombinácie. Nie sú dostupné žiadne údaje týkajúce sa vplyvu kombinácie na fertilitu alebo prenatálny a postnatálny vývoj ale štúdie jednotlivých zložiek Malarone nepreukázali žiadny vplyv na tieto parametre. V štúdii teratogenity na králikoch s použitím kombinácie sa zistili nevysvetliteľné toxické prejavy u gravidných samíc pri systémovej expozícii podobnej expozícii pozorovanej u ľudí po klinickom použití.
Mutagenita:
Široká škála testov mutagenity nepriniesla žiadne dôkazy o tom, že atovakvón alebo progvanil ako samostatné látky majú mutagénny účinok.
Štúdie mutagenity sa neuskutočnili s atovakvónom v kombinácii s progvanilom.
Cyklogvanil, aktívny metabolit progvanilu, bol negatívny aj v Amesovom teste ale bol pozitívny v teste lymfómových buniek myší a mikronukleárnom teste na myšiach. Tieto pozitívne účinky u cyklogvanilu (antagonistu dihydrofolátu) boli významne znížené alebo odstránené suplementáciou kyseliny listovej.
Karcinogenita:
Štúdie onkogenity samostatného atovakvónu u myší potvrdili výskyt hepatocelulárnych adenómov a karcinómov. Žiadne takéto zistenia neboli pozorované u potkanov a testy mutagenity boli negatívne. Zdá sa, že tieto zistenia sú dôsledkom inherentnej citlivosti myší na atovakvón a nemajú žiadnu relevanciu v klinickej situácii.
Štúdie onkogenity samostatného progvanilu nepriniesli žiadne dôkazy o karcinogenite u potkanov a myší.
Štúdie onkogenity progvanilu v kombinácii s atovakvónom sa neuskutočnili.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Jadro tablety: Poloxamér 188
Mikrokryštalická celulóza
Čiastočne substituovaná hydroxypropylcelulóza
Povidón K30
Sodná soľ karboxymetylškrobu
Magnéziumstearát
Filmová vrstva: Metylhydroxypropylcelulóza Oxid titaničitý (E 171) Červený oxid železitý (E 172) Makrogol 400
Polyetylénglykol 8000
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
5 rokov.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Blistre z PVC/hliníkovej fólie obsahujúce 12 tabliet.
6.6 Pokyny na použitie a zaobchádzanie s liekom a likvidáciu
Žiadne zvláštne požiadavky.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Glaxo Group Ltd. Greenford
Veľká Británia
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
25/0127/06-S
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE
10.3.2006
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU Február 2006