é, nerozdelené ani nerozhryzené, nezávisle od príjmu potravy, s dostatočným množstvom tekutiny.
Zvolená má byť najnižšia dávka, ktorá ešte má analgetický účinok.
Denná dávka 400 mg liečiva je zvyčajne dostačujúca, s výnimkou výnimočných klinických prípadov.
V žiadnom prípade sa tablety MABRON retard nemajú užívať dlhšie ako je nevyhnutne potrebné.
Ak si charakter a závažnosť ochorenia vyžaduje dlhodobú analgetickú liečbu tramadolom, potom treba pacienta starostlivo a pravidelne monitorovať (v prípade potreby s prestávkami v liečbe) a stanoviť, či a do akej miery je potrebná ďalšia liečba.
Deti
Tablety MABRON retard nie sú vhodné pre deti mladšie ako 12 rokov.
Starší pacienti
U starších pacientov (do 75 rokov) bez klinických príznakov poruchy pečene alebo obličiek nie je zvyčajne potrebná úprava dávkovania.
U starších pacientov (nad 75 rokov) môže byť eliminácia predĺžená. V takom prípade sa dávkovací interval má predĺžiť.
Porucha obličiek, dialýza a porucha pečene
U pacientov so závažnou renálnou alebo hepatálnou poruchou sa užívanie tabliet MABRON retard neodporúča. Pri miernych poruchách možno zvážiť predĺženie dávkovacieho intervalu.
4.3 Kontraindikácie
Tablety MABRON retard sa nesmú užívať:
- pri precitlivenosti na tramadol alebo na niektorú z pomocných látok tohto lieku (pozri časť 6.1
Zoznam pomocných látok),
- pri akútnej intoxikácii alkoholom, hypnotikami, analgetikami, opioidmi alebo psychotropnými látkami
- u pacientov, ktorí užívajú inhibítory MAO alebo ich užívali počas posledných 2 týždňov. Tablety MABRON retard sa nesmú podávať pri liečbe drogovej závislosti.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Tablety MABRON retard sa majú podávať opatrne pacientom závislým na opioidoch, pacientom s poranením hlavy, pacientom v šoku, pri poruche vedomia nejasného pôvodu, pri poruche dýchacieho centra alebo dýchacích funkcií alebo pri zvýšenom intrakraniálnom tlaku.
Pacientom citlivým na opioidy sa liečivo má podávať so zvýšenou opatrnosťou.
Pri terapeutických dávkach sa zaznamenali kŕče a riziko sa môže zvýšiť pri dávkach presahujúcich zvyčajný horný limit dennej dávky (400 mg). Riziko kŕčov sa môže zvýšiť u pacientov užívajúcich tramadol a súbežne aj iné lieky, ktoré znižujú prah záchvatov (pozri časť 4.5 Liekové a iné interakcie). Pacientom s epilepsiou v anamnéze alebo pacientom so sklonom k záchvatom sa môže tramadol podávať iba zo závažných dôvodov.
Tramadol má nízky potenciál pre vyvolanie liekovej závislosti. Pri dlhodobom podávaní sa môže vyvinúť tolerancia, psychická a fyzická závislosť. U pacientov so sklonom k nadmernému užívaniu liekov alebo k závislosti má byť liečba iba krátkodobá pod prísnym lekárskym dohľadom.
Tramadol nie je vhodný ako náhrada u pacientov závislých na opioidoch. Liek nepotláča abstinenčné symptómy pri liečbe morfinizmu, napriek tomu že je opioidový agonista.
4.5 Liekové a iné interakcie
Tramadol / Inhibítory MAO
Tablety MABRON retard sa nemajú podávať v kombinácii s inhibítormi MAO (pozri časť 4.3
Kontraindikácie).
Tramadol / Iné centrálne pôsobiace liečivá
Pri súbežnom podávaní tabliet MABRON retard a iných centrálne pôsobiacich liekov, vrátane alkoholu, je potrebné vziať do úvahy potenciáciu účinkov na CNS (pozri časť 4.8 Nežiaduce účinky).
Tramadol / Inhibítor enzýmov / Induktor enzýmov
Výsledky farmakokinetických štúdií preukázali, že pri súčasnom alebo predchádzajúcom podávaní cimetidínu (inhibítor enzýmov) je výskyt interakcií nepravdepodobný.
Súčasné alebo predchádzajúce podanie karbamazepínu (induktor enzýmov) môže znížiť analgetický účinok a skrátiť dobu pôsobenia.
Tramadol / Zmiešaní opioidoví agonisti / antagonisti
Kombinácia zmiešaných agonistov/antagonistov (napr. buprenorfín, nalbufín, pentazocín) s tramadolom sa neodporúča, pretože za týchto okolností môže teoreticky dôjsť k zníženiu analgetického účinku čistého agonistu.
Tramadol / Lieky znižujúce prah záchvatov
Tramadol môže indukovať kŕče a zvyšovať účinok selektívnych inhibítorov spätného vychytávania serotonínu, tricyklických antidepresív, antipsychotík a iných liekov, ktoré znižujú prah záchvatov, vyvolať záchvaty.
Tramadol / Serotonínergné látky
Zaznamenali sa ojedinelé prípady serotonínového syndrómu pri terapeutickom podávaní tramadolu v kombinácii s inými serotonínergnými látkami, ako sú selektívne inhibítory spätného vychytávania serotonínu (SSRIs). Príznakom serotonínového syndrómu môže byť zmätenosť, nepokoj, horúčka, potenie, ataxia, hyperreflexia, myoklónia a hnačka. Vysadenie serotonínergných látok zvyčajne prináša prudké zlepšenie. Liečba závisí od charakteru a závažnosti symptómov.
Tramadol / Kumarínové deriváty
Počas súbežnej liečby tramadolom a kumarínovými derivátmi (napr. warfarín) je potrebná opatrnosť, pretože u niektorých pacientov sa vyskytlo zvýšenie INR a ekchymózy.
Tramadol / Inhibítory CYP3A4
Ostatné lieky so známym inhibičným účinkom na CYP3A4, ako sú ketokonazol a erytromycín, môžu inhibovať metabolizmus tramadolu (N-demetyláciu) a pravdepodobne tiež metabolizmus aktívneho O- demetylovaného metabolitu. Klinický význam tejto interakcie sa neskúmal (pozri časť 4.8 Nežiaduce účinky).
4.6 Gravidita a laktácia
V štúdiách na zvieratách sa prejavil vplyv vysokých dávok tramadolu na vývoj orgánov, osifikáciu a neonatálnu mortalitu. Teratogénne účinky sa nezistili. Tramadol prechádza placentou, na zhodnotenie bezpečnosti tramadolu u tehotných žien neexistujú dostatočné údaje.
Preto sa tablety MABRON retard nemajú užívať počas tehotenstva.
Tramadol - podávaný pred alebo počas pôrodu - neovplyvňuje kontraktilitu maternice. U novorodencov môže vyvolať zmeny dychovej frekvencie, ktoré nie sú zvyčajne klinicky významné.
Počas dojčenia sa asi 0,1% podanej dávky tramadolu vylučuje do mlieka. Podávanie tabliet MABRON
retard sa neodporúča počas dojčenia.
V prípade podania jednej jednotlivej dávky tramadolu nie je zvyčajne nutné prerušiť dojčenie.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Tablety MABRON retard majú malý alebo mierny vplyv na schopnosť viesť motorového vozidla a obsluhovať stroje. Vyskytuje sa to hlavne v kombinácii s inými psychotropnými látkami.
4.8 Nežiaduce účinky
Najčastejšie uvádzané nežiaduce účinky lieku sú nauzea a závrat, oba účinky sa vyskytujú u viac ako
10% pacientov.
Poruchy kardiovaskulárneho systému:
Menej časté (≥0,1% - <1%): účinky na kardiovaskulárnu reguláciu (palpitácia, tachykardia, posturálna hypotenzia alebo kardiovaskulárny kolaps). Tieto nežiaduce účinky sa môžu vyskytnúť najmä po intravenóznom podaní a u pacientov s fyzickým stresom.
Zriedkavé (≥0,01% - < 0,1%): bradykardia, zvýšenie tlaku krvi.
Poruchy nervového systému: Veľmi časté (≥10%): závrat
Časté (≥1% - <10%): bolesť hlavy, otupenosť
Zriedkavé (≥0,01% - <0,1%): zmena chuti do jedla, parestézia, tremor, depresia dýchania, epileptiformné kŕče.
Ak sa značne prekročí odporúčané dávkovanie a súčasne sa podávajú iné lieky s tlmivým účinkom na
CNS (pozri časť 4.5 Liekové a iné interakcie), môže nastať depresia dýchania.
Epileptiformné kŕče sa vyskytovali najčastejšie po podaní vysokých dávok tramadolu alebo po súčasnom podaní liekov, ktoré znižujú prah záchvatov alebo ktoré samotné indukujú vznik cerebrálnych kŕčov (pozri časť 4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní a 4.5 Liekové a iné interakcie).
Psychické poruchy:
Zriedkavé (≥0,01% - <0,1%): halucinácie, zmätenosť, poruchy spánku a nočné mory. Psychické vedľajšie účinky sa môžu líšiť intenzitou a charakterom (v závislosti od osobnosti pacienta a od trvania liečby). Patria k nim zmeny nálady (zvyčajne elácia, príležitostne dysfória), zmeny aktivity (zvyčajne potlačenie, príležitostne zvýšenie) a zmeny kognitívnych a zmyslových schopností (napr. správanie pri rozhodovaní, poruchy vnímania).
Poruchy videnia:
Zriedkavé (≥0,01% - <0,1%): rozmazané videnie
Poruchy dýchacieho systému:
Bolo zaznamenané zhoršenie astmy, hoci kauzálny vzťah nebol potvrdený.
Poruchy gastrointestinálneho systému: Veľmi časté (≥10%): nauzea
Časté (≥1% - 10%): vracanie, zápcha, suchosť v ústach
Menej časté (≥0,1% - <1%): záchvat vracania, gastrointestinálne podráždenie (pocit tlaku v žalúdku, plynatosť).
Poruchy kože a podkožných tkanív: Časté (≥1% - 10%): potenie
Menej časté (≥0,1% - <1%): kožné reakcie (napr. pruritus, vyrážka, urtikária)
Poruchy muskulo-skeletálneho systému: Zriedkavé (≥0,01% - <0,1%): svalová slabosť
Poruchy pečene a žlčových ciest:
V niekoľkých ojedinelých prípadoch (≤0,01%) sa zaznamenalo zvýšenie hodnôt pečeňových enzýmov po užití tramadolu.
Poruchy močového systému:
Zriedkavé (≥0,01% - <0,1%): poruchy močenia (ťažkosti s priechodom a udržaním moču).
Poruchy imunitného systému:
Zriedkavé (≥0,01% - <0,1%): alergické reakcie (napr. dyspnoe, bronchospazmus, sipot, angioneurotický edém) a anafylaxia;
Celkové poruchy:
Príznaky z vysadenia lieku podobné tým, ktoré sa vyskytujú po vysadení opiátov, môžu to byť: nepokoj, anxieta, nervozita, poruchy spánku, hyperkinézia, tremor a gastrointestinálne symptómy.
4.9 Predávkovanie
Symptómy
V zásade sa pri intoxikácii tramadolom očakávajú symptómy podobné tým, ktoré sa vyskytujú u iných centrálne pôsobiacich analgetík (opioidov). Zahŕňajú hlavne miózu, vracanie, kardiovaskulárny kolaps, poruchy vedomia až kóma, kŕče a útlm dýchania až zástava dýchania.
Liečba
Aplikujú sa všeobecné pohotovostné opatrenia.
Dýchacie cesty udržujte priechodné (aspirácia!), udržujte dýchanie a kardiovaskulárnu cirkuláciu v závislosti od symptómov.
Žalúdok treba vyprázdniť vyvolaním vracania (pacient pri vedomí) alebo výplachom žalúdka. Antidotom pri depresii dýchania je naloxon.
V štúdiách na zvieratách nemal naloxon žiadny účinok na kŕče. V týchto prípadoch sa má podať diazepam intravenózne.
Tramadol sa minimálne eliminuje z plazmy hemodialýzou, hemofiltráciou alebo hemoperfúziou.
Preto liečba akútnej intoxikácie tramadolom samotnou hemodialýzou alebo hemofiltráciou nie je vhodná na detoxikáciu..
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: analgetiká, iné opioidy ATC kód: N02AX02
Tramadol je centrálne pôsobiace opioidné analgetikum.
Je to neselektívny čistý agonista na µ-, δ- a κ-opioidných receptoroch s vyššou afinitou k µ-receptorom. Ďalšie mechanizmy, ktoré prispievajú k analgetickému účinku, je inhibícia neuronálneho spätného vychytávania noradrenalínu a zvýšenie uvoľňovania serotonínu.
Tramadol má antitusický účinok.
Na rozdiel od morfínu, tramadol v analgetických dávkach presahujúcich terapeutické rozmedzie nepotláča respiráciu.
Taktiež gastrointestinálna motilita nie je ovplyvnená.
Účinky na kardiovaskulárny systém sú nepatrné. Účinnosť tramadolu je až účinnosti morfínu.'
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Po perorálnom podaní sa absorbuje viac ako 90% tramadolu. Priemerná absolútna biodostupnosť je približne 70%, bez ohľadu na príjem potravy.
Rozdiel medzi absorbovaným a nemetabolizovaným dostupným tramadolom je pravdepodobne výsledkom nízkeho first-pass efektu. First-pass efekt po perorálnom podaní je maximálne 30%.
Tramadol má vysokú tkanivovú afinitu (Vd,ß = 203 ± 40 l). Väzba na plazmatické proteíny je okolo 20%.
Po podaní tabliet Minular 100 mg SR sa maximálna plazmatická koncentrácia Cmax 141 ± 40 ng/ml dosahuje po 4,9 hod. Po podaní tabliet Minular 200 mg SR sa dosahuje Cmax 260 ± 62 ng/ml po 4,8 hod.
Tramadol prechádza hematoencefalickou a placentárnou bariérou. Veľmi malé množstvo liečiva a jeho O- demetylovaného derivátu bolo nájdené v materskom mlieku (0,1% a 0,02% aplikovanej dávky).
Polčas eliminácie t1/2,ß je približne 6 hod, bez ohľadu na spôsob podania. U pacientov nad 75 rokov môže byť predĺžený približne 1,4 krát.
U ľudí je tramadol prevažne metabolizovaný N- a O-demetyláciou a konjugáciou O-demetylovaného produktu s kyselinou glukurónovou. Iba O-desmetyltramadol je farmakologicky aktívny. Medzi ostatnými metabolitmi sú značné kvantitatívne rozdiely. Dosiaľ sa v moči našlo jedenásť metabolitov. Štúdie na zvieratách dokázali, že O-desmetyltramadol je 2 - 4 krát účinnejší ako východisková látka. Jeho polčas t1/2,ß (6 dobrovoľníkov) je 7,9 hod (rozsah 5,4 - 9,6 hod) a je približne rovnaký ako pri tramadole.
Inhibícia jedného alebo oboch izoenzýmov cytochrómu CYP3A4 a CYP2D6 zapojených do metabolizmu tramadolu môže ovplyvňovať plazmatickú koncentráciu tramadolu alebo jeho aktívneho metabolitu. Klinické následky týchto interakcií nie sú známe.
Tramadol a jeho metabolity sú takmer úplne vylučované obličkami. Kumulatívna urinárna exkrécia je 90% celkovej rádioaktivity podanej dávky. V prípade poškodenej funkcie pečene a obličiek môže byť polčas mierne predĺžený. U pacientov s cirhózou pečene bol zistený polčas eliminácie 13,3 ± 4,9 hod (tramadol) a 18,5 ± 9,4 hod (O-desmetyltramadol), v krajnom prípade 22,3 hod a 36 hod. U pacientov s renálnou
nedostatočnosťou (klírens kreatinínu < 5 ml/min) boli tieto hodnoty 11 ± 3,2 hod a 16,9 ± 3 hod, v krajnom prípade 19,5 hod a 43,2 hod.
Farmakokinetický profil tramadolu v terapeutických dávkach je lineárny.
Vzťah medzi sérovými koncentráciami a analgetickým účinkom je závislý na dávke, ale v izolovaných prípadoch sa značne mení. Účinná sérová koncentrácia je zvyčajne 100-300 ng/ml.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Po opakovanom perorálnom a parenterálnom podaní tramadolu potkanom a psom počas 6 - 26 týždňov a po dobu 12 mesiacov psom sa neobjavili žiadne zmeny v hematologických, klinicko-chemických a histologických vyšetreniach v súvislosti s liečivom.
Po podaní vysokých dávok značne prevyšujúcich terapeutické dávky sa vyskytli príznaky podráždenia centrálneho nervového systému: nepokoj, salivácia, kŕče a znížené priberanie na telesnej hmotnosti. Potkany a psy tolerovali perorálne dávky 20 mg/kg, resp. 10 mg/kg telesnej hmotnosti, psy tiež tolerovali dávku 20 mg/kg telesnej hmotnosti podanú rektálne.
U potkanov dávky tramadolu vyššie ako 50 mg/kg/deň spôsobili intoxidkáciu matky a zvýšili mortalitu novonarodených potkanov. U mladých potkanov sa vyskytli poruchy vývoja vo forme porúch osifikácie, oneskoreného otvorenia vagíny a očí.
Fertilita samcov nebola ovplyvnená.
Po podaní vysokých dávok (viac ako 50 mg/kg/deň) vykazovali samice znížený pomer gravidít.
U králikov boli pozorované toxické účinky pri dávke 125 mg/kg u matky a anomálie skeletu u potomstva.
V niektorých in-vitro testoch sa potvrdili mutagénne účinky. V in-vivo štúdiách sa mutagénne účinky nezistili. Na základe v súčasnosti dostupných poznatkov nie je jasné, či tramadol má alebo nemá mutagénny potenciál.
Štúdie tumorigénneho potenciálu tramadolu boli robené na potkanoch a myšiach. Štúdia na potkanoch nepreukázala, že by látka zvyšovala výskyt tumorov.
V štúdii na myšiach sa zistil zvýšený výskyt adenómov pečeňových buniek u samcov (na dávke závislé, s nevýznamným zvýšením od dávky 15 mg/kg) a zvýšenie výskytu pľúcnych tumorov u samíc pri všetkých dávkových skupinách (významné, ale nie na dávke závislé).
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Dihydrát fosforečnanu vápenatého, hyprolóza, koloidný oxid kremičitý bezvodý, magnéziumstearát.
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
36 mesiacov
Fľaša: 6 mesiacov po otvorení.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25°C.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Priehľadný Al/PVC blister, písomná informácia pre používateľa, papierová skladačka (v balení po 10, 20,
30, 50, 60, 90, 100, 120, 180 a 500 tabliet).
Polypropylénová fľaša s polyetylénovým uzáverom, ktorá obsahuje 10, 20, 30, 50, 60, 90, 100, 120, 180
a 500 tabliet.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.
6.6 Pokyny na použitie a zaobchádzanie s liekom
Žiadne zvláštne požiadavky.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Medochemie Ltd., Limassol, Cyprus
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO Mabron retard 100: 65/0275/05-S Mabron retard 150: 65/0285/05-S Mabron retard 200: 65/0286/05-S
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
január 2007