LUMARK 80 GBQ/ML RÁDIOFARMACEUTICKÝ PREKURZOR, ROZTOK pra ras 1x10 ml (liek.inj.skl)

Pediatrická populácia

Ďalšie informácie týkajúce sa pediatrického použitia liekov označených lutéciom (177Lu) sú uvedené
v súhrne charakteristických vlastností lieku/písomnej informácii pre používateľa pre konkrétny liek, ktorý má byť rádioaktívne označený.

Spôsob podávania


Lumark je určený na in vitro rádioaktívne označovanie liekov, ktoré sa následne podávajú schválenou
cestou.
Lumark sa nemá podávať priamo pacientovi.
Pokyny na bezprostrednú prípravu lieku pred podaním, pozri časť 12.

4.3 Kontraindikácie

- Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
- Zistená alebo predpokladaná gravidita, alebo keď gravidita nebola vylúčená (pozri časť 4.6).

Informácie o kontraindikáciách pre konkrétne lieky označené lutéciom (177Lu), pripravené rádioaktívnym označením Lumarkom sú uvedené v súhrne charakteristických vlastností lieku/písomnej informácii pre používateľa pre každý konkrétny liek, ktorý má byť rádioaktívne označený.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Individuálne odôvodnenie prínosov a rizík
Expozícia žiareniu u každého pacienta byť musí odôvodnená pravdepodobným prínosom. Podávaná rádioaktivita má byť v každom prípade čo najnižšia, ale dostatočná na získanie potrebného terapeutického účinku. Lumark sa nemá podávať priamo pacientovi, ale musí sa použiť na rádioaktívne označenie nosných molekúl, ako sú monoklonálne protilátky, peptidy alebo iné substráty.

Všeobecné upozornenia
Rádiofarmaká môžu preberať, používať a podávať len schválené osoby v stanovených klinických podmienkach. Ich príjem, uchovávanie, používanie, preprava a likvidácia podliehajú nariadeniam a príslušným licenciám príslušných oficiálnych orgánov.

Rádiofarmaká má používateľ pripravovať spôsobom, ktorý vyhovuje požiadavkám na radiačnú bezpečnosť
a na farmaceutickú kvalitu lieku. Musia byť dodržané príslušné aseptické opatrenia.

Informácie týkajúce sa osobitných upozornení a opatrení pri používaní liekov označených lutéciom 177Lu nájdete v súhrne charakteristických vlastností lieku/písomnej informácii pre používateľa pre liek, ktorý má byť rádioaktívne označený.

Ochrana pred žiarením
Podanie lieku označeného lutéciom (177Lu) s vysokou rádioaktivitou (7,400 MBq) vedie po 24 hodinách
k priemernej dávke žiarenia vo vzdialenosti 1 m od pacienta 4-11 µSv/h. Táto hodnota je nižšia ako prahová
hodnota považovaná za prijateľnú na prepustenie z kliniky (20 µSv/h). Ak predpokladáme kontinuálnu expozíciu vo vzdialenosti 2 m a nekonečný biologický polčas (bez odbúravania pacientom po prepustení
z nemocnice), v prípade osoby v blízkosti pacienta bude táto dávka viesť k celkovej dávke približne 0,6 mSv,
čo je približne polovica dávkového limitu stanoveného pre širokú verejnosť (1 mSv/rok).

Špeciálne opatrenia pre príbuzných, ošetrujúce osoby a nemocničný personál sú uvedené v časti 6.6.

4.5 Liekové a iné interakcie

Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie lutécia (177Lu) s inými liekmi. Eventuálne použitie chelačnej liečby
by mohlo ovplyvniť použitie liekov označených lutéciom (177Lu).

Ďalšie informácie týkajúce sa pediatrického použitia liekov označených lutéciom (177Lu) sú uvedené
v súhrne charakteristických vlastností lieku/písomnej informácii pre používateľa pre konkrétny liek, ktorý
má byť rádioaktívne označený.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vo fertilnom veku
Ak sa navrhuje podávanie rádioaktívnych liekov ženám vo fertilnom veku, je dôležité stanoviť možnú
graviditu. Každá žena, ktorá nedostala menštruáciu, sa má považovať za gravidnú, kým sa nepreukáže opak. Ak sú pochybnosti o možnej gravidite ženy (ak žena nedostala menštruáciu, ak je menštruácia veľmi nepravidelná atď.), pacientke treba ponúknuť iné metódy, pri ktorých sa nepoužíva ionizačné žiarenie (ak sú takéto metódy k dispozícii). Pred použitím liekov označených lutéciom (177Lu) sa má vylúčiť gravidita pomocou primeraného/validovaného testu.

Gravidita
Použitie liekov označených lutéciom (177Lu) je kontraindikované počas stanovenej alebo predpokladanej
gravidity, alebo keď gravidita nebola vylúčená (pozri časť 4.3).

Dojčenie
Pred podaním rádiofarmák dojčiacej matke treba zvážiť, či nemožno toto podanie rádionuklidu odložiť
do doby, keď matka prestane dojčiť, a vybrať najvhodnejšie rádiofarmaká s ohľadom na vylučovanie rádioaktivity do materského mlieka. Ak sa podanie lieku považuje za nevyhnutné, dojčenie sa má prerušiť a získané mlieko sa má zlikvidovať.


Fertilita
Na základe údajov z literatúry a použitia konzervatívneho prístupu (maximálna dávka pre pacienta 10 GBq, priemerný výťažok pri postupe označovania, žiadne ďalšie opatrenia) sa môže usúdiť, že lieky označené lutéciom 177Lu nespôsobujú reprodukčnú toxicitu vrátane spermatogenetického poškodenia semenníkov alebo genetického poškodenia semenníkov alebo vaječníkov.

Ďalšie informácie o používaní liekov označených lutéciom 177Lu sú uvedené v súhrne charakteristických
vlastností lieku pre liek, ktorý má byť rádioaktívne označený.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Účinky na schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje po použití liekov označených lutéciom (177Lu) sú uvedené v súhrne charakteristických vlastností lieku/písomnej informácii pre používateľa pre konkrétny liek, ktorý má byť rádioaktívne označený.

4.8 Nežiaduce účinky

Nežiaduce reakcie po vnútrožilovom podaní liekov označených lutéciom (177Lu) pripravených rádioaktívnym
označením Lumarkom budú závisieť od konkrétneho použitého lieku. Informácie tohto typu sú uvedené v súhrne charakteristických vlastností lieku/písomnej informácii pre používateľa pre liek, ktorý má byť rádioaktívne označený.
U každého pacienta musí byť vystavenie ionizačnému žiareniu odôvodnené na základe pravdepodobného
klinického prínosu. Podané množstvo rádioaktivity musí byť také, aby výsledná dávka ožiarenia bola čo najnižšia, je však potrebné brať ohľad na potrebu dosiahnutia požadovaného terapeutického výsledku.

Vystavenie ionizačnému žiareniu súvisí s indukciou rakoviny a potenciálnym vznikom dedičných chýb. Dávka ožiarenia pri terapeutickej expozícii môže viesť k vyššiemu výskytu rakoviny a mutácií. Vo všetkých prípadoch je potrebné zabezpečiť, aby boli riziká súvisiace s ožiarením nižšie než riziká samotného ochorenia.

H l ásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Prítomnosť voľného chloridu lutecitého (177Lu) v tele po neúmyselnom podaní Lumarku spôsobí zvýšenú toxicitu kostnej drene a poškodenie hematopoetických kmeňových buniek. V prípade neúmyselného podania Lumarku je preto potrebné znížiť rádiotoxicitu pre pacienta okamžitým (t. j. do 1 hodiny) podaním prípravkov obsahujúcich chelátory, napríklad Ca-DTPA alebo Ca-EDTA, aby sa zvýšilo vylučovanie rádionuklidu z tela.

V zdravotníckych zariadeniach, v ktorých sa používa Lumark na rádioaktívne označovanie nosných molekúl na terapeutické účely musia byť k dispozícii tieto prípravky:
-  Ca-DTPA (kalcium-trinátriumdietyléntriamínpentaacetát) alebo
-  Ca-EDTA (dinátrium-kalciumetyléndiamíntetraacetát).

Tieto chelatačné činidlá pomáhajú vylúčiť rádiotoxicitu lutécia (177Lu) výmenou medzi vápnikovým iónom v komplexe a lutéciovým (177Lu) iónom. Vzhľadom na schopnosť chelatačných ligandov (DTPA, EDTA) vytvárať komplexy rozpustné vo vode, tieto komplexy a naviazané lutécium (177Lu) sa rýchlo vylúčia obličkami.

1 g chelatačných činidiel sa má podávať pomalou vnútrožilovou injekciou počas 3 – 4 minút alebo infúziou
(1 g na 100 – 250 ml glukózy alebo injekčného roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %)).

Účinnosť chelácie je najväčšia ihneď po expozícii alebo do jednej hodiny po expozícii, keď rádionuklid cirkuluje v tkanivových tekutinách a plazme alebo je v nich dostupný. Interval po expozícii >1 hodina však nevylučuje podanie a účinok chelátora so zníženou účinnosťou. Vnútrožilové podanie nemá trvať dlhšie ako
2 hodiny.

Je však potrebné sledovať krvné parametre pacienta a v prípade dôkazov poškodenia kostnej drene ihneď použiť príslušné opatrenia.

Toxicitu voľného lutécia (177Lu) vyvolanú uvoľnením in vivo z označenej biomolekuly v tele počas terapie možno znížiť následným podaním chelatačných činidiel.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina:  zatiaľ nepridelená, ATC kód:  zatiaľ nepridelený

Chlorid lutecitý (177Lu) sa vytvára pri ožarovaní 176Lu neutrónmi. Emisiou beta žiarenia s maximálnou energiou 498 keV sa rozkladá na hafnium 177Hf. Lutécium 177Lu má polčas rozpadu 6,647 dní.

Farmakodynamické vlastnosti liekov označených lutéciom (177Lu) pripravených pred podaním pomocou rádioaktívneho označenia Lumarkom budú závisieť od povahy lieku, ktorý má byť rádioaktívne označený. Pozri súhrn charakteristických vlastností lieku/písomnú informáciu pre používateľa pre konkrétny liek, ktorý má byť rádioaktívne označený.


Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Lumarkom
vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie, pretože konkrétny liek pravdepodobne nebude účinný

alebo bezpečný pre časť pediatrickej populácie alebo pre celú pediatrickú populáciu, a pretože konkrétny liek nepredstavuje významný terapeutický prínos v porovnaní s existujúcimi terapiami pre pediatrických pacientov. Táto výnimka však neplatí pre žiadne diagnostické ani terapeutické použitie lieku v spojení
s nosnou molekulou (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické vlastnosti liekov označených lutéciom (177Lu) pripravených pred podaním pomocou
rádioaktívneho označenia Lumarkom budú závisieť od povahy lieku, ktorý má byť rádioaktívne označený.

Distribúcia
Farmakokinetika lutécia (177Lu) sa skúmala u potkanov a myší. Distribúcia a koncentrácia minerálov
v orgánoch sa skúmali pri nízkej dávke (9-10 mg/kg) a pri vysokej dávke (19-20 mg/kg) podanej potkanom vnútrožilovo. Zdá sa, že viac ako 78 % dávky sa distribuovalo do pečene, kostí a sleziny. Odlišné dávkové hladiny pre lutécium (177Lu) neviedli k významne odlišnému príjmu, pričom jeden deň po podaní sa
65 % lieku objavilo v pečeni, 5,3 % v slezine a 13 % v kostiach.
Pokiaľ ide o vzorec distribúcie v krvi, zdá sa, že 2 hodiny po podaní 15 % lutécia prítomného v krvi preniklo do krviniek a zvyšných 85 % sa stále nachádzalo v sére.

Podrobnejšou štúdiou biologickej distribúcie chloridu lutecitého (177Lu) u myší sa potvrdzuje pomerne vysoký príjem v pečeni, obličkách a kostnej dreni. Z výsledkov vyplýva, že chlorid lutecitý (177Lu) sa hromadí v kostnej dreni, čo zdôrazňuje význam naviazania všetkého lutécia (177Lu) na peptid pri podaní injekcie, ako aj stability komplexu rádionuklid-chelát počas terapie in vivo.

FarmakokinetickéúdajeoliekuLumarktýkajúcesavoľnéholutécia:
Keď je prekurzor naviazaný na nosnú molekulu, predpokladá sa, že obsah rádioaktívneho voľného lutécia
(177Lu) je nižší ako uvedené množstvá v závislosti od použitého nosiča. Príslušné údaje sa nachádzajú
v súhrne charakteristických vlastností lieku pre označované lieky.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Toxikologické vlastnosti liekov označených lutéciom (177Lu) pripravených pred podaním pomocou
rádioaktívneho označenia Lumarkom budú závisieť od povahy lieku, ktorý má byť rádioaktívne označený.

Nevykonali sa žiadne štúdie toxicity Lumarku na zvieratách.

Toxicita chloridu lutecitého (177Lu) sa skúmala u rôznych cicavcov a boli použité rôzne cesty podania. Intraperitoneálne podanie viedlo ku generalizovanej peritonitíde s adhéziou a akumuláciou ascitickej tekutiny. Pri intraperitoneálnom podaní je LD50 u myší a potkanov približne 300 mg/kg. Pri vnútrožilovom podaní je LD50 u potkanov a myší 30 až 60 mg/kg. Vnútrožilovo podané dávky viedli k rôznym účinkom
na krvný tlak a k zníženej srdcovej frekvencii. Elektrokardiogramy nepreukázali žiadne nepravidelnosti srdcového rytmu alebo kondukcie. Účinky na dýchanie boli mierne a premenlivé. Nezistili sa žiadne celkové rozlišovacie zmeny na tkanivách, teda nepreukázalo sa akútne poškodenie vyplývajúce z experimentu.
Zo štúdií vyplýva, že vnútrožilová toxicita iónových zlúčenín prvkov vzácnych zemín klesá s atómovou
hmotnosťou, a preto je lutécium (177Lu) najmenej toxické z tohto radu.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Kyselina chlorovodíková
Voda na injekciu

6.2 Inkompatibility

Rádioaktívne označovanie nosných molekúl chloridom lutecitým (177Lu), ako sú monoklonálne protilátky, peptidy alebo iné substráty, je veľmi citlivé na prítomnosť stopových kovových nečistôt.

Je dôležité, aby boli všetky sklenené predmety, injekčné ihly atď. používané pri príprave rádioaktívne
označeného lieku dôkladne očistené, čím sa zabezpečí neprítomnosť týchto stopových kovových nečistôt.
S cieľom minimalizovať hladiny stopových kovových nečistôt sa majú používať len injekčné ihly (napríklad nekovové) s dokázanou odolnosťou voči zriedenej kyseline.

Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi okrem liekov, ktoré majú byť rádioaktívne označené.

6.3 Čas použiteľnosti

8 dní od dátumu ART (= koniec produkcie).



6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred žiarením. Nie sú potrebné žiadne zvláštne podmienky uchovávania.
Uchovávanie rádiofarmák má byť v súlade s vnútroštátnymi nariadeniami o rádioaktívnych látkach.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Rádiofarmaceutický prekurzor, roztok, je zabalený v 10 ml bezfarebnej injekčnej liekovke zo skla typu I, uzavretej brómbutylovou gumovou zátkou s hliníkovou obrubou.
Každá injekčná liekovka obsahuje objem od 0,1 do 5 ml, čo zodpovedá rozsahu rádioaktivity 8 až 400 GBq v ART.

Injekčné liekovky sú kvôli ochrannému tieneniu umiestnené v olovenom kontajneri a zabalené v plastovej nádobe.
Každé balenie obsahuje jednu injekčnú liekovku v olovenom kontajneri. Len na jednorazové použitie.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Lumark nie je určený na priame použitie u pacientov.

Všeobecné upozornenie
Rádiofarmaká môžu preberať, používať a podávať len schválené osoby v stanovených klinických podmienkach. Ich príjem, uchovávanie, používanie, preprava a likvidácia podliehajú nariadeniam a/alebo
príslušným licenciám príslušnej oficiálnej organizácie.'

Rádiofarmaká sa majú pripravovať spôsobom, ktorý zodpovedá požiadavkám na bezpečnosť radiácie
a na farmaceutickú kvalitu lieku. Musia byť dodržané príslušné aseptické opatrenia.

Pokyny na bezprostrednú prípravu lieku podľa predpisu pred podaním, pozri časť 12.

Liek sa nemá používať, ak sa kedykoľvek počas jeho prípravy naruší celistvosť tejto nádoby.

Postup podávania lieku sa má uskutočniť tak, aby sa minimalizovalo riziko kontaminácie lieku a ožiarenie pracovníkov. Je povinné primerané tienenie.

Intenzita dávky na povrchu a absorbovaná dávka závisia od mnohých faktorov. Merania na mieste a počas práce sú rozhodujúce a mali by sa vykonávať na presnejšie a smerodajnejšie stanovenie celkovej dávky žiarenia, ktorej je vystavený personál. Zdravotníckym pracovníkom sa odporúča, aby obmedzili čas blízkeho kontaktu s pacientmi, ktorí dostali injekciu rádiofarmaka označeného lutéciom (177Lu). Na sledovanie pacientov sa odporúča používať systém televíznych monitorov. Vzhľadom na dlhý polčas rozpadu lutécia (177Lu) sa osobitne odporúča vyhýbať sa vnútornej kontaminácii. Preto je povinné používať vysokokvalitné ochranné rukavice (latex/nitril) pri akomkoľvek priamom kontakte s rádiofarmakom (injekčná liekovka/injekčná striekačka) a s pacientom. Na minimalizáciu vystavenia žiareniu pri opakovanom
vystavení nie je k dispozícii konkrétne odporúčanie okrem prísneho dodržiavania odporúčaní uvedených
vyššie.

Pri podávaní rádiofarmák vzniká riziko vonkajšieho ožiarenia ďalších osôb alebo kontaminácie zapríčinenej vyliatím moču, zvratkov atď. Preto sa musia dodržiavať opatrenia na ochranu pred žiarením v súlade
s vnútroštátnymi nariadeniami.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnými požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

IDB Radiopharmacy B.V. Weverstraat 17
5111 PV Baarle-Nassau
Holandsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/15/1013/001



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU



11. DOZIMETRIA

Dávka žiarenia, ktoré jednotlivé orgány prijmú po podaní lieku označeného lutéciom (177Lu), závisí od konkrétnej molekuly, ktorá sa rádioaktívne označuje.

Informácie o radiačnej dozimetrii jednotlivých liekov po podaní rádioaktívne označeného prípravku sú dostupné v súhrne charakteristických vlastností lieku/písomnej informácii pre používateľa pre konkrétny liek, ktorý má byť rádioaktívne označený.

Nasledujúca dozimetrická tabuľka je uvedená s cieľom vyhnodnotiť podiel nekonjugovaného lutécia (177Lu) na dávke žiarenia po podaní lieku označeného lutéciom (177Lu) alebo po podaní náhodnej vnútrožilovej injekcie Lumarku.

Dozimetrické odhady sú založené na údajoch biologickej distribúcie podľa ICRP-30, ktoré poukazujú na kosti, pečeň a obličky ako na významné cieľové orgány pre biologickú distribúciu lutécia.

Tabuľka 1. Absorbovaná dávka na podanú jednotkovú rádioaktivitu v rôznych tkanivách

	Údaje ICRP-30
Cieľový orgán	Dávka/Podaná rádioaktivita (mGy/MBq)
Nadobličky	0,018
Mozog	0,017
Prsníky	0,005
Stena žlčníka	0,012
Stena spodnej časti hrubého čreva	0,868
Tenké črevo	0,069
Stena žalúdka	0,038
Stena hornej časti hrubého čreva	0,327
Stena srdca	0,009
Obličky	0,210
Pečeň	0,220
Pľúca	0,010
Sval	0,012
Vaječníky	0,015
Pankreas	0,012
Červená dreň	1,090
Osteogénne bunky	7,530
Koža	0,007
Slezina	0,008
Semenníky	0,006
Týmus	0,007
Štítna žľaza	0,011
Stena močového mechúra	0,240
Maternica	0,011
Celé telo	0,185
Účinná dávka (mSv/MBq)	0,35

12. POKYNY NA PRÍPRAVU RÁDIOFARMÁK

Pred použitím sa musia skontrolovať balenie a rádioaktivita. Rádioaktivitu možno odmerať pomocou ionizačnej komory. Lutécium (177Lu) je emitor beta(-)/gama žiarenia. Merania rádioaktivity pomocou ionizačnej komory sú veľmi citlivé na geometrické faktory, a preto sa majú vykonávať len v geometrických podmienkach, ktoré boli primerane validované.

Len na jednorazové použitie

Musia sa dodržiavať zvyčajné opatrenia týkajúce sa sterility a rádioaktivity.

Injekčná liekovka sa nemá nikdy otvárať a musí sa uchovávať v olovenom kryte. Po dezinfikovaní zátky sa
liek musí asepticky odobrať cez zátku pomocou sterilnej jednorazovej ihly a injekčnej striekačky.

Musia sa vykonať príslušné aseptické opatrenia, aby sa zachovala sterilita Lumarku a sterilita počas celého postupu označovania.

K injekčnej liekovke obsahujúcej chlorid lutecitý (177Lu) je potrebné pridať komplexotvorné činidlo a ďalšie
reagenty.
Voľné lutécium (177Lu) sa absorbuje a hromadí v kostiach. To by potenciálne mohlo viesť k osteosarkómom.
Pred vnútrožilovým podaním konjugátov označených lutéciom (177Lu) sa odporúča pridať väzbové činidlo, napríklad DTPA, aby sa vytvoril komplex s voľným lutéciom (177Lu), ak je prítomné, čo vedie k rýchlemu
vylúčeniu lutécia (177Lu) obličkami.

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.