LIVIAL tbl 1x28

počas gravidity, prípadne po predchádzajúcej hormonálnej liečbe, pacientka má byť starostlivo sledovaná. Má sa zohľadniť, že tieto stavy sa môžu opakovať alebo zhoršiť pri liečbe Livialom, najmä:
- Leiomyóm (myóm maternice) alebo endometrióza.
- Anamnéza alebo rizikové faktory tromboembolických porúch (pozri nižšie).
- Rizikové faktory pre estrogén dependentné tumory, napr. prvostupňová dedičnosť
rakoviny prsníka.
- Hypertenzia.
- Poruchy pečene (napr. adenóm pečene).
- Diabetes mellitus s postihnutím ciev alebo bez neho.
- Cholelitiáza.
- Migréna alebo (závažná) bolesť hlavy.
- Systémový lupus erythematosus.
- Anamnéza hyperplázie endometria (pozri nižšie).
- Epilepsia.
- Astma.
- Otoskleróza.

Dôvody na okamžité prerušenie liečby:
Liečba sa má prerušiťv prípade, ak sa objaví kontraindikácia a nasledovné stavy:
. • Žltačka alebo zhoršenie funkcie pečene.
. • Významné zvýšenie krvného tlaku.
• Nový nástup bolesti hlavy migrénového typu.

Endometriálna hyperplázia a karcinóm
• V dvojročnej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, aktívne kontrolovanej štúdii endometriálnej bezpečnosti s 3224 ženami po menopauze (THEBES štúdia) sa nehlásili žiadne prípady endometriálneho karcinómu alebo endometriálnej hyperplázie s tibolónom 1,25 a 2,5 mg (pozri časť
4.8 a 5.1).

• Randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia s 4506 staršími ženami s osteoporózou (stredný vek 68 rokov) o účinnosti nízkej dávky tibolónu (1,25 mg) na liečbu osteoporózy (LIFT štúdia) vykázala vyššiu incidenciu endometriálneho karcinómu v skupine s tibolónom oproti skupine s placebom po následnom pozorovaní v priemere 2,9 roka (pozri časť
4.8).

• Dve veľké epidemiologické štúdie vo Veľkej Británii, Million Women Study (MVS) a General
Practice Research Database (GPRD), zaznamenali zvýšené riziko endometriálneho karcinómu
u žien, ktoré používali Livial, v porovnaní s kombinovanou HSL, a ženami, ktoré nikdy neužívali
HSL (pozri časť 4.8). Riziko sa zvyšovalo s rastúcou dĺžkou používania.

• Medzimenštruačné krvácanie a špinenie sa môžu vyskytnúť počas prvých mesiacov liečby (pozri
časť 5.1). Ženy je potrebné upozorniť, aby hlásili každé medzimenštruačné krvácanie
alebo špinenie, ak sa vyskytne po 6 mesiacoch liečby, ak začne po tomto čase alebo ak pretrváva po prerušení liečby. Ženy sa majú podrobiť gynekologickému vyšetreniu, ktoré by malo zahŕňať prípadnú endometriálnu biopsiu na vylúčenie malignity endometria.

♦ Riziko endometriálnej hyperplázie a karcinómu sa zvyšuje, ak sa dlhodobo podávajú samotné estrogény. Pridanie gestagénu k HSL s obsahom samotného estrogénu na minimálne 12 dní cyklu u nehysterektomizovaných žien výrazne znižuje toto riziko.

Karcinóm prsníka
• V randomizovaných, placebom kontrolovaných klinických štúdiách, v štúdii Women´s Health Initiative (WHI) a v epidemiologických štúdiách vrátane Million Women Study (MWS) sa zistilo zvýšené riziko karcinómu prsníka u žien užívajúcich estrogény alebo estrogén- gestagénové kombinácie alebo tibolón počas viacerých rokov v rámci HSL (pozri časť 4.8). Pri všetkých typoch HSL je zreteľnejšie zvýšené riziko počas niekoľkých rokov používania a zvyšuje sa s postupom trvania liečby, no vracia sa späť na východiskové hodnoty
v závislosti od veku niekoľko rokov (najviac päť) po ukončení liečby.

• Randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia (LIFT štúdia, N = 4506 staršími ženami s osteoporózou (stredný vek 68 rokov) o účinnosti nízkej dávky tibolónu (1,25 mg) na liečbu osteoporózy vykázala štatisticky významne zvýšené riziko karcinómu prsníka v skupine s tibolónom oproti placebu po následnom pozorovaní v priemere 2,9 roka (pozri časť 4.8).

• V MWS bolo vyššie relatívne riziko karcinómu prsníka pri HSL s konjugovanými konskými estrogénmi (CEE) alebo estradiolom (E2), ak sa pridával gestagén buď sekvenčne alebo kontinuálne, nezávisle od typu gestagénu. Neposkytli sa dôkazy o rozdieloch v riziku medzi rôznymi cestami podania. Riziko karcinómu prsníka súvisiace s podávaním tibolónu bolo nižšie než riziko spojené s podávaním kombinovanej HSL estrogén plus gestagén, ale vyššie ako riziko spojené s podávaním čisto estrogénovej liečby.

• Vo WHI štúdií pri kontinuálnom podávaní kombinácie konjugovaných konských estrogénov s medroxyprogesterónacetátom (CEE+MPA) boli karcinómy prsníka mierne väčšej veľkosti a častejšie mali metastázy v lokálnych lymfatických uzlinách v porovnaní s placebom.

Venózny tromboembolizmus
• HSL sa spája so zvýšeným relatívnym rizikom vzniku venózneho tromboembolizmu (VTE), t.j. s hlbokými venóznymi trombózami alebo pulmonálnym embolizmom. Jedna randomizovaná, kontrolovaná klinická štúdia a epidemiologické štúdie odhalili 2-3-násobne vyššie riziko pre používateľky HSL v porovnaní s tými, čo liečbu neužívajú. Pre ženy, čo nepoužívali liečbu, sa odhaduje, že počet prípadov VTE, ktoré sa prejavia za 5-ročné
obdobie, sú asi 3 na 1000 žien vo veku 50 - 59 rokov a 8 na 1000 žien vo veku 60 - 69 rokov. Odhaduje sa, že u zdravých žien používajúcich HSL 5 rokov, počet dodatočných prípadov VTE počas 5-ročného obdobia bude medzi 2 a 6 (najlepší odhad = 4) na 1000 žien vo veku
50 - 59 rokov a medzi 5 a 15 (najlepší odhad = 9) na 1000 žien vo veku 60-69 rokov. Výskyt takýchto udalostí je pravdepodobnejší v prvom roku HSL než neskôr. Nie je známe či Livial nesie so sebou rovnakú mieru rizika.

• Všeobecne uznávané rizikové faktory VTE zahŕňajú osobnú alebo rodinnú predispozíciu, ťažkú obezitu (BMI > 30 kg/m2), ako aj systémový lupus erythematosus (SLE). Nie sú zhodné názory na možnú úlohu kŕčových žíl pri vzniku VTE.

• Pacientky s VTE v anamnéze alebo so známymi trombofilickými stavmi majú zvýšené riziko VTE. HSL môže zvyšovať toto riziko. S cieľom vylúčiť trombofilickú predispozíciu sa má preskúmať osobná alebo blízka rodinná predispozícia na tromboembolizmus alebo
opakované spontánne potraty. HSL sa považuje za kontraindikovanú, ak sa dôkladne neprehodnotili trombofilické faktory alebo sa začala liečba antikoagulanciami. U tých žien, ktoré sú už liečené antikoagulanciami, sa musí starostlivo zvážiť prínos a riziká používania
HSL.

• Riziko VTE môže dočasne zvýšiť dlhšia imobilizácia, ťažký úraz alebo väčšia operácia. Tak ako u všetkých pacientov po operácii sa musí dôsledná pozornosť venovať profylaktickým opatreniam na prevenciu VTE po operácii. Ak bude pacientka v dôsledku elektívnej operácie vystavená dlhšej imobilizácii, najmä v prípade operácie v oblasti brucha alebo ortopedickej operácie dolných končatín, pokiaľ je to možné, má sa zvážiť dočasné pozastavenie HSL 4-6 týždňov vopred. Táto liečba sa nemá obnoviť skôr, než je žena úplne mobilná.

• Ak sa VTE vyvinie po začatí terapie, liek sa musí vysadiť. Pacientkam sa má oznámiť, aby ihneď vyhľadali lekára, pokiaľ si všimnú možné symptómy tromboembolizmu (napr. bolestivé opuchnutie nôh, náhlu bolesť v hrudníku, dyspnoe).

Ochorenie koronárnych artérií (CAD)
• Randomizované, kontrolované štúdie nedokázali kardiovaskulárny prínos kontinuálnej kombinovanej hormonálnej substitučnej terapie s konjugovanými estrogénmi
a medroxyprogesterónacetátom (MPA). Dve rozsiahle klinické štúdie (WHI a HERS, t.j. Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study) preukázali možné zvýšené riziko kardiovaskulárnej morbidity v prvom roku používania a žiadny celkový prínos. O iných liekoch na HSL sú iba
obmedzené údaje z randomizovaných, kontrolovaných štúdií skúmajúcich účinky na
kardiovaskulárnu morbiditu alebo mortalitu. Nie je isté, či sa tieto nálezy môžu tiež rozšíriť na iné lieky na HSL.

Apoplexia
• Jedna rozsiahla, randomizovaná klinická štúdia (WHI-trial) zistila ako sekundárny koncový ukazovateľ zvýšené riziko ischemickej apoplexie u zdravých žien počas liečby kontinuálnou kombinovanou hormonálnou substitučnou terapiou s konjugovanými estrogénmi a MPA. Odhadlo sa, že u žien, ktoré nepoužívajú HSL, počet prípadov mozgovej mŕtvice, ktoré sa objavia počas 5- ročného obdobia, sú asi 3 na 1000 žien vo veku 50-59 rokov a 11 na 1000 žien vo veku 60-69 rokov. Odhadlo sa, že u žien používajúcich konjugované estrogény a MPA počas 5 rokov, počet dodatočných prípadov mozgovej mŕtvice bude 0-3 (najlepší odhad = 1) na 1000 používateliek vo veku 50-59 rokov a medzi 1 a 9 (najlepší odhad = 4) na 1000 používateliek vo veku 60-69 rokov. Nie je známe, či sa zvýšené riziko týka aj iných liekov na HSL.

• Randomizovaná dvojito zaslepená placebom kontrolovaná klinická štúdia (LIFT štúdia, N = 4506) na účinnosť nízkej dávky (1,25 mg) tibolónu (N = 2249) na liečbu osteoporózy u starších žien (priemerný vek 68 rokov) ukázala zvýšené riziko mozgovej príhody v porovnaní s placebom po priemernom sledovaní 2,9 roka. Nie je známe, či je zvýšené riziko tiež u mladších žien po menopauze.

Karcinóm ovária
• Dlhodobé používanie (najmenej 5-10 rokov) liekov na HSL výlučne s obsahom estrogénu ženami po hysterektómii v niektorých epidemiologických štúdiách súviselo so zvýšeným rizikom ovariálneho karcinómu. Nie je jasné, či dlhodobé užívanie kombinovanej HSL súvisí s odlišným rizikom v porovnaní s čisto-estrogénovými liekmi.

Iné stavy
• Livial nie je určený na antikoncepčné použitie.

• Liečba Livialom má za následok dávkovo závislé zníženie HDL-cholesterolu, celkových triglyceridov a hladín lipoproteínov. Zníženie celkového cholesterolu a VLDL-C hladín nebolo dávkovo závislé. Hladiny LDL-C sa nezmenili.

• Estrogény môžu spôsobovať retenciu tekutín, a preto pacientky s kardiálnou alebo renálnou dysfunkciou je potrebné starostlivo sledovať.

• Ženy s prítomnou hypertriglyceridémiou sa majú pozorne sledovať počas substitúcie estrogénov alebo hormonálnej substitučnej liečby, keďže sa pri liečbe samotným estradiolom opísali zriedkavé prípady značného nárastu triglyceridov v plazme vedúce k pankreatitíde.

• Liečba Livialom vedie v zriedkavých prípadoch k minimálnemu poklesu tyroid viažuceho globulínu (TBG) a celkového T4. Hladiny celkového T3 nebývajú narušené. Livial znižuje hladiny globulínu viažuceho pohlavné hormóny (SHBG), pričom hladiny kortikoidy viažuceho globulínu (CBG) a cirkulujúceho kortizolu nebývajú ovplyvnené.

• Neexistujú presvedčivé dôkazy zlepšenia kognitívnej funkcie. Existujú isté dôkazy zo štúdie WHI o zvýšenom riziku pravdepodobnej demencie u žien, ktoré začínali s kontinuálnou kombinovanou terapiou zloženou z CEE a MPA po 65. roku života. Nie je známe, či sa tieto výsledky týkajú aj mladších žien po menopauze alebo iných liekov na HSL.

4.5 Liekové a iné interakcie

Keďže Livial môže zvyšovať fibrinolytickú aktivitu krvi, môže zvyšovať účinok antikoagulancií. Tento účinok bol dokázaný pri warfaríne. Preto sa má sledovať súbežné používanie Livialu a warfarínu, najmä na začiatku alebo pri prerušení súbežnej liečby Livialom, a dávka warfarínu sa má náležite upraviť.

In vitro štúdie odhalili iba minimálnu interakciu tibolónu s enzýmami cytochrómu P450. Preto nie je pravdepodobné, že by Livial zohrával klinicky významnú inhibičnú úlohu pri enzýmoch cytochrómu P450, ani nie je pravdepodobné, že by Livial bol ovplyvnený inými liekmi, o ktorých sa vie, že vzájomne pôsobia s enzýmami cytochrómu P450.

In vivo štúdia preukázala, že súbežná liečba tibolónom v stredne závažnom rozsahu ovplyvňuje farmakokinetiku midazolamu - substrátu cytochrómu P450 3A4. Na základe tohto zistenia možno očakávať liekové interakcie s inými CYP3A4 substrátmi, hoci klinický význam je závislý od farmakologických a farmakokinetických vlastností daného substrátu.

4.6 Gravidita a laktácia

Livial je kontraindikovaný počas gravidity (pozri časť 4.3). Ak dôjde k otehotneniu počas liečby Livialom, liečba sa má okamžite ukončiť. Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o gravidných ženách vystavených účinku Livialu. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko pre ľudí.

Livial je kontraindikovaný počas laktácie (pozri časť 4.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Nie je známe, že by Livial mal akékoľvek účinky na pozornosť a koncentráciu.

4.8 Nežiaduce účinky

Táto časť opisuje nežiaduce účinky, ktoré sa zaznamenali v 21 placebom kontrolovaných štúdiách
(vrátane LIFT štúdie) s 4079 ženami užívajúcimi terapeutické dávky (1,25 alebo 2,5 mg) tibolónu a
3476 ženami užívajúcimi placebo. Dĺžka liečby v týchto štúdiách siahala od 2 mesiacov po 4,5 roka.

Tabuľka 1 ukazuje nežiaduce účinky, ktoré sa vyskytovali štatisticky významne častejšie počas liečby tibolónom než u placeba.

Tabuľka 1 Nežiaduce účinky Livialu

































Po uvedení na trh sa pozorovali tieto nežiaduce účinky, ako aj niektoré iné nežiaduce účinky ako je závrat,
vyrážka, pruritus, seboroická dermatóza, bolesť hlavy, migréna, poruchy zraku (vrátane rozmazaného videnia), gastrointestinálna nevoľnosť, depresia, edém, vplyvy na kostrové svalstvo, ako sú artralgia alebo myalgia a zmeny parametrov pečeňových funkcií. V klinických štúdiách sa však tieto naposledy uvedené
účinky nevyskytovali štatisticky významne častejšie počas liečby tibolónom než u placeba.

Karcinóm prsníka

Podľa údajov z množstva epidemiologických štúdií a jednej randomizovanej placebom kontrolovanej
štúdie Women’s Health Initiative (WHI), celkové riziko karcinómu prsníka sa zvyšuje s narastajúcou dĺžkou používania HSL u súčasných alebo nedávnych užívateliek HSL.

Odhady relatívneho rizika (RR) HSL obsahujúcej iba estrogény z reanalýzy pôvodných údajov z 51
epidemiologických štúdií (v ktorých >80 % používanej HSL bola HSL iba s estrogénom) a
z epidemiologickej Million Women Study (MWS) sú podobné s hodnotou 1,35 (95 %CI: 1,21 - 1,49)
a 1,30 (95 %CI: 1,21 - 1,40).

Pri kombinovanej estrogénovo-gestagénovej HSL viaceré epidemiologické štúdie zaznamenali celkovo vyššie riziko karcinómu prsníka než u samotného estrogénu.

MWS uvádza, že v porovnaní so ženami, ktoré nikdy neužívali HSL, sa používanie rôznych typov estrogénovo-gestagénovej kombinovanej HSL spájalo s vyšším rizikom karcinómu prsníka (RR = 2,00, 95
%CI: 1,88 - 2,12) než u žien používajúcich samotné estrogény (RR = 1,30, 95 %CI: 1,21-1,40) alebo tibolónu (RR=1,45; 95 %CI 1,25-1,68).

GPDR štúdia uvádza, že v porovnaní so ženami, ktoré nikdy neužívali HSL, sa počet karcinómov prsníka nezvýšil u žien, ktoré používali výlučne neoponované estrogény (RR 0,97: 95 % CI: 0,86 – 1,09) alebo tibolón (RR 0,86: 95 % CI: 0,65 – 1,13) a nezvyšoval sa s pokračovaním používania. Počet sa však významne zvýšil u žien, ktoré používali oponované estrogény v perorálnej forme (relatívne riziko [RR]
1,33: 95 % CI: 1,23 – 1,44), ktorý sa ďalej zvyšoval s pokračovaním používania.

Štúdia WHI uvádza odhad rizika 1,24 (95 %CI: 1,01-1,54) po 5,6 rokoch používania estrogénovo- gestagénovej kombinovanej HSL (CEE + MPA) u všetkých používateliek v porovnaní s placebom.

Absolútne riziká vypočítané zo štúdií MWS a WHI sú uvedené nižšie:

MWS odhadla zo známej priemernej incidencie karcinómu prsníka v rozvinutých krajinách, že:

• U žien, ktoré nepoužívajú HSL, sa u 32 z každých 1000 očakáva, že budú mať diagnostikovaný karcinóm prsníka vo veku medzi 50 až 64 rokov.

• U 1000 žien, ktoré v súčasnosti alebo nedávno používali HSL, počet ďalších prípadov počas príslušného obdobia bude:
- Pre ženy používajúce substitučnej liečby iba s estrogénmi, medzi 0 a 3 (najlepší odhad = 1,5) pri 5-ročnom používaní
medzi 3 a 7 (najlepší odhad = 5) pri 10-ročnom používaní.

- Pre ženy používajúce estrogénovo-progestogénovú kombinovanú HSL, medzi 5 a 7 (najlepší odhad = 6) pri 5-ročnom používaní
medzi 18 a 20 (najlepší odhad = 19) pri 10-ročnom používaní.

Vo WHI štúdii sa odhadlo, že po 5,6 rokoch sledovania žien vo veku medzi 50 a 79 rokmi, bude ďalších 8 prípadov invazívneho karcinómu prsníka kvôli používaniu estrogénovo-gestagénovej kombinovanej HSL (CEE + MPA) na 10 000 pacientok ročne.
Podľa výpočtov z údajov zo štúdie sa odhaduje, že:
• na 1000 žien v skupine s placebom bude
- počas 5 rokov diagnostikovaných asi 16 prípadov invazívneho karcinómu
• na 1000 žien, ktoré používajú estrogénovo-gestagénovú kombinovanú HSL (CEE + MPA), počet
ďalších prípadov bude
- medzi 0 a 9 (najlepší odhad = 4) počas 5 ročného používania

Počet ďalších prípadov karcinómu prsníka u žien, ktoré používajú HSL, je veľmi podobný ako u žien, ktoré začínajú používať HSL nezávisle od veku a začiatku používania (vo veku medzi 45 - 65) (pozri časť
4.4).

LIFT štúdia odhadla 3,1-násobné zníženie rizika karcinómu prsníka u žien (stredný vek 68 rokov), ktoré používali 1,25 mg tibolónu v porovnaní s placebom (RR 0,32, p = 0,015). Incidencia karcinómu prsníka pozorovaná vo vetvách s tibolónom bola 0,91 a placebom. 2,85 na 1000 ženských rokov. Absolútne riziko zníženia je 1,9 prípadu karcinómu prsníka na 1000 žien liečených ročne. Pozri časť 4.4.

Karcinóm endometria

U pacientok liečených tibolónom sa hlásila sa endometriálna hyperplázia a karcinóm endometria.

V štúdii endometriálnej bezpečnosti (THEBES) sa nepozorovali žiadne prípady endometriálneho karcinómu alebo endometriálnej hyperplázie u 3224 žien, ktoré používali 1,25 alebo 2,5 mg tibolónu. Pozri časť 4.4. Incidencia endometriálneho karcinómu bola 0,0 (95% CI 0,2).

V LIFT štúdii sa vyššia incidencia endometriálneho karcinómu pozorovala u žien (stredný vek 68 rokov), ktoré používali 1,25 mg tibolónu (4 prípady) v porovnaní s placebom (žiadne prípady). Incidencia endometriálneho karcinómu pozorovaného vo vetvách s tibolónom bola 0,78 a placebom0,0 na 1000 ženských rokov. Absolútne riziko zvýšenia je 0,78 prípadov endometriálneho karcinómu na 1000 žien liečených ročne. Pozri časť 4.4. V súvislosti s endometriálnym karcinómom sa hlásili dva prípady v skupine s tibolónom oproti jednému prípadu v skupine s placebom.

MWS odhadla zvýšené riziko karcinómu endometria u žien, ktoré užívali Livial v porovnaní so ženami, ktoré nikdy nepoužívali HSL (RR približne 1,8, 95%CI 1,4 – 2,3). Riziko sa zvyšuje s dĺžkou používania. GPRD štúdia odhadla zvýšenie rizika karcinómu endometria u žien, ktoré používali Livial, s porovnaní so ženami, ktoré používali kombinovanú sekvenčnú HSL (RR približne 1,5, 95% CI, 1,0 – 2,3).

Apoplexia
Štúdia LIFT odhadla 2,19-násobné zvýšenie rizika mŕtvice u žien (stredný vek 68 rokov), ktoré používali
1,25 mg tibolónu oproti placebu. Incidencia apoplexií (ischemickej + hemoragickej) pozorovaná vo vetvách s placebom bola 1,95 a tibolónom 4,27 na 1000 ženských rokov, rozdiel približne 11,6 extra prípadov na 1000 žien počas 5-ročného obdobia, zodpovedajúci relatívnemu riziku 2,19, p=0,02). Absolútne zvýšenie rizika je 2,32 mŕtvice na 1000 liečených žien ročne. Pozri časť 4.4.

Iné nežiaduce reakcie boli hlásené v spojení s estrogén-gestagénovou liečbou:
- estrogén dependentné benígne a malígne neoplazmy, napr. karcinóm endometria
- venózny tromboembolizmus, t.j. hlboká trombóza žíl dolných končatín alebo panvy a pulmonárny embolizmus je častejší u používateliek HSL ako u tých, čo HSL nepoužívajú. Ďalšie informácie, pozri časti 4.3 a 4.4
- infarkt myokardu
- ochorenie žlčníka
- poruchy kože a podkožného tkaniva: chloazma, erythema multiforme, erythema nodosum, vaskulárna purpura
- možná demencia (pozri časť 4.4)

4.9 Predávkovanie

Akútna toxicita tibolónu u zvierat je veľmi nízka. Preto sa neočakáva prejav toxických príznakov ani
v prípade, že dôjde k užitiu viacerých tabliet alebo kapsúl naraz. V prípadoch akútneho predávkovania sa môže prejaviť nevoľnosť, vracanie a vaginálne krvácanie u žien. Nie je známe žiadne špecifické antidotum. V prípade potreby možno začať symptomatickú liečbu.'



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

ATC kód: G03CX01

Po perorálnom podaní sa tibolón rýchlo metabolizuje na tri zložky, pričom všetky sa podieľajú na

farmakodynamickom profile Livialu. Dva z metabolitov (3α-OH-tibolón a 3β-OH-tibolón) majú aktivity podobné estrogénu, pričom tretí metabolit (∆4-izomér tibolónu) má gestagénové aktivity a aktivity podobné androgénom.

Livial nahrádza stratu produkcie estrogénov u postmenopauzálnych žien a zmierňuje príznaky menopauzy. Livial pôsobí preventívne proti strate kostnej hmoty po menopauze alebo ovariektómii.

In vitro štúdie:
In vitro štúdie naznačujú, že tibolón prejavuje tkanivovo-selektívne účinky vďaka lokálnemu metabolizmu
4
a lokálnym účinkom enzýmových systémov. ∆ -izomér sa tvorí hlavne v endometriálnom tkanive a
v prsníku, tibolón inhibuje sulfatázový enzým, čím dochádza k redukcii hladín aktívnych estrogénov produkovaných v tomto tkanive. Klinický význam týchto štúdií nie je známy (pozri časť 4.8).

Informácie z klinických štúdií s Livialom:

• Úľava od príznakov deficiencie estrogénov
- K úľave menopauzálnych príznakov spravidla dochádza počas prvých niekoľkých týždňov liečby.

• Účinky na endomerium a vzorec krvácania

- V dvojročnej randomizovanej štúdii porovnávajúcej endometriálnu bezpečnosť u žien po menopauze s 1,25 mg tibolónu (n=807), 2,5 mg tibolónu (n=816) a CEE + MPA (n=1617) sa pri1,25 a 2,5 mg tibolónu nehlásili žiadne prípady endometriálneho karcinómu alebo endometriálnej hyperplázie, zatiaľ čo pri CEE + MPA sa hlásili dva prípady endometriálnej hyperplázie.
- Amenorea sa pozorovala u 91,0 % a 95,5 % žien počas 10.-12. mesiaca liečby s 2,5 mg, resp. 1,25
mg tibolónu.
- Krvácanie a /alebo špinenie sa objavilo u 15,3 a 11,9 % žien počas prvých troch mesiacov a u 9,0
%, resp. 4,5 % počas 10.-12. mesiaca liečby 2,5 mg a 1,25 mg tibolónu. V CEE + MPA skupine sa amenorea pozorovala u 78,3 % žien počas 10.-12. mesiaca liečby. Krvácanie a špinenie sa
objavilo u 45,6 % žien počas prvých troch mesiacov liečby a u 21,7 % počas 10.-12. mesiaca liečby.

• Prevencia osteoporózy
− Estrogénová deficiencia v menopauze súvisí so zvýšeným obratom kostnej hmoty a znížením množstva kostnej hmoty. Ukazuje sa, že ochrana je účinná, kým pokračuje liečba. Po prerušení HSL
dochádza k strate kostnej hmoty v miere, ktorá je podobná ako u neliečených žien.
- V LIFT štúdii tibolón znížil počet žien (stredný vek 68 rokov) s novými vertebrálnymi fraktúrami v porovnaní s placebom počas 3-ročnej liečby (ITT: tibolón k placebu pomer šancí 0,57; 95% CI
[0,42, 0,78]).
− Po 2 rokoch liečby Livialom (2,5 mg) došlo k nárastu kostnej minerálovej denzity (BMD)
v lumbálnej chrbtici o 2,6 ± 3,8 %. Percentuálny podiel žien, u ktorých sa zachovala BMP alebo počas liečby došlo k jej nárastu v lumbálnej chrbtici, bol 76%. Druhá štúdia potvrdila tieto výsledky.
− Livial (2,5 mg) mal vplyv aj na BMD bedrového kĺbu. V jednej štúdii bol nárast po 2 rokoch 0,7 ±
3,9 % v krčku stehennej kosti a 1,7 ±3,0 % v celom bedrovom kĺbe. Percentuálny podiel žien,
u ktorých sa počas liečby zachovala alebo stúpla BMD v oblasti bedrového kĺbu bol 72,5 %. Druhá štúdia ukázala, že nárast po 2 rokoch bol 1,3 ± 5,1 % v krčku stehennej kosti a 2,9 ± 3,4 % v celom bedrovom kĺbe. Percentuálny podiel žien, u ktorých sa počas liečby zachovala alebo vzrástla BMD v oblasti bedrového kĺbu bol 84,7 %.

• Účinky na prsník
− V klinických štúdiách sa nezvyšovala mamografická denzita u žien liečených Livialom v porovnaní s placebom.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po perorálnom podaní sa tibolón rýchlo a extenzívne absorbuje. Z dôvodu rýchleho metabolizmu sú plazmatické hladiny tibolónu veľmi nízke. Plazmatické hladiny ∆4-izoméru tibolónu sú tiež veľmi nízke. Niektoré farmakokinetické parametre preto nemožno stanoviť. Maximálne plazmatické hladiny 3α-OH a
3β-OH metabolitov sú vyššie, ale nedochádza ku kumulácii.



Tabuľka 2 Farmakokinetické parametre Livialu (2,5 mg)

tibolón
3α-OH
metabolit
3β-OH
metabolit Δ4-izomér

	SD	MD	SD	MD	SD	MD	SD	MD
Cmax (ng/ml)	1,37	1,72	14,23	14,15	3,43	3,75	0,47	0,43
Cpriemer	--	--	--	1,88	--	--	--	--
Tmax (h)	1,08	1,19	1,21	1,15	1,37	1,35	1,64	1,65
T1/2 (h)	--	--	5,78	7,71	5,87	--	--	--
Cmin (ng/ml)	--	--	--	0,23	--	--	--	--
AUC0-24	--	--	53,23	44,73	16,23	9,20	--	--
(ng/ml.h)

SD = jednorazová dávka; MD = viacnásobná dávka

Vylučovanie tibolónu je predovšetkým vo forme konjugovaných (zväčša sulfátovaných) metabolitov.
Časť podaného liečivasa vylučuje močom, ale väčšina sa vylučuje stolicou. Požívanie jedla nemá žiadne významné vplyvy na rozsah absorpcie.
Zistilo sa, že farmakokinetické parametre tibolónu a jeho metabolitov sú nezávislé od funkcie obličiek.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V štúdiách na zvieratách mal tibolón antifertilitné a embryotoxické účinky pôsobením svojich hormonálnych vlastností. Tibolón nebol teratogénny u myší a potkanov. U králikov vykazoval terotogénny potenciál v dávkach blízkym dávkam vyvolávajúcim potrat (pozri časť 4.6). Tibolón nie je genotoxický v podmienkach in vivo. Hoci sa pozoroval karcinogénny účinok u niektorých kmeňov potkanov (hepatálne tumory) a u myší (tumory močového mechúra), klinický význam nie je známy.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Livial 2,5 mg tablety obsahujú zemiakový škrob, magnéziumstearát, askorbylpalmitát a laktózu.

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v pôvodnom balení a vo vonkajšom obale pri teplote 2 - 25 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Livial, 2,5 mg, tablety sú balené v pretlačovacích baleniach z priehľadného polyvinylchloridového filmu a farebnej hliníkovej fólie obsahujúcej tepelne utesnený film na strane kontaktu s tabletami. Dostupné sú tieto veľkosti balenia: papierové škatuľky obsahujúce 1 alebo 3 pretlačovacie balenia s 28 bielymi tabletami, každá obsahuje 2,5 mg tibolónu.

6.6 Pokyny na použitie a zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

N.V. Organon, Oss, Holandsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

54/0249/91-C/S



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

17.7.1991



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

September 2008