LETROZOL SANDOZ 2,5 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 28x2,5 mg (blis.PVC/Al)

ali klinicky významné interakcie s inými bežne predpisovanými liečivami.

Doposiaľ nie sú klinické skúsenosti s použitím letrozolu v kombinácii s inými protinádorovými látkami.

Letrozol inhibuje in vitro izoenzým 2A6 a mierne aj 2C19 cytochrómu P450. CYP2A6 a CYP3A4 nezohrávajú významnú úlohu v metabolizme liečiv. Z tohto dôvodu je potrebná opatrnosť pri súbežnom podávaní liečiv, ktorých eliminácia závisí hlavne od týchto izoenzýmov a ktoré majú úzky terapeutický index.

4.6 Gravidita a laktácia

Ženy v perimenopauze alebo vo fertilnom veku
Pred začiatkom liečby letrozolom má lekár vysvetliť pacientke nevyhnutnosť vykonať tehotenský test a ženám v plodnom veku (t.j. ženám v perimenopauze alebo na začiatku postmenopauzy) má odporučiť vhodnú kontraceptívnu metódu, pokiaľ sa postmenopauzálny stav jednoznačne nepotvrdí (pozri časti 4.4 a 5.3).

Gravidita
Letrozol je kontraindikovaný v gravidite (pozri časti 4.3 a 5.3).

Laktácia
Letrozol je kontraindikovaný počas laktácie (pozri časť 4.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Počas liečby letrozolom sa pozorovala únava a závraty a menej často bola hlásená somnolencia. Preto sa pri vedení vozidla alebo obsluhe strojov odporúča opatrnosť.

4.8 Nežiaduce účinky

Letrozol bol vo všeobecnosti dobre znášaný vo všetkých štúdiách v rámci liečby pokročilého karcinómu prsníka prvej línie a druhej línie ako aj v adjuvantnej liečbe včasného štádia karcinómu prsníka. Nežiaduce reakcie sa vyskytli približne u jednej tretiny pacientok liečených letrozolom kvôli metastázam, u približne 70-75% pacientok pri adjuvantnej liečbe (v oboch skupinách – letrozol aj tamoxifén) a u približne 40% pacientok pri dlhodobej adjuvantnej liečbe (v oboch skupinách – letrozol aj placebo). Vo všeobecnosti, pozorované nežiaduce reakcie sú prevažne mierne až stredne závažné. Väčšinu nežiaducich reakcií môžno pripísať normálnym farmakologickým následkom deficitu estrogénov (napr. návaly tepla).

Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami v klinických štúdiách boli návaly tepla, artralgia, nauzea a únava. Viaceré nežiaduce reakcie možno pripísať normálnym farmakologickým následkom deficitu estrogénov (napr. návaly tepla, alopécia a vaginálne krvácanie).

Po štandardnej adjuvantnej liečbe tamoxifénom boli na základe priemerne 28-mesačného sledovania významne častejšie v skupine s letrozolom oproti placebu zaznamenané nasledujúce nežiaduce udalosti bez ohľadu na kauzalitu: návaly tepla (50,7% oproti 44,3%), artralgia/artritída (28,5% oproti 23,5%) a myalgia (10,2% oproti 7,0%). Väčšina týchto nežiaducich udalostí sa pozorovala v priebehu prvého roku liečby. U pacientok liečených letrozolom v porovaní s placebo skupinou, bol výskyt osteoporózy a fraktúr kostí vyšší, ale nie významný (7,5% oproti 6,3% a 6,7% oproti 5,9%).

V aktualizovanej analýze počas dlhodobej adjuvantnej liečby s priemerným trvaním 47 mesiacov v skupine s letrozolom a 28 mesiacov v skupine s placebom boli v skupine s letrozolom v porovnaní s placebo skupinou hlásené významne častejšie nasledujúce nežiaduce udalosti bez ohľadu na kauzalitu: návaly tepla (60,3% oproti 52,6%), artralgia/artritída (37,9% oproti 26,8%) a myalgia (15,8% oproti 8,9%). Väčšina týchto nežiaducich udalostí bola pozorovaná v priebehu prvého roku liečby. U pacientok užívajúcich placebo, ktoré presunuli do skupiny s letrozolom sa pozorovala podobná schéma celkových nežiaducich reakcií. U pacientok, ktoré užívali letrozol bol výskyt osteoporózy a fraktúr kostí kedykoľvek po randomizácii vyšší oproti placebo skupine (12,3% oproti 7,4% a 10,9% oproti 7,2%). U pacientok, ktorým zmenili liečbu (užívali letrozol) bola hlásená novodiagnostikovaná osteoporóza v 3,6% prípadov, zatiaľ čo fraktúra kostí bola hlásená u 5,1% pacientok, kedykoľvek po presune z jednej skupiny do druhej.

Pri adjuvantnej liečbe v rôznych časoch po randomizácii sa vyskytli v skupine s letrozolom oproti skupine s tamoxifénom nasledujúce nežiaduce udalosti bez ohľadu na kauzalitu: tromboembolické príhody (1,5% oproti 3,2%, p<0,001), angina pectoris (0,8% oproti 0,8%), infarkt myokardu (0,7% oproti 0,4%) a srdcové zlyhanie (0,9% oproti 0,4%, p=0,006).

Nasledovné nežiaduce liekové reakcie, uvedené v Tabuľke 1, boli hlásené v klinických štúdiách s letrozolom a postmarketingovom sledovaní.

Nežiaduce reakcie sú zoradené pod organovými systémami podľa frekvenie výskytu v poradí klesajúcej závažnosti s použitím nasledujúcej konvencie:
veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), menej časté (≥1/1000 až <1/100), zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1000), veľmi zriedkavé (<1/10 000) vrátane jednotlivých hlásení.

Tabuľka 1


4.9 Predávkovanie

Zaznamenané boli jednotlivé prípady predávkovania letrozolom.

Nie je známa žiadna špecifická liečba predávkovania. Liečba má byť symptomatická a podporná.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: enzýmový inhibítor, ATC kód: L02B G04

Nesteroidný inhibítor aromatázy (inhibítor biosyntézy estrogénov); antineoplastická látka.

Farmakodynamické účinky
Odstránenie estrogénom sprostredkovaných, stimulačných účinkov na rast je predpokladom pre odpoveď nádoru na liečbu v prípade, keď rast nádorového tkaniva závisí od prítomnosti estrogénov a keď sa používa endokrinná liečba. U postmenopauzálnych žien sú estrogény tvorené hlavne pôsobením enzýmu aromatázy, ktorá premieňa nadobličkové androgény – predovšetkým androsténdión a testosterón – na estrón a estradiol. Supresia biosyntézy estrogénov v periférnych tkanivách a v samotnom nádorovom tkanive sa preto dá dosiahnuť špecifickou inhibíciou enzýmu aromatázy.

Letrozol je nesteroidný inhibítor aromatázy. Inhibuje enzým aromatázu kompetitívnou väzbou na hem aromatázy cytochrómu P450, čo má za následok zníženie biosyntézy estrogénov vo všetkých tkanivách.

U zdravých postmenopauzálnych žien znižujú jednorazové dávky 0,1 mg, 0,5 mg a 2,5 mg letrozolu sérový estrón o 75 ‑ 78% a estradiol o 78% oproti východiskovým hodnotám. Maximálny pokles sa dosiahne za 48 – 78 hodín.

U postmenopauzálnych pacientok s pokročilým karcinómom prsníka znížia dávky 0,1 ‑ 5 mg plazmatickú koncentráciu estradiolu, estrónu a estrónsulfátu o 75 – 95% oproti východiskovým hodnotám u všetkých liečených pacientok. Pri dávkach 0,5 mg a vyšších sú viaceré hodnoty estrónu a estrónsulfátu pod hranicou detekcie, čo naznačuje, že s týmito dávkami sa dosiahne vyššia supresia estrogénov. Supresia tvorby estrogénov pretrvávala počas celej liečby u všetkých takýchto pacientok.


Letrozol je veľmi špecifický v inhibícii činnosti aromatázy. Zníženie tvorby steroidov v nadobličkách sa nepozorovalo. U postmenopauzálnych pacientok liečených dennými dávkami letrozolu 0,1 – 5 mg sa nezistili žiadne klinicky významné zmeny v hodnotách plazmatických koncentrácií kortizolu, aldosterónu, 11-deoxykortizolu, 17-hydroxyprogesterónu a ACTH alebo aktivity renínu v plazme. ACTH stimulačný test vykonaný po 6 a 12 týždňoch liečby s dennými dávkami 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg a 5 mg nenaznačil žiadny útlm tvorby aldosterónu ani kortizolu. Suplementácia glukokortikoidov a mineralokortikoidov preto nie je potrebná.

Nezaznamenali sa žiadne zmeny plazmatických koncentrácií androgénov (androsténdiónu a testosterónu) u zdravých postmenopauzálnych žien po jednorazových dávkach 0,1 mg, 0,5 mg a 2,5 mg letrozolu, alebo plazmatických koncentrácií androsténdiónu u postmenopauzálnych pacientok liečených dennými dávkami 0,1 - 5 mg, čo naznačuje, že blokáda biosyntézy estrogénov nevedie ku hromadeniu androgénnych prekurzorov. U pacientok nie sú letrozolom ovplyvnené plazmatické hladiny LH a FSH, ani činnosť štítnej žľazy, ako sa zistilo testom na vychytávanie TSH, T4 a T3.

Adjuvantná liečba
V multicentrickej, dvojito slepej klinickej štúdii bolo randomizovaných viac ako 8 000 postmenopauzálnych žien s resekovaným receptorovo-pozitívnym karcinómom prsníka vo včasnom štádiu do jednej z nasledujúcich variantov liečby:

Variant 1:
A: liečba tamoxifénom 5 rokov
B: liečba letrozolom 5 rokov
C: liečba tamoxifénom 2 roky, po ktorých nasledovali 3 roky liečby letrozolom
D: liečba letrozolom 2 roky, po ktorých nasledovali 3 roky liečby tamoxifénom

Variant 2:
A: liečba tamoxifénom 5 rokov
B: liečba letrozolom 5 rokov

Údaje v tabuľke 2 predstavujú výsledky z monitorovaných skupín v každej randomizovanej skupine bez zmeny liečby a údaje získané 30 dní po prechode na inú liečbu v dvoch skupinách so zmenou liečby. Analýza monoterapie v porovnaní so sekvenčnou endokrinnou liečbou sa vykoná po dosiahnutí potrebného počtu udalostí.

Medián sledovania pacientok bol 26 mesiacov, 76% pacientok bolo sledovaných viac ako 2 roky a 16% (1252 pacientok) 5 rokov a dlhšie.

Primárnym cieľovým ukazovateľom klinického skúšania bolo prežívanie bez príznakov ochorenia (DFS), ktoré sa hodnotilo ako čas od randomizácie do najbližšej udalosti, ktorou bola lokoregionálna alebo vzdialená recidíva (metastázy) primárneho ochorenia, rozvoj invazívneho kontralaterálneho karcinómu prsníka, vznik druhého primárneho nádoru mimo prsníka alebo smrť z akýchkoľvek príčin bez predchádzajúcej udalosti súvisiacej s nádorom. Letrozol znížil riziko recidívy o 19% v porovnaní s tamoxifénom (pomer rizika 0,81; p=0,003). Podiel DFS po 5 rokoch bol 84,0% pacientok liečených letrozolom a 81,4% tamoxifénom. Zlepšenie DFS pri liečbe letrozolom sa pozoruje už po 12 mesiacoch a pretrváva po viac ako 5 rokoch. Letrozol tiež významne znížil riziko recidívy v porovnaní s tamoxifénom, či už predtým bola podaná adjuvantná chemoterapia (pomer rizika 0,72; p=0,018), alebo nie (pomer rizika 0,84; p=0,044).

V rámci sekundárneho cieľového ukazovateľa, ktorým bolo celkové prežívanie, bolo hlásených spolu 358 úmrtí (166 pri letrozole a 192 pri tamoxiféne). Pri celkovom prežívaní nebol významný rozdiel medzi oboma druhmi liečby (pomer rizika 0,86; p=0,15). Prežívanie bez vzdialeného ochorenia (vzdialené metastázy), náhradný ukazovateľ za celkové prežívanie, sa významne líšilo v celom súbore (pomer rizika 0,73; p=0,001), aj vo vopred špecifikovaných stratifikovaných podskupinách. V porovnaní s tamoxifénom letrozol významne znížil riziko systémovej recidívy o 17% (pomer rizika 0,83; p=0,02).

Letrozol síce znížil riziko výskytu kontralaterálneho karcinómu prsníka, rozdiel vo výsledku však nebol štatisticky významný (pomer rizika 0,61; p=0,09). Explanačná analýza DFS podľa stavu uzlín ukázala, že letrozol bol štatisticky významne účinnejší oproti tamoxifénu v znižovaní rizika recidívy u pacientok s pozitívnymi uzlinami (pomer rizika 0,71; 95% interval spoľahlivosti 0,59; 0,85; p=0,0002), zatiaľ čo u pacientok s negatívnymi uzlinami nebol štatisticky významný rozdiel medzi liečbami (pomer rizika 0,98; 95% interval spoľahlivosti 0,77; 1,25; p=0,89). Tento znížený prínos z liečby u pacientok s negatívnymi uzlinami potvrdila exploračná analýza interakcií (p=0,03).

U pacientok užívajúcich letrozol sa pozoroval nižší počet sekundárnych malignít v porovnaní s tamoxifénom (1,9% oproti 2,4%). Pri liečbe letrozolom bol najmä nižší výskyt karcinómu endometria v porovnaní s tamoxifénom (0,2% oproti 0,4%).

Výsledky sú zhrnuté v tabuľkách 2 a 3. Analýzy zhrnuté v tabuľke 4 sa netýkajú 2 podskupín liečených sekvenčne z randomizovanej varianty 1, t.j. týkajú sa len podskupín liečených monoterapiou.

Tabuľka 2: Prežívanie bez príznakov ochorenia (DFS) a celkové prežívanie (ITT populácia)

	letrozol n=4003	tamoxifén n=4007	Pomer rizika (95% CI)1	Hodnota p2
Prežívanie bez príznakov ochorenia (primárny cieľový ukazovateľ) - udalosti (definícia podľa protokolu, celkovo)	351	428	0,81 (0,70; 0,93)	0,0030
Prežívanie bez vzdialeného ochorenia (metastázy) (sekundárny cieľový ukazovateľ)	184	249	0,73 (0,60; 0,88)	0,0012
Celkové prežívanie (sekundárny cieľový ukazovateľ) - počet úmrtí (celkovo)	166	192	0,86 (0,70; 1,06)	0,1546
Prežívanie bez systémového ochorenia (sekundárny cieľový ukazovateľ)	323	383	0,83 (0,72; 0,97)	0,0172
Kontralaterálny karcinóm prsníka (invazívny) (sekundárny cieľový ukazovateľ)	19	31	0,61 (0,35; 1,08)	0,0910
1 CI = interval spoľahlivosti 2 Log-rank test, stratifikovaný podľa zvolenej randomizácie a použitia predchádzajúcej adjuvantnej chemoterapie

Tabuľka 3: Prežívanie bez príznakov ochorenia (DFS) a celkové prežívanie podľa stavu uzlín a predchádzajúcej adjuvantnej chemoterapie (ITT populácia)

	Pomer rizika (95% CI)1	Hodnota p2
Prežívanie bez príznakov ochorenia:
Stav uzlín - Pozitívny - Negatívny	0,71 (0,59; 0,85) 0,98 (0,77; 1,25)	0,0002 0,8875
Predchádzajúca adjuvantná chemoterapia - Áno - Nie	0,72 (0,55; 0,95) 0,84 (0,71; 1,00)	0,0178 0,0435
Celkové prežívanie:
Stav uzlín - Pozitívny - Negatívny	0,81 (0,63; 1,05) 0,88 (0,59; 1,30)	0,1127 0,5070
Predchádzajúca adjuvantná chemoterapia - Áno - Nie	0,76 (0,51; 1,14) 0,90 (0,71; 1,15)	0,1848 0,3951
Prežívanie bez vzdialeného ochorenia:
Stav uzlín - Pozitívny - Negatívny	0,67 (0,54; 0,84) 0,90 (0,60; 1,34)	0,0005 0,5973
Predchádzajúca adjuvantná chemoterapia - Áno - Nie	0,69 (0,50; 0,95) 0,75 (0,60; 0,95)	0,0242 0,0184
1 CI = interval spoľahlivosti 2 Coxov model hladiny významnosti

Tabuľka 4: Hlavná primárna analýza - Cieľové ukazovatele účinnosti v randomizovaných skupinách liečených monoterapiou (ITT populácia)


Medián dĺžky liečby (populácia pre analýzu bezpečnosti) bol 25 mesiacov, 73% pacientok bolo liečených dlhšie ako 2 roky, 22% pacientok dlhšie ako 4 roky. Medián dĺžky sledovania bol 30 mesiacov pri letrozole aj tamoxiféne.

Nežiaduce udalosti pravdepodobne súvisiace so skúšaným liekom sa zaznamenali u 78% pacientok liečených letrozolom v porovnaní so 73% pacientok liečených tamoxifénom. Najčastejšie sa vyskytujúce nežiaduce udalosti pri liečbe letrozolom boli návaly tepla, nočné potenie, artralgia, zvýšenie telesnej hmotnosti a nauzea. Z týchto nežiaducich udalostí sa len artralgia vyskytovala významne častejšie pri liečbe letrozolom ako pri liečbe tamoxifénom (20% oproti 13%). Liečba letrozolom bola spojená s vyšším rizikom výskytu osteoporózy (2,2% oproti 1,2% pri tamoxiféne). Celkový počet kardiovaskulárnych/cerebrovaskulárnych príhod, bez ohľadu na kauzalitu, hlásený v ktoromkoľvek čase po randomizácii bol u pacientok v oboch liečených skupinách podobný (10,8% pri letrozole, 12,2% pri tamoxiféne). Z toho boli tromboembolické príhody hlásené významne menej často pri liečbe letrozolom (1,5%) ako pri liečbe tamoxifénom (3,2%) (p<0,001), zatiaľ čo srdcové zlyhanie bolo hlásené významne častejšie pri liečbe letrozolom (0,9%) ako pri liečbe tamoxifénom (0,4%) (p=0,006). U pacientok, ktorých východiskové hodnoty celkového sérového cholesterolu boli v referenčnom rozpätí, sa zvýšenie celkového sérového cholesterolu nad 1,5‑násobok hornej hranice referenčného rozpätia (ULN) pozorovalo u 5,4% pacientok v skupine s letrozolom oproti 1,1% pacientok v skupine s tamoxifénom.

Dlhodobá adjuvantná liečba

V multicentrickej, dvojito zaslepenej, randomizovanej, placebom kontrolovanej štúdii, ktorá sa vykonala u viac ako 5100 postmenopauzálnych pacientok s primárnym karcinómom prsníka s pozitívnymi receptormi alebo neznámym stavom receptorov, bola pacientkám bez príznakov ochorenia po dokončení adjuvantnej liečby tamoxifénom (4,5‑ až 6‑ročnej) náhodne priradená buď liečba letrozolom alebo liečba placebom.

Primárna analýza vykonaná pri mediáne dĺžky sledovania približne 28 mesiacov (25% pacientok bolo sledovaných minimálne 38 mesiacov) ukázala, že letrozol znížil riziko recidívy o 42% v porovnaní s placebom (pomer rizika 0,58; p=0,00003). Štatisticky významný prínos pre DFS v prospech letrozolu sa pozoroval bez ohľadu na stav uzlín ‑ negatívny stav uzlín: pomer rizika 0,48; p=0,002; pozitívny stav uzlín: pomer rizika 0,61; p=0,002.

V rámci sekundárneho cieľového ukazovateľa, ktorým bolo celkové prežívanie, bolo hlásených celkovo 113 úmrtí (51 pri liečbe letrozolom, 62 pri liečbe placebom). Rozdiel v celkovom prežívaní nebol medzi liečbami celkovo významný (pomer rizika 0,82; p=0,29).
Následne štúdia pokračovala, no bola odslepená a pacientky v placebo skupine mohli prejsť do skupiny s letrozolom, ak si to želali. Po odslepení štúdie sa viac ako 60% pacientok v placebo skupine rozhodlo prejsť na liečbu letrozolom (t.j. neskorá populácia v dlhodobej adjuvantnaj liečbe). Pacientky, ktoré prešli na liečbu letrozolom už nedostávali adjuvantnú liečbu tamoxifénom počas priemerne 31 mesiacov (rozpätie 14 až 79 mesiacov).

Aktualizované analýzy v ITT populácii (populácia so zámerom liečiť sa) sa vykonali pri mediáne následného sledovania 49 mesiacov. V skupine s letrozolom najmenej 30% pacientok dokončilo 5 rokov a 59% najmenej 4 roky následného sledovania. Letrozol v tejto aktualizovanej analýze DFS významne znížil riziko recidívy karcinómu prsníka v porovnaní s placebom (pomer rizika 0,68%; 95% CI 0,55; 0,83; p=0,0001). Letrozol tiež významne znížil pravdepodobnosť nového invazívneho kontralaterálneho karcinómu prsníka o 41% v porovnaní s placebom (pomer šancí 0,59; 95% CI 0,36; 0,96; p=0,03). Rozdiel v prežívaní bez vzdialeného ochorenia alebo v celkovom prežívaní nebol významný.

Pri tejto aktualizácii (medián dĺžky sledovania bol 40 mesiacov) výsledky z čiastkovej štúdie (zúčastnilo sa jej 226 pacientok) overujúcej denzitu kostných minerálov (BMD) preukázali, že u pacientok liečených letrozolom došlo k väčšiemu poklesu BMD v celej bedrovej oblasti oproti východiskovej hodnote (medián poklesu 3,8% BMD v bedrovej oblasti oproti mediánu poklesu 2,0% v skupine s placebom (p=0,012; po úprave vzhľadom na použitie bisfosfonátov p=0,018). U pacientok liečených letrozolom došlo k väčšiemu, aj keď štatisticky nevýznamnému poklesu BMD v oblasti lumbálnej chrbtice.

V čiastkovej štúdii overujúcej BMD bola povinná súbežná suplementácia kalciom a vitamínom D.

Aktualizované výsledky (medián dĺžky sledovania bol 50 mesiacov) z čiastkovej štúdie overujúcej hodnoty lipidov (zúčastnilo sa jej 347 pacientok) nepreukázali medzi skupinou s letrozolom a skupinou s placebom významný rozdiel v hodnote celkového cholesterolu ani v hodnote akejkoľvek lipidovej frakcie. '

Aktualizovaná analýza hlavnej štúdie ukázala, že kardiovaskulárne nežiaduce príhody boli počas liečby hlásené u 11,1% pacientok v skupine s letrozolom oproti 8,6% pacientok v skupine s placebom. Tieto príhody zahŕňali infarkt myokardu (letrozol 1,3%, placebo 0,9%); anginu pectoris vyžadujúcu chirurgickú intervenciu (letrozol 1,0%, placebo 0,8%), novovzniknutú alebo zhoršujúcu sa anginu pectoris (letrozol 1,7% oproti placebu 1,2%), tromboembolické príhody (letrozol 1,0%, placebo 0,6%) a cerebrovaskulárne príhody (letrozol 1,7% oproti placebu 1,3%).

V súhrnných výsledkoch celkových fyzických a mentálnych parametrov sa nepozorovali žiadne významné rozdiely, čo celkovo poukazuje na to, že letrozol v porovnaní s placebom nezhoršuje kvalitu života.

Rozdiely súvisiace s liečbou v prospech placeba sa pozorovali pri hodnoteniach pacientkami, a to najmä vo fyzickom fungovaní, telesnej bolesti, vitalite, sexuálnom fungovaní a vazomotorických účinkoch. Aj keď boli tieto rozdiely štatisticky významné, nepovažovali sa za klinicky relevantné.

Prvá línia liečby
Vykonalo sa jedno kontrolované dvojito slepé klinické skúšanie, v ktorom sa porovnával letrozol 2,5 mg s tamoxifénom 20 mg ako liečba 1. línie u postmenopauzálnych žien s pokročilým karcinómom prsníka. U 907 žien bol letrozol účinnejší ako tamoxifén vzhľadom na čas do progresie (primárny cieľový ukazovateľ) a celkovú objektívnu odpoveď, čas do zlyhania liečby a klinický prínos.

Výsledky sú uvedené v tabuľke 5.

Tabuľka 5: Výsledky pri mediáne následného sledovania 32 mesiacov

Ukazovateľ	Štatistické hľadisko	letrozol n=453	tamoxifén n=454
Čas do progresie ochorenia	Medián	9,4 mesiaca	6,0 mesiacov
	(95% CI pre medián)	(8,9; 11,6 mesiaca)	(5,4; 6,3 mesiaca)
	pomer rizika (HR)	0,72
	(95% CI pre HR)	(0,62; 0,83)
	p	<0,0001
Miera objektívnej odpovede na liečbu (ORR)	CR+PR	145 (32%)	95 (21%)
	(95% CI pre mieru odpovede na liečbu)	(28, 36%)	(17, 25%)
	pomer šancí	1,78
	(95% CI pre pomer šancí)	(1,32; 2,40)
	p	0,0002
Celková miera klinického prínosu	CR+PR+NC>24 týždňov	226 (50%)	173 (38%)
	pomer šancí	1,62
	(95% CI pre pomer šancí)	(1,24; 2,11)
	p	0,0004
Čas do zlyhania liečby	Medián	9,1 mesiaca	5,7 mesiaca
	(95% CI pre medián)	(8,6; 9,7 mesiaca)	(3,7; 6,1 mesiaca)
	pomer rizika	0,73
	(95% CI pre HR)	(0,64; 0,84)
	p	<0,0001

Čas do progresie ochorenia bol významne dlhší a miera odpovede na liečbu bola významne vyššia pri liečbe letrozolom než pri liečbe tamoxifénom, a to tak u pacientok s nádormi s neznámym stavom receptorov, ako aj u pacientok s nádormi s pozitívnym stavom receptorov. Podobne aj čas do progresie ochorenia bol významne dlhší a miera odpovede na liečbu bola významne vyššia pri liečbe letrozolom, a to bez ohľadu na to, či bola alebo nebola podaná predchádzajúca adjuvantná antiestrogénová liečba. Čas do progresie ochorenia bol významne dlhší pri liečbe letrozolom bez ohľadu na dominantné miesto ochorenia. Priemerný čas do progresie ochorenia bol takmer dvojnásobne dlhší pri liečbe letrozolom u pacientok s ochorením samotného mäkkého tkaniva (medián 12,1 mesiaca pri liečbe letrozolom, 6,4 mesiaca pri liečbe tamoxifénom) a u pacientok s viscerálnymi metastázami (medián 8,3 mesiaca pri liečbe letrozolom, 4,6 mesiaca pri liečbe tamoxifénom). Miera odpovede na liečbu bola významne vyššia pri liečbe letrozolom u pacientok s ochorením samotného mäkkého tkaniva (50% pri liečbe letrozolom oproti 34% pri liečbe tamoxifénom) a u pacientok s viscerálnymi metastázami (28% pri liečbe letrozolom oproti 17% pri liečbe tamoxifénom).

Usporiadanie štúdie umožňovalo pacientkám pri progresii ochorenia prejsť na druhý spôsob liečby alebo ukončiť účasť v štúdii. Približne 50% pacientok prešlo do skupiny druhej liečby a zmena liečby sa prakticky ukončila do 36 mesiacov. Priemerný čas do zmeny liečby bol 17 mesiacov (z letrozolu na tamoxifén) a 13 mesiacov (z tamoxifénu na letrozol).

Pri podávaní letrozolu v prvej línii liečby pokročilého karcinómu prsníka sa dosiahol medián celkového prežívania 34 mesiacov oproti 30 mesiacom pri podávaní tamoxifénu (log‑rank test, p=0,53, nevýznamné). Liečba letrozolom sa spájala s lepším prežívaním počas minimálne 24 mesiacov. Miera prežívania po 24 mesiacoch bola 64% v skupine liečenej letrozolom oproti 58% v skupine liečenej tamoxifénom. Absenciu výhody liečby letrozolom vzhľadom na celkové prežívanie možno vysvetliť usporiadaním štúdie umožňujúcim zmenu liečby.

Celkové trvanie endokrinnej liečby (čas do chemoterapie) bolo významne dlhšie pri liečbe letrozolom (medián 16,3 mesiaca, 95% CI 15 až 18 mesiacov) ako pri liečbe tamoxifénom (medián 9,3 mesiaca, 95% CI 8 až 12 mesiacov) (log‑rank test, p=0,0047).

Liečba druhej línie
Boli uskutočnené dve dobre kontrolované klinické skúšania, v ktorých sa porovnával letrozol v dvoch dávkach (0,5 mg a 2,5 mg) s megestrolacetátom a aminoglutetimidom u postmenopauzálnych žien s pokročilým karcinómom prsníka, ktoré boli predtým liečené antiestrogénmi.

Čas do progresie sa pri letrozole 2,5 mg a megestrolacetáte významne nelíšil (p=0,07). Pozorovali sa štatisticky významné rozdiely v prospech letrozolu 2,5 mg v porovnaní s megestrolacetátom, a to v celkovej objektívnej odpovedi nádoru (24% oproti 16%, p=0,04) a v čase do zlyhania liečby (p=0,04). Celková doba prežívania v oboch skupinách nebola významne odlišná (p=0,2).

V druhej klinickej štúdii sa podiel odpovede sa pri letrozole 2,5 mg a aminoglutetimide významne nelíšil (p=0,06). Letrozol 2,5 mg bol štatisticky účinnejší ako aminoglutetimid, a to v čase do progresie (p=0,008), čase do zlyhania liečby (p=0,003) a v celkovom prežívaní (p=0,002).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Letrozol sa rýchlo a úplne absorbuje z gastrointestinálneho traktu (priemerná absolútna
biologická dostupnosť: 99,9%). Jedlo mierne znižuje rýchlosť resorpcie (medián t_max: 1 hodina nalačno oproti 2 hodinám po jedle; priemerná C_max: 129 ± 20,3 nmol/l nalačno oproti 98,7 ± 18,6 nmol/l po jedle), ale miera absorpcie (AUC) sa nemení. Malý vplyv na rýchlosť absorpcie sa nepovažuje za klinicky významný, a preto možno letrozol užívať bez ohľadu na príjem potravy.

Distribúcia
Približne 60% letrozolu sa viaže na bielkoviny plazmy, hlavne na albumíny (55%). Koncentrácia letrozolu v erytrocytoch predstavuje asi 80% koncentrácie v plazme. Po podaní 2,5 mg letrozolu značeného ¹⁴C zodpovedalo približne 82% rádioaktivity v plazme nezmenenej látke. Systémová expozícia metabolitom je preto nízka. Letrozol sa rýchlo a vo veľkej miere distribuuje do tkanív. Jeho zdanlivý distribučný objem v rovnovážnom stave je asi 1,87 ± 0,47 l/kg.

Metabolizmus a eliminácia
Metabolický klírens na farmakologicky neúčinný karbinolový metabolit je hlavnou eliminačnou dráhou letrozolu (CL_m=2,1 l/hod), je však pomerne pomalý, keď sa porovnáva s prietokom krvi pečeňou (asi 90 l/hod). Zistilo sa, že izoenzýmy 3A4 a 2A6 cytochrómu P450 sú schopné premieňať letrozol na tento metabolit. Tvorba vedľajších neidentifikovaných metabolitov a priame vylučovanie obličkami a stolicou majú iba menší význam v celkovej eliminácii letrozolu. V priebehu 2 týždňov po podaní 2,5 mg letrozolu značeného ¹⁴C zdravým postmenopauzálnym dobrovoľníčkam sa 88,2 ± 7,6% rádioaktivity stanovilo v moči a 3,8 ± 0,9% v stolici. Aspoň 75% rádioaktivity stanovenej v moči v priebehu 216 hodín (84,7 ± 7,8% dávky) sa pripisovalo glukuronidu karbinolového metabolitu, asi 9% dvom neidentifikovaným metabolitom a 6% nezmenenému letrozolu.

Zdanlivý terminálny polčas eliminácie z plazmy je asi 2 dni. Po dennom podávaní 2,5 mg sa rovnovážne hladiny dosiahnu v priebehu 2 až 6 týždňov. Plazmatické koncentrácie v rovnovážnom stave sú približne 7-krát vyššie ako koncentrácie namerané po jednorazovej dávke 2,5 mg a 1,5 ‑ 2‑krát vyššie ako rovnovážne hodnoty predpovedané z koncentrácií nameraných po jednorazovej dávke, čo naznačuje miernu nelineárnosť farmakokinetiky letrozolu pri dennom podávaní 2,5 mg. Pretože rovnovážne hladiny sa udržujú dlhodobo, možno usudzovať, že nedochádza k pokračujúcemu hromadeniu letrozolu.
Vek nemal vplyv na farmakokinetiku letrozolu.

Osobitné skupiny pacientok
V štúdii s 19 dobrovoľníčkami s rôznym stupňom funkcie obličiek (24-hodinový klírens kreatinínu 9 ‑ 116 ml/min) sa nezistil žiadny vplyv na farmakokinetiku letrozolu po jednorazovej dávke 2,5 mg. V podobnej štúdii, na ktorej sa zúčastnili osoby s rôznym stupňom funkcie pečene, bola priemerná hodnota AUC u dobrovoľníčok so stredne závažným poškodením funkcie pečene (stupeň B podľa Childovej-Pughovej klasifikácie) o 37% vyššia ako u zdravých osôb, ale stále v rozmedzí, ktoré sa pozorovalo u osôb bez zhoršenej funkcie. V štúdii, v ktorej sa porovnávala farmakokinetika letrozolu po jednorazovej perorálnej dávke u ôsmich mužov s cirhózou pečene a závažným poškodením funkcie pečene (stupeň C podľa Childovej-Pughovej klasifikácie) a u zdravých dobrovoľníčok (N=8), sa zvýšilo AUC o 95% a t_1/2 o 187%. Z tohto dôvodu sa musí letrozol podávať s opatrnosťou týmto pacientkam a majú sa dôkladne zhodnotiť potenciálne riziká oproti prínosu z liečby.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V rôznych predklinických štúdiách bezpečnosti, vykonaných na štandardných druhoch zvierat, sa nedokázala systémová toxicita ani toxicita pre cieľové orgány.

Letrozol vykazoval nízky stupeň akútnej toxicity u hlodavcov vystavených dávkam do 2000 mg/kg. U psov letrozol vyvolal príznaky miernej toxicity pri 100 mg/kg.

V štúdiách toxicity po opakovanom podávaní potkanom a psom po dobu až 12 mesiacov možno najdôležitejšie pozorované výsledky pripísať farmakologickému účinku látky. Hladina bez nežiaducich účinkov bola u oboch druhov 0,3 mg/kg.

Sledovania mutagénneho potenciálu letrozolu in vitro a in vivo neodhalili žiadne náznaky genotoxicity.

V štúdii karcinogenity na potkanoch trvajúcej 104 týždňov sa u samcov nezaznamenali žiadne nádory, ktoré súviseli s liečbou. U samíc sa zistila znížená incidencia benígnych a malígnych mamárnych nádorov pri všetkých dávkach letrozolu.

Perorálne podávanie letrozolu gravidným potkanom vyvolalo u sledovaných zvierat mierne zvýšenie incidencie malformácií plodov. Nedalo sa však zistiť, či to bol nepriamy následok farmakologických vlastností liečiva (inhibícia biosyntézy estrogénov) alebo priamy účinok samotného letrozolu (pozri odporúčania v častiach 4.3 a 4.6).

Predklinické pozorovania sa obmedzili na sledovania súvisiace so známym farmakologickým účinkom, čo sú z hľadiska bezpečnosti použitia u ľudí jediné významné poznatky získané v skúšaniach na zvieratách.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:

Monohydrát laktózy
Mikrokryštalická celulóza (E460)
Hydrolyzát kukuričného škrobu
Sodná soľ karboxymetylškrobu
Magnéziumstearát (E572)
Koloidný oxid kremičitý (E551)

Filmová vrstva:
Makrogol (PEG 8000)
Mastenec (E553b)
Hypromelóza (E464)
Oxid titaničitý (E171)
Žltý oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PVC/Al blistre.

Veľkosti balenia: 10, 28, 30, 50, 60, 84, 90, 98, 100 filmom obalených tabliet v papierovej škatuľke.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Sandoz Pharmaceuticals d.d.
Verovškova 57
1000 Ľubľana
Slovinsko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

44/0570/08-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU