LETROMYL tbl flm 28x2,5 mg (blis.PVC/PVDC/Al)

a vyhnúť, keďže tieto látky môžu potlačiť farmakologický účinok letrozolu (pozri časť 4.5)

Keďže tablety obsahujú laktózu, Letromyl sa neodporúča pacientkam so zriedkavými dedičnými problémami intolerancie galaktózy, závažným deficitom laktázy alebo s glukózo-galaktózovou malabsorpciou.

4.5 Liekové a iné interakcie

Metabolizmus letrozolu je čiastočne sprostredkovaný pomocou CYP2A6 a CYP3A4. Cimetidín, slabý nešpecifický inhibítor enzýmov CYP450, neovplyvnil plazmatické koncentrácie letrozolu. Účinok silných inhibítorov CYP450 nie je známy.

Doteraz nie sú klinické skúsenosti s použitím letrozolu v kombinácii s estrogénmi alebo inými antineoplastickými látkami, okrem tamoxifénu. Tamoxifén, ďalšie antiestrogénne látky alebo liečba zahŕňajúca estrogény môžu znížiť farmakologický účinok letrozolu. Okrem toho sa preukázalo, že súbežné podávanie tamoxifénu a letrozolu podstatne znižuje koncentrácie letrozolu v plazme. Je potrebné sa vyhnúť súbežnému použitiu letrozolu s tamoxifénom, inými antiestrogénnymi látkami alebo estrogénmi.

Letrozol inhibuje in vitro izoenzýmy 2A6 a mierne 2C19 cytochrómu P450, čoho klinický význam ale nie je známy. Pri podávaní letrozolu súbežne s liekmi, ktorých eliminácia závisí hlavne od týchto izoenzýmov a ktoré majú úzky terapeutický index (napr. fenytoín, klopidogrel), je preto potrebná opatrnosť.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy v perimenopauze alebo vo fertilnom veku
Letrozol sa má používať len u žien s jasne preukázaným postmenopauzálnym stavom (pozri časť 4.4). Keďže existujú hlásenia o ženách, ktorým sa počas liečby letrozolom obnovila funkcia vaječníkov napriek jasnému postmenopauzálnemu stavu na začiatku liečby, lekár má v prípade potreby s pacientkou prediskutovať vhodnú antikoncepciu.

Gravidita
Na základe skúseností u ľudí, u ktorých sa vyskytli ojedinelé prípady vrodených chýb (fúzia labií, nejednoznačné genitálie), letrozol môže vyvolať vrodené malformácie, keď je podávaný počas gravidity. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3).

Letrozol je kontraindikovaný počas gravidity (pozri časti 4.3 a 5.3).

Dojčenie
Nie je známe, či sa letrozol a jeho metabolity vylučujú do mlieka u ľudí. Riziko u novorodencov/dojčiat nemôže byť vylúčené.

Letrozol je kontraindikovaný počas laktácie (pozri časť 4.3).

Fertilita
Farmakologickým účinkom letrozolu je zníženie tvorby estrogénov inhibíciou aromatázy. U žien pred menopauzou vyvoláva inhibícia syntézy estrogénov reaktívne zvýšenie hladín gonadotropínov (LH, FSH). Zvýšené hladiny FSH potom stimulujú rast folikulov a môžu vyvolať ovuláciu.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Letrozol má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pretože sa pri užívaní letrozolu pozorovala únava a závraty a menej často sa zaznamenala somnolencia, pri vedení vozidiel alebo obsluhe strojov sa odporúča opatrnosť.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu
Frekvencie nežiaducich reakcií na letrozol sa zakladajú hlavne na údajoch získaných z klinických skúšaní.

Nežiaduce reakcie sa vyskytli približne u jednej tretiny pacientok liečených letrozolom kvôli metastázam a u približne 80 % pacientok pri adjuvantnej liečbe, ako aj pri dlhodobej adjuvantnej liečbe. Väčšina nežiaducich reakcií sa vyskytla počas niekoľkých prvých týždňov liečby.

Najčastejšie hlásenými nežiaducími reakciami v klinických skúšaniach boli návaly tepla, hypercholesterolémia, artralgia, únava, zvýšené potenie a nauzea.

Ďalšie významné nežiaduce reakcie, ktoré sa môžu vyskytnúť pri letrozole, sú: skeletové príhody, napr. osteoporóza a/alebo fraktúry kostí a kardiovaskulárne príhody (vrátane cerebrovaskulárnych a tromboembolických príhod). Kategórie frekvencií týchto nežiaducich reakcií sú uvedené v tabuľke 1.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
Frekvencie nežiaducich reakcií na letrozol sa zakladajú hlavne na údajoch získaných z klinických skúšaní.

Nasledovné nežiaduce liekové reakcie uvedené v tabuľke 1 sa zaznamenali v klinických skúšaniach a pri postmarketingových skúsenostiach s letrozolom:

Tabuľka 1

Nežiaduce reakcie sú zoradené podľa frekvencie, najčastejšie ako prvé, podľa nasledujúcej konvencie: veľmi časté ≥ 10 %, časté ≥ 1 % až < 10 %, menej časté ≥ 0,1 % až < 1 %, zriedkavé ≥ 0,01 % až < 0,1 %, veľmi zriedkavé < 0,01 %, neznáme (z dostupných údajov).

¹ Nežiaduce reakcie na liek hlásené len pri metastazujúcom ochorení

Niektoré nežiaduce reakcie boli pri adjuvantnej liečbe hlásené s výrazne odlišnými frekvenciami. Nasledujúce tabuľky poskytujú údaje o významných rozdieloch medzi monoterapiou letrozolom oproti monoterapii tamoxifénom a pri sekvenčnej liečbe letrozolom-tamoxifénom:

Tabuľka 2 Adjuvantná monoterapia letrozolom v porovnaní s monoterapii tamoxifénom – nežiaduce udalosti s významnými rozdielmi

	Incidencia pri letrozole		Incidencia pri tamoxiféne
Zlomenina kosti	10,1 % (13,8 %)		7,1 % (10,5 %)
Osteoporóza	5,1 % (5,1 %)		2,7 % (2,7 %)
Tromboembolické príhody	2,1 % (2,9 %)		3,6 % (4,5 %)
Infarkt myokardu	1,0 % (1,5%)		0,5 %(1,0 %)
Hyperplázia endometria/karcinóm endometria	0,2 % (0,4 %)		2,3 % (2,9 %)
Poznámka: Medián trvania liečby 60 mesiacov. Obdobie hlásení zahŕňa obdobie liečby a 30 dní po ukončení liečby. Percentá v zátvorkách uvádzajú frekvenciu udalostí kedykoľvek po randomizácii, vrátane obdobia liečby po klinickom skúšaní. Medián ďalšieho sledovania bol 73 mesiacov.

Tabuľka 3 Sekvenčná liečba oproti monoterapii letrozolom – nežiaduce udalosti s významnými rozdielmi

	Monoterapia letrozolom	letrozol->tamoxifén	tamoxifén-> letrozol
Zlomeniny kostí	9,9 %	7,6 %*	9,6 %
Proliferatívne poruchy endometria	0,7 %	3,4 %**	1,7 %**
Hypercholesterolémia	52,5 %	44,2 %*	40,8 %*
Návaly tepla	37,6 %	41,7 %**	43,9 %**
Vaginálne krvácanie	6,3 %	9,6 %**	12,7 %**
* Významne menej ako pri monoterapii letrozolom ** Významne viac ako pri monoterapii letrozolom Poznámka: Obdobie hlásení je počas liečby alebo počas 30 dní po ukončení liečby

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Nežiaduce reakcie súvisiace so srdcom
Pri adjuvantnej liečbe sa popri údajoch uvedených v tabuľke 2 zaznamenali nasledujúce nežiaduce udalosti pri letrozole a pri tamoxiféne (medián trvania liečby 60 mesiacov plus 30 dní): angina pectoris vyžadujúca si chirurgický zákrok (1,0 % oproti 1,0 %); srdcové zlyhanie (1,1 % oproti 0,6 %); hypertenzia (5,6 % oproti 5,7 %); cerebrovaskulárna príhoda/tranzitórny ischemický atak (2,1 % oproti 1,9 %).

Pri dlhodobej adjuvantnej liečbe sa zaznamenali pri letrozole (medián trvania liečby 5 rokov) a pri placebe (medián trvania liečby 3 roky): angina pectoris vyžadujúca chirurgický zákrok (0,8 % oproti 0,6 %); nová alebo zhoršujúca sa angina pectoris (1,4 % oproti 1,0 %); infarkt myokardu (1,0 % oproti 0,7 %); tromboembolická príhoda* (0,9 % oproti 0,3 %); cievna mozgová príhoda/tranzitórny ischemický atak* (1,5 % oproti 0,8 %).

Pri udalostiach označených * boli významné štatistické rozdiely medzi týmito dvomi skupinami liečby.

Nežiaduce reakcie súvisiace so skeletom
Údaje o bezpečnosti súvisiace so skeletom pri adjuvantnej liečbe, pozri tabuľku 2.

Pri dlhodobej adjuvantnej liečbe sa u významne viac pacientok liečených letrozolom vyskytli zlomeniny kostí alebo osteoporóza (zlomeniny kostí 10,4 % a osteoporóza 12,2 %) ako u pacientok v skupine placeba (5,8 % a 6,4 %). Medián trvania liečby bol 5 rokov pri letrozole v porovnaní s 3 rokmi pri placebe.

4.9 Predávkovanie

Zaznamenali sa ojedinelé prípady predávkovania letrozolom.

Nie je známa špecifická liečba predávkovania; liečba má byť symptomatická a podporná.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Endokrinná liečba. Antagonisty hormónov a príbuzné liečivá: inhibítor aromatázy. ATC kód: L02BG04

Farmakodynamické účinky

Eliminácia stimulácie rastu sprostredkovaného estrogénmije predpokladom pre reakciu tumoru v prípadoch, keď rast tumorového tkaniva závisí od prítomnosti estrogénov a použije sa hormonálna liečba.

U postmenopauzálnych žien estrogény vznikajú najmä pôsobením enzýmu aromatázy, ktorý premieňa nadobličkové androgény – primárne androstenedión a testosterón – na estrón a estradiol. Potlačenie biosyntézy estrogénu v periférnych tkanivách a samotnom nádorovom tkanive teda možno špecificky dosiahnuť inhibíciou enzýmu aromatázy.

Letrozol je nesteroidný inhibítor aromatázy. Enzým aromatázu inhibuje tým, že sa kompetitívne viaže na hém aromatázy cytochrómu P450, čo spôsobuje redukciu biosyntézy estrogénu vo všetkých tkanivách, v ktorých je prítomná.

U zdravých postmenopauzálnych žien jednorazová dávka 0,1 mg; 0,5 mg a 2,5 mg letrozolu zníži estrón a estradiol v sére o 75 – 78 %, respektíve 78 % oproti základnej hodnote. Maximálne zníženie sa dosiahne o 48-78 hodín.

U postmenopauzálnych pacientok s pokročilým karcinómom prsníka denné dávky 0,1 až 5 mg znižujú koncentráciu estradiolu, estrónu a estrón sulfátu v plazme o 75 – 95 % oproti základnej hodnote u všetkých liečených pacientok. Pri dávkach 0,5 mg a vyšších sú mnohé hodnoty estrónu a estrón sulfátu pod hranicou detekcie v testoch, čo indikuje, že pri týchto dávkach je dosiahnuté väčšie zníženie estrogénov. Potlačenie estrogénov u všetkých týchto pacientok pretrvávalo počas celej liečby.

Letrozol je vysoko špecifický v inhibovaní aktivity aromatázy. Zníženie tvorby steroidov v nadobličkách sa nepozorovalo. Nezistili sa žiadne klinicky závažné zmeny v koncentráciách kortizolu, aldosterónu, 11-deoxykortizolu, 17-hydroxyprogesterónu a ACTH v plazme alebo v aktivite plazmatického renínu medzi postmenopauzálnymi pacientkami liečenými dennou dávkou letrozolu 0,1 mg až 5 mg. ACTH-stimulačný test vykonaný po 6 a 12 týždňoch liečby dennými dávkami 0,1 mg; 0,25 mg; 0,5 mg; 1 mg; 2,5 mg a 5 mg nenaznačil žiadny útlm tvorby aldosterónu alebo kortizolu. Preto suplementácia glukokortikoidov a mineralokortikoidov nie je potrebná.

Nezaznamenali sa žiadne zmeny v koncentrácii androgénov (androstenediónu a testosterónu) v plazme u zdravých postmenopauzálnych žien po jednorazovej dávke 0,1 mg; 0,5 mg a 2,5 mg letrozolu alebo v koncentrácii androstenediónu v plazme medzi postmenopauzálnymi pacientkami liečenými dennými dávkami od 0,1 mg do 5 mg, čo indikuje, že blokáda biosyntézy estrogénu nevedie k nahromadeniu androgénnych prekurzorov. Hladiny LH a FSH v plazme ani funkcia štítnej žľazy podľa hodnotenia testom absorpcie TSH, T4 a T3 nie sú u pacientok ovplyvnené letrozolom.

Adjuvantná liečba
Klinické skúšanie BIG 1-98
BIG 1-98 bolo multicentrické dvojito zaslepené klinické skúšanie, v ktorom viac ako 8 000 postmenopauzálnych žien s karcinómom prsníka s pozitivitou hormonálnych receptorov vo včasnom štádiu bolo randomizovaných na jeden z nasledujúcich druhov liečby: A: tamoxifén 5 rokov;
B: letrozol 5 rokov; C: tamoxifén 2 roky, potom letrozol 3 roky; D: letrozol 2 roky, potom tamoxifén 3 roky.

Primárnym ukazovateľom bolo prežívanie bez ochorenia (DFS); sekundárnymi ukazovateľmi účinnosti boli čas do vzdialenej metastázy (TDM), prežívanie bez vzdialeného ochorenia (DDFS), celkové prežívanie (OS), prežívanie bez systémového ochorenia (SDFS), invazívny kontralaterálny karcinóm prsníka a čas do recidívy karcinómu prsníka.

Výsledky účinnosti pri mediáne ďalšieho sledovania 26 a 60 mesiacov
Údaje v tabuľke 4 predstavujú výsledky primárnej základnej analýzy (PCA) vychádzajúcej z údajov v skupinách monoterapie (A a B) a v dvoch skupinách so zmenou liečby (C a D) pri mediáne trvania liečby 24 mesiacov a mediáne ďalšieho sledovania 26 mesiacov, ako aj pri mediáne trvania liečby 32 mesiacov a mediáne ďalšieho sledovania 60 mesiacov.

Podiel DFS po 5 rokoch bol 84 % pri letrozole a 81,4 % pri tamoxiféne.

Tabuľka 4 Primárna základná analýza: Prežívanie bez ochorenia a celkové prežívanie pri mediáne ďalšieho sledovania 26 mesiacov a mediáne ďalšieho sledovania 60 mesiacov (populácia ITT)

Primárna základná analýza
	Medián ďalšieho sledovania 26 mesiacov			Medián ďalšieho sledovania 60 mesiacov
	Letrozol N = 4003	Tamoxifén N = 4007	HR1 (95 % CI) P	letrozol N = 4003	Tamoxifén N = 4007	HR1 (95 % CI) P
Prežívanie bez ochorenia (primárne) - udalosti (definícia podľa protokolu2)	351	428	0,81 (0,70;0,93) 0,003	585	664	0,86 (0,77;0,96) 0,008
Celkové prežívanie (sekundárne) Počet úmrtí	166	192	0,86 (0,70; 1,06)	330	374	0,87 (0,75; 1,01)

HR = pomer rizika; CI = interval spoľahlivosti
¹ Log rank test, stratifikovaný podľa zvolenej randomizácie a použitia chemoterapie (áno/nie)
² Udalosti súvisiace s DFS: lokoregionálna recidíva, vzdialená metastáza, invazívny kontralaterálny karcinóm prsníka, druhá primárna malignita (nie prsníka), smrť z akejkoľvek príčiny bez predchádzajúcej udalosti súvisiacej s malignitou.

Výsledky pri mediáne ďalšieho sledovania 73 mesiacov (len skupiny monoterapie)
Dlhodobá aktualizácia účinnosti monoterapie letrozolom v porovnaní s monoterapiou tamoxifénom v analýze skupín monoterapie (MAA) (medián trvania adjuvantnej liečby: 5 rokov) je uvedená v tabuľke 5.

Tabuľka 5 Analýza skupín monoterapie: Prežívanie bez ochorenia a celkové prežívanie pri mediáne ďalšieho sledovania 73 mesiacov (populácia ITT)

	Letrozol	Tamoxifén N = 2459	Pomer rizika1 (95 % CI)	Hodnota P
Prežívanie bez ochorenia - udalosti (primárne)2	509	565	0,88 (0,78; 0,99)	0,03
Čas do vzdialenej metastázy (sekundárne)	257	298	0,85 (0,72; 1,00)	0,045
Celkové prežívanie (sekundárne) - úmrtia	303	343	0,87 (0,75; 1,02)	0,08
Cenzorovaná analýza DFS3	509	543	0,85 (0,75; 0,96)
Cenzorovaná analýza OS3	303	338	0,82 (0,70; 0,96)

¹ Log rank test, stratifikovaný podľa zvolenej randomizácie a použitia chemoterapie (áno/nie)
² Udalosti súvisiace s DFS: lokoregionálna recidíva, vzdialená metastáza, invazívny kontralaterálny karcinóm prsníka, druhá primárna malignita (nie prsníka), smrť z akejkoľvek príčiny bez predchádzajúcej udalosti súvisiacej s malignitou.
³ Pozorovania v skupine tamoxifénu cenzorované pri dátume selektívnej zmeny liečby na letrozol

Analýza sekvenčnej liečby (STA)
Analýza sekvenčnej liečby (STA) sa zaoberá druhou primárnou otázkou BIG 1-98, a to či sekvenčné použitie tamoxifénu a letrozolu je lepšie ako monoterapia. Pri zmene liečby neboli významné rozdiely v DFS, OS, SDFS alebo DDFS vzhľadom na monoterapiu (Tabuľka 6).

Tabuľka 6 Analýza prežívania bez ochorenia pri sekvenčnej liečbe letrozolom ako začiatočnou hormonálnou látkou (populácia so zmenou liečby STA)

	N	Počet udalostí1	Pomer rizika2	(97,5 % interval spoľahlivosti)	Coxov model Hodnota P
[Letrozol→]Tamoxifén	1460	160	0,92	(0,72; 1,17)	0,42
Letrozol	1464	178

¹ Definované podľa protokolu, zahŕňajúce druhé primárne malignity iné ako karcinóm prsníka, po zmene liečby/po viac ako dvoch rokoch
² Upravené podľa použitia chemoterapie

Významné rozdiely v DFS, OS, SDFS alebo DDFS neboli pri žiadnej STA pri párových porovnaniach od randomizácie (Tabuľka 7).

Tabuľka 7 Analýzy prežívania bez ochorenia od randomizácie pri sekvenčnej liečbe (STA-R) (populácia ITT STA-R)

	Letrozol → tamoxifén	Letrozol
Počet pacientok	1540	1546
Počet pacientok s udalosťami súvisiacimi s DFS (definícia podľa protokolu)	236	248
Pomer rizika1 (99 % CI)	0,96 (0,76; 1,21)
	Letrozol → tamoxifén	Tamoxifén2
Počet pacientok	1540	1548
Počet pacientok s udalosťami súvisiacimi s DFS (definícia podľa protokolu)	236	269
Pomer rizika1 (99 % CI)	0,87 (0,69; 1,09)

¹ Upravené podľa použitia chemoterapie (áno/nie)
² 624 (40 %) pacientok selektívne prešlo na letrozol po odslepení skupiny tamoxifénu v r. 2005

Klinické skúšanie D2407
Klinické skúšanie D2407 je otvorené, randomizované, multicentrické poregistračné klinické skúšanie bezpečnosti, určené na porovnanie účinkov adjuvantnej liečby letrozolom a tamoxifénom na minerálnu denzitu kostí (BMD) a profily sérových lipidov. Celkovo 262 pacientok dostávalo buď letrozol 5 rokov, alebo tamoxifén 2 roky a potom letrozol 3 roky.

Po 24 mesiacoch bol štatisticky významný rozdiel v primárnom ukazovateli; BMD lumbálnej chrbtice (L2-L4) vykazovala medián poklesu 4,1 % pri letrozole v porovnaní s mediánom zvýšenia 0,3 % pri tamoxiféne.

U žiadnej pacientky s normálnou východiskovou BMD nevznikla osteoporóza počas 2 rokov liečby a len u 1 pacientky s východiskovou osteopéniou (hodnota T -1,9) sa osteoporóza vyvinula v období liečby (stanovená pri centrálnom vyhodnotení).

Výsledky BMD pre celý bedrový kĺb boli podobné ako pri lumbálnej chrbtici, ale menej výrazné.

Medzi druhmi liečby nebol významný rozdiel vo výskyte zlomenín – 15 % v skupine letrozolu a 17 % v skupine tamoxifénu.

Medián koncentrácií celkového cholesterolu v skupine tamoxifénu sa znížil o 16 % po 6 mesiacoch v porovnaní s východiskovou hodnotou a tento pokles pretrval pri následných návštevách do 24 mesiacov. V skupine letrozolu boli koncentrácie celkového cholesterolu časom pomerne stabilné, pričom v každom časovom bode vykazovali štatisticky významný rozdiel v prospech tamoxifénu.

Dlhodobá adjuvantná liečba (MA-17)
V multicentrickom, dvojito zaslepenom, randomizovanom klinickom skúšaní kontrolovanom placebom (MA-17), bolo viac ako 5 100 postmenopauzálnych žien s receptorovo pozitívnym alebo neznámym statusom primárneho karcinómu prsníka, ktoré ukončili adjuvantnú liečbu tamoxifénom (4,5 až 6 rokov), randomizovaných buď na letrozol, alebo placebo počas 5 rokov.

Primárnym ukazovateľom bolo prežívanie bez ochorenia, definované ako interval medzi randomizáciou a najskorším výskytom lokoregionálnej recidívy, vzdialenou metastázou alebo kontralaterálnym karcinómom prsníka.

Prvá plánovaná predbežná analýza pri mediáne ďalšieho sledovania približne 28 mesiacov (25 % pacientok bolo sledovaných najmenej 38 mesiacov) ukázala, že letrozol významne znížil riziko recidívy karcinómu prsníka o 42 % v porovnaní s placebom (HR 0,58; 95 % CI 0,45; 0,76; p=0,00003). Prínos v prospech letrozolu sa pozoroval bez ohľadu na status lymfatických uzlín. V celkovom prežívaní nebol významný rozdiel: (letrozol 51 úmrtí; placebo 62; HR 0,82; 95 % CI 0,56; 1,19).

V dôsledku toho bolo klinické skúšanie po prvej predbežnej analýze odslepené, pokračovalo s otvoreným usporiadaním a pacientky v skupine placeba mohli prejsť na liečbu letrozolom počas 5 rokov. Viac ako 60 % vhodných pacientok (bez ochorenia pri odslepení) sa rozhodlo prejsť na letrozol. Do konečnej analýzy bolo zahrnutých 1 551 žien, ktoré prešli z placeba na letrozol s mediánom 31 mesiacov (rozmedzie 12 až 106 mesiacov) po ukončení aduvantnej liečby tamoxifénom. Medián trvania podávania letrozolu po zmene liečby bol 40 mesiacov.

Konečná analýza uskutočnená pri mediáne ďalšieho sledovania 62 mesiacov potvrdila významné zníženie rizika recidívy karcinómu prsníka pri letrozole.

Tabuľka 8 Prežívanie bez ochorenia a celkové prežívanie (modifikovaná populácia ITT)

	Medián ďalšieho sledovania 28 mesiacov			Medián ďalšieho sledovania 62 mesiacov
	Letrozol N=2582	Placebo N=2586	HR (95 % CI)2 Hodnota p	Letrozol N=2582	proposed IB_08_V12 & V013 07.2015N=2586	HR (95 % CI)2 Hodnota p
Prežívanie bez ochorenia3
Udalosti	92 (3,6 %)	155 (6,0 %)	0,58 (0,45, 0,76) 0,00003	209  (8,1 %)	286  (11,1 %)	0,75 (0,63, 0,89)
Podiel so 4-ročným DFS	94,4 %	89,8 %		94,4 %'	91,4 %
Prežívanie bez ochorenia3, vrátane úmrtí z akejkoľvek príčiny
Udalosti	122 (4,7 %)	193 (7,5 %)	0,62 (0,49;0,78)	344 (13,3 %)	402 (15,5 %)	0,89 (0,77;1,03)
Podiel s 5-ročným DFS	90,5 %	80,8 %		88,8 %	86,7 %
Vzdialené metastázy
Udalosti	57 (2,2 %)	93 (3,6 %)	0,61 (0,44; 0,84)	142 (5,5 %)	169 (6,5 %)	0,88 (0,70; 1,10)
Celkové prežívanie
Úmrtia	51  (2,0 %)	62  (2,4 %)	0,82 (0,56;1,19)	236  (9,1 %)	232  (9,0 %)	1,13 (0,95;1,36)
Úmrtia4	- -	- -	- -	2365  (9,1 %)	1706  (6,6 %)	0,78 (0,64;0,96)

HR = pomer rizika; CI = interval spoľahlivosti
¹ Keď sa klinické skúšanie odslepilo v r. 2003, 1 551 pacientok v skupine randomizovanej na placebo (60 % vhodných na zmenu liečby, t.j. ktoré boli bez ochorenia) prešlo na letrozol s mediánom 31 mesiacov po randomizácii. Uvedené analýzy ignorujú selektívny prechod na inú liečbu.
² Stratifikované podľa statusu receptorov, statusu uzlín a predchádzajúcej adjuvantnej chemoterapie.
³ Definícia udalostí súvisiacich podľa protokolu s prežívaním bez ochorenia: lokoregionálna recidíva, vzdialená metastáza alebo kontralaterálny karcinóm prsníka.
⁴ Výskumná analýza cenzorujúca časy ďalšieho sledovania k dátumu zmeny liečby (ak sa uskutočnila) v skupine placeba.
⁵ Medián ďalšieho sledovania 62 mesiacov.
⁶ Medián ďalšieho sledovania do zmeny liečby (ak sa uskutočnila) 37 mesiacov.

V čiastkovom klinickom skúšaní MA-17 zameranom na kosti, v ktorom sa súbežne podávali vápnik a vitamín D, došlo k väčšiemu poklesu BMD oproti východiskovým hodnotám pri letrozole v porovnaní s placebom. Jediný štatisticky významný rozdiel sa vyskytol po 2 rokoch pri BMD celého bedrového kĺbu (medián poklesu pri letrozole 3,8 % oproti mediánu poklesu pri placebe 2,0 %).

V čiastkovom klinickom skúšaní MA-17 zameranom na lipidy neboli významné rozdiely medzi letrozolom a placebom v celkovom cholesterole alebo v akejkoľvek lipidovej frakcii.

V aktualizovanom čiastkovom klinickom skúšaní zameranom na kvalitu života neboli významné rozdiely medzi druhmi liečby v súhrnnom skóre fyzickej zložky alebo súhrnnom skóre mentálnej zložky, alebo v skóre pre akúkoľvek oblasť v hodnotení SF-36. V hodnotení MENQOL malo významne viac žien najväčšie problémy (spravidla v prvom roku liečby) so symptómami spôsobenými nedostatkom estrogénov – návaly tepla a suchosť pošvy. Symptóm, ktorý spôsoboval problémy najviac pacientkám v oboch skupinách liečby, bola bolesť svalov, so štatisticky významným rozdielom v prospech placeba.

Neoadjuvantná liečba
Dvojito zaslepené klinické skúšanie (P024) sa uskutočnilo u 337 postmenopauzálnych pacientok s karcinómom prsníka, ktorým bola náhodne pridelená buď liečba letrozolom 2,5 mg počas 4 mesiacov, alebo tamoxifénom počas 4 mesiacov. Na začiatku klinického skúšania mali všetky pacientky nádory v štádiu T2-T4c, N0-2, M0, pozitivitu ER a/alebo PgR a žiadna z pacientok by sa nebola kvalifikovala na chirurgický zákrok zachovávajúci prsník. Podľa klinického hodnotenia bolo 55 % objektívnych odpovedí v skupine letrozolu oproti 36 % v skupine tamoxifénu (p<0,001). Tieto nálezy vždy potvrdilo vyšetrenie ultrazvukom letrozol 35 % oproti tamoxifénu 25 %, p=0,04) a mamografiou letrozol 34 % oproti tamoxifénu 16 %, p<0,001). Celkovo 45 % pacientok v skupine letrozolu oproti 35 % pacientok v skupine tamoxifénu (p=0,02) podstúpilo liečbu zachovávajúcu prsník. Počas 4-mesačného obdobia liečby pred operáciou malo pri klinickom hodnotení progresiu ochorenia 12 % pacientok liečených letrozolom a 17 % pacientok liečených tamoxifénom.

Liečba prvej línie
Vykonalo sa jedno kontrolované, dvojito zaslepené klinické skúšanie, v ktorom sa porovnával letrozol 2,5 mg s tamoxifénom 20 mg ako liečba prvej línie u postmenopauzálnych žien s pokročilým karcinómom prsníka. U 907 žien bol letrozol účinnejší ako tamoxifén vzhľadom na čas do progresie (primárny ukazovateľ) a celkovú objektívnu odpoveď, čas do zlyhania liečby a klinický prínos.

Výsledky sú zhrnuté v tabuľke 9.

Tabuľka 9 Výsledky pri mediáne ďalšieho sledovania 32 mesiacov

Premenná	Štatistika	Letrozol N=453	Tamoxifén N=454
Čas do progresie	Medián (95 % CI pre medián) Pomer rizika (HR)  (95 % CI pre HR) P	9,4 mesiacov (8,9; 11,6 mesiacov)	6,0 mesiacov (5,4; 6,3 mesiacov)  0,72 (0,62; 0,83) <0,0001
Podiel objektívnych odpovedí (ORR)	CR+PR	145 (32 %)	95 (21 %)
	(95 % CI pre podiel)	(28, 36 %)	(17, 25 %)
	Pomer pravdepodobnosti		1,78
	(95 % CI pre pomer pravdepodobnosti)		(1,32; 2,40)
	P		0,0002

Čas do progresie bol významne dlhší a podiel odpovedí bol významne vyšší pri letrozole bez ohľadu
na to, či sa podala alebo nepodala adjuvantná antiestrogénová liečba. Čas do progresie bol významne dlhší pri letrozole bez ohľadu na dominantné miesto choroby. Medián času do progresie bol 12,1 mesiacov pri letrozole a 6,4 mesiacov pri tamoxiféne u pacientok s ochorením len mäkkých tkanív a medián 8,3 mesiacov pri letrozole a 4,6 mesiacov pri tamoxiféne u pacientok s metastázami vo vnútorných orgánoch.

Usporiadanie klinického skúšania umožňovalo pacientkám prejsť pri progresii ochorenia na druhú liečbu alebo ukončiť účasť v klinickom skúšaní. Približne 50 % pacientok prešlo do skupiny druhej liečby a zmena liečby bola prakticky ukončená do 36 mesiacov. Medián času do zmeny liečby bol 17 mesiacov (letrozol na tamoxifén) a 13 mesiacov (tamoxifén na letrozol).

Podanie letrozolu ako liečby prvej línie pokročilého karcinómu prsníka malo za následok celkové prežívanie s mediánom 34 mesiacov v porovnaní s 30 mesiacmi pri tamoxiféne (logrank test p=0,53, nie významné). Nedostatočný prínos letrozolu vzhľadom na celkové prežívanie by bolo možné vysvetliť zmenou liečby zahrnutou v usporiadaní klinického skúšania.

Liečba druhej línie
Vykonali sa dve dobre kontrolované klinické skúšania, v ktorých sa porovnával letrozol v dvoch dávkach (0,5 mg a 2,5 mg) s megestrolacetátom a aminoglutetimidom u postmenopauzálnych žien s pokročilým karcinómom prsníka, ktoré boli predtým liečené antiestrogénmi.

Čas do progresie sa významne nelíšil medzi letrozolom 2,5 mg a megestrolacetátom (p=0,07). Pozorovali sa štatisticky významné rozdiely v prospech letrozolu 2,5 mg v porovnaní s megestrolacetátom v celkovej objektívnej odpovedi nádoru (24 % oproti 16 %, p=0,04) a v čase do zlyhania liečby (p=0,04). Celkové prežívanie v oboch skupinách sa významne nelíšilo (p=0,2).

V druhom klinickom skúšaní sa podiel odpovedí významne nelíšil medzi letrozolom 2,5 mg a aminoglutetimidom (p=0,06). Letrozol 2,5 mg bol štatisticky lepší ako aminoglutetimid vzhľadom na čas do progresie (p=0,008), čas do zlyhania liečby (p=0,003) a celkové prežívanie (p=0,002).

Karcinóm prsníka u mužov
Použitie letrozolu u mužov s karcinómom prsníka sa neskúmalo.


5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Letrozol sa rýchlo a úplne absorbuje z gastrointestinálneho traktu (priemerná absolútna biologická dostupnosť: 99,9 %). Jedlo mierne znižuje mieru absorpcie (medián t_max: 1 hodina nalačno verzus 2 hodiny po jedle, a priemerná C_max: 129 ± 20,3 nmol/l nalačno verzus 98,7 ± 18,6 nmol/l po jedle), no rozsah absorpcie (AUC) sa nemení. Malý účinok na rýchlosť absorpcie sa nepovažuje za klinicky významný, a preto letrozol možno užívať bez ohľadu na príjem potravy.

Distribúcia
Približne 60 % letrozolu sa viaže na bielkoviny plazmy, hlavne na albumíny (55 %). Koncentrácia letrozolu v erytrocytoch predstavuje asi 80 % plazmatickej koncentrácie. Po podaní 2,5 mg letrozolu značeného ¹⁴C približne 82 % rádioaktivity v plazme zodpovedalo nezmenenej látke. Systémová expozícia metabolitov je preto nízka. Letrozol sa rýchlo a vo veľkej miere distribuuje do tkanív. Jeho zdanlivý distribučný objem v rovnovážnom stave je asi 1,87 ± 0,47 l/kg.

Biotransformácia
Metabolický klírens na farmakologicky neaktívny karbinolový metabolit je hlavnou eliminačnou dráhou letrozolu (CL_m= 2,1 l/hod), no je relatívne pomalý v porovnaní s prietokom krvi pečeňou (asi 90 l/hod). Zistilo sa, že izoenzýmy 3A4 a 2A6 cytochrómu P450 sú schopné premieňať letrozol na tento metabolit. Tvorba menších neidentifikovaných metabolitov a priame vylučovanie obličkami a stolicou majú iba menší význam v celkovej eliminácii letrozolu. V priebehu 2 týždňov po podaní 2,5 mg letrozolu značeného ¹⁴C zdravým postmenopauzálnym dobrovoľníčkam sa 88,2 ± 7,6 % rádioaktivity stanovilo v moči a 3,8 ± 0,9 % v stolici. Aspoň 75 % rádioaktivity stanovenej v moči v priebehu 216 hodín (84,7 ± 7,8 % dávky) sa pripísalo glukuronidu karbinolového metabolitu, asi 9 % dvom neidentifikovaným metabolitom a 6 % nezmenenému letrozolu.

Zdanlivý terminály polčas eliminácie z plazmy je asi 2 dni. Po dennom podávaní 2,5 mg sa rovnovážne hladiny dosiahnu v priebehu 2 až 6 týždňov. Plazmatické koncentrácie v rovnovážnom stave sú približne 7-krát vyššie ako koncentrácie namerané po jednorazovej dávke 2,5 mg a 1,5 až 2-krát vyššie ako rovnovážne hodnoty predpovedané z koncentrácií nameraných po jednorazovej dávke, čo naznačuje miernu nelineárnosť farmakokinetiky letrozolu pri dennom podávaní 2,5 mg. Pretože rovnovážne hladiny sa udržiavajú dlhodobo, možno usudzovať, že nedochádza ku kontinuálnemu hromadeniu letrozolu.

Osobitné populácie
Staršie pacientky
Vek nemal vplyv na farmakokinetiku letrozolu.

Porucha funkcie obličiek
V štúdii zahrňujúcej 19 dobrovoľníčok s rôznym stupňom funkcie obličiek (24-hodinový klírens kreatinínu 9-116 ml/min) sa nezistil žiadny vplyv na farmakokinetiku letrozolu po jednorazovej dávke 2,5 mg.
.

Porucha funkcie pečene
V podobnej štúdii, na ktorej sa zúčastnili osoby s rôznym stupňom funkcie pečene, bola priemerná hodnota AUC u dobrovoľníčok so stredne závažným poškodením funkcie pečene o 37 % vyššia ako u zdravých osôb, ale stále v rozmedzí, ktoré sa pozorovalo u osôb bez zhoršenej funkcie. V štúdii, v ktorej sa porovnávala farmakokinetika letrozolu po jednorazovej perorálnej dávke u ôsmich mužov s cirhózou pečene a ťažkou poruchou funkcie pečene (trieda C podľa Childa-Pugha) a u zdravých dobrovoľníčok (N=8), sa zvýšilo AUC o 95 % a t1/2 o 187 %. Preto sa má letrozol podávať opatrne pacientkám s ťažkou poruchou funkcie pečene a má sa zvážiť riziko/prínos u individuálnej pacientky.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V rôznych predklinických štúdiách bezpečnosti, vykonaných na štandardných druhoch zvierat, sa nedokázala systémová toxicita ani toxicita pre cieľové orgány.

Letrozol preukázal nízky stupeň akútnej toxicity u hlodavcov vystavených dávkam do 2000 mg/kg. U psov letrozol vyvolal príznaky miernej toxicity pri 100 mg/kg.

V štúdiách toxicity po opakovanom podávaní potkanom a psom po dobu až 12 mesiacov možno najdôležitejšie pozorované výsledky pripísať farmakologickému pôsobeniu tejto látky. Hladina bez nežiaducich účinkov bola u oboch druhov 0,3 mg/kg.

V 104-týždňovej štúdii karcinogenicity u myší sa vyskytol kožný a systémový zápal, najmä pri najvyššej dávke 60 mg/kg, ktorý viedol k zvýšenej mortalite pri tejto dávke. Opäť nie je známe, či tieto nálezy boli nepriamym dôsledkom farmakologickej aktivity letrozolu (t.j. spojené s dlhodobým nedostatkom estrogénu) alebo priamym účinkom lieku.

Vyšetrenia in vitro aj in vivo zamerané na mutagénny potenciál letrozolu neodhalili žiadne známky akejkoľvek genotoxicity.

V štúdii karcinogenity na potkanoch trvajúcej 104 týždňov sa u samcov nezaznamenali žiadne nádory súvisiace s liečbou. U samíc potkana sa zistila znížená incidencia benígnych a malígnych nádorov mliečnej žľazy pri všetkých dávkach letrozolu.

Letrozol bol embryotoxický a fetotoxický u gravidných samíc potkana a králika po perorálnom podávaní klinicky významných dávok. U potkaních samíc, ktoré mali živé plody, sa zvýšila incidencia malformácií plodov vrátane vyklenutej lebky a zrastených tiel krčných stavcov. Zvýšená incidencia malformácií plodov sa nepozorovala u králikov. Nie je známe, či to bol nepriamy následok farmakologických vlastností liečiva (inhibícia biosyntézy estrogénov), alebo priamy účinok liečiva (pozri časti 4.3 a 4.6).

Predklinické pozorovania sa obmedzili na sledovania súvisiace so známym farmakologickým účinkom, čo sú z hľadiska bezpečnosti použitia u ľudí jediné významné poznatky získané v skúšaniach na zvieratách.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety
Sodná soľ karboxymetylškrobu
Monohydrát laktózy
Kukuričný škrob
Mikrokryštalická celulóza
Koloidný oxid kremičitý
Magnéziumstearát

Obal tablety
Žltý oxid železitý E 172
Červený oxid železitý E 172
Hypromelóza
Polydextróza
Polyetylénglykol
Hlinitý lak chinolínovej žltej
Triacetylglycerol
Oxid titaničitý E 171

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PVC-PVdC/Al blistrové stripy v baleniach po 14, 28, 30, 90 a 100 filmom obalených tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Generics [UK] Ltd.
Station Close, Potters Bar
Hertfordshire EN6 1TL
Veľká Británia


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

44/0336/10-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prevej registrácie: 26. mája 2010


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

August 2015