LEPONEX 100 MG tbl 50x100 mg (blis.Al/PVC/PVDC)

• Závažné ochorenie obličiek alebo srdca (napr. myokarditída)
• Aktívne ochorenie pečene spojené s nauzeou, anorexiou alebo žltačkou; progresívne ochorenie pečene, zlyhanie pečene

4.4 Špeciálne upozornenia
Špeciálne bezpečnostné opatrenia
Pretože sa LEPONEX spája s agranulocytózou, sú nasledujúce bezpečnostné opatrenia záväzné:
Lieky, o ktorých je známe, že majú výraznú schopnosť tlmiť funkciu kostnej drene, sa nemajú použiť súčasne s LEPONEXOM. Naviac sa treba vyhnúť súčasnému použitiu depotných antipsychotík s dlhým trvaním účinku, pretože tieto lieky, ktoré môžu byť potenciálne myelosupresívne, nemožno rýchlo odstrániť z organizmu v situáciách, kedy to môže byť potrebné, napr. pri granulocytopénii.
Pacientov s primárnymi ochoreniami kostnej drene v anamnéze možno liečiť, len ak je
prospešnosť liečby väčšia ako jej riziko. Pred podaním LEPONEXU má ich stav dôkladne prehodnotiť hematológ.
Pacientom, ktorí majú nízky počet LKC vyvolaný benígnou etnickou neutropéniou, treba venovať zvláštnu pozornosť a LEPONEX im možno podať až po súhlase hematológa. Sledovanie počtu LKC a APN
Skôr ako sa začne liečba LEPONEXOM, musí sa vykonať vyšetrenie počtu LKC
a diferenciálneho bieleho krvného obrazu v priebehu 10 dní pred liečbou LEPONEXOM, aby sa zaistilo, že liek dostanú len pacienti s normálnym počtom leukocytov a normálnym absolútnym počtom neutrofilov (počet LKC ≥ 3500/mm3 a APN ≥ 2000/mm3). Po začatí liečby
LEPONEXOM sa počet LKC a ak je to možné, APN musí kontrolovať týždenne počas prvých
18 týždňov a potom aspoň jedenkrát mesačne počas celej liečby a jeden mesiac po úplnom skončení liečby LEPONEXOM. Pri každej kontrole treba pacientovi pripomenúť, aby sa pri vzniku akejkoľvek infekcie, horúčky, bolesti v hrdle alebo iných príznakov podobných chrípke ihneď spojil s ošetrujúcim lekárom. Pri výskyte akýchkoľvek príznakov alebo prejavov infekcie treba okamžite vykonať vyšetrenie diferenciálneho krvného obrazu.
V prípade nízkeho počtu LKC alebo APN
Ak sa počas prvých 18 týždňov liečby LEPONEXOM zníži počet LKC na hodnotu medzi
3500/mm3 a 3000/mm3 a/alebo APN na hodnotu medzi 2000/mm3 a 1500/mm3, je potrebné vykonávať hematologické vyšetrenia aspoň dvakrát týždenne. Po viac ako 18 týždňoch liečby LEPONEXOM je potrebné vykonávať hematologické vyšetrenia aspoň dvakrát týždenne, ak sa počet LKC zníži na hodnotu medzi 3000/mm3 a 2500/mm3 a/alebo APN na hodnotu medzi 1500/mm3 a 1000/mm3.
Ak sa navyše počas liečby LEPONEXOM výrazne zníži počet LKC v porovnaní s východiskovou hodnotou, treba zopakovať stanovenie počtu LKC a vykonať vyšetrenie diferenciálneho krvného obrazu. Výrazné zníženie sa definuje ako jednorazový pokles počtu LKC o 3000/mm3 alebo viac, alebo kumulatívny pokles o 3000/mm3 alebo viac v priebehu troch týždňov.
Liečba LEPONEXOM sa musí okamžite ukončiť, ak počet LKC je nižší ako 3000/mm3 alebo APN je nižší ako 1500/mm3 počas prvých 18 týždňov liečby LEPONEXOM, a ak počet LKC je nižší ako 2500/mm3 alebo APN je nižší ako 1000/mm3 po prvých 18 týždňoch liečby LEPONEXOM. Kontrola počtu LKC a vyšetrenie diferenciálneho krvného obrazu sa má potom vykonávať denne a u pacienta treba starostlivo sledovať prípadné príznaky podobné chrípke alebo iné príznaky, ktoré poukazujú na infekciu. Po vysadení LEPONEXU sa vyžaduje vykonávanie hematologických vyšetrení dovtedy, kým sa hematologické hodnoty upravia.
Ak sa LEPONEX vysadil a počet LKC sa ďalej zníži pod 2000/mm3 a/alebo neutrofilných
granulocytov pod 1000/mm3, liečbu tohoto stavu musí viesť skúsený hematológ. Ak je to možné, pacienta treba poukázať na hematologické oddelenie, kde treba uvážiť ochrannú izoláciu a podanie GM-CSF (faktor stimulujúci kolónie granulocytov a makrofágov) alebo G- CSF (faktor stimulujúci kolónie granulocytov). Odporúča sa ukončiť podávanie faktorov stimulujúcich kolónie, keď počet neutrofilov stúpne nad 1000/mm3.
Pacientom, u ktorých sa liečba LEPONEXOM ukončila kvôli nedostatku bielych krviniek (pozri vyššie), sa LEPONEX nesmie viac podať.
Odporúča sa potvrdiť hematologické hodnoty vykonaním dvoch vyšetrení krvného obrazu
počas dvoch po sebe idúcich dní. LEPONEX sa však má vysadiť už po prvom vyšetrení.
V prípade prerušenia liečby pre nehematologické príčiny

U pacientov, ktorí sa liečili LEPONEXOM dlhšie ako 18 týždňov a u ktorých sa liečba prerušila na dlhšie ako 3 dni, ale kratšie ako 4 týždne, sa má monitorovať počet LKC a ak je to možné, APN týždenne počas nasledujúcich 6 týždňov. Ak sa nevyskytne hematologická abnormalita, možno prejsť na monitorovanie v intervaloch nie dlhších ako 4 týždne. Ak sa liečba LEPONEXOM prerušila na 4 týždne alebo dlhšie, vyžaduje sa monitorovanie v týždenných intervaloch počas nasledujúcich 18 týždňov liečby.
Ďalšie bezpečnostné opatrenia
V prípade eozinofílie (pozri 4.8 Nežiaduce účinky, Hematologické) sa odporúča vysadiť LEPONEX, ak sa počet eozinofilov zvýši nad 3000/mm3, a liečbu opäť začať, až keď sa počet eozinofilov zníži pod 1000/mm3.
V prípade trombocytopénie (pozri 4.8 Nežiaduce účinky, Hematologické) sa odporúča prerušiť liečbu LEPONEXOM, ak sa počet trombocytov zníži pod 50 000/mm3.
Počas liečby LEPONEXOM sa môže vyskytnúť ortostatická hypotenzia, so synkopou alebo bez nej. Zriedka (asi jeden prípad z 3000 pacientov liečených LEPONEXOM) sa kolaps môže prehĺbiť a môže ho sprevádzať zastavenie srdca a/alebo dýchania. Výskyt takýchto reakcií je pravdepodobnejší počas iniciálnej titrácie v spojení s rýchlym zvyšovaním dávok. Vo veľmi zriedkavých prípadoch k nim došlo dokonca po prvej dávke. Preto sa u pacientov začínajúcich liečbu LEPONEXOM vyžaduje dôsledné lekárske sledovanie. Tachykardia, ktorá pretrváva pri pokoji na lôžku a ktorú sprevádzajú arytmie, dýchavica alebo príznaky a prejavy zlyhania srdca, môže sa zriedkavo vyskytnúť počas prvého mesiaca liečby a veľmi zriedka neskôr. Vznik týchto príznakov a prejavov vyžaduje urgentné diagnostické vylúčenie myokarditídy, a to najmä v titračnom období. Ak sa diagnóza myokarditídy potvrdí, LEPONEX sa má vysadiť.
Ak má pacient v anamnéze epileptické záchvaty, ochorenie srdca a ciev alebo obličiek
(upozornenie: závažné ochorenia srdca a ciev alebo obličiek sú kontraindikáciami), začiatočná dávka má byť 12,5 mg podaných jedenkrát v prvý deň a zvyšovanie dávky musí byť pomalé a po malých množstvách.
Pacienti so stabilnými, už v minulosti prítomnými ochoreniami pečene môžu dostávať LEPONEX, ale potrebujú pravidelné vyšetrenia funkcie pečene. U pacientov, u ktorých počas liečby LEPONEXOM vzniknú príznaky možnej poruchy funkcie pečene, ako je nauzea, dávenie a/alebo anorexia, je potrebné okamžite vykonať testy funkcie pečene. Ak je zvýšenie hodnôt klinicky významné alebo ak sa vyskytnú príznaky žltačky, liečba LEPONEXOM sa musí prerušiť. Možno ju opäť začať (pozri 4.2 Dávkovanie a spôsob podávania, Opakované začatie liečby), až keď sa testy funkcie pečene vrátia na normálne hodnoty. V takýchto prípadoch sa má funkcia pečene po opätovnom podaní lieku dôsledne sledovať.
LEPONEX má anticholinergickú účinnosť, ktorá môže vyvolať nežiaduce účinky v celom
organizme. Je potrebné starostlivo sledovať pacientov so zväčšením prostaty a glaukómom s úzkym uhlom. Pravdepodobne na základe svojich anticholinergických vlastností sa LEPONEX spájal s rôznym stupňom zhoršenia črevnej peristaltiky, ktoré bolo v rozmedzí od zápchy až do obštrukcie čriev, nahromadenia stolice a paralytického ilea (pozri 4.8
Nežiaduce účinky). Zriedkavo boli tieto prípady smrteľné.
Počas liečby LEPONEXOM sa môže u pacientov vyskytnúť prechodné zvýšenie teploty nad
38°C, ku ktorému najčastejšie dochádza počas prvých troch týždňov liečby. Táto horúčka je spravidla benígna. Príležitostne môže byť spojená so zvýšením alebo znížením počtu LKC. Pacientov s horúčkou treba starostlivo sledovať, aby sa vylúčila možnosť infekcie alebo vzniku agranulocytózy. Pri vysokej horúčke je potrebné vziať do úvahy možnosť malígneho neuroleptického syndrómu (MNS).
Počas liečby LEPONEXOM u pacientov, ktorí nemali hyperglykémiu v anamnéze, sa v zriedkavých prípadoch zaznamenala závažná hyperglykémia, ktorá niekedy viedla ku ketoacidóze. Zatiaľ čo príčinná súvislosť s použitím LEPONEXU sa jednoznačne nestanovila, hladiny glukózy sa vrátili na normálne hodnoty u väčšiny pacientov po vysadení LEPONEXU a opätovné podanie v niekoľkých prípadoch vyvolalo návrat hyperglykémie. Účinok LEPONEXU na metabolizmus glukózy u pacientov s diabetes mellitus sa nesledoval. Možnosť zhoršenej glukózovej tolerancie treba vziať do úvahy u pacientov liečených LEPONEXOM, u ktorých vzniknú príznaky hyperglykémie, ako je polydipsia, polyúria, polyfágia alebo slabosť. U pacientov s významnou hyperglykémiou, ktorá sa objaví počas liečby, treba uvážiť vysadenie LEPONEXU.
Keďže LEPONEX môže spôsobiť útlm a zvýšenie hmotnosti, čím sa zvyšuje riziko
tromboembólie, treba sa vyhnúť imobilizácii pacienta.
Použitie u detí

Bezpečnosť a účinnosť u detí sa nestanovila.
Použitie u starších pacientov
Odporúča sa začať liečbu zvlášť nízkou dávkou (12,5 mg podaných jedenkrát v prvý deň)
a obmedziť následné zvyšovania dávky na 25 mg denne.
Klinických štúdií klozapínu sa nezúčastnil dostatočný počet 65-ročných a starších pacientov, aby sa dalo stanoviť, či ich odpoveď na liečbu je iná ako u mladších pacientov.
Ortostatická hypotenzia sa môže vyskytnúť počas liečby LEPONEXOM a sú zriedkavé správy o tachykardii, ktorá môže pretrvávať, u pacientov užívajúcich LEPONEX. Starší pacienti, hlavne so zhoršenou funkciou srdca a ciev, môžu byť vnímavejší voči týmto účinkom.
Starší pacienti môžu byť tiež zvlášť vnímaví voči anticholinergickým účinkom LEPONEXU, ako je retencia moču a zápcha.

4.5 Liekové a iné interakcie
Farmakodynamické interakcie
Lieky, o ktorých je známe, že sú schopné výrazne tlmiť funkciu kostnej drene, sa nemajú používať súčasne s LEPONEXOM (pozri 4.4 Špeciálne upozornenia).
LEPONEX môže zosilniť centrálne účinky alkoholu, inhibítorov MAO a liekov, ktoré tlmia
CNS, napr. narkotík, antihistaminík a benzodiazepínov.
Zvláštna opatrnosť sa odporúča na začiatku liečby LEPONEXOM u pacientov, ktorí užívajú (alebo nedávno užívali) benzodiazepín alebo akýkoľvek iný psychotropný liek, pretože u týchto pacientov je zvýšené riziko obehového kolapsu, ktorý sa v zriedkavých prípadoch môže prehĺbiť a viesť k zastaveniu srdca a/alebo dýchania.
Kvôli možnosti aditívnych účinkov je nevyhnutná zvýšená opatrnosť pri súčasnom podávaní liekov s anticholinergickými a hypotenzívnymi účinkami, ako aj liekov tlmiacich dýchanie. Súčasné podávanie lítia alebo iných liekov pôsobiacich na CNS môže zvýšiť riziko vzniku neuroleptického malígneho syndrómu (NMS).
Na základe svojich anti-α-adrenergických vlastností môže LEPONEX znížiť vazopresorický účinok noradrenalínu alebo iných prevažne α-adrenergík a zvrátiť presorický účinok adrenalínu.
Sú zriedkavé, ale závažné správy o epileptických záchvatoch vrátane vypuknutia
epileptických záchvatov u pacientov, ktorí nemali epilepsiu, a zaznamenali sa ojedinelé prípady delíria, keď sa LEPONEX podával súčasne s kyselinou valproovou. Tieto účinky sú možno dôsledkom farmakodynamickej interakcie, ktorej mechanizmus sa nestanovil. Farmakokinetické interakcie
Klozapín je substrátom mnohých izoenzýmov CYP 450, najmä 1A2 a 3A4. Riziko
metabolických interakcií vyvolaných účinkom na jednotlivú izoformu sa tak minimalizuje. Napriek tomu je potrebná opatrnosť u pacientov, ktorí sa súčasne liečia inými liekmi, ktoré sú buď inhibítory, alebo induktory týchto enzýmov.
Klinicky významné interakcie s tricyklickými antidepresívami, fenotiazínmi a antiarytmikami typu Ic, o ktorých je známe, že sa viažu na cytochróm P450 2D6, sa doteraz nepozorovali. Súčasné podávanie liečiv, o ktorých je známe, že indukujú enzýmy cytochrómu P450, môže znížiť hladiny klozapínu v plazme.
• K liečivám, o ktorých je známe, že indukujú aktivitu 3A4 a pri ktorých sa zaznamenali interakcie s klozapínom, patria napr. karbamazepín, fenytoín a rifampicín.
• K známym induktorom 1A2 patria napr. omeprazol a nikotín. V prípade náhleho ukončenia abúzu nikotínu sa môže zvýšiť koncentrácia klozapínu v plazme, čo vyvolá zosilnenie nežiaducich účinkov. Interakcie s omeprazolom sa zatiaľ nezaznamenali.
Súčasné podávanie liečiv, o ktorých je známe, že inhibujú aktivitu izoenzýmov cytochrómu
P450, môže zvýšiť hladiny klozapínu v plazme.
• K liečivám, o ktorých je známe, že inhibujú aktivitu najvýznamnejších izoenzýmov podieľajúcich sa na metabolizme klozapínu a pri ktorých sa zaznamenali interakcie, patria napr. cimetidín, erytromycín a fluvoxamín.
• Účinné inhibítory CYP3A, ako sú azolové antimykotiká a inhibítory proteáz, by prípadne tiež mohli zvýšiť koncentrácie klozapínu v plazme. Doteraz sa však nezaznamenali žiadne interakcie.
• Koncentrácia klozapínu v plazme sa zvýši požitím kofeínu a zníži sa takmer o 50% po 5
dňoch bez požívania kofeínu.

• Zvýšené koncentrácie klozapínu v plazme sa pozorovali aj u pacientov, ktorým sa liek podával v kombinácii so selektívnymi inhibítormi spätného vychytávania sérotonínu (SSRI), ako je paroxetín (1A2), sertralín alebo fluoxetín.





4.6 Používanie v gravidite a počas laktácie
Gravidita
Štúdie reprodukčnej toxicity na zvieratách nepreukázali zhoršenie fertility alebo poškodenie plodu klozapínom. Bezpečnosť použitia LEPONEXU u gravidných žien sa však nestanovila. Preto sa má liek v gravidite použiť len vtedy, keď očakávaná prospešnosť liečby je jednoznačne väčšia ako akékoľvek možné riziko.
Laktácia
Štúdie na zvieratách naznačujú, že klozapín sa vylučuje do materského mlieka, preto matky, ktoré dostávajú LEPONEX, nemajú dojčiť.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlo a obsluhovať stroje
Vzhľadom na schopnosť LEPONEXU spôsobovať útlm a znižovať prah epileptických
záchvatov sa má pacient najmä počas prvých týždňov liečby vyhýbať činnostiam, ako je vedenie vozidla alebo obsluha strojov.

4.8 Nežiaduce účinky
Hematologické
Vznik granulocytopénie a agranulocytózy predstavuje riziko, ktoré sa spája s liečbou LEPONEXOM. Hoci je agranulocytóza po vysadení lieku spravidla reverzibilná, môže mať za následok sepsu a úmrtie pacienta. Väčšina prípadov (približne 85%) sa vyskytne v priebehu prvých 18 týždňov liečby. Pretože sa vyžaduje okamžité vysadenie lieku, aby sa zabránilo rozvoju agranulocytózy ohrozujúcej život, sledovanie počtu LKC (pozri 4.4 Špeciálne upozornenia) je povinné.
Nevysvetliteľná leukocytóza a/alebo eozinofília sa môže vyskytnúť najmä počas prvých
týždňov liečby. LEPONEX môže veľmi zriedka vyvolať trombocytopéniu.
U pacientov liečených LEPONEXOM boli hlásené ojedinelé prípady rôznych typov leukémie. Nie sú však dôkazy, ktoré by naznačovali príčinnú súvislosť lieku s akýmkoľvek typom leukémie. Ich hlásený výskyt je v rozmedzí incidencie týchto ochorení v celkovej populácii. Centrálny nervový systém
Únava, ospalosť a útlm sú najčastejšie pozorované nežiaduce účinky. Môžu sa vyskytnúť aj
závraty a bolesť hlavy.
LEPONEX môže vyvolať zmeny EEG vrátane výskytu komplexov hrotov a vĺn. Znižuje prah epileptických záchvatov v závislosti od dávky a môže vyvolať myoklonické zášklby alebo generalizované epileptické záchvaty. Výskyt týchto príznakov je pravdepodobnejší pri rýchlom zvyšovaní dávky a u pacientov, ktorí už majú epilepsiu. V takom prípade sa má znížiť dávka a ak je to potrebné, začať protiepileptická liečba. Karbamazepínu sa treba vyhnúť kvôli jeho schopnosti tlmiť funkciu kostnej drene a aj v prípade iných antiepileptík treba uvážiť možnosť farmakokinetických interakcií.
V zriedkavých prípadoch môže LEPONEX vyvolať zmätenosť, nepokoj, agitovanosť
a delírium.
Môžu sa vyskytnúť extrapyramídové symptómy, ale sú miernejšie a menej časté ako počas liečby klasickými neuroleptikami. Bola hlásená stuhnutosť, chvenie a akatatízia, ale akútna dystónia nepatrí k doloženým nežiaducim účinkom liečby LEPONEXOM.
Veľmi zriedka sa u pacientov liečených LEPONEXOM, ktorí boli predtým liečení iným antipsychotikom, vyskytla tardívna dyskinéza, takže príčinnú súvislosť nemožno určiť. Stav pacientov, u ktorých vznikla tardívna dyskinéza počas liečby inými neuroleptikami, sa pri podávaní LEPONEXU zlepšil.
Zaznamenali sa prípady malígneho neuroleptického syndrómu (NMS) u pacientov liečených buď samotným LEPONEXOM, alebo v kombinácii s lítiom alebo inými látkami pôsobiacimi na CNS.
Autonómny nervový systém
Pozorovalo sa sucho v ústach, neostré videnie, poruchy potenia a termoregulácie. Zvýšené slinenie je pomerne častý nežiaduci účinok.

Kardiovaskulárny systém
Tachykardia a posturálna hypotenzia, so synkopou alebo bez nej, sa môže vyskytnúť najmä v prvých týždňoch liečby. Zriedkavejšie sa vyskytuje aj hypertenzia. V zriedkavých prípadoch sa pozoroval ťažký obehový kolaps (pozri 4.4 Špeciálne upozornenia a 4.5 Liekové a iné interakcie). Môžu sa objaviť aj zmeny EKG a v ojedinelých prípadoch boli hlásené srdcové arytmie, perikarditída a myokarditída (s eozinofíliou alebo bez nej), z ktorých niektoré boli smrteľné. Preto u pacientov liečených LEPONEXOM, u ktorých vznikne tachykardia, ktorá pretrváva pri pokoji na lôžku a ktorú sprevádzajú arytmie, dýchavica alebo príznaky a prejavy zlyhania srdca, treba uvážiť možnosť myokarditídy, a ak sa táto potvrdí, liečba LEPONEXOM sa má prerušiť.'
Boli hlásené zriedkavé prípady tromboembólie.
Dýchací systém
V ojedinelých prípadoch sa vyskytol útlm alebo zastavenie dýchania, s obehovým kolapsom alebo bez neho (pozri 4.4 Špeciálne upozornenia a 4.5 Liekové a iné interakcie).
Zriedka sa môže vyskytnúť aspirácia požitej potravy u pacientov s dysfágiou, alebo ako následok akútneho predávkovania.
Gastrointestinálny systém
Môže sa vyskytnúť nauzea, dávenie, zápcha a veľmi zriedka ileus.
Môže vzniknúť prechodné, asymptomatické zvýšenie aktivity pečeňových enzýmov a zriedkavo hepatitída a cholestatická žltačka. Veľmi zriedka sa zaznamenala fulminantná nekróza pečene. Ak sa vyvinie žltačka, LEPONEX sa má vysadiť (pozri 4.4 Špeciálne upozornenia).
V zriedkavých prípadoch môže byť liečba LEPONEXOM spojená s dysfágiou, ktorá je možnou príčinou aspirácie.
Veľmi zriedkavo sa zaznamenalo zväčšenie príušných žliaz. V zriedkavých prípadoch sa pozorovala akútna pankreatitída.
Urogenitálny systém
Zaznamenala sa inkontinencia aj retencia moču a v niekoľkých prípadoch priapizmus. V spojitosti s liečbou LEPONEXOM boli hlásené ojedinelé prípady akútnej intersticiálnej nefritídy.
Rôzne
Benígna hypertermia sa môže vyskytnúť najmä v prvých týždňoch liečby. Ojedinelo boli hlásené kožné reakcie.
V zriedkavých prípadoch sa zaznamenala závažná hyperglykémia, ktorá niekedy viedla ku ketoacidóze, počas liečby LEPONEXOM u pacientov, ktorí nemali hyperglykémiu v anamnéze (pozri 4.4 Špeciálne upozornenia).
Zriedka sa vyskytlo zvýšenie hodnôt kreatínkinázy.
Počas dlhodobej liečby sa u niektorých pacientov pozorovalo značné zvýšenie hmotnosti.
Je známe, že medzi psychiatrickými pacientami liečenými bežnými antipsychotickými liekmi, ale aj medzi neliečenými psychiatrickými pacientami dochádza k náhlym, nevysvetleným úmrtiam. Ojedinelé prípady takýchto úmrtí sa zaznamenali aj u pacientov liečených LEPONEXOM.

4.9 Predávkovanie
V prípadoch akútneho úmyselného alebo náhodného predávkovania LEPONEXU, pokiaľ sú dostupné údaje o jeho následkoch, bola doteraz úmrtnosť asi 12%. Väčšina úmrtí súvisela so zlyhaním srdca alebo aspiračnou pneumóniou a vyskytla sa pri dávkach nad 2 000 mg. Sú správy o pacientoch, ktorí sa zotavili aj po dávke nad 10 000 mg. U niekoľkých dospelých jedincov, najmä tých, ktorí predtým LEPONEX neužívali, však už požitie dávky 400 mg vyvolalo komatózne stavy ohrozujúce život a v jednom prípade aj smrť. U malých detí požitie
50 mg až 200 mg spôsobilo silný útlm alebo kómu, ktorá však nebola smrteľná.
Príznaky a prejavy
Ospalosť, letargia, areflexia, kóma, zmätenosť, halucinácie, agitovanosť, delírium, extrapyramídové príznaky, hyperreflexia, epileptické záchvaty; zvýšené slinenie, mydriáza, neostré videnie, termolabilita; hypotenzia, kolaps, tachykardia, srdcové arytmie; aspiračná pneumónia, dyspnoe, útlm až zastavenie dýchania.
Liečba
Výplach žalúdka a podanie aktívneho uhlia do 6 hodín po požití lieku. (Peritoneálna dialýza a hemodialýza sú pravdepodobne neúčinné.) Symptomatická liečba s nepretržitým

monitorovaním funkcie srdca, dýchania, elektrolytov a acidobázickej rovnováhy. Pri liečbe hypotenzie sa treba vyhnúť použitiu adrenalínu, pretože môže dôjsť k zvráteniu jeho účinku. Vzhľadom na možnosť oneskorených reakcií je potrebný dôsledný lekársky dohľad počas najmenej piatich dní.





5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupia: antipsychotikum. ATC kód: N05AH02.
Ukázalo sa, že LEPONEX je antipsychotický liek, ktorý sa líši od klasických neuroleptík.
Vo farmakologických skúšaniach liečivo nevyvoláva katalepsiu, ani netlmí stereotypné správanie indukované apomorfínom alebo amfetamínom. Má len slabý blokujúci účinok na receptoroch dopamínu D1, D2, D3 a D5, je však vysoko účinný na dopamínových receptoroch D4, a navyše má aj silné anti-α-adrenergické, anticholinergické a antihistamínové vlastnosti a tlmí reakciu prebúdzania. Ukázalo sa, že má aj antisérotoninergné vlastnosti.
Klinicky LEPONEX vyvoláva rýchle a výrazné upokojenie a má silný antipsychotický účinok, ktorý, a to je mimoriadne významné, sa pozoroval aj u schizofrenických pacientov rezistentných na liečbu inými liekmi. LEPONEX v týchto prípadoch dokázal svoju účinnosť pri zmierňovaní pozitívnych aj negatívnych symptómov schizofrénie. Klinicky významné zlepšenie stavu sa pozorovalo asi u jednej tretiny pacientov v priebehu prvých 6 týždňov liečby a asi u 60 % pacientov, u ktorých liečba trvala najviac 12 mesiacov. Navyše sa popísalo zlepšenie niektorých aspektov poruchy kognitívnej funkcie. Epidemiologické štúdie tiež ukázali približne sedemnásobné zníženie počtu samovrážd a pokusov o samovraždu u pacientov liečených LEPONEXOM v porovnaní so schizofrenikmi, ktorí neboli liečení LEPONEXOM.
LEPONEX je jedinečný tým, že prakticky nevyvoláva významné extrapyramídové reakcie, ako je akútna dystónia; parkinsonické nežiaduce účinky a akatatízia sú zriedkavé. Na rozdiel od klasických neuroleptík LEPONEX vyvoláva len malé alebo žiadne zvýšenie hladiny prolaktínu, takže nevznikajú nežiaduce účinky, ako je gynekomastia, amenorea, galaktorea a impotencia.
Možnou závažnou nežiaducou reakciou vyvolanou liečbou LEPONEXOM je
granulocytopénia a agranulocytóza, ktorých výskyt sa odhaduje na 3% a 0,7%. Vzhľadom na toto riziko sa má použitie LEPONEXU obmedziť len na pacientov, ktorí sú odolní voči inej liečbe (pozri 4.1 Terapeutické indikácie) a u ktorých možno vykonávať pravidelné hematologické vyšetrenia (pozri 4.4 Špeciálne upozornenia a 4.8 Nežiaduce účinky).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Resorpcia perorálne podaného LEPONEXU je 90% až 95 %, pričom potrava neovplyvňuje ani rýchlosť, ani mieru resorpcie.
Klozapín, účinná látka LEPONEXU, sa stredne silno metabolizuje pri prvom prechode pečeňou, čo spôsobuje absolútnu biologickú dostupnosť 50% až 60%. V rovnovážnom stave pri podávaní dvakrát denne sa maximálne hladiny v krvi dosiahnu priemerne za 2,1 hodiny (rozmedzie: 0,4 až 4,2 hodiny) a distribučný objem je 1,6 l/kg. Na bielkoviny plazmy sa viaže
95% klozapínu. Jeho eliminácia je dvojfázová s priemerným konečným polčasom 12 hodín (rozmedzie: 6 až 26 hodín). Po jednorazových podaniach dávky 75 mg bol priemerný konečný polčas 7,9 hodiny; predĺžil sa na 14,2 hodiny, keď sa dosiahli podmienky rovnovážneho stavu podávaním denných dávok 75 mg počas najmenej 7 dní. Zvýšenie dávky z 37,5 mg na 75 mg a 150 mg podávaných dvakrát denne malo počas rovnovážneho stavu za následok zväčšenie plochy pod krivkou závislosti plazmatickej koncentrácie od času (AUC) lineárne úmerné dávke, ako aj maximálnych a minimálnych koncentrácií v plazme.
Klozapín sa pred vylúčením z organizmu takmer úplne metabolizuje. Z hlavných metabolitov
sa zistila účinnosť len u demetylovaného metabolitu. Jeho farmakologické účinky sa podobajú účinkom klozapínu, sú však podstatne slabšie a trvajú kratšie. Len stopové množstvá nezmeneného liečiva sa nájdu v moči a stolici, približne 50% podanej dávky sa vylúči ako metabolity močom a 30% stolicou.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Akútna toxicita
V štúdiách akútnej toxicity na myšiach, krysách a morčatách sa stanovili hodnoty perorálnej LD50 od 190 do 681 mg/kg telesnej hmotnosti. U psov bola perorálna LD50 približne 145 mg/kg. Príznakmi predávkovania boli chvenie svalov, agresívne správanie a dávenie. Mutagenita
Klozapín a/alebo jeho metabolity nemali genotoxický potenciál, keď sa skúmala ich schopnosť indukovať génové mutácie, chromozómové aberácie a primárne poškodenie DNK v celom rade testov mutagenity in vitro. Nepozorovala sa žiadna klastogénna aktivita in vivo (mikronukleový test v bunkách kostnej drene myší).

Karcinogenita
U krýs Sprague-Dawley, ktorým sa podával klozapín s potravou po dobu 24 mesiacov, sa pri maximálnej znášanej dávke 35 mg/kg nezistil žiadny karcinogénny potenciál. Podobne sa nedokázali tumorogénne účinky pri perorálnom podávaní myšiam Charles River v dvoch štúdiách trvajúcich 78 týždňov. V prvej štúdii sa samcom podávali perorálne dávky až do 64 mg/kg a samiciam až do 75 mg/kg. V druhej štúdii sa u oboch pohlaví dosiahlo požívanie liečiva 61 mg/kg denne.
Reprodukčná toxicita
Embryotoxický alebo teratogénny potenciál klozapínu sa nezistil u krýs a králikov. U krysích samcov, ktorým sa klozapín podával 70 dní pred párením, sa fertilita nezmenila.
U krysích samíc perorálne podávanie klozapínu pred párením nemalo nepriaznivý vplyv na fertilitu, ako aj pre- a postnatálny vývoj potomstva. Ak sa krysám podával klozapín v pokročilej gravidite a počas laktácie, podiel prežívajúcich mláďat dojčiacich samíc, ktoré dostávali dávky až do 40 mg/kg telesnej hmotnosti, sa znížil a mláďatá boli hyperaktívne. Žiadny účinok na vývoj mláďat však nepretrvával po ich odstavení.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Zoznam pomocných látok
Magnesii stearas, silica colloidalis anhydrica, povidonum, talcum, maydis amylum, lactosum.

6.2 Inkompatibility
Neuvádzajú sa.

6.3 Čas použiteľnosti
4 roky

6.4 Upozornenia na podmienky a spôsob skladovania
Bez zvláštnych požiadaviek.
LEPONEX sa musí uchovávať mimo dosahu a dohľadu detí.

6.5 Vlastnosti a zloženie obalu, veľkosť balenia
Al/PVC/PVDC blister
50x25 mg
50x100 mg

6.6 Upozornenia na spôsob zaobchádzania s liekom
Len na lekársky predpis.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Novartis s.r.o., Praha, Česká republika

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

68/0116/73-C/S

9. DÁTUM REGISTRÁCIE / PREDĹŽENIE REGISTRÁCIE DO

10. DÁTUM POSLEDNEJ REVÍZIE TEXTU

16.05.2000