LENALIDOMIDE FRESENIUS KABI 10 MG cps dur 7x10 mg (blis.OPA/Al/PVC/Al)

Ak trombocyty	Odporúčaný postup
Klesnú na < 25 x 109/l Vrátia sa na ≥ 25 x 109/l – < 50 x 109/l aspoň 2-krát v priebehu ≥ 7 dní alebo ak sa počet trombocytov upraví kedykoľvek na ≥ 50 x 109/l	Prerušte liečbu lenalidomidom Pokračujte v liečbe lenalidomidom v dávke najbližšej nižšej úrovne (dávka na úrovni -1, -2 alebo -3)

· Absolútny počet neutrofilov (ANC) - neutropénia

Ak ANC	Odporúčaný postup
Klesne na < 0,5 x 109/l Vráti sa na ≥ 0,5 x 109/l	Prerušte liečbu lenalidomidom Pokračujte v liečbe lenalidomidom v dávke najbližšej nižšej úrovne (dávka na úrovni -1, -2 alebo -3)

Ukončenie liečby lenalidomidom
U pacientov, u ktorých sa neobjaví aspoň mierna odpoveď erytrocytov v priebehu 4 mesiacov od začiatku liečby, preukázaná znížením požiadaviek na transfúziu aspoň o 50 % alebo, ak nedostávajú transfúziu, vzostupom hemoglobínu o 1 g/dl, sa má ukončiť liečba lenalidomidom.


 Lymf óm z pl ášťovýc h buniek (mant l e cel l l ymphoma , MCL)
Odporúčaná dávka
Odporúčaná začiatočná dávka je 25 mg lenalidomidu perorálne jedenkrát denne v 1. až 21. deň opakovaných
28-dňových cyklov.

· Kroky pri znižovaní dávky

Začiatočná dávka	25 mg jedenkrát denne v 1. až 21. deň každých 28 dní
Dávka na úrovni -1	20 mg jedenkrát denne v 1. až 21. deň každých 28 dní
Dávka na úrovni -2	15 mg jedenkrát denne v 1. až 21. deň každých 28 dní
Dávka na úrovni -3	10 mg jedenkrát denne v 1. až 21. deň každých 28 dní
Dávka na úrovni -4	5 mg jedenkrát denne v 1. až 21. deň každých 28 dní
Dávka na úrovni -5	2,5 mg jedenkrát denne v 1. až 21. deň každých 28 dní1 5 mg každý druhý deň v 1. až 21. deň každých 28 dní

1 - V krajinách, kde sú dostupné 2,5 mg kapsuly.

· Trombocytopénia

Ak trombocyty	Odporúčaný postup
Klesnú na < 50 x 109/l Vrátia sa na ≥ 60 x 109/l	Prerušte liečbu lenalidomidom a vyšetrite kompletný krvný obraz (CBC) najmenej každých 7 dní Pokračujte v liečbe lenalidomidom v dávke najbližšej nižšej úrovne (dávka na úrovni -1)
Pre každý nasledujúci pokles pod 50 x 109/l Vrátia sa nad ≥ 60 x 109/l	Prerušte liečbu lenalidomidom a vyšetrite kompletný krvný obraz (CBC) najmenej každých 7 dní Pokračujte v dávke najbližšej nižšej úrovne (dávka na úrovni -2, -3, -4 alebo -5). Nepodávajte dávku nižšiu ako na úrovni -5

· Absolútny počet neutrofilov (ANC) - neutropénia

Ak ANC	Odporúčaný postup
Klesne pod < 1 x 109/l počas najmenej 7 dní alebo klesne pod < 1 x 109/l s pridruženou horúčkou (telesná teplota ≥ 38,5 °C) alebo klesne pod < 0,5 x 109/l	Prerušte liečbu lenalidomidom a vyšetrite kompletný krvný obraz (CBC) najmenej každých 7 dní
Vráti sa na ≥ 1 x 109/l	Pokračujte v liečbe lenalidomidom v dávke najbližšej nižšej úrovne (dávka na úrovni -1)

Pre každý nasledujúci pokles pod 1 x 109/l po dobu najmenej 7 dní alebo pokles pod < 1 x 109/l s pridruženou horúčkou (telesná teplota ≥ 38,5 °C) alebo pokles pod < 0,5 x 109/l
Vráti sa na ≥ 1 x 109/l

Prerušte liečbu lenalidomidom




Pokračujte v liečbe lenalidomidom v dávke najbližšej nižšej úrovne (dávka na úrovni -2, - 3, -4 alebo -5). Nepodávajte dávku nižšu ako na úrovni -5

 Folikul árny  l ymfóm  (f oll icul ar  l ymphoma, FL)
Liečba lenalidomidom sa nesmie začať, ak je ANC < 1 x 109/l a/alebo počet trombocytov < 50 x 109/l, pokiaľ neboli spôsobené sekundárne infiltráciou lymfómu do kostnej drene.

Odporúčaná dávka
Odporúčaná začiatočná dávka lenalidomidu je 20 mg jedenkrát denne perorálne 1. až 21. deň opakovaných 28- dňových cyklov po dobu až 12 cyklov liečby. Odporúčaná začiatočná dávka rituximabu je 375 mg/m2 intravenózne (i.v.) každý týždeň v 1. cykle (1., 8., 15. a 22. deň) a 1. deň každého 28-dňového cyklu v cykloch
2. až 5.

· Kroky pri znižovaní dávky

Začiatočná dávka	20 mg jedenkrát denne v 1. až 21. deň každých 28 dní
Dávka na úrovni -1	15 mg jedenkrát denne v 1. až 21. deň každých 28 dní
Dávka na úrovni -2	10 mg jedenkrát denne v 1. až 21. deň každých 28 dní
Dávka na úrovni -3	5 mg jedenkrát denne v 1. až 21. deň každých 28 dní

Informácie o úprave dávky kvôli toxicite rituximabu, pozri zodpovedajúci súhrn charakteristických vlastností
lieku.

· Trombocytopénia

Ak trombocyty	Odporúčaný postup
Klesnú na < 50 x 109/l Vrátia sa na ≥ 50 x 109/l	Prerušte liečbu lenalidomidom a vyšetrite kompletný krvný obraz (CBC) najmenej každých 7 dní Pokračujte v dávke najbližšej nižšej úrovne (dávka na úrovni -1)
Každý ďalší pokles pod 50 x 109/l Vrátia sa nad ≥ 50 x 109/l	Prerušte liečbu lenalidomidom a vyšetrite kompletný krvný obraz (CBC) najmenej každých 7 dní Pokračujte v liečbe lenalidomidom v dávke najbližšej nižšej úrovne (dávka na úrovni -2, -3). Nepodávajte dávku nižšu ako na úrovni -3

· Absolútny počet neutrofilov (ANC) - neutropénia

Ak ANC	Odporúčaný postupa
Klesne pod < 1,0 x 109/l počas najmenej 7 dní alebo Klesne pod < 1,0 x 109/l s pridruženou horúčkou (telesná teplota ≥ 38,5 °C) alebo klesne pod < 0,5 x 109/l	Prerušte liečbu lenalidomidom a vyšetrite kompletný krvný obraz (CBC) najmenej každých 7 dní
Vráti sa na ≥ 1,0 x 109/l	Pokračujte v liečbe lenalidomidom v dávke najbližšej nižšej úrovne (dávka na úrovni -1)
Každý ďalší pokles pod 1,0 x 109/l po dobu najmenej 7 dní alebo pokles pod < 1,0 x 109/l s pridruženou horúčkou (telesná teplota ≥ 38,5 °C) alebo pokles pod < 0,5 x 109/l	Prerušte liečbu lenalidomidom Pokračujte v liečbe lenalidomidom v dávke najbližšej nižšej úrovne (dávka na

Vráti sa na ≥ 1 x 109/l úrovni -2, -3).
Nepodávajte dávku nižšiu ako na úrovni -3

ª Ak je neutropénia jedinou toxicitou na akejkoľvek úrovni dávky, pridajte faktor stimulujúci kolónie granulocytov (Granulocyte colony Stimulating
Factor, G-CSF) na základe uváženia lekára.



 Lymf óm z pl ášťovýc h buniek (mant l e cel l l ymphoma, M CL) al ebo f ol ikul árny l ymf óm (f oll i cul ar lymphoma, FL)
Syndróm z rozpadu nádoru (tumour lysis syndrome, TLS)

Všetkým pacientom sa má počas prvého týždňa prvého cyklu alebo dlhšie, ak je to klinicky indikované, podávať profylaxia TLS (alopurinol, rasburikáza alebo ekvivalentná liečba podľa odporúčaní zdravotníckeho zariadenia) a majú byť dostatočne hydratovaní (perorálne). Za účelom monitorovania TLS sa má pacientom počas prvého cyklu každý týždeň a podľa klinickej indikácie vyšetriť biochemické parametre.
V liečbe lenalidomidom možno pokračovať (udržiavacia dávka) u pacientov s laboratórne potvrdeným TLS
alebo klinickými prejavmi TLS 1. stupňa alebo je možné, na základe zváženia lekára, znížiť dávku o jednu úroveň a pokračovať v liečbe lenalidomidom. Do úpravy elektrolytovej rovnováhy má byť poskytnutá intenzívna intravenózna hydratácia a zodpovedajúci lekársky postup podľa lokálnych štandardov starostlivosti. Liečba rasburikázou môže byť potrebná na zníženie hyperurikémie. Hospitalizácia pacienta je na základe zváženia lekára.
U pacientov s klinických prejavmi TLS 2. až 4. stupňa sa má liečba lenalidomidom prerušiť a vyšetriť biochemické parametre týždenne alebo podľa klinickej indikácie. Do úpravy elektrolytovej rovnováhy má byť poskytnutá intenzívna intravenózna hydratácia a zodpovedajúci lekársky postup podľa lokálnych štandardov starostlivosti. Liečba rasburikázou a hospitalizácia je na základe zváženia lekára. Ak TLS dosiahne stupeň 0, znovu sa má obnoviť podávanie lenalidomidu v dávke o jednu úroveň nižšiu alebo na základe zváženia lekára (pozri časť 4.4).

Reakcia vzplanutia tumoru
Na základe zváženia lekára sa v liečbe lenalidomidom u pacientov s reakciou vzplanutia nádoru (tumour flare reaction, TFR) 1. alebo 2. stupňa može pokračovať bez prerušenia alebo úpravy dávky. Podľa zváženia lekára
môže byť podávaná liečba protizápalovými nesteroidnými liekmi (non-steroidal anti-inflammatory drugs,
NSAID), kortikosteroidmi v obmedzenej dobe a/alebo opioidnými analgetikami. U pacientov s TFR 3. alebo 4.
stupňa sa má liečba lenalidomidom prerušiť a začať liečba NSAID, kortikosteroidmi alebo opioidnými analgetikami. Keď TFR klesne na ≤ 1. stupeň, znovu sa má obnoviť liečba lenalidomidom v rovnakej dávke po zvyšok cyklu. Pacienti môžu byť liečení symptomaticky podľa odporúčania pre liečbu TFR 1. a 2. stupňa (pozri časť 4.4).

 Všet ky indikáci e
V prípade iných toxicít 3. alebo 4. stupňa ohodnotených ako súvisiacich s lenalidomidom má byť liečba prerušená a znovu obnovená na najbližšej nižšej úrovni dávky iba keď sa toxicita zmiernila na ≤ 2. stupeň podľa
zváženia lekára.

Prerušenie alebo ukončenie liečby lenalidomidom sa má zvážiť pri kožnej vyrážke 2. alebo 3. stupňa. Lenalidomid sa musí vysadiť pri angioedéme, anafylaktickej reakcii, vyrážke 4. stupňa, exfoliatívnej alebo bulóznej vyrážke alebo pri podozrení na Stevensov-Johnsonov syndróm, toxickú epidermálnu nekrolýzu (Toxic epidermal necrolysis, TEN) alebo pri liekom vyvolaných vyrážkach s eozinofíliou a systémovými príznakmi (DRESS) a po ukončení kvôli týmto reakciám sa nemá liečba opäť znovu obnoviť.

Osobitnépopulácie
·  Pediatrickápopulácia
Lenalidomide Fresenius Kabi sa nemá používať u detí a dospievajúcich od narodenia do menej ako 18 rokov vzhľadom na bezpečnostné riziko (pozri časť 5.1).

·  Staršieosoby

V súčasnosti dostupné farmakokinetické údaje sú popísané v časti 5.2. Lenalidomid sa v klinických skúšaniach používal u pacientov s mnohopočetným myelómom vo veku do 91 rokov, u pacientov s myelodysplastickým syndrómom vo veku do 95 rokov a u pacientov s lymfómom z plášťových buniek vo veku do 88 rokov (pozri časť 5.1).

Keďže u starších pacientov je pravdepodobnejšia znížená funkcia obličiek, odporúča sa starostlivá voľba dávky
a sledovanie činnosti obličiek.

Novodiagnostikovaný mnohopočetný myelóm: pacienti nevhodní na transplantáciu
Pacienti s novodiagnostikovaným mnohopočetným myelómom vo veku 75 rokov a starší majú byť starostlivo zhodnotení pred začatím liečby (pozri časť 4.4).

U pacientov starších ako 75 rokov liečených lenalidomidom v kombinácii s dexametazónom je začiatočná dávka dexametazónu 20 mg denne v 1., 8., 15. a 22. deň každého 28-dňového cyklu.

Pre pacientov starších ako 75 rokov liečených lenalidomidom v kombinácii s melfalánom a prednizónom nebola
navrhnutá úprava dávky.

U pacientov s novodiagnostikovaným mnohopočetným myelómom vo veku 75 rokov a starších, ktorí užívali lenalidomid, bola pozorovaná vyššia incidencia závažných nežiaducich účinkov a nežiaducich účinkov, ktoré viedli k prerušeniu liečby.

Kombinovaná liečba lenalidomidom bola menej tolerovaná u pacientov s novodiagnostikovaným mnohopočetným myelómom starších ako 75 rokov v porovnaní s mladšou populáciou. Títo pacienti prerušovali liečbu vo vyššej miere kvôli intolerancii (3. alebo 4. stupeň nežiaducich udalostí a závažných nežiaducich udalostí), v porovnaní s pacientmi < 75 rokov.

Mnohopočetný myelóm: pacienti s aspoň jednou predchádzajúcou liečbou
Percento pacientov s mnohopočetným myelómom vo veku 65 alebo starších sa výrazne neodlišovalo medzi skupinou liečenou lenalidomidom/dexametazónom a placebom/dexametazónom. Z hľadiska bezpečnosti a
účinnosti sa nepozoroval žiadny rozdiel medzi týmito a mladšími pacientmi, u starších osôb však nemožno vylúčiť väčšiu predispozíciu.

Myelodysplastické syndrómy
U pacientov s myelodysplastickými syndrómami liečených lenalidomidom sa nepozorovali žiadne celkové rozdiely v bezpečnosti a účinnosti medzi pacientmi vo veku nad 65 rokov a mladšími pacientmi.

Lymfóm z plášťových buniek
U pacientov s lymfómom z plášťových buniek liečených lenalidomidom sa nepozorovali žiadne celkové rozdiely v bezpečnosti a účinnosti medzi pacientmi vo veku 65 alebo viac a pacientmi vo veku pod 65 rokov.

Folikulárny lymfóm
U pacientov s folikulárnym lymfómom liečených kombináciou lenalidomidu s rituximabom bola frekvencia nežiaducich udalostí podobná u pacientov vo veku 65 rokov a viac v porovnaní s pacientami vo veku pod 65 rokov. Nebol pozorovaný žiadny celkový rozdiel v účinnosti u oboch vekových sledovaných skupín.

· Pacienti s poruchou funkcie obličiek
Lenalidomid sa vylučuje predovšetkým obličkami; u pacientov s vyšším stupňom poruchy funkcie obličiek môže byť zhoršená tolerancia liečby (pozri časť 4.4). Odporúča sa starostlivá voľba dávky a sledovanie činnosti obličiek.
U pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek s mnohopočetným myelómom, myelodysplastickými syndrómami, lymfómom z plášťových buniek alebo folikulárnym lymfómom nie je potrebná úprava dávky.
Nasledovné úpravy dávky sa odporúčajú na začiatku liečby a počas celej doby liečby u pacientov so stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie obličiek a v terminálnom štádiu ochorenia obličiek. Nie sú

skúsenosti z klinických skúšaní fázy 3 s terminálnym štádiom ochorenia obličiek (End Stage Renal Disease, ESRD) (CLcr < 30 ml/min, vyžadujúcich dialýzu).

· Mnohopočetný myelóm

Funkcia obličiek (CLcr)	Úprava dávky
Stredne závažná porucha funkcie obličiek (30 ≤ CLcr < 50 ml/min)	10 mg jedenkrát denne1
Závažná porucha funkcie obličiek (CLcr < 30 ml/min, nevyžaduje dialýzu)	7,5 mg jedenkrát denne2 15 mg každý druhý deň
Terminálne štádium ochorenia obličiek (End Stage Renal Disease, ESRD) (CLcr < 30 ml/min, vyžaduje dialýzu)	5 mg jedenkrát denne. V deň dialýzy sa má dávka podať po dialýze.

1 Dávku je možné po 2 cykloch zvýšiť na 15 mg jedenkrát denne, ak pacient nereaguje na liečbu a liečbu dobre znáša.
2 V krajinách, v ktorých sú dostupné 7,5 mg kapsuly.

Myelodysplastické syndrómy

Funkcia obličiek (CLcr)	Úprava dávky
Stredne závažná porucha funkcie obličiek (30 ≤ CLcr < 50 ml/min)	Začiatočná dávka	5 mg jedenkrát denne (v 1. až 28. deň opakovaných 28-dňových cyklov)
	Dávka na úrovni -1*	2,5 mg jedenkrát denne (v 1. až 28. deň opakovaných 28-dňových cyklov)
	Dávka na úrovni -2*	2,5 mg jedenkrát každý druhý deň (v 1. až 28. deň opakovaných 28-dňových cyklov)
Závažná porucha funkcie obličiek (CLcr < 30 ml/min, nevyžaduje dialýzu)	Začiatočná dávka	2,5 mg jedenkrát denne (v 1. až 21. deň opakovaných 28-dňových cyklov)
	Dávka na úrovni -1*	2,5 mg každý druhý deň (v 1. až 28. deň opakovaných 28-dňových cyklov)
	Dávka na úrovni -2*	2,5 mg dvakrát týždenne (v 1. až 28. deň opakovaných 28-dňových cyklov)
Terminálne štádium ochorenia obličiek (ESRD) (CLcr < 30 ml/min, vyžaduje dialýzu) V dňoch dialýzy sa má dávka podať po dialýze.	Začiatočná dávka	2,5 mg jedenkrát denne (v 1. až 21. deň opakovaných 28-dňových cyklov)
	Dávka na úrovni -1*	2,5 mg každý druhý deň (v 1. až 28. deň opakovaných 28-dňových cyklov)
	Dávka na úrovni -2*	2,5 mg dvakrát týždenne (v 1. až 28. deň opakovaných 28-dňových cyklov)

* Odporúčané kroky pri znižovaní dávky počas liečby a opätovného začatia liečby na kontrolu neutropénie alebo trombocytopénie 3 . alebo 4.
stupňa alebo inej toxicity 3. alebo 4. stupňa ohodnotenej ako súvisiacej s lenalidomidom, ako je to popísané vyššie.

Lymfóm z plášťových buniek

Funkcia obličiek (CLcr)	Úprava dávky (v 1. až 21. deň opakovaných 28-dňových cyklov)
Stredne závažná porucha funkcie obličiek (30 £ CLcr < 50 ml/min)	10 mg jedenkrát denne1
Závažná porucha funkcie obličiek (CLcr < 30 ml/min, nevyžaduje dialýzu)	7,5 mg jedenkrát denne2 15 mg každý druhý deň
Terminálne štádium ochorenia obličiek (ESRD) (CLcr < 30 ml/min, vyžaduje dialýzu)	5 mg jedenkrát denne. V dňoch dialýzy sa má dávka podať po dialýze.

1 Dávku je možné po 2 cykloch zvýšiť na 15 mg jedenkrát denne, ak pacient nereaguje na liečbu a liečbu dobre znáša.
2 V krajinách, v ktorých sú dostupné 7,5-mg kapsuly.

Folikulárny lymfóm
Funkcia obličiek (CLcr) Úprava dávky
(1. až 21. deň opakovaných
28-dňových cyklov)

Stredne závažná porucha funkcie obličiek (30 £ CLcr < 60 ml/min)	10 mg jedenkrát denne1, 2
Závažná porucha funkcie obličiek (CLcr < 30 ml/min, nevyžaduje dialýzu)	Nie sú dostupné údaje3
Terminálne štádium ochorenia obličiek (ESRD) (CLcr < 30 ml/min, vyžaduje dialýzu)	Nie sú dostupné údaje3

¹ Ak pacientliečbu toleruje, dávka môže byť po 2 cykloch zvýšená na 15 mg jedenkrát denne.
2 V prípade znižovania dávky kvôli 3. alebo 4. stupňu neutropénie alebo trombocytopénie alebo 3. alebo 4. stupňu inej toxicity, ktorá sa prisudzuje lenalidomidu u pacientov užívajúcich začiatočnú dávku 10 mg, nepodávajte dávku nižšiu ako 5 mg každý druhý deň alebo 2,5 mg jedenkrát denne. 3
Pacienti so závažnou poruchou funkcie obličiek alebo ESRD boli zo skúšania vylúčení.

Po začatí liečby lenalidomidom má následná úprava dávky u pacientov s poruchou funkcie obličiek vychádzať zo znášanlivosti liečby individuálneho pacienta, ako je to popísané vyššie.

· Pacienti s poruchou funkcie pečene
Lenalidomid sa formálne neskúmal u pacientov s poruchou funkcie pečene a neexistujú žiadne špecifické odporúčania na dávkovanie.

Spôsobpodávania
Perorálne použitie.
Kapsuly lieku Lenalidomide Fresenius Kabi sa majú užívať perorálne približne v rovnaký čas v plánované dni. Kapsuly sa nemajú otvárať, lámať ani žuť. Kapsuly sa majú prehĺtať celé, najlepšie je ich zapiť vodou, s jedlom alebo bez jedla.

Pri vyberaní kapsuly z blistra sa odporúča zatlačiť len na jednej strane, aby sa minimalizovalo riziko deformácie
alebo rozlomenia kapsuly.

4.3 Kontraindikácie

· Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
· Tehotné ženy.
· Ženy, ktoré môžu otehotnieť, pokiaľ nie sú splnené všetky podmienky programu prevencie tehotenstva
(pozri časti 4.4 a 4.6).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Keď sa lenalidomid podáva v kombinácii s inými liekmi, pred začatím liečby je potrebné prečítať si príslušný súhrn charakteristických vlastností lieku.

Upozornenietýkajúcesagravidity
Lenalidomid je štrukturálne príbuzný s talidomidom. Talidomid je známy ľudský teratogén, ktorý spôsobuje závažné život ohrozujúce vrodené chyby. U opíc spôsobil lenalidomid malformácie podobné tým, ktoré boli popísané pre talidomid (pozri časti 4.6 a 5.3). Ak sa lenalidomid užíva počas gravidity, u ľudí sa očakáva teratogénny účinok lenalidomidu.

Podmienky programu prevencie tehotenstva musia byť splnené u všetkých pacientok, pokiaľ neexistuje
spoľahlivý dôkaz, že žena nemôže otehotnieť.

Kritériápreženy,ktorénemôžuotehotnieť
Pacientka alebo partnerka pacienta môže otehotnieť, pokiaľ nespĺňa aspoň jedno z nasledovných kritérií:
· Vek ≥ 50 rokov a prirodzená amenorea ≥ 1 rok (amenorea po liečbe rakoviny alebo počas dojčenia nevylučuje plodnosť).
· Gynekológom potvrdené predčasné zlyhanie vaječníkov.
· Predchádzajúca bilaterálna salpingo-ooforektómia alebo hysterektómia.
· Genotyp XY, Turnerov syndróm, agenéza maternice.

Poradenstvo
U žien, ktoré môžu otehotnieť, je lenalidomid kontraindikovaný, pokiaľ nie sú splnené všetky nasledovné
podmienky:
· Uvedomuje si očakávané teratogénne riziko pre nenarodené dieťa.
· Uvedomuje si potrebu účinnej antikoncepcie používanej bez prerušenia aspoň počas 4 týždňov pred začatím liečby, počas celého trvania liečby a aspoň počas 4 týždňov po ukončení liečby.
· Aj keď má žena, ktorá môže otehotnieť, amenoreu, musí dodržiavať všetky podmienky účinnej
antikoncepcie.
· Má byť schopná dodržiavať účinné antikoncepčné opatrenia.
· Je informovaná a uvedomuje si potenciálne dôsledky gravidity a potrebu rýchlej konzultácie v prípade možnej gravidity.
· Uvedomuje si potrebu začatia liečby hneď po vydaní lenalidomidu, ktorému predchádza negatívny tehotenský test.
· Uvedomuje si potrebu a súhlasí s vykonaním tehotenských testov aspoň každé 4 týždne, s výnimkou prípadu potvrdenej sterilizácie vajíčkovodov.
· Potvrdí, že rozumie rizikám a potrebným preventívnym opatreniam spojeným s užívaním lenalidomidu.

U mužov užívajúcich lenalidomid farmakokinetické údaje preukázali, že lenalidomid je počas liečby prítomný v ľudskej sperme vo veľmi malých množstvách a u zdravých osôb je nedetekovateľný v ľudskej sperme 3 dni po ukončení jeho užívania (pozri časť 5.2). V rámci prevencie a vzhľadom na osobitné populácie s predĺženou elimináciou, ako napr. pri poruche funkcie obličiek, musia všetci pacienti mužského pohlavia užívajúci lenalidomid spĺňať nasledovné podmienky:
· Uvedomujú si očakávané teratogénne riziko v prípade pohlavného styku s tehotnou ženou alebo so ženou, ktorá môže otehotnieť.
· Uvedomujú si potrebu používania prezervatívov, ak majú pohlavný styk s tehotnou ženou alebo so ženou, ktorá môže otehotnieť a nepoužíva účinnú antikoncepciu (aj keď muž podstúpil vazektómiu), a to počas
liečby a ešte aspoň 7 dní po prerušení dávky a/alebo ukončení liečby.
· Porozumeli tomu, že pacient má okamžite informovať svojho ošetrujúceho lekára, ak jeho partnerka otehotnie, pokiaľ užíva Lenalidomide Fresenius Kabi alebo krátko po tom, ako prestal užívať Lenalidomide Fresenius Kabi a že sa odporúča odkázať partnerku na vyšetrenie k lekárovi so špecializáciou alebo skúsenosťami v teratológii na posúdenie a konzultáciu.

Lekár predpisujúci liek musí v prípade ženy, ktorá môže otehotnieť, zabezpečiť aby:
· Pacientka spĺňala podmienky programu prevencie tehotenstva vrátane uistenia, že im dostatočne
porozumela.
· Pacientka vyššie uvedené podmienky potvrdila.

Antikoncepcia
Ženy, ktoré môžu otehotnieť, musia používať aspoň niektorú z účinných metód antikoncepcie aspoň počas 4
týždňov pred liečbou, počas liečby a aspoň počas 4 týždňov po liečbe lenalidomidom, dokonca i v prípade jej prerušenia, s výnimkou, že sa pacientka zaviaže k úplnej a nepretržitej, mesačne potvrdenej sexuálnej
abstinencii. Ak ešte nebola zavedená účinná antikoncepcia, pacientka sa musí odporučiť ku gynekológovi, ktorý
jej nasadí vhodnú antikoncepciu.

Nasledovné príklady sa môžu považovať za vhodné metódy antikoncepcie:
· Implantát
· Vnútromaternicový systém (intrauterine system, IUS) uvoľňujúci levonorgestrel
· Depotný medroxyprogesterón-acetát
· Sterilizácia vajíčkovodov
· Sexuálny styk výhradne s partnerom, ktorý podstúpil vazektómiu, pričom vazektómia musí byť overená dvomi negatívnymi rozbormi spermy
· Tablety inhibujúce ovuláciu obsahujúce iba progesterón (t.j. dezogestrel)

lenalidomid v kombinovanej liečbe, v menšej miere u pacientov s mnohopočetným myelómom, myelodysplastickými syndrómami a lymfómom z plášťových buniek užívajúcich monoterapiu lenalidomidom sa neodporúčajú kombinované perorálne antikoncepčné tablety (pozri tiež časť 4.5). Ak pacientka momentálne používa kombinovanú perorálnu antikoncepciu, má prejsť na jednu z vyššie uvedených účinných metód antikoncepcie. Riziko venóznej tromboembólie pokračuje počas 4 až 6 týždňov po prerušení užívania kombinovanej perorálnej antikoncepcie. Účinnosť antikoncepčných steroidov sa počas súbežnej liečby dexametazónom môže znížiť (pozri časť 4.5).

Implantáty a vnútromaternicové systémy uvoľňujúce levonorgestrel sa spájajú so zvýšeným rizikom infekcie v čase zavádzania a nepravidelného vaginálneho krvácania. Antibiotická profylaxia sa má zvážiť najmä u pacientok s neutropéniou.

Vnútromaternicové telieska uvoľňujúce meď sa všeobecne neodporúčajú z dôvodu potenciálnych rizík infekcie v čase zavádzania a straty menštruačnej krvi, čo môže ohroziť pacientky s neutropéniou alebo trombocytopéniou.

Tehotenskétesty
U žien, ktoré môžu otehotnieť, sa musia v súlade s odporúčaniami pod lekárskym dohľadom vykonať tehotenské testy minimálne s citlivosťou 25 mIU/ml, ako sa uvádza nižšie. Táto požiadavka platí aj pre ženy, ktoré môžu otehotnieť a dodržiavajú úplnú a nepretržitú sexuálnu abstinenciu. V ideálnom prípade sa má uskutočniť tehotenský test, predpísanie a vydanie lieku v rovnaký deň. Lenalidomid sa má vydať ženám, ktoré môžu otehotnieť, do 7 dní od jeho predpísania.

 Pred z ačatí m  li ečby
Ak pacientka už aspoň po 4 týždne používala účinnú antikoncepciu, má byť počas konzultácie pri predpisovaní lenalidomidu, alebo 3 dni pred návštevou u predpisujúceho lekára, vykonaný tehotenský test pod lekárskym dohľadom. Tento test má zaručiť, že pacientka nie je pri začatí liečby lenalidomidom tehotná.

 Sl edovanie a ukončenie li ečby
Tehotenský test pod lekárskym dohľadom sa má opakovať aspoň každé 4 týždne, vrátane aspoň 4 týždňov
po ukončení liečby, s výnimkou prípadu potvrdenej sterilizácie vajíčkovodov. Tieto tehotenské testy sa majú vykonávať v deň návštevy u lekára pri predpísaní lieku alebo počas 3 dní pred návštevou u predpisujúceho lekára.

Ďalšiepreventívneopatrenia
Pacienti majú byť poučení o tom, že nikdy nesmú dať tento liek inej osobe, a že po ukončení liečby majú kvôli bezpečnej likvidácii vrátiť všetky nepoužité kapsuly do lekárne.

Pacienti nesmú darovať krv počas liečby a aspoň 7 dní po ukončení užívania lenalidomidu.

Zdravotnícki pracovníci a ošetrujúci personál majú pri narábaní s blistrom alebo kapsulou používať jednorazové rukavice. Ženy, ktoré sú tehotné alebo si myslia, že by mohli byť tehotné, nesmú s blistrom alebo s kapsulou narábať (pozri časť 6.6).

Edukačnémateriály,obmedzeniapreskripcieavýdajalieku
V snahe pomôcť pacientom predísť expozícii plodu lenalidomidom, držiteľ rozhodnutia o registrácii poskytne zdravotníckym pracovníkom edukačné materiály, ktorých cieľom je zdôrazniť upozornenia týkajúce sa
očakávaných teratogénnych účinkov lenalidomidu, poskytnúť rady týkajúce sa antikoncepcie pred začatím
liečby a poskytnúť návod na potrebné tehotenské testy. Predpisujúci lekár musí informovať pacientov mužského a ženského pohlavia o predpokladanom teratogénnom riziku a o prísnych opatreniach na prevenciu gravidity špecifikovaných v programe prevencie tehotenstva a poskytnúť pacientom vhodnú vzdelávaciu príručku, kartu pacienta a/alebo ekvivalentný materiál v súlade s národným systémom kariet pacienta. Národný systém kontrolovanej distribúcie bol implementovaný v spolupráci s príslušným národným úradom. Systém kontrolovanej distribúcie zahŕňa používanie karty pacienta a/alebo ekvivalentného materiálu na kontrolu

predpisovania a/alebo výdaja lieku a zbieranie podrobných údajov o indikácii za účelom dôkladného sledovania používania lieku mimo schválenej indikácie v rámci národného územia. V ideálnom prípade sa má tehotenský test, predpísanie a výdaj lieku uskutočniť v rovnaký deň.
Lenalidomid sa má vydať ženám, ktoré môžu otehotnieť, do 7 dní od jeho predpísania, na základe negatívneho tehotenského testu uskutočneného pod lekárskym dohľadom. Pre ženy, ktoré môžu otehotnieť, sa môže
predpísať liek na jednom lekárskom predpise na trvanie liečby maximálne 4 týždne podľa schválených indikačných dávkovacích režimov (pozri časť 4.2), a pre všetkých ostatných pacientov sa môže predpísať na
jednom lekárskom predpise v trvani liečby maximálne 12 týždňov.

Ďalšieosobitnéupozorneniaaopatreniapripoužívaní
Infarkt myokardu
U pacientov užívajúcich lenalidomid, najmä u pacientov so známymi rizikovými faktormi a počas prvých 12
mesiacov pri použití v kombinácii s dexametazónom, bol zaznamenaný infarkt myokardu. Pacientov so známymi rizikovými faktormi – vrátane predchádzajúcej trombózy – je potrebné starostlivo sledovať a prijať opatrenia na minimalizáciu všetkých modifikovateľných rizikových faktorov (napr. fajčenie, hypertenzia a hyperlipidémia).

 Venózne  a  art éri ové  tromboemboli cké prí hody
U pacientov s mnohopočetným myelómom je kombinovaná liečba lenalidomidom s dexametazónom spojená so zvýšeným rizikom venóznej tromboembólie (hlavne hĺbkovej žilovej trombózy a pľúcnej embólie).
Riziko venóznej tromboembólie bolo v menšej miere pozorované pri lenalidomide v kombinácii s melfalánom a prednizónom.

U pacientov s mnohopočetným myelómom, myelodysplastickými syndrómami a lymfómom z plášťových buniek bola monoterapia lenalidomidom spojená s nižším rizikom venóznej trombembólie (hlavne hĺbkovej žilovej trombózy a pľúcnej embólie), ako u pacientov s mnohopočetným myelómom liečených lenalidomidom v kombinovanej liečbe (pozri časti 4.5 a 4.8).

U pacientov s mnohopočetným myelómom je kombinovaná liečba lenalidomidom s dexametazónom spojená
so zvýšeným rizikom artériovej tromboembólie (hlavne infarktu myokardu a cerebrovaskulárnej príhody), ktorá bola pozorovaná v menšej miere pri liečbe lenalidomidom v kombinácii s melfalánom a prednizónom. Riziko
rozvoja artériovej tromboembólie je nižšie u pacientov s mnohopočetným myelómom liečených lenalidomidom
v monoterapii než u pacientov s mnohopočetným myelómom liečených lenalidomidom v kombinovanej liečbe.

Preto je potrebné pacientov so známymi rizikovými faktormi tromboembólie – vrátane predchádzajúcej trombózy – starostlivo sledovať. Je potrebné prijať opatrenia na minimalizáciu všetkých modifikovateľných rizikových faktorov (napr. fajčenie, hypertenzia a hyperlipidémia). Súbežné podávanie erytropoetických látok alebo predchádzajúca anamnéza tromboembolických príhod môže u týchto pacientov tiež zvyšovať riziko vzniku trombózy. Preto sa erytropoetické látky alebo iné liečivá, ktoré môžu zvyšovať riziko trombózy, ako napríklad hormonálna substitučná liečba, majú u pacientov s mnohopočetným myelómom, ktorým sa podáva lenalidomid s dexametazónom používať opatrne. Koncentrácia hemoglobínu nad 12 g/dl má viesť k prerušeniu užívania erytropoetických látok.

Pacientom a lekárom sa odporúča pozorne sledovať prejavy a príznaky tromboembólie. Pacientov treba poučiť, aby vyhľadali lekársku pomoc, ak sa u nich vyvinú príznaky, ako je dýchavičnosť, bolesť na hrudi, opuch rúk alebo nôh. Profylaktické antitrombotiká sa odporúčajú najmä u pacientov s ďalšími rizikovými faktormi trombotických problémov. Rozhodnutie o prijatí antitrombotických profylaktických opatrení sa má uskutočniť po dôkladnom zhodnotení základných rizikových faktorov u jednotlivých pacientov.

Ak sa u pacienta vyskytne akákoľvek tromboembolická príhoda, liečba sa musí ukončiť a musí sa nasadiť štandardná antikoagulačná liečba. Po stabilizácii pacienta antikoagulačnou liečbou a po zvládnutí všetkých komplikácií tromboembolickej príhody sa môže liečba lenalidomidom znovu začať v pôvodnej dávke v závislosti od posúdenia prínosu a rizika. Pacient má pokračovať v antikoagulačnej liečbe počas liečby lenalidomidom.

 Pľúcna hy pertenzi a
U pacientov liečených lenalidomidom boli hlásené prípady pľúcnej hypertenzie, niektoré fatálne. Pred zahčatím liečby a počas liečby lenalidomidom sa má zdravotný stav pacientov zhodnotiť pre prejavy a príznaky
základného kardiopulmonálneho ochorenia.

 Neut ropéni a a  t rombocyt opéni a
Hlavné toxicity limitujúce dávku lenalidomidu zahŕňajú neutropéniu a trombocytopéniu. Na začiatku liečby, každý týždeň počas prvých 8 týždňov liečby lenalidomidom a následne každý mesiac sa má vyšetriť kompletný
krvný obraz, vrátane diferenciálneho počtu leukocytov, počtu trombocytov, hladiny hemoglobínu a hematokritu
kvôli sledovaniu cytopénií. U pacientov s lymfómom z plášťových buniek má byť sledovanie v 3. a 4. cykle každé dva týždne a následne na začiatku každého cyklu. U pacientov s folikulárnym lymfómom má byť
týždenné sledovanie po dobu prvých 3 týždňov 1. cyklu (28 dní), každé dva týždne po dobu 2. až 4. cyklu a
potom na začiatku každého ďalšieho cyklu. Môže byť potrebné prerušenie a/alebo zníženie dávky (pozri časť
4.2).
V prípade neutropénie má lekár pri liečbe pacienta zvážiť použitie rastových faktorov. Pacienti majú byť poučení, aby ihneď hlásili febrilné epizódy.
Pacientom a lekárom sa odporúča pozorne sledovať prejavy a príznaky krvácania, vrátane petechií a epistaxy,
najmä u pacientov, ktorí súbežne užívajú lieky schopné vyvolať krvácanie (pozri časť 4.8 Hemoragické
poruchy).
Pri súbežnom podávaní lenalidomidu s inými myelosupresívnymi liečivami sa má postupovať opatrne.

· Novodiagnostikovanýmnohopočetnýmyelóm:pacienti,ktorípodstúpiliASCTliečeníudržiavacoudávkoulenalidomidu
Nežiaduce reakcie v skúšaní CALGB 100104 zahŕňali udalosti hlásené po vysokej dávke melfalánu a ASCT (HDM/ASCT) a tiež udalosti z obdobia udržiavacej liečby. Druhá analýza identifikovala udalosti, ktoré sa vyskytli po začatí udržiavacej liečby. V skúšaní IFM 2005-02 boli nežiaduce reakcie len z obdobia udržiavacej liečby.

Celkovo bola neutropénia 4. stupňa pozorovaná v skupinách s udržiavacou dávkou lenalidomidu vo zvýšenej miere v porovnaní so skupinami s placebom v udržiavacej liečbe v dvoch skúšaniach hodnotiacich lenalidomid v udržiavacej dávke u pacientov s NDMM, ktorí podstúpili ASCT (32,1 % vs. 26,7 % [16,1 % vs 1,8 % po začiatku udržiavacej liečby] v CALGB 100104 a 16,4 % vs 0,7 % v IFM 2005-02)Neutropénia ako nežiaduca udalosť súvisiaca s liečbou, vedúca k prerušeniu liečby lenalidomidom, bola hlásená u 2,2 % pacientov v CALGB 100104 a 2,4 % pacientov v IFM 2005-02. Febrilná neutropénia 4. stupňa bola hlásená s podobnou frekvenciou v skupinách s udržiavacou dávkou lenalidomidu v porovnaní so skupinami s placebom v udržiavacej liečbev oboch skúšaniach (0,4 % vs 0,5 % [0,4 % vs 0,5 % po začiatku udržiavacej liečby] v
CALGB 100104 a 0,3 % vs 0 % v IFM 2005-02). Pacienti majú byť poučení, aby ihneď hlásili febrilné epizódy, môže byť potrebné prerušenie liečby a/alebo zníženie dávky (pozri časť 4.2).

Trombocytopénia 3. alebo 4. stupňa bola pozorovaná so zvýšenou frekvenciou v skupinách s udržiavacou dávkou lenalidomidu v porovnaní so skupinami s placebom v udržiavacej liečbe v skúšaniach hodnotiacich lenalidomid v udržiavacej dávke u pacientov s NDMM, ktorí podstúpili ASCT (37,5 % vs 30,3 % [17,9 % vs
4,1 % po začiatku udržiavacej liečby] v CALGB 100104 a 13,0 % vs 2,9 % v IFM 2005-02). Pacientom a
lekárom sa odporúča pozorne sledovať prejavy a symptómy krvácania, vrátane petechií a epistaxy, najmä u
pacientov, ktorí súbežne užívajú lieky schopné vyvolať krvácanie (pozri časť 4.8, Hemoragické poruchy).

·  Novodiagnostikovanýmnohopočetnýmyelóm:pacienti,ktoríniesúvhodnínatransplantáciuliečenílenalidomidomvkombináciisbortezomibomadexametazónom
Neutropénia stupňa 4 sa pozorovala v nízkej frekvencii v skupine s lenalidomidom v kombinácii s
bortezomibom a dexametazónom (RVd) v porovnaní so skupinou Rd s komparátorom (2,7 % oproti 5,9 %) v skúšaní SWOG S0777. Febrilná neutropénia 4. stupňa bola hlásená s podobnou frekvenciou v skupine RVd a v skupine Rd (0,0 % oproti 0,4 %). Pacientov je potrebné poučiť, aby okamžite nahlásili febrilné epizódy; môže byť potrebné liečbu prerušiť a/alebo redukovať dávku (pozri časť 4.2).

Trombocytopénia 3. a 4. stupňa sa pozorovala vo vyššej frekvencii v skupine RVd v porovnaní so skupinou Rd

s komparátorom (17,2 % oproti 9,4 %).

·  Novodiagnostikovanýmnohopočetnýmyelóm:pacienti,ktoríniesúvhodnínatransplantáciu,liečenílenalidomidomvkombináciisnízkoudávkoudexametazónu
Neutropénia 4. stupňa bola pozorovaná v menšej miere v skupinách s lenalidomidom v kombinácii s dexametazónom ako v kontrolnej skupine (8,5 % pri Rd [kontinuálna liečba] a Rd18 [liečba počas 18 štvortýždňových cyklov] v porovnaní s 15 % v skupine melfalán/prednizón/talidomid, pozri časť 4.8).
Epizódy febrilnej neutropénie 4. stupňa boli v súlade s kontrolnou skupinou (0,6 % pri Rd a Rd18 u pacientov
liečených lenalidomidom/ dexametazónom v porovnaní s 0,7 % v skupine melfalán/prednizón/talidomid, pozri
časť 4.8).

Trombocytopénia 3. alebo 4. stupňa bola pozorovaná v menšej miere v skupinách Rd a Rd18 ako v kontrolnej skupine (8,1 % vs 11,1 % v uvedenom poradí).

· Novodiagnostikovanýmnohopočetnýmyelóm:pacienti,ktoríniesúvhodnínatransplantáciuliečenílenalidomidomvkombináciismelfalánomaprednizónom
Kombinácia lenalidomidu s melfalánom a prednizónom v klinických skúšaniach u novo diagnostikovaných
pacientov s mnohopočetným myelómom je spojená s vyššou incidenciou neutropénie 4. stupňa (34,1 % v skupine melfalán, prednizón a lenalidomid nasledované lenalidomidom [MPR + R] a u pacientov liečených melfalánom, prednizónom a lenalidomidom nasledované placebom [MPR + p], v porovnaní s 7,8 % u pacientov liečených MPp + p; pozri časť 4.8). Febrilné epizódy neutropénie 4. stupňa boli pozorované zriedkavo (1,7 % u pacientov liečených MPR + R / MPR + p v porovnaní s 0,0 % u MPp + p liečených pacientov; pozri časť 4.8).

Kombinácia lenalidomidu s melfalánom a prednizónom u pacientov s mnohopočetným myelómom je spojená s vyššou incidenciou trombocytopénie 3. a 4. stupňa (40,4 % u pacientov liečených MPR + R / MPR + p v porovnaní s 13,7 % u pacientov liečených MPp + p; pozri časť 4.8).

·  Mnohopočetnýmyelóm:pacientisaspoňjednoupredchádzajúcouliečbou
Kombinovaná liečba lenalidomidom s dexametazónom u pacientov s mnohopočetným myelómom s aspoň jednou predchádzajúcou liečbou sa spája s vyšším výskytom neutropénie 4. stupňa (u 5,1 % pacientov liečených lenalidomidom/dexametazónom v porovnaní s 0,6 % pacientov liečených placebom/dexametazónom; pozri časť
4.8). Prípady febrilnej neutropénie 4. stupňa boli u pacientov pozorované zriedkavo (u 0,6 % pacientov liečených lenalidomidom/dexametazónom v porovnaní s 0,0 % pacientov liečených placebom/dexametazónom;
pozri časť 4.8).

Kombinovaná liečba lenalidomidom s dexametazónom u pacientov s mnohopočetným myelómom sa spája s vyšším výskytom trombocytopénie 3. a 4. stupňa (u 9,9 % a 1,4 % pacientov liečených lenalidomidom/dexametazónom v porovnaní s 2,3 % a 0,0 % pacientov liečených placebom/dexametazónom; pozri časť 4.8).

· Myelodysplastickésyndrómy
Liečba lenalidomidom u pacientov s myelodysplastickými syndrómami je spojená s vyššou incidenciou neutropénie 3. a 4. stupňa a trombocytopénie v porovnaní s pacientmi užívajúcimi placebo (pozri časť 4.8).

· Lymfómzplášťovýchbuniek
Liečba lenalidomidom u pacientov s lymfómom z plášťových buniek je spojená s vyššou incidenciou
neutropénie 3. a 4. stupňa v porovnaní s pacientmi v kontrolnej skupine (pozri časť 4.8).

· Folikulárnylymfóm
U pacientov s folikulárnym lymfómom je kombinácia lenalidomidu a rituximabu spájaná s vyššou incidenciou neutropénie 3. alebo 4. stupňa v porovnaní s pacientmi v skupine s placebom/rituximabom. Febrilná neutropénia a trombocytopénia 3. alebo 4. stupeň boli pozorované častejšie v skupine s lenalidomidom/rituximabom (pozri časť 4.8).

 Poruchy  činnost i  ští t nej  žľazy
Pozorovali sa prípady hypotyreózy a hypertyreózy. Pred začatím liečby sa odporúča optimalizovať kontrolu pridružených (komorbidných) ochorení, ktoré ovplyvňujú činnosť štítnej žľazy. Odporúča sa monitorovanie na
začiatku liečby a potom priebežné monitorovanie činnosti štítnej žľazy.

 Perif ér na neuropat i a
Lenalidomid je štrukturálne príbuzný s talidomidom, ktorý je známy spôsobovaním závažnej periférnej
neuropatie.
Pri liečbe novodiagnostikovaného mnohopočetného myelómu lenalidomidom v kombinácii s dexametazónom alebo melfalánom a prednizónom alebo lenalidomidom v monoterapii alebo pri dlhodobom použití lenalidomidu
sa nepozorovalo žiadne zvýšenie periférnej neuropatie.

Kombinácia lenalidomidu s intravenóznym bortezomibom a dexamatezónom u pacientov s mnohopočetným myelómom je spojená s vyššou frekvenciou periférnej neuropatie. Frekvencia bola nižšia, ak sa bortezomib podával subkutánne. Dodatočné informácie pozri v časti 4.8 a SPC bortezomibu.

 Reakci a vzpl anuti a  t umoru  a sy ndróm z rozpadu  nádoru
Keďže má lenalidomid antineoplastický účinok, môžu sa vyskytnúť komplikácie spôsobené syndrómom z rozpadu nádoru TLS a reakcia vzplanutia tumoru boli často pozorované u pacientov s chronickou lymfocytovou leukémiou (CLL) a menej často pozorované u pacientov s lymfómami, ktorí boli liečení lenalidomidom. V priebehu liečby lenalidomidom boli pozorované smrteľné prípady TLS. Pacienti s rizikom TLS a TFR sú tí, ktorí vykazovali pred liečbou vysokú nádorovú záťaž. U týchto pacientov je pri začatí liečby lenalidomidom potrebná opatrnosť. Títo pacienti sa majú dôkladne sledovať, špeciálne počas prvého cyklu alebo počas zvyšovania dávky a majú byť vykonané vhodné preventívne opatrenia. Zriedkavé prípady TLS boli pozorované u pacientov s MM liečených lenalidomidom a žiadne u pacientov s MDS liečených lenalidomidom.

· Lymfómzplášťovýchbuniek
Je odporúčané pozorné sledovanie a vyhodnotenie TFR. U pacientov s vysokým medzinárodným prognostickým indexom pre lymfóm z plášťových buniek (International Prognostic Index, IPI) v čase diagnózy alebo so zasiahnutými lymfatickými uzlinami (tzv. bulky disease) (minimálne 1 lézia s najdlhším priemerom ≥ 7 cm) pred začiatkom liečby existuje riziko TFR. Reakcia vzplanutia tumoru môže napodobňovať progresiu ochorenia (progression of disease, PD). Pacienti v skúšaniach MCL-002 a MCL-001, ktorí mali 1. a 2. stupeň TFR boli liečení kortikosteroidmi, nesteroidnými antiflogistikami (NSAID) a/alebo opioidnými analgetikami v rámci symptomatickej liečby TFR. Rozhodnutie použiť liečebné opatrenia pri TFR má byť urobené po starostlivom vyhodnotení klinického stavu individuálneho pacienta (pozri časti 4.2 a 4.8).

· Folikulárnylymfóm
Je odporúčané pozorné sledovanie a vyhodnotenie TFR. Vzplanutie tumoru môže napodobňovať PD. Pacienti, ktorí mali 1. a 2. stupeň TFR, boli liečení kortikosteroidmi, NSAID a/alebo opioidnými analgetikami v rámci symptomatickej liečby TFR. Rozhodnutie použiť liečebné opatrenia pri TFR má byť urobené po starostlivom vyhodnotení klinického stavu individuálneho pacienta (pozri časti 4.2 a 4.8).

Odporúča sa pozorne sledovať a vyhodnotiť TFR. Navyše k týždenným kontrolám biochemických parametrov majú byť pacienti v prvom cykle alebo dlhšie, podľa klinickej indikácie, dostatočne hydratovaní a užívať profylaxiu TLS (pozri časti 4.2 a 4.8).

 Nádorov á  záťaž
· Lymfómzplášťovýchbuniek
Pokiaľ sú dostupné iné možnosti liečby, lenalidomid sa neodporúča na liečbu pacientov s vysokou nádorovou
záťažou.

Skoré úmrtie
V skúšaní MCL-002 bol celkovo zjavný nárast skorého úmrtia (do 20 týždňov). U pacientov s vysokou nádorovou záťažou pred liečbou existuje zvýšené riziko skorého úmrtia; v skupine s lenalidomidom bolo

pozorovaných 16/81 (20 %) skorých úmrtí a v kontrolnej skupine 2/28 (7 %) skorých úmrtí. V 52. týždni boli zodpovedajúce údaje 32/81 (40 %) a 6/28 (21 %) (pozri časť 5.1).

Nežiaduce účinky
Počas 1. liečebného cyklu skúšania MCL-002 bola liečba ukončená u 11/81 (14 %) pacientov s vysokou nádorovou záťažou v skupine s lenalidomidom oproti 1/28 (4 %) v kontrolnej skupine. Hlavným dôvodom
ukončenia liečby u pacientov s vysokou nádorovou záťažou počas 1. liečebného cyklu v skupine s
lenalidomidom boli nežiaduce účinky 7/11 (64 %).
Z toho dôvodu majú byť pacienti s vysokou nádorovou záťažou starostlivo sledovaní z hľadiska nežiaducich reakcií (pozri časť 4.8) vrátane prejavov TFR. Ohľadne úpravy dávky pri TFR pozrite časť 4.2. Vysoká
nádorová záťaž bola definovaná ako najmenej jedna lézia s priemerom ≥ 5 cm alebo 3 lézie s priemerom ≥ 3
cm.

 Ale rgi cké reak ci e a  záv ažné k ožné r eakci e
U pacientov liečených lenalidomidom boli hlásené prípady alergických reakcií vrátane angioedému, anafylaktickej reakcie a závažných kožných reakcií vrátane SJS, TEN a DRESS (pozri časť 4.8).
Predpisujúci lekári majú pacientov informovať o prejavoch a príznakoch týchto reakcií a povedať im, aby v
prípade rozvoja týchto príznakov ihneď vyhľadali lekársku starostlivosť. Podávanie lenalidomidu sa musí ukončiť pri výskyte angioedému, anafylaktickej reakcie, exfoliatívnej alebo bulóznej vyrážke alebo pri podozrení na SJS, TEN alebo DRESS a nesmie sa obnoviť po ukončení liečby kvôli týmto reakciám. Je potrebné zvážiť prerušenie alebo ukončenie liečby lenalidomidom v prípade inej formy kožnej reakcie v závislosti od jej závažnosti. Pacienti, u ktorých sa objavila v minulosti alergická reakcia pri liečbe talidomidom, sa majú starostlivo sledovať, pretože v literatúre bola popísaná možná skrížená reakcia medzi lenalidomidom a talidomidom. Pacienti s anamnézou závažnej vyrážky v súvislosti s liečbou talidomidom sa nemajú liečiť lenalidomidom.

 Lakt ózov á  i ntol eranci a
Kapsuly lieku Lenalidomide Fresenius Kabi obsahujú laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú užívať tento liek.

 Ďal šie  pri márne mali gnit y
V klinických skúšaniach u pacientov s predchádzajúcou liečbou myelómu užívajúcich lenalidomid/dexametazón (3,98 na 100 osoborokov) bol pozorovaný nárast ďalších primárnych malignít (SPM) v porovnaní s kontrolnou skupinou (1,38 na 100 osoborokov). Neinvazívne SPM predstavovali bazocelulárny alebo spinocelulárny karcinóm kože. Väčšinu invazívnych SPM tvorili solídne tumory.

V klinických skúšaniach u pacientov s novodiagnostikovaným mnohopočetným myelómom, ktorí nie sú vhodní na transplantáciu, bolo pozorované 4,9-násobné zvýšenie miery incidencie hematologických SPM (prípady AML, MDS) u pacientov užívajúcich lenalidomid v kombinácii s melfalánom a prednizónom do progresie (1,75 na 100 osoborokov) v porovnaní s melfalánom v kombinácii s prednizónom (0,36 na 100 osoborokov).

2,12-násobné zvýšenie miery incidencie solídnych tumorov SPM bolo pozorované u pacientov užívajúcich lenalidomid (9 cyklov) v kombinácii s melfalánom a prednizónom (1,57 na 100 osoborokov) v porovnaní s melfalánom v kombinácii s prednizónom (0,74 na 100 osoborokov).

U pacientov užívajúcich lenalidomid v kombinácii s dexametazónom do progresie alebo počas 18 mesiacov nebola miera incidencie hematologických SPM (0,16 na 100 osoborokov) zvýšená v porovnaní s talidomidom v kombinácii s melfalánom a prednizónom (0,79 na 100 osoborokov).

1,3-násobné zvýšenie miery incidencie solídnych tumorov SPM bolo pozorované u pacientov užívajúcich lenalidomid v kombinácii s dexametazónom do progresie alebo počas 18 mesiacov (1,58 na 100 osoborokov) v porovnaní s talidomidom v kombinácii s melfalánom a prednizónom (1,19 na 100 osoborokov).

U pacientov s novodiagnostikovaným mnohopočetným myelómom, ktorí dostávali lenalidomid s bortezomibom a dexametazónom, bola intenzita výskytu hematologickej SPM 0,00 – 0,16 na 100 osoborokov a intenzita výskytu solídnych tumorov SPM 0,21 – 1,04 na 100 osoborokov.

Zvýšené riziko ďalších primárnych malignít spojené s lenalidomidom je relevantné aj v rámci NDMM po transplantácii kmeňových buniek. Hoci toto riziko nie je ešte úplne charakterizované, musí sa vziať do úvahy pri zvažovaní a používaní lieku Lenalidomide Fresenius Kabi v tomto nastavení.

Incidencia výskytu hematologických malignít, a to najmä AML, MDS a B-bunkových malignít (vrátane Hodgkinovho lymfómu), bola 1,31 na 100 osoborokov v skupinách s lenalidomidom a 0,58 na 100 osoborokov v skupinách s placebom (1,02 na 100 osoborokov u pacientov po ASCT vystavených lenalidomidu a 0,60 na
100 osoborokov u pacientov po ASCT nevystavených lenalidomidu). Incidencia výskytu solídnych tumorov
SPM bola 1,36 na 100 osoborokov v skupinách s lenalidomidom a 1,05 na 100 osoborokov v skupinách s placebom (1,26 na 100 osoborokov u pacientov po ASCT vystavených lenalidomidu a 0,60 na 100 osoborokov u pacientov po ASCT nevystavených lenalidomidu).

Pred začiatkom liečby lenalidomidom, v kombinácii s melfalánom alebo ihneď po vysokých dávkach melfalánu a ASCT, sa musí zvážiť riziko výskytu hematologických SPM. Lekári majú starostlivo zhodnotiť stav pacientov pred a počas liečby použitím štandardného skríningu pre výskyt SPM a začať liečbu podľa indikácie.

 Progresi a do akút nej  myel oi dnej  leuk émi e u M DS s ní zky m a i nt ermediárny m -1 rizikom
· Karyotyp
Východiskový stav vrátane komplexnej cytogenetiky je spojený s progresiou do AML u osôb, ktoré sú závislé od transfúzie a majú cytogenetickú abnormalitu – deléciu 5q. V kombinovanej analýze dvoch klinických
skúšaní s lenalidomidom pri myelodysplastickom syndróme s nízkym alebo intermediárnym-1 rizikom, pacienti
s komplexnou cytogenetikou mali najvyššie odhadované 2-ročné kumulatívne riziko progresie do AML (38,6
%). Odhadovaná 2-ročná miera progresie do AML u pacientov s izolovanou deléciou 5q bola 13,8 %, v porovnaní so 17,3 % u pacientov s deléciou 5q a jednou ďalšou cytogenetickou abnormalitou.

V dôsledku toho, pomer prínosu a rizika lenalidomidu, keď je MDS spojený s deléciou 5q a komplexnou
cytogenetikou, nie je známy.

· Stav TP53
Mutácia TP53 je prítomná u 20 až 25 % pacientov s nízkym rizikom MDS s deléciou 5q a súvisí s vyšším rizikom progresie do akútnej myeloidnej leukémie (AML). V analýze post-hoc údajov z klinického skúšania s lenalidomidom pri myelodysplastickom syndróme s nízkym alebo intermediárnym-1 rizikom (MDS-004) bola odhadovaná 2-ročná miera progresie do AML 27,5 % u pacientov s IHC-p53 pozitivitou (1 % hraničná hodnota silného zafarbenia jadra s použitím imunohistochemického stanovenia proteínu p53 ako náhradného ukazovateľa na určenie stavu mutácie TP53) a 3,6 % u pacientov s IHC-p53 negativitou (p = 0,0038); (pozri časť 4.8).

Progresia do i nýc h mal ignít  pri  lymfóme  z pl ášťových  buni ek
Pri lymfóme z plášťových buniek boli identifikované riziká AML, B-bunkových malignít a nemelanómovej rakoviny kože (NMSC).

 Ďal šie  pri márne mali gn ity pri f oli kul árn om l ymf óme
V skúšaniach u pacientov s relabovaným/refraktérnym iNHL vrátane folikulárneho lymfómu nebolo pozorované zvýšené riziko SPM v skupine s lenalidomidom/rituximabom v porovnaní so skupinou s
placebom/rituximabom. Hematologické SPM sa u AML objavili v skupine s lenalidomidom/rituximabom u 0,29
na 100 osoborokov v porovnaní s 0,29 na 100 osoborokov u pacientov užívajúcich placebo/rituximab. Frekvencia výskytu SPM hematologických a solídnych tumorov (okrem nemelanómových rakovín kože) bola
0,87 na 100 osoborokov v skupine s lenalidomidom/rituximabom v porovnaní s 1,17 na 100 osoborokov u pacientov užívajúcich placebo/rituximab s mediánom sledovania 30,59 mesiacov (rozmedzie 0,6 až 50,9

Identifikovaným rizikom sú nemelanómové kožné nádory, ktoré zahŕňajú spinocelulárne karcinómy kože alebo bazocelulárne karcinómy.

Lekári majú u pacientov sledovať vznik SPM. Pri zvažovaní liečby lenalidomidom by mali byť zohľadnené oba faktory, potenciálny benefit lenalidomidu aj riziko SPM.

 Poruchy  pečene
U pacientov liečených lenalidomidom v kombinovanej liečbe sa zaznamenalo zlyhávanie pečene vrátane fatálnych prípadov: akútne zlyhanie pečene, toxická hepatitída, cytolytická hepatitída, cholestatická hepatitída a zmiešaná cytolytická/cholestatická hepatitída. Mechanizmus závažnej liekom indukovanej hepatotoxicity zostáva neznámy, hoci v niektorých prípadoch môže byť rizikovým faktorom predošlé vírusové ochorenie pečene, zvýšené východiskové hodnoty pečeňových enzýmov a pravdepodobne liečba antibiotikami.

Hodnoty pečeňových testov mimo normy boli hlásené často a boli zvyčajne asymptomatické a po prerušení dávkovania reverzibilné. Po úprave parametrov na východiskové hodnoty sa môže zvážiť liečba nižšou dávkou.

Lenalidomid sa vylučuje obličkami. Je dôležité upraviť dávku u pacientov s poruchou funkcie obličiek, aby sa predišlo plazmatickým koncentráciám, ktoré môžu zvýšiť riziko hematologických nežiaducich účinkov alebo hepatotoxicity. Odporúča sa sledovanie funkcie pečene, predovšetkým v prípade prekonanej alebo súbežnej vírusovej infekcie pečene alebo keď sa lenalidomid kombinuje s liekmi, u ktorých je známa súvislosť s dysfunkciou pečene.

 I nf ekci e s  neut ropéni ou alebo bez  neutropéni e
Pacienti s mnohopočetným myelómom sú náchylnejší k rozvoju infekcie, vrátane pneumónie. Vyšší výskyt infekcií bol pozorovaný pri lenalidomide v kombinácii s dexametazónom ako pri MPT u pacientov s NDMM,
ktorí nie sú vhodní na transplantáciu a s lenalidomidom v udržiavacej dávke v porovnaní s placebom u
pacientov s NDMM, ktorí podstúpili ASCT. Infekcie ≥ 3. stupňa sa vyskytli v súvislosti s neutropéniou u menej ako jednej tretiny pacientov. Pacienti so známymi rizikovými faktormi  infekcií majú byť starostlivo sledovaní.
Všetci pacienti majú byť poučení, aby vyhľadali lekársku pomoc ihneď pri prvých príznakoch infekcie (napr.
kašeľ, horúčka, atď.), čo umožňuje skoré zvládanie a zmiernenie závažnosti stavu.

 Reakti váci e  vírus u
U pacientov, ktorí dostávali lenalidomid, boli hlásené prípady reaktivácie vírusu vrátane závažných prípadov reaktivácie vírusu spôsobujúceho herpes zoster alebo vírusu hepatitídy B (HBV).

Niektoré prípady reaktivácie vírusu mali fatálne následky.

Niektoré prípady reaktivácie vírusu spôsobujúceho herpes zoster mali za následok diseminovaný herpes zoster, meningitídu spôsobenú herpes zoster alebo očný herpes zoster, ktoré vyžadovali dočasné pozastavenie alebo trvalé ukončenie liečby lenalidomidom a adekvátnu protivírusovú liečbu.

Reaktivácia hepatitídy B bola hlásená zriedkavo u pacientov, ktorí dostávali lenalidomid a už v minulosti boli infikovaní vírusom hepatitídy B. U niektorých z týchto prípadov došlo k progresii do akútneho zlyhania pečene, čo malo za následok prerušenie liečby lenalidomidom a adekvátnu protivírusovú liečbu. Pred začiatkom liečby lenalidomidom sa má stanoviť stav vírusu hepatitídy B. U pacientov s pozitívnym testom na infekciu HBV sa odporúča konzultácia s lekárom so špecializáciou na liečbu hepatitídy B. Lenalidomid sa má používať s opatrnosťou u pacientov s predchádzajúcou infekciou HBV, vrátane pacientov s pozitívnymi protilátkami anti- HBc, ale s negatívnym HBsAg. U týchto pacientov sa počas liečby majú pozorne sledovať prejavy a príznaky aktívnej HBV infekcie.

 Progresí vna mult if okál na leukoencefalopatia
V súvislosti s lenalidomidom boli hlásené prípady progresívnej multifokálnej leukoencefalopatie (progressive multifocal leukoencephalopathy, PML) vrátane smrteľných prípadov. PML bola hlásená niekoľko mesiacov až
niekoľko rokov po začatí liečby lenalidomidom. Prípady boli všeobecne hlásené u pacientov, ktorí súbežne

majú sledovať pacientov v pravidelných intervaloch a majú zvážiť PML pri diferenciálnej diagnostike u pacientov s novými alebo so zhoršujúcimi sa neurologickými symptómami, kognitívnymi alebo behaviorálnymi prejavmi alebo symptómami. Pacientov je tiež potrebné upozorniť, aby informovali svojho partnera alebo opatrovateľov o svojej liečbe, pretože môžu spozorovať príznaky, ktoré si pacient neuvedomuje.
Hodnotenie PML má byť založené na neurologickom vyšetrení, zobrazení mozgu magnetickou rezonanciou a analýze cerebrospinálnej tekutiny na prítomnosť DNA vírusu JC (JCV) polymerázovou reťazovou reakciou
(polymerase chain reaction, PCR) alebo biopsiou mozgu s testovaním na JCV. Negatívna PCR na prítomnosť
JCV nevylučuje PML. Ak nie je možné stanoviť žiadnu alternatívnu diagnózu, môže byť potrebné dodatočné vyšetrenie a hodnotenie.
Ak existuje podozrenie na PML, ďalšie užívanie lieku musí byť pozastavené až do vylúčenia PML. Ak sa
potvrdí PML, lenalidomid sa musí natrvalo vysadiť.

 Paci enti  s novodi agnosti kovaný m  mnohopočet ným myel ómom
Bola pozorovaná vyššia miera intolerancie (3. alebo 4. stupeň nežiaducich účinkov, závažných nežiaducich účinkov, prerušenia liečby) u pacientov vo veku > 75 rokov, ISS stupňa III, ECOG PS ≥ 2 alebo CLcr < 60
ml/min, keď sa lenalidomid podával v kombinácii. Starostlivo má byť posúdená schopnosť pacientov tolerovať lenalidomid v kombinácii s prihliadnutím na vek, ISS stupeň III, ECOG PS ≥ 2 alebo CLcr < 60 ml/min (pozri
časti 4.2 a 4.8).

 Si vý  zák al
Sivý zákal bol hlásený s vyššou frekvenciou u pacientov užívajúcich lenalidomid v kombinácii s
dexametazónom, najmä pri dlhotrvajúcom užívaní. Odporúča sa pravidelné monitorovanie zrakovej schopnosti.

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v kapsule, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Erytropoetické látky alebo iné liečivá, ktoré môžu zvýšiť riziko trombózy, ako napríklad hormonálna substitučná liečba, sa majú používať opatrne u pacientov s mnohopočetným myelómom, ktorým sa podáva lenalidomid s dexametazónom (pozri časti 4.4 a 4.8).

Perorálnaantikoncepcia
Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie s perorálnou antikoncepciou. Lenalidomid nie je induktor enzýmov. V in vitro štúdii s ľudskými hepatocytmi lenalidomid v rôznych skúmaných koncentráciách neindukoval CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 ani CYP3A4/5. Preto sa neočakáva indukcia vedúca k zníženej účinnosti liekov vrátane hormonálnej antikoncepcie, ak sa lenalidomid podáva samostatne. Dexametazón je však liečivo známe ako slabý až stredne silný induktor enzýmu CYP3A4 a pravdepodobne pôsobí aj na ďalšie enzýmy aj
transportné proteíny. Nemožno vylúčiť zníženie účinnosti perorálnej antikoncepcie počas liečby. Musia sa prijať účinné opatrenia na prevenciu tehotenstva (pozri časti 4.4 a 4.6).

Warfarín
Súbežné podávanie viacerých 10 mg dávok lenalidomidu nemalo žiadny vplyv na farmakokinetiku jednorazovej
dávky R- a S-warfarínu. Súbežné podanie jednej dávky 25 mg warfarínu nemalo žiadny vplyv na farmakokinetiku lenalidomidu. Nie je však známe, či nedochádza k interakcii v klinickej praxi (kombinovaná liečba s dexametazónom). Dexametazón je slabý až stredne silný induktor enzýmov a jeho účinok na warfarín nie je známy. Počas liečby sa odporúča starostlivé sledovanie koncentrácie warfarínu.

Digoxín
Súbežné podávanie lenalidomidu v dávke 10 mg jedenkrát denne zvýšilo expozíciu digoxínu (0,5 mg, jedna
dávka) v plazme o 14 % s 90 % intervalom spoľahlivosti (confidence interval, IS) [0,52 % – 28,2 %]. Nie je známe, či bude tento vplyv v klinickom použití (vyššie dávky lenalidomidu a súbežná liečba dexametazónom) odlišný. Preto sa počas liečby lenalidomidom odporúča sledovať koncentrácie digoxínu.

Statíny

Pri podávaní statínov s lenalidomidom bolo pozorované zvýšené riziko rabdomyolýzy, ktoré je pravdepodobne aditívne. Najmä počas prvých týždňov liečby je preto vhodné zvýšené klinické a laboratórne sledovanie.

Dexametazón
Súbežné podávanie jednorazovej dávky alebo opakovaných dávok dexametazónu (40 mg jedenkrát denne) nemá klinicky významný účinok na farmakokinetiku opakovaných dávok lenalidomidu (25 mg jedenkrát denne).

InterakciesinhibítormiP-glykoproteínu(P-gp)
In vitro je lenalidomid substrátom P-gp, nie je však inhibítorom P-gp. Súbežné podávanie opakovaných dávok silného inhibítora P-gp chinidínu (600 mg, dvakrát denne) alebo stredne silného inhibítora/substrátu P-gp
temsirolimu (25 mg) nemá klinicky významný účinok na farmakokinetiku lenalidomidu (25 mg). Súbežné podávanie lenalidomidu nemení farmakokinetiku temsirolimu.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

S ohľadom na teratogénny potenciál sa musí lenalidomid predpisovať v súlade s programom prevencie tehotenstva (pozri časť 4.4), pokiaľ neexistuje spoľahlivý dôkaz, že žena nemôže otehotnieť.

Ženy,ktorémôžuotehotnieť/antikoncepciaumužovažien
Ženy, ktoré môžu otehotnieť, musia používať účinnú metódu antikoncepcie. Ak dôjde u ženy liečenej lenalidomidom ku gravidite, liečba sa musí ukončiť a pacientka má byť odporučená k lekárovi so špecializáciou
alebo skúsenosťami z odboru teratológie kvôli zhodnoteniu a poradenstvu. Ak dôjde ku gravidite u partnerky
pacienta liečeného lenalidomidom, jeho partnerka má byť odporučená k lekárovi so špecializáciou alebo skúsenosťami z odboru teratológie kvôli zhodnoteniu a poradenstvu.

Počas liečby je lenalidomid prítomný v ľudskej sperme vo veľmi malom množstve a u zdravých osôb je nedetekovateľný v ľudskej sperme 3 dni po ukončení jeho užívania (pozri časť 5.2). V rámci prevencie a vzhľadom na osobitné populácie s predĺženou elimináciou, ako napr. pri poruche funkcie obličiek, majú všetci muži užívajúci lenalidomid používať prezervatívy počas celého trvania liečby, počas jej prerušenia a počas 1 týždňa po ukončení liečby, ak je ich partnerka tehotná alebo môže otehotnieť a nepoužíva antikoncepciu.

Gravidita
Lenalidomid je štrukturálne príbuzný s talidomidom. Talidomid je známy ľudský teratogén, ktorý spôsobuje závažné život ohrozujúce vrodené chyby.

U opíc spôsobil lenalidomid malformácie podobné tým, ktoré boli popísané pre talidomid (pozri časť 5.3). Z tohto dôvodu sa očakáva teratogénny účinok lenalidomidu a lenalidomid je počas gravidity kontraindikovaný (pozri časť 4.3).

Dojčenie
Nie je známe, či sa lenalidomid vylučuje do ľudského mlieka. Preto má byť dojčenie počas liečby lenalidomidom ukončené.

Fertilita
Štúdie fertility na potkanoch s lenalidomidom v dávkach až 500 mg/kg (približne 200 až 500-násobok dávok pre človeka, 25 mg a 10 mg v uvedenom poradí, podľa plochy povrchu tela) nepreukázali žiadne nežiaduce účinky na fertilitu ani žiadnu rodičovskú toxicitu.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Lenalidomid má malý alebo mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pri užívaní lenalidomidu sa pozorovali príznaky ako je únava, závrat, ospalosť, vertigo a rozmazané videnie. Preto sa pri vedení vozidiel a obsluhovaní strojov odporúča opatrnosť.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn profilu bezpečnosti
 Novodi agnost ikov aný mnohopočet ný myel óm:  paci ent i , kt orí  podstúpil i  ASCT li eč ení  lenali domi dom
 v udr ži avacej  dávke
Na stanovenie nežiaducich reakcií v skúšaní CALGB 100104 sa použil konzervatívny prístup. Nežiaduce reakcie uvedené v tabuľke 1 obsahovali udalosti hlásené po liečbe HDM/ASCT a tiež udalosti z obdobia
udržiavacej liečby.
Z druhej analýzy, ktorá identifikovala reakcie, ktoré sa vyskytli po začiatku udržiavej liečby vyplýva, že frekvencie uvedené v tabuľke 1 môžu byť vyššie ako skutočne pozorované počas obdobia udržiavacej liečby. V skúšaní IFM 2005-02 boli nežiaduce reakcie len z obdobia udržiavacej liečby.

Závažné nežiaduce účinky pozorované častejšie (≥ 5 %) pri udržiavacej dávke lenalidomidu než pri placebe boli:
· pneumónia (10,6 %, kombinovaný výraz) zo skúšania IFM 2005-02,
· pľúcne infekcie (9,4 % [9,4 % po začiatku udržiavacej liečby]) zo skúšania CALGB 100104.

Nežiaduce účinky pozorované v skúšaní IFM 2005-02 častejšie pri udržiavacej dávke lenalidomidu než pri placebe boli neutropénia (60,8 %), bronchitída (47,4 %), hnačka (38,9 %), nazofaryngitída (34,8 %), svalové kŕče (33,4 %), leukopénia (31,7 %), asténia (29,7 %), kašeľ (27,3 %), trombocytopénia (23,5 %), gastroenteritída (22,5 %) a horúčka (20,5 %).

Nežiaduce účinky pozorované v skúšaní CALGB 100104 častejšie pri udržiavacej dávke lenalidomidu než pri placebe boli neutropénia (79,0 % [71,9 % po začiatku udržiavacej liečby]), trombocytopénia (72,3 % [61,6 %]), hnačka (54,5 % [46,4 %]), vyrážka (31,7 % [25,0 %]), infekcie horných dýchacích ciest (26,8 % [26,8 %]), únava (22,8 % [17,9 %]), leukopénia (22,8 % [18,8 %]) a anémia (21,0% [13,8 %]).

 Novodi agnost ikov aný mnohopočet ný myel óm:  paci ent i , kt orí  ni e sú  vhodní  na transpl ant áci u l i eče ní
 l enal i domi dom  v  kombinácii  s bortez omi bom  a dexamet azónom
Závažné nežiaduce reakcie, ktoré sa v skúšaní SWOG SO777 pozorovali častejšie (≥ 5 %) pri lenalidomide v
kombinácii s bortezomibom podávaným intravenózne a dexametazónom než pri lenalidomide v kombinácii s dexametazónom boli:

· hypotenzia (6,5 %), pľúcna infekcia (5,7 %), dehydratácia (5,0 %).

Nežiaduce reakcie, ktoré sa pri lenalidomide v kombinácii s bortezomibom a dexametazónom pozorovali častejšie, ako pri lenalidomide v kombinácii s dexamteazónom boli: únava (73,7 %), periférna neuropatia (71,8
%), trombocytopénia (57,6 %), zápcha (56,1 %), hypokalciémia (50,0 %).

Novodiagnostikovaný mnohopočetný myelóm: pacienti, ktorí nie sú vhodní na transplantáciu liečení
lenalidomidom v kombinácii s nízkou dávkou dexametazónu
Závažné nežiaduce účinky pozorované častejšie (≥ 5 %) s lenalidomidom v kombinácii s nízkou dávkou dexametazónu (Rd a Rd18), než s melfalánom, prednizónom a talidomidom (MPT) boli:
· pneumónia (9,8 %)
· zlyhávanie obličiek (vrátane akútneho) (6,3 %)

Nežiaduce účinky pozorované častejšie pri Rd alebo Rd18 než pri MPT boli: hnačka (45,5 %), únava (32,8 %), bolesť chrbta (32,0 %), asténia (28,2 %), nespavosť (27,6 %), vyrážka (24,3 %), zníženie chuti do jedla (23,1
%), kašeľ (22,7 %), horúčka (21,4 %) a svalové kŕče (20,5 %).

Novodiagnostikovaný mnohopočetný myelóm: pacienti, ktorí nie sú vhodní na transplantáciu liečení lenalidomidom v kombinácii s melfalánom a prednizónom
Závažné nežiaduce účinky pozorované častejšie (≥ 5 %) pri melfaláne, prednizóne a lenalidomide nasledované
udržiavacou dávkou lenalidomidu (MPR + R) alebo pri melfaláne, prednizóne a lenalidomide nasledované placebom (MPR + p) než pri melfaláne, prednizóne a placebe nasledované placebom (MPp + p), boli:

· anémia (5,3 %)

Nežiaduce účinky pozorované častejšie pri MPR + R alebo pri MPR + p než pri MPp + p boli: neutropénia (83,3
%), anémia (70,7 %), trombocytopénia (70,0 %), leukopénia (38,8 %), zápcha (34,0 %), hnačka (33,3 %),
vyrážka (28,9 %), horúčka (27,0 %), periférny edém (25,0 %), kašeľ (24,0 %), zníženie chuti do jedla (23,7 %)
a asténia (22,0 %).

 M nohopočet ný myel óm:  paci ent i  s aspoň jednou  pre dchádzaj úcou  l ieč bou
V dvoch skúšaniach fázy 3 kontrolovaných placebom, bolo 353 pacientov s mnohopočetným myelómom vystavených kombinácii lenalidomidu/dexametazónu a 351 kombinácii placeba/dexametazónu.

Najzávažnejšie nežiaduce účinky pozorované častejšie pri kombinácii lenalidomid/dexametazón ako pri kombinácii placebo/dexametazón boli:
· venózna tromboembólia (hĺbková žilová trombóza  a pľúcna embólia) (pozri časť 4.4)
· neutropénia 4. stupňa (pozri časť 4.4)

Pozorované nežiaduce účinky, ktoré sa častejšie vyskytli v spojení s lenalidomidom a dexametazónom, než s placebom a dexametazónom v klinických skúšaniach s mnohopočetným myelómom (MM-009 a MM-010), boli únava (43,9 %), neutropénia (42,2 %), zápcha (40,5 %), hnačka (38,5 %), svalové kŕče (33,4 %), anémia (31,4
%), trombocytopénia (21,5 %) a vyrážka (21,2 %).

Myelodysplastické  syndr ómy
Celkový bezpečnostný profil lenalidomidu u pacientov s myelodysplastickými syndrómami je založený na údajoch od celkovo 286 pacientov z jedného skúšania fázy 2 a jedného skúšania fázy 3 (pozri časť 5.1). V
skúšaní fázy 2 všetci 148 pacienti dostávali liečbu lenalidomidom. V skúšaní fázy 3 dostávalo 69 pacientov 5
mg lenalidomidu, 69 pacientov 10 mg lenalidomidu a 67 pacientov dostávalo placebo v priebehu dvojito
zaslepenej fázy skúšania.

Väčšina nežiaducich účinkov sa zvyčajne vyskytovala v priebehu prvých 16 týždňov liečby lenalidomidom.

Závažné nežiaduce reakcie zahŕňajú:
· venózny tromboembolizmus (hĺbková žilová trombóza a pľúcna embólia) (pozri časť 4.4)
· neutropéniu 3. alebo 4. stupňa, febrilnú neutropéniu a trombocytopéniu 3. alebo 4. stupňa (pozri časť 4.4).

Najčastejšie pozorované nežiaduce reakcie, ktoré sa vyskytovali častejšie v skupinách s lenalidomidom v porovnaní s kontrolnou skupinou v skúšaní fázy 3, boli neutropénia (76,8 %), trombocytopénia (46,4 %), hnačka (34,8 %), zápcha (19,6 %), nauzea (19,6 %), pruritus (25,4 %), vyrážka (18,1 %), únava (18,1 %) a svalové spazmy (16,7 %).

 Lymf óm  z pl ášťovýc h buniek
Celkový bezpečnostný profil lenalidomidu u pacientov s lymfómom z plášťových buniek je založený na údajoch od celkovo 254 pacientov z fázy 2 randomizovaného, kontrolovaného skúšania MCL-002 (pozri časť 5.1). Navyše sú v tabuľke 3 zahrnuté nežiaduce účinky z podporného skúšania MCL-001.

Závažné nežiaduce reakcie boli pozorované častejšie v skúšaní MCL-002 (s rozdielom najmenej 2 percentových
bodov) v skupine liečenej lenalidomidom v porovnaní s kontrolnou skupinou:
· neutropénia (3,6 %)
· pľúcna embólia (3,6 %)
· hnačka (3,6 %)

Najčastejšie pozorované nežiaduce reakcie, ktoré sa vyskytovali častejšie v skupine s lenalidomidom v
porovnaní s kontrolnou skupinou v skúšaní MCL-002, boli neutropénia (50,9 %), anémia (28,7 %), hnačka (22,8
%), únava (21,0 %), zápcha (17,4 %), horúčka (16,8 %) a vyrážka (zahŕňa alergickú dermatitídu) (16,2 %).

V skúšaní MCL-002 bol celkový zjavný nárast predčasného (do 20 týždňov) úmrtia. U pacientov s vysokou nádorovou záťažou pred liečbou existuje zvýšené riziko predčasného úmrtia; 16/81 (20 %) predčasných úmrtí v skupine s lenalidomidom a 2/28 (7 %) predčasných úmrtí v kontrolnej skupine. V 52. týždni boli zodpovedajúce údaje 32/81 (39,5 %) a 6/28 (21 %) (pozri časť 5.1).
Počas liečebného cyklu 1 bola u 11/81 (14 %) pacientov v skupine s lenalidomidom liečba prerušená oproti 1/28 (4 %) v kontrolnej skupine. Hlavným dôvodom prerušenia liečby u pacientov s vysokou nádorovou záťažou počas liečebného cyklu 1 v skupine s lenalidomidom boli nežiaduce účinky, 7/11 (64 %). Vysoká nádorová záťaž bola definovaná ako najmenej jedna lézia s priemerom ≥ 5 cm alebo 3 lézie s priemerom ≥ 3 cm.

 Folikul árny  l ymfóm
Celkový bezpečnostný profil lenalidomidu v kombinácii s rituximabom u pacientov so skôr liečeným folikulárnym lymfómom je založený na údajoch od 294 pacientov z randomizovaného, kontrolovaného skúšania
NHL-007 fázy 3. Navyše sú v tabuľke 5 zahrnuté nežiaduce reakcie z podporného skúšania NHL-008.

Závažné nežiaduce reakcie pozorované najčastejšie v skúšaní NHL-007 (s rozdielom najmenej 1 percentového bodu) v skupine liečenej lenalidomidom/rituximabom v porovnaní so skupinou liečenou placebom/rituximabom boli:
· febrilná neutropénia (2,7 %)
· pľúcna embólia (2,7 %)
· pneumónia (2,7 %)

Závažné nežiaduce reakcie pozorované v skúšaní NHL-007 častejšie v skupine s lenalidomidom/rituximabom v porovnaní so skupinou s placebom/rituximabom (s najmenej o 2 % vyššou frekvenciou medzi skupinami) boli neutropénia (58,2 %), hnačka (30,8 %), leukopénia (28,8 %), zápcha (21,9 %), kašeľ (21,9 %) a únava (21,9 %).

Prehľadnežiaducichúčinkovvtabuľke
Nežiaduce účinky pozorované u pacientov liečených lenalidomidom sú uvedené nižšie podľa tried orgánových systémov a frekvencie. V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí
klesajúcej závažnosti. Frekvencie sú definované nasledovne: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10),
menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/ 1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000);
neznáme (nedá sa odhadnúť z dostupných údajov).

Nežiaduce účinky sú zhrnuté do príslušnej kategórie v tabuľke nižšie v závislosti na najvyššej frekvencii pozorovanej v niektorej z hlavných klinických skúšaní.

 Tabuľkov ý pre hľad  pre  monot erapiu mnohopočet ného  mye l ómu
Nasledujúca tabuľka vychádza z údajov získaných počas skúšaní s NDMM u pacientov, ktorí podstúpili ASCT,
liečených udržiavacou dávkou lenalidomidu. Údaje neboli upravené pre dlhšie trvanie liečby v skupinách s lenalidomidom, pokračujúcich až do progresie ochorenia, v porovnaní so skupinami s placebom v pivotných skúšaniach s mnohopočetným myelómom (pozri časť 5.1).

Trieda orgánových systémov/preferovaný výraz Všetky nežiaduce reakcie/frekvencia Nežiaduce reakcie 3.− 4. stupňa/frekvencia Infekcie a nákazy Veľmičasté Pneumónia◊, a, infekcia horných dýchacích ciest, neutropenická infekcia, bronchitída◊, chrípka◊, gastroenteritída◊, sínusitída, nazofaryngitída, nádcha Veľmičasté Pneumónia◊, a, neutropenická infekcia Časté Sepsa◊,b, bakteriémia, pľúcna infekcia◊, baktériova infekcia

Tabuľka 1. Nežiaduce reakcie zaznamenané v klinických skúšaniach u pacientov s mnohopočetným myelómom liečených udržiavacou dávkou lenalidomidu

	Č asté Infekcia◊, infekcia močových ciest◊,*, infekcia dolných dýchacích ciest, pľúcna infekcia◊	dolných dýchacích ciest, bronchitída◊, chrípka◊, gastroenteritída◊, herpes zoster◊, infekcia◊
B enígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)	Č asté Myelodysplastický syndróm◊,*
P oruchy krvi a lymfatického systému	V eľmi časté Neutropénia^,◊, febrilná neutropénia^,◊, trombocytopénia^,◊, anémia, leukopénia◊, lymfopénia	V eľmi časté Neutropénia^,◊, febrilná neutropénia^,◊, trombocytopénia^,◊, anémia, leukopénia◊, lymfopénia
P oruchy metabolizmu a výživy	V eľmi časté Hypokaliémia	V eľmi časté Hypokaliémia, dehydratácia
P oruchy nervového systému	V eľmi časté Parestézia Časté Periférna neuropatiac	Č asté Bolesť hlavy
P oruchy ciev	Č asté Pľúcna embólia◊,*	Č asté Hĺbková žilová trombóza^,◊,d
P oruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	V eľmi časté Kašeľ Časté Dyspnoe◊, rinorea	Č asté Dyspnoe◊
P oruchy gastrointestinálneho t raktu	V eľmi časté Hnačka, zápcha, bolesť brucha, nauzea Časté Vracanie, bolesť hornej časti brucha	Č asté Hnačka, vracanie, nauzea
P oruchy pečene a žlčových ciest	V eľmi časté Zvýšené hodnoty pečeňových testov	Č asté Zvýšené hodnoty pečeňových testov
P oruchy kože a podkožného t kaniva	V eľmi časté Vyrážka, suchá koža	Č asté Vyrážka, pruritus
P oruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	V eľmi časté Svalové kŕče Časté Myalgia, muskuloskeletálna bolesť
C elkové poruchy a reakcie v mieste podania	V eľmi časté Únava, asténia, pyrexia	Č asté Únava, asténia

◊ Nežiaduce reakcie hlásené ako závažné v klinických skúšaniach u pacientov s NDMM, ktorí podstúpili ASCT.
*Týka sa len vážnych nežiaducich účinkov lieku.
^ Pozri časť 4.8. Popis vybraných nežiaducich účinkov.
a „Pneumónia“ kombinovaný výraz pre skupinu nežiaducich účinkov zahrňujúci nasledujúce preferované výrazy: bronchopneumónia, lobálna pneumónia, pneumónia spôsobená Pneumocystis jiroveci, pneumónia, pneumónia spôsobená klebsielou, pneumónia spôsobená legionelou,
pneumónia spôsobená mykoplasmou, pneumónia spôsobená pneumokokom, pneumónia spôsobená streptokokom, vírusová pneumónia, pľúcne
poruchy, pneumonitída.
b „Sepsa“ kombinovaný výraz pre skupinu nežiaducich účinkov zahrňujúci nasledujúce preferované výrazy: baktériová sepsa, pneumokoková sepsa,septický šok, stafylokoková sepsa.

c „Periférna neuropatia“ kombinovaný výraz pre skupinu nežiaducich účinkov zahrňujúci nasledujúce preferované výrazy: periférna neuropatia, periférna senzorická neuropatia, polyneuropatia.
d „Hĺbková žilová trombóza“ kombinovaný výraz pre skupinu nežiaducich účinkov zahrňujúci nasledujúce preferované výrazy: hĺbková žilová trombóza, trombóza, žilová trombóza.

 Tabuľkov ý pre hľad pre kombi novanú li ečbu  pri MM
Nasledujúca tabuľka vychádza z údajov získaných počas skúšaní s mnohopočetným myelómom v kombinovanej liečbe. Údaje neboli upravené pre dlhšie trvanie liečby v skupinách s lenalidomidom, pokračujúcich až do progresie ochorenia v porovnaní s kontrolnými skupinami v pivotných skúšaniach s mnohopočetným myelómom (pozri časť 5.1).

Trieda orgánových systémov/preferova- ný výraz Všetky nežiaduce reakcie/frekvencia Nežiaduce reakcie 3.− 4. stupňa/frekvencia Infekcie a nákazy Veľmičasté Pneumónia◊,◊◊, infekcie horných dýchacích ciest◊, baktériové, vírusové a mykotické infekcie (vrátane oportúnnych infekcií)◊, nazofaryngitída, faryngitída, bronchitída◊, rinitída Časté Sepsa◊,◊◊, pľúcna infekcia◊◊, infekcia močového traktu◊◊, sinusitída◊ Časté Pneumónia◊,◊◊, baktériové, vírusové a mykotické infekcie (vrátane oportúnnych infekcií)◊, celulitída, sepsa◊,◊◊, pľúcna infekcia◊◊, bronchitída◊, infekcia respiračného traktu◊◊, infekcia močového traktu◊◊, enterokolitické infekcie Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy) Menejčasté Bazocelulárny karcinóm^,◊, spinocelulárny karcinóm kože^,◊,* Časté Akútna myeloidná leukémia◊, myelodysplastický syndróm◊, spinocelulárny karcinóm kože^,◊,** Menejčasté T-bunková akútna leukémia◊, bazocelulárny karcinóm^,◊, syndróm z rozpadu nádoru Poruchy krvi a lymfatického systému Veľmičasté Neutropénia^,◊,◊◊, trombocytopénia^,◊,◊◊, anémia◊, hemoragická porucha^, leukopénia, lymfopénia Veľmičasté Neutropénia^,◊,◊◊, trombocytopénia^,◊,◊◊, anémia◊, leukopénia, lymfopénia Časté Febrilná neutropénia^,◊, pancytopénia◊ Časté Febrilná neutropénia^,◊, pancytopénia◊, hemolytická anémia Menejčasté Hemolýza, autoimunitná hemolytická anémia, hemolytická anémia Menejčasté Hyperkoagulácia, koagulopatia Poruchy imunitného systému Menejčasté Hypersenzitivita^ Poruchy endokrinného systému Časté Hypotyreóza

Tabuľka 2. Nežiaduce reakcie zaznamenané v klinických skúšaniach u pacientov s mnohopočetným myelómom liečených lenalidomidom v kombinácii s bortezomibom a dexametazónom, dexametazónom alebo melfalánom a prednizónom

P oruchy metabolizmu a výživy	V eľmi časté Hypokaliémia◊,◊◊, hyperglykémia, hypoglykémia, hypokalciémia◊, hyponatriémia◊, dehydratácia◊◊, znížená chuť do jedla◊◊, zníženie telesnej hmotnosti Časté Hypomagneziémia, hyperurikémia, hyperkalciémia+	Č asté Hypokaliémia◊,◊◊, hyperglykémia, hypokalciémia◊, diabetes melitus◊, hypofosfatémia, hyponatriémia◊, hyperurikémia, dna, dehydratácia◊◊, znížená chuť do jedla◊◊, zníženie telesnej hmotnosti
P sychické poruchy	V eľmi časté Depresia, nespavosť Menejčasté Strata libida	Č asté Depresia, nespavosť
P oruchy nervového systému	V eľmi časté Periférna neuropatia◊◊, parestézia, závrat◊◊, tremor, dysgeúzia, bolesť hlavy Časté Ataxia, porucha rovnováhy, synkopa◊◊, neuralgia, dyzestézia	V eľmi časté Periférna neuropatia◊◊ Časté Cerebrovaskulárna príhoda◊, závrat◊◊, synkopa◊◊, neuralgia Menejčasté Intrakraniálne krvácanie^, tranzientná ischemická porucha, cerebrálna ischémia
P oruchy oka	V eľmi časté Katarakta, rozmazané videnie Časté Znížená ostrosť videnia	Č asté Katarakta Menejčasté Slepota
P oruchy ucha a l abyrintu	Č asté Hluchota (vrátane hypakúzie), tinitus
P oruchy srdca a srdcovej činnosti	Č asté Atriálna fibrilácia◊,◊◊, bradykardia Menejčasté Arytmia, predĺženie intervalu QT, atriálny flutter, ventrikulárne extrasystoly	Č asté Infarkt myokardu (vrátane akútneho)^,◊, atriálna fibrilácia◊,◊◊, kongestívne zlyhávanie srdca◊, tachykardia, zlyhanie srdca◊,◊◊, ischémia myokardu◊
P oruchy ciev	V eľmi časté Venózne tromboembolické príhody, predovšetkým hĺbková žilová trombóza a pľúcna embólia^,◊,◊◊, hypotenzia◊◊ Časté Hypertenzia, ekchymóza^	V eľmi časté Venózne tromboembolické príhody, predovšetkým hĺbková žilová trombóza a pľúcna embólia^,◊,◊◊ Časté Vaskulitída, hypotenzia◊◊, hypertenzia Menejčasté Ischémia, periférna ischémia, trombóza intrakraniálneho

		venózneho sínusu
P oruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	V eľmi časté Dyspnoe◊,◊◊, epistaxa^, kašeľ Časté Dysfónia	Č asté Respiračná tieseň◊, dyspnoe◊,◊◊, pleuritická bolesť◊◊, hypoxia◊◊
P oruchy gastrointestinálneho traktu	V eľmi časté Hnačka◊,◊◊, zápcha◊, bolesť brucha◊,◊◊, nauzea, vracanie◊◊, dyspepsia, sucho v ústach, stomatitída Časté Gastrointestinálne krvácanie (vrátane rektálneho krvácania, hemoroidálneho krvácania, krvácania z peptického vredu a gingiválneho krvácania)^ ◊◊, dysfágia Menejčasté Kolitída, zápal slepého čreva	Č asté gastrointestinálne krvácanie^,◊,◊◊, obštrukcia tenkého čreva◊◊, hnačka◊◊, zápcha◊, bolesť brucha◊,◊◊, nauzea, vracanie◊◊,
P oruchy pečene a žlčových ciest	V eľmi časté Zvýšenie hladín alanínaminotransferázy, zvýšenie hladín aspartátaminotransferázy Časté Hepatocelulárne poškodenie◊◊, hodnoty pečeňových testov mimo normy◊, hyperbilirubinémia Menejčasté Zlyhanie pečene^	Č asté Cholestáza◊, hepatotoxicita, hepatocelulárne poškodenie◊◊, zvýšenie hladín alanínaminotransferázy, abnormálne hodnoty pečeňových testov◊ Menejčasté Zlyhanie pečene^
P oruchy kože a podkožného t kaniva	V eľmi časté Vyrážka◊◊, pruritus Časté Urtikária, hyperhidróza, suchá koža, hyperpigmentácia kože, ekzém, erytém Menejčasté Liekom vyvolané vyrážky s eozinofíliou a systémovými príznakmi ◊◊, Zmena sfarbenia kože, fotosenzitívna reakcia	Č asté Vyrážka◊◊ Menejčasté Liekom vyvolané vyrážky s eozinofíliou a systémovými príznakmi◊◊
P oruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	V eľmi časté Svalová slabosť◊◊, svalové kŕče, bolesť kostí◊, bolesť a diskomfort kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva (vrátane bolesti chrbta◊,◊◊), bolesť v končatinách, myalgia, artralgia◊ Časté Edém kĺbov	Č asté Svalová slabosť◊◊, bolesť v kostiach◊, bolesť a diskomfort kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva (vrátane bolesti chrbta◊,◊◊) Menejčasté Edém kĺbov

P oruchy obličiek a močových ciest	V eľmi časté Renálne zlyhávanie (vrátane akútneho)◊,◊◊ Časté Hematúria^, retencia moču, inkontinencia moču Menejčasté Získaný Fanconiho syndróm	Menej č asté Renálna tubulárna nekróza
P oruchy reprodukčného systému a prsníkov	Č asté Erektilná dysfunkcia
C elkové poruchy a reakcie v mieste podania	V eľmi časté Vyčerpanosť◊,◊◊, edém (vrátane periférneho edému), pyrexia◊,◊◊, asténia, príznaky podobné chrípke (vrátane pyrexie, kašľa, myalgie, muskuloskeletálnej bolesti, bolesti hlavy a zimnice) Časté Bolesť na hrudi◊,◊◊, letargia	V eľmi časté Vyčerpanosť ◊,◊◊ Časté Periférny edém, pyrexia◊,◊◊, asténia
L aboratórne a funkčné vyšetrenia	V eľmi časté Zvýšená hladina alkalickej fosfatázy v krvi Časté Zvýšený C-reaktívny proteín
Ú razy, otravy a komplikácie li e čebného postupu	Č asté Pád, kontúzia^

◊◊ Nežiaduce reakcie hlásené ako závažné v klinických skúšaniach u pacientov s NDMM, ktorí dostávali lenalidomid v kombinácii s bortezomibom
a dexametazónom.
^ Pozri časť 4.8. Popis vybraných nežiaducich účinkov.
◊ Nežiaduce reakcie označené ako závažné v klinických skúšaniach u pacientov s mnohopočetným myelómom liečených lenalidomidom
v kombinácii s dexametazónom alebo melfalánom a prednizónom
+ Platí len pre závažné nežiaduce reakcie
* Spinocelulárny karcinóm kože bol hlásený v klinických skúšaniach u pacientov s mnohopočetným myelómom predtým liečených lenalidomidom/dexametazónom v porovnaní s kontrolami
** Spinocelulárny karcinóm kože bol hlásený v klinických skúšaniach u pacientov s novodiagnostikovaným mnohopočetným myelómom liečených lenalidomidom/dexametazónom v porovnaní s kontrolami

 Tabuľkov ý pre hľad  pre  monot erapiu
Nasledujúce tabuľky vychádzajú z údajov získaných počas hlavných skúšaní v monoterapii
myelodysplastického syndrómu a lymfómu z plášťových buniek.

Tabuľka 3. Nežiaduce reakcie zaznamenané v klinických skúšaniach u pacientov s myelodysplastickým syndrómom liečených lenalidomidom#

T rieda orgánových
systémov/
preferovaný výraz

V šetky nežiaduce reakcie/frekvencia Nežiaduce reakcie 3.− 4.
stupňa/frekvencia

Infekcie a nákazy	V eľmi časté Baktériové, vírusové a mykotické infekcie (vrátane oportúnnych infekcií)◊	V eľmi časté Pneumónia◊ Časté Baktériové, vírusové a mykotické infekcie (vrátane oportúnnych infekcií)◊, bronchitída
P oruchy krvi a l y m f a t i c k é h o systému	V eľmi časté Trombocytopénia^,◊, neutropénia^,◊, leukopénia	V eľmi časté Trombocytopénia^,◊, neutropénia^,◊, leukopénia Časté Febrilná neutropénia^,◊
P oruchy endokrinného systému	V eľmi č asté Hypotyreóza
P oruchy metabolizmu a výživy	V eľmi časté Znížená chuť do jedla Časté Preťaženie organizmu železom, zníženie telesnej hmotnosti	Č asté Hyperglykémia◊, znížená chuť do jedla
P sychické poruchy		Č asté Zmeny nálad◊,~
P oruchy nervového systému	V eľmi časté Závrat, bolesť hlavy Časté Parestézia
P oruchy srdca a srdcovej činnosti		Č asté Akútny infarkt myokardu^,◊, atriálna fibrilácia◊, zlyhanie srdca◊
P oruchy ciev	Č asté Hypertenzia, hematóm	Č asté Venózne tromboembolické príhody, predovšetkým hĺbková žilová trombóza a pľúcna embólia^,◊
P oruchy dýchacej sústavy, hrudníka a m ediastína	V eľmi časté Epistaxa^
P oruchy gastrointestinálneho t raktu	V eľmi časté Hnačka◊, bolesť brucha (vrátane hornej časti), nauzea, vracanie, zápcha Časté Sucho v ústach, dyspepsia	Č asté Hnačka◊, nauzea, bolesť zubov

P oruchy pečene a žlčových ciest	Č asté Hodnoty pečeňových testov mimo normy	Č asté Hodnoty pečeňových testov mimo normy
P oruchy kože a podkožného tkaniva	V eľmi časté Vyrážka, suchá koža, pruritus	Č asté Vyrážka, pruritus
P oruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	V eľmi časté Svalové kŕče, muskuloskeletálna bolesť (vrátane bolesti chrbta◊ a končatín), artralgia, myalgia	Č asté Bolesť chrbta◊
P oruchy obličiek a močových ciest		Menej č asté Renálne zlyhanie◊
C elkové poruchy a reakcie v mieste podania	V eľmi časté Vyčerpanosť, periférny edém, príznaky podobné chrípke (vrátane horúčky, kašľa, faryngitídy, myalgie, muskuloskeletálnej bolesti, bolesti hlavy)	Č asté Horúčka
Ú razy, otravy a komplikácie liečebného postupu		Č asté Pád

^Pozri časť 4.8. Popis vybraných nežiaducich účinkov.
◊Nežiaduce príhody hlásené ako závažné v klinických skúšaniach s myelodysplastickým syndrómom.
~Zmenená nálada bola hlásená ako častá závažná nežiaduca príhoda v skúšaní fázy 3 s myelodysplastickým syndrómom; nezaznamenala sa ako nežiaduca príhoda 3. ani 4. stupňa.
Algoritmus použitý na zaradenie do súhrnu charakteristických vlastností lieku (SPC): Všetky nežiaduce reakcie pozorované v skúšaní fázy 3 sú zahrnuté do SPC pre EU. Pre tieto nežiaduce reakcie bola urobená dodatočná kontrola frekvencie nežiaducich reakcií
pozorovaných v skúšaní fázy 2, a ak frekvencia nežiaducich reakcií v  skúšaní fázy 2 bola vyššia ako v  skúšaní fázy 3, reakcia bola
zahrnutá do SPC s frekvenciou, s akou sa vyskytovala v skúšaní fázy 2.
# Algoritmus aplikovaný pre myelodysplastický syndróm:
· Skúšanie fázy 3 s myelodysplastickým syndrómom (dvojito zaslepená populácia na hodnotenie bezpečnosti, rozdiel medzi
5/10 mg lenalidomidu a placebom pri začiatočnej dávkovacej schéme vyskytujúci sa minimálne u 2 osôb)
o všetky nežiaduce účinky vyžadujúce liečbu u ≥ 5 % osôb s lenalidomidom a s minimálne 2 % rozdielom v pomere medzi lenalidomidom a placebom
o všetky nežiaduce účinky 3. alebo 4. stupňa vyžadujúce liečbu u 1 % osôb s lenalidomidom a s minimálne 1 %
rozdielom v pomere medzi lenalidomidom a placebom
o všetky závažné nežiaduce účinky vyžadujúce liečbu u 1 % osôb s lenalidomidom a s minimálne 1 % rozdielom v pomere medzi lenalidomidom a placebom
· Skúšanie fázy 2 s myelodysplastickým syndrómom
o všetky nežiaduce účinky vyžadujúce liečbu u ≥ 5 % osôb liečených lenalidomidom,
o všetky nežiaduce účinky 3. alebo 4. stupňa vyžadujúce liečbu u 1 % osôb liečených lenalidomidom,
o všetky závažné nežiaduce účinky vyžadujúce liečbu u 1 % osôb liečených lenalidomidom



Tabuľka 4. Nežiaduce reakcie zaznamenané v klinických skúšaniach u pacientov s lymfómom z plášťových buniek liečených lenalidomidom

T rieda orgánových
systémov/
P r ednostný názov

V šetky nežiaduce
reakcie/Frekvencia

N ežiaduce reakcie 3.− 4. stupňa/Frekvencia

Infekcie a nákazy	V eľmi časté Baktériové, vírusové a mykotické infekcie (vrátane oportúnnych infekcií)◊, nazofaryngitída, pneumónia◊ Časté Sinusitída	Č asté Baktériové, vírusové a mykotické infekcie (vrátane oportúnnych infekcií)◊, pneumónia◊
B enígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)	Č asté Reakcia vzplanutia tumoru (tumour flare reaction)	Č asté Reakcia vzplanutia tumoru, spinocelulárny karcinóm kože^,◊, bazocelulárny karcinóm^,◊
P oruchy krvi a lymfatického systému	V eľmi časté Trombocytopénia^, neutropénia^,◊, leukopénia◊, anémia◊ Časté Febrilná neutropénia^,◊	V eľmi časté Trombocytopénia^◊, neutropénia^,◊, anémia◊ Časté Febrilná neutropénia^,◊, leukopénia◊
P oruchy metabolizmu a vý ži v y	V eľmi časté Znížená chuť do jedla, zníženie telesnej hmotnosti, hypokaliémia Časté Dehydratácia◊	Č asté Dehydratácia◊, hyponatriémia, hypokalciémia
P sychické poruchy	Č asté Nespavosť
P oruchy nervového systému	Č asté Dysgeúzia, bolesť hlavy, periférna Neuropatia	Č asté Periférna senzorická neuropatia, letargia
P oruchy ucha a l abyrintu	Č asté Vertigo
P oruchy srdca a srdcovej činnosti		Č asté Infarkt myokardu (vrátane akútneho)^,◊, zlyhanie srdca◊
P oruchy ciev	Č asté Hypotenzia◊	Č asté Hĺbková žilová trombóza ◊, pľúcna embólia^,◊, hypotenzia◊
P oruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	V eľmi časté Dyspnoe◊	Č asté Dyspnoe◊

P oruchy gastrointestinálneho t raktu	V eľmi časté Hnačka◊, nauzea◊, vracanie◊, zápcha Časté Bolesť brucha◊	Č asté Hnačka◊, bolesť brucha◊, zápcha
P oruchy kože a podkožného tkaniva	V eľmi časté Výsev (vrátane alergickej dermatitídy), pruritus Časté Nočné potenie, suchá koža	Č asté Výsev
P oruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	V eľmi časté Svalové kŕče, bolesti chrbta Časté artralgia, bolesti končatín, svalová slabosť◊	Č asté Bolesť chrbta, svalová slabosť◊, artralgia, bolesť končatín
P oruchy obličiek a močových ciest		Menej č asté Renálne zlyhanie◊
C elkové poruchy a reakcie v mieste podania	V eľmi časté Vyčerpanosť, asténia◊, periférny edém, syndróm podobný chrípke (vrátane horúčky◊, kašľa) Časté Zimnica	Č asté Horúčka◊, asténia◊, vyčerpanosť

^Pozri časť 4.8. Popis vybraných nežiaducich účinkov.
◊Nežiaduce príhody hlásené ako závažné v klinických skúšaniach s lymfómom z plášťových buniek. Algoritmus aplikovaný pre lymfóm z plášťových buniek:
· Kontrolované skúšanie fázy 2 s lymfómom z plášťových buniek
o všetky nežiaduce účinky vyžadujúce liečbu u ≥ 5 % osôb v skupine s lenalidomidom a minimálne 2 % rozdielom v pomere medzi skupinou s lenalidomidom a kontrolnou skupinou
o všetky nežiaduce účinky 3. alebo 4. stupňa vyžadujúce liečbu u ≥ 1 % osôb v skupine s lenalidomidom a s minimálne
1,0 % rozdielom v pomere medzi skupinou s lenalidomidom a kontrolnou skupinou
o všetky závažné nežiaduce účinky vyžadujúce liečbu u ≥ 1 % osôb v skupine s lenalidomidom a s minimálne 1 %
rozdielom v pomere medzi skupinou s lenalidomidom a kontrolnou skupinou
· Skúšanie fázy 2 s lymfómom z plášťových buniek s jednou skupinou
o všetky nežiaduce účinky vyžadujúce liečbu u ≥ 5 % osôb,
o všetky nežiaduce účinky 3. alebo 4. stupňa vyžadujúce liečbu hlásené u 2 alebo viacerých osôb
o všetky závažné nežiaduce účinky hlásené u 2 alebo viacerých osôb


 Tabuľkov ý pre hľad kombinovanej  li ečby  FL
Nasledujúca tabuľka vychádza z údajov zhromaždených v priebehu hlavných skúšaní (NHL-007 a NHL-
008) využívajúcich lenalidomid v kombinácii s rituximabom u pacientov s folikulárnym lymfómom.

Trieda orgánových systémov/preferovaný výraz Všetky nežiaduce reakcie/frekvencia Nežiaduce reakcie 3.− 4. stupňa/frekvencia Infekcie a nákazy Veľmičasté Infekcia horných dýchacích ciest Časté Pneumónia◊, chrípka, bronchitída, sinusitída, infekcia močového traktu Časté Pneumónia◊, sepsa◊, pľúcna infekcia, bronchitída, gastroenteritída, sínusitída, infekcia močového traktu, celulitída (flegmóna)◊

Tabuľka 5: Nežiaduce reakcie zaznamenané v klinických skúšaniach u pacientov s folikulárnym lymfómom liečených lenalidomidom v kombinácii s rituximabom

B enígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)	V eľmi časté Vzplanutie tumoru^ Časté Spinocelulárny karcinóm kože◊,^,+	Č asté Bazocelulárny karcinóm^,◊
P oruchy krvi a l ymfatického systému	V eľmi časté Neutropénia^,◊, anémia◊, trombocytopénia,^,, leukopénia**, lymfopénia***	V eľmi časté Neutropénia^,◊ Časté Anémia◊, trombocytopénia^, febrilná neutropénia◊, pancytopénia, leukopénia**, lymfopénia***
P oruchy metabolizmu a výživy	V eľmi časté Znížená chuť do jedla, hypokaliémia Časté Hypofosfatémia, dehydratácia	Č asté Dehydratácia, hyperkalciémia◊, hypokaliémia, hypofosfatémia, hyperurikémia
P sychické poruchy	Č asté Depresia, nespavosť
P oruchy nervového systému	V eľmi časté Bolesť hlavy, závrat Časté Periférna senzorická neuropatia, dysgeúzia	Č asté Synkopa
P oruchy srdca a srdcovej činnosti	Menej č asté Arytmia◊
P oruchy ciev	Č asté Hypotenzia	Č asté Pľúcna embólia^,◊, hypotenzia
P oruchy dýchacej sústavy, hrudníka a m ediastína	V eľmi časté Dyspnoe◊, kašeľ Časté Orofaryngeálna bolesť, dysfónia	Č asté Dyspnoe◊
P oruchy gastrointestinálneho traktu	V eľmi časté Bolesť brucha◊, hnačka, zápcha, nevoľnosť, vracanie, dyspepsia Časté Bolesť hornej časti brucha, stomatitída, sucho v ústach	Č asté Bolesť brucha◊, hnačka, zápcha, stomatitída
P oruchy kože a podkožného tkaniva	V eľmi časté Vyrážka*, svrbenie Časté Suchá koža, nočné potenie, erytém	Č asté Vyrážka*, svrbenie

P oruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	V eľmi časté Svalové kŕče, bolesť chrbta, bolesť kĺbov Časté Bolesť v končatinách, svalová slabosť, muskuloskeletálna bolesť, bolesť svalov, bolesť krku	Č asté Svalová slabosť, bolesť krku
P oruchy obličiek a m očových ciest		Č asté Akútne poškodenie obličiek◊
C elkové poruchy a reakcie v mieste podania	V eľmi časté Pyrexia, vyčerpanosť, asténia, periférny edém Časté Malátnosť, zimnica	Č asté Vyčerpanosť, asténia
L aboratórne a funkčné vyšetrenia	V eľmi časté Zvýšenie hladiny alanínaminotransferázy Časté Zníženie telesnej hmotnosti, zvýšenie bilirubínu v krvi

^pozri časť 4.8 Popis vybraných nežiaducich účinkov.
Algoritmus aplikovaný pre folikulárny lymfóm:
Kontrolované skúšanie – fáza 3:
o NHL-007 nežiaduce reakcie- všetky nežiaduce udalosti súvisiace s liečbou u ≥ 5,0 % osôb v skupine
s lenalidomidom/rituximabom a minimálne o 2,0 % vyššou frekvenciou (%) v skupine s Len v porovnaní s kontrolnou
skupinou - (populácia pre hodnotenie bezpečnosti).
o NHL-007 nežiaduce reakcie 3./4. stupňa- všetky nežiaduce udalosti 3. alebo 4. stupňa súvisiace s liečbou u minimálne
1,0 % osôb v skupine s lenalidomidom/rituximabom a minimálne o 1,0 % vyššou frekvenciou v skupine s lenalidomidom
v porovnaní s kontrolnou skupinou – (populácia pre hodnotenie bezpečnosti).
o NHL-007 závažné nežiaduce reakcie- všetky nežiaduce udalosti súvisiace s liečbou u minimálne 1,0 % osôb v skupine
s lenalidomidom/rituximabom a minimálne o 1,0 % vyššiou frekvenciou v skupine s lenalidomidom/rituximabom
v porovnaní s kontrolnou skupinou – (populácia pre hodnotenie bezpečnosti).
Skúšanie FL s jednou skupinou fázy 3:
o NHL-008 nežiaduce reakcie - všetky nežiaduce udalosti súvisiace s liečbou u ≥ 5,0 % osôb
o NHL-008 nežiaduce reakcie 3./4. stupňa - všetky nežiaduce udalosti 3./4. stupňa súvisiace s liečbou u ≥ 1,0 % osôb
o NHL-008 závažné nežiaduce reakcie - všetky závažné nežiaduce udalosti súvisiace s liečbou hlásené u ≥ 1,0 % osôb
◊Nežiaduce udalosti hlásené ako závažné v klinických skúšaniach s folikulárnym lymfómom
+ Týka sa len závažných nežiaducich reakcií.
*Vyrážka zahŕňa preferované výrazy vyrážka a makulopapulárna vyrážka.
**Leukopénia zahŕňa preferované výrazy leukopénia a znížený počet bielych krviniek.
***Lymfopénia zahŕňa preferované výrazy lymfopénia a znížený počet lymfocytov.


 Tabuľkov ý pre hľad  z hlásení  neži aduci ch reak ci í  po uve dení  li eku na  t rh
Okrem vyššie uvedených nežiaducich účinkov zaznamenaných v pivotných klinických skúšaniach, nasledujúca tabuľka vychádza z údajov získaných z údajov po uvedení lieku na trh.

Tabuľka 6. Nežiaduce reakcie zaznamenané u pacientov liečených
Lenalidomidom po uvedení lieku na trh

T rieda orgánových
systémov/preferovaný výraz

V šetky nežiaduce reakcie/frekvencia Nežiaduce reakcie 3.− 4.
stupňa/frekvencia

Infekcie a nákazy	N eznáme Vírusové infekcie vrátane reaktivácie vírusu spôsobujúceho herpes zoster a vírusu hepatitídy B	N eznáme Vírusové infekcie vrátane reaktivácie vírusu spôsobujúceho herpes zoster a vírusu hepatitídy B
B enígne a malígne		Z ri edkavé
nádory, vrátane		Syndróm z rozpadu nádoru
nešpecifikovaných
novotvarov (cysty
a polypy)
P oruchy imunitného systému	Z ri edkavé Anafylaktická reakcia^	Z ri edkavé Anafylaktická reakcia^
	N eznáme Odmietnutie transplantovaných pevných orgánov
P oruchy krvi a l y m f a t i c k é h o systému	N eznáme Získaná hemofília
P oruchy endokrinného systému	Č asté Hypertyreóza
P oruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Menej č asté Pľúcna hypertenzia	Z ri edkavé Pľúcna hypertenzia Neznáme Intersticiálna pneumónia
P oruchy gastrointestinálneho t raktu		N eznáme Pankreatitída, gastrointestinálne perforácie (vrátane perforácií divertikula, tenkého a hrubého čreva)^
P oruchy pečene a žlčových ciest	N eznáme Akútne zlyhanie pečene^, toxická hepatitída^, cytolytická hepatitída^, cholestatická hepatitída^, zmiešaná cytolytická/cholestatická hepatitída^	N eznáme Akútne zlyhanie pečene^, toxická hepatitída^
P oruchy kože a podkožného tkaniva		Menej č asté Angioedém Zriedkavé Stevensov-Johnsonov syndróm^, toxická epidermálna nekrolýza^ Neznáme Leukocytoklastická vaskulitída, liekom vyvolané vyrážky s eozinofíliou a systémovými príznakmi^

^Pozri časť 4.8. Popis vybraných nežiaducich účinkov.


Popisvybranýchnežiaducichúčinkov

Teratogenita
Lenalidomid je štrukturálne príbuzný s talidomidom. Talidomid je známy ľudský teratogén, ktorý spôsobuje závažné život ohrozujúce vrodené chyby. U opíc spôsobil lenalidomid malformácie podobné tým, ktoré boli
popísané pre talidomid (pozri časti 4.6 a 5.3). Ak sa lenalidomid užíva počas gravidity, u ľudí sa očakáva teratogénny účinok lenalidomidu.

 Neut ropéni a a  t rombocyt opéni a
· Novodiagnostikovanýmnohopočetnýmyelóm:pacienti,ktorípodstúpiliASCTliečenílenalidomidomvudržiavacejdávke
Udržiavacia dávka lenalidomidu po ASCT je spájaná so zvýšeným výskytom neutropénie 4. stupňa v porovnaní s udržiavacou dávkou placeba (32,1 % vs 26,7 % [16,1 % vs 1,8 % po začiatku udržiavacej liečby] v CALGB
100104 a 16,4 % vs 0,7 % v IFM 2005-02 v uvedenom poradí). Neutropénia ako nežiaduca udalosť súvisiaca s liečbou, vedúca k prerušeniu liečby lenalidomidom, bola hlásená u 2,2 % pacientov v CALGB 100104 a 2,4 %
pacientov v IFM 2005-02. Febrilná neutropénia 4. stupňa bola hlásená s podobnou frekvenciou v skupinách s udržiavacou dávkou lenalidomidu v porovnaní so skupinami s placebom v udržiavacej liečbe v oboch
skúšaniach (0,4 % vs 0,5 % [0,4 % vs 0,5 % po začiatku udržiavacej liečby] v CALGB 100104 a 0,3 % vs 0 % v
IFM 2005-02).

Udržiavacia dávka lenalidomidu po ASCT je spájaná so zvýšeným výskytom trombocytopénie 3. alebo 4. stupňa
v porovnaní s udržiavacou dávkou placeba v (37,5 % vs 30,3 % [17,9 % vs 4,1 % po začiatku udržiavacej
liečby] v CALGB 100104 a 13,0 % vs 2,9 % v IFM 2005-02).

· Novodiagnostikovanýmnohopočetnýmyelóm:pacienti,ktoríniesúvhodnínatransplantáciuliečenílenalidomidomvkombináciisbortezomibomadexametazónom.
Neutropénia stupňa 4 sa pozorovala v skupine RVdv menšom rozsahu ako v skupine Rd s komparátorom (2,7 %
oproti 5,9 %) v skúšaní SWOG S0777. Febrilná neutropénia 4. stupňa bola hlásená s podobnou frekvenciou v
skupine RVd v porovnaní so skupinou Rd (0,0 % oproti 0,4 %).

Trombocytopénia 3. a 4. stupňa sa pozorovala vo väčšom rozsahu v skupine RVd ako v skupine Rd s
komparátorom (17,2 % oproti 9,4 %).

· Novodiagnostikovanýmnohopočetnýmyelóm:pacienti,ktoríniesúvhodnínatransplantáciuasúliečenílenalidomidomvkombináciisdexametazónom
Kombinácia lenalidomidu s dexametazónom u novodiagnostikovaných pacientov s mnohopočetným myelómom je spojená so zníženým výskytom neutropénie 4. stupňa (8,5 % pri Rd a Rd18), v porovnaní s MPT (15 %).
Febrilná neutropénia 4. stupňa bola pozorovaná zriedkavo (0,6 % pri Rd a Rd18 v porovnaní s 0,7 % pri MPT).

Kombinácia lenalidomidu s dexametazónom u novodiagnostikovaných pacientov s mnohopočetným myelómom je spojená so zníženým výskytom trombocytopénie 3. a 4. stupňa (8,1 % pri Rd a Rd18) v porovnaní s MPT (11,1 %).

· Novodiagnostikovanýmnohopočetnýmyelóm:pacienti,ktoríniesúvhodnínatransplantáciuliečenílenalidomidomvkombináciismelfalánomaprednizónom
Kombinácia lenalidomidu s melfalánom a prednizónom u novodiagnostikovaných pacientov s mnohopočetným
myelómom je spojená s vyšším výskytom neutropénie 4. stupňa (34,1 % pri MPR+R / MPR+p) v porovnaní s
MPp+p (7,8 %). Bol pozorovaný vyšší výskyt febrilnej neutropénie 4. stupňa (1,7 % pri MPR+R / MPR+p v porovnaní s 0,0 % pri MPp+p).

Kombinácia lenalidomidu s melfalánom a prednizónom u novodiagnostikovaných pacientov s mnohopočetným myelómom je spojená s vyšším výskytom trombocytopénie 3. a 4. stupňa (40,4 % pri MPR + R / MPR + p) v porovnaní s MPp + p (13,7 %).

· Mnohopočetnýmyelóm:pacientisaspoňjednoupredchádzajúcouliečbou

Kombinovaná liečba lenalidomidom s dexametazónom sa u pacientov s mnohopočetným myelómom spája s vyšším výskytom neutropénie 4. stupňa (5,1 % u pacientov liečených lenalidomidom/dexametazónom v porovnaní s 0,6 % u pacientov liečených placebom/dexametazónom). Prípady febrilnej neutropénie 4. stupňa boli u pacientov pozorované zriedkavo (0,6 % u pacientov liečených lenalidomidom/dexametazónom v porovnaní s 0,0 % u pacientov liečených placebom/dexametazónom).

Kombinovaná liečba lenalidomidom s dexametazónom sa u pacientov s mnohopočetným myelómom spája s vyšším výskytom trombocytopénie 3. a 4. stupňa (9,9 % a 1,4 % u pacientov liečených lenalidomidom/dexametazónom v porovnaní s 2,3 % a 0,0 % u pacientov liečených placebom/dexametazónom).

· Pacientismyelodysplastickými syndrómami
U pacientov s myelodysplastickými syndrómami je lenalidomid spojený s vyšším výskytom neutropénie 3. alebo 4. stupňa (74,6 % u pacientov liečených lenalidomidom v porovnaní s 14,9 % u pacientov užívajúcich placebo v skúšaní fázy 3). Epizódy febrilnej neutropénie 3. alebo 4. stupňa sa pozorovali u 2,2 % pacientov liečených lenalidomidom v porovnaní s 0,0 % u pacientov užívajúcich placebo. Lenalidomid je spojený s
vyšším výskytom trombocytopénie 3. alebo 4. stupňa (37 % u pacientov liečených lenalidomidom v porovnaní s
1,5 % u pacientov užívajúcich placebo v skúšaní fázy 3).

· Pacientislymfómomzplášťovýchbuniek
U pacientov s lymfómom z plášťových buniek je lenalidomid spojený s vyšším výskytom neutropénie
3. a 4. stupňa (43,7 % u pacientov liečených lenalidomidom v porovnaní s 33,7 % u pacientov v kontrolnej skupine skúšania fázy 2). 3. alebo 4. stupeň febrilnej neutropénie bol pozorovaný u 6,0 % pacientov liečených
lenalidomidom v porovnaní s 2,4 % pacientov v kontrolnej skupine.

· Pacientisfolikulárnymlymfómom
V populácii s folikulárnym lymfómom liečenej kombináciou lenalidomidu s rituximabom je vyšší výskyt neutropénie 3. alebo 4. stupňa (50,7 % u pacientov liečených lenalidomidom/rituximabom v porovnaní s 12,2 % u pacientov liečených placebom/rituximabom). Všetky neutropénie 3. alebo 4. stupňa boli zvrátiteľné v
priebehu prerušenia dávky, zníženia a/alebo podpornej liečby rastovými faktormi. Navyše bola pozorovaná zriedkavo febrilná neutropénia (2,7 % u pacientov liečených lenalidomidom/rituximabom v porovnaní s 0,7 % u
pacientov liečených placebom/rituximabom).

Kombinácia lenalidomidu s rituximabom je tiež spájaná s vyšším výskytom 3. alebo 4. stupňa trombocytopénie (1,4 % u pacientov liečených lenalidomidom/rituximabom v porovnaní s 0 % u pacientov s placebom/rituximabom).

 Venózn a tromboembóli a
Zvýšené riziko hĺbkovej žilovej trombózy a pľúcnej embólie je spojené s užívaním kombinácie lenalidomidu s dexametazónom u pacientov s mnohopočetným myelómom a v menšom rozsahu u pacientov liečených
lenalidomidom v kombinácii s melfalánom a prednizónom alebo u pacientov s mnohopočetným myelómom,
myelodysplastickým syndrómom a lymfómom z plášťových buniek liečených lenalidomidom v monoterapii
(pozri časť 4.5).
Súbežné podávanie erytropoetických látok alebo predchádzajúca anamnéza hĺbkovej žilovej trombózymôže u
týchto pacientov tiež zvyšovať riziko vzniku trombózy.

Infarkt myokardu
U pacientov užívajúcich lenalidomid, najmä u pacientov so známymi rizikovými faktormi, bol zaznamenaný
infarkt myokardu.

 Hemoragick é poruchy
Hemoragické poruchy sú vymenované v niektorých triedach orgánových systémov: Poruchy krvi a lymfatického systému; poruchy nervového systému (intrakraniálne krvácanie); poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína (epistaxa); poruchy gastrointestinálneho traktu (gingiválne krvácanie, hemoroidálna hemorágia, rektálna hemorágia); poruchy obličiek a močových ciest (hematúria); úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu (kontúzia) a poruchy ciev (ekchymóza).

 Ale rgi cké reak ci e a  záv ažné k ožné r eakci e
V súvislosti s liečbou lenalidomidom sa hlásili prípady alergických reakcií vrátane angioedému, anafylaktickej reakcie a závažných kožných reakcií vrátane SJS, TEN a DRESS. V literatúre bola popísaná možná skrížená
reakcia medzi lenalidomidom a talidomidom. Pacienti so závažnou vyrážkou v anamnéze v súvislosti s liečbou
talidomidom sa nemajú liečiť lenalidomidom (pozri časť 4.4).

 Ďal šie  pri márne mali gnit y
V klinických skúšaniach u pacientov s predchádzajúcou liečbou myelómu užívajúcich lenalidomid/dexametazón v porovnaní s kontrolnou skupinou, sa vyskytuje hlavne bazocelulárny a spinocelulárny karcinóm kože.

 Akút na mye loi dná l euké mi a
· Mnohopočetnýmyelóm
V klinických skúšaniach s novodiagnostikovaným mnohopočetným myelómom u pacientov užívajúcich lenalidomid v kombinácii s melfalánom alebo bezprostredne po HDM/ASCT sa pozorovali prípady AML (pozri časť 4.4). Tento nárast nebol pozorovaný v klinických skúšaniach u pacientov s novodiagnostikovaným mnohopočetným myelómom užívajúcich lenalidomid v kombinácii s dexametazónom v porovnaní s talidomidom v kombinácii s melfalánom a prednizónom.

· Myelodysplastickésyndrómy
Východiskový stav, vrátane komplexnej cytogenetiky a mutácie TP53, je spojený s progresiou do AML u osôb, ktoré sú závislé od transfúzie a majú cytogenetickú abnormalitu – deléciu 5q (pozri časť 4.4). Odhadované 2- ročné kumulatívne riziko progresie do AML u pacientov s izolovanou deléciou 5q bolo 13,8 % v porovnaní so
17,3 % u pacientov s deléciou 5q a jednou ďalšou cytogenetickou abnormalitou a 38,6 % u pacientov s komplexným karyotypom.
V analýze post-hoc klinického skúšania s lenalidomidom pri myelodysplastických syndrómoch bola
odhadovaná 2-ročná miera progresie do AML 27,5 % u pacientov s IHC-p53 pozitivitou a 3,6 % u pacientov s
IHC- p53 negativitou (p = 0,0038). U pacientov s IHC-p53 pozitivitou bola pozorovaná nižšia miera progresie do AML u pacientov, ktorí dosiahli nezávislosť od transfúzie (11,1 %) v porovnaní s tými, ktorí ju nedosiahli (34,8 %).

Porucha funkcie peče ne
Zaznamenali sa nasledovné hlásenia nežiaducich účinkov po uvedení lieku na trh (frekvencia neznáma): akútne zlyhanie pečene a cholestáza (obe potenciálne fatálne), toxická hepatitída, cytolytická hepatitída a zmiešaná cytolytická/cholestatická hepatitída.

 Rabdomyolýz a
Pozorovali sa zriedkavé prípady rabdomyolýzy, niektoré z nich súviseli so súbežným podávaním lenalidomidu so statínom.

 Poruchy  činnost i  ští t nej  žľazy
Boli hlásené prípady hypotyreózy a hypertyreózy (pozri časť 4.4 Poruchy činnosti štítnej žľazy).

 Reakci a vzpl anuti a  t umoru  a sy ndróm z rozpadu  nádoru
V skúšaní MCL-002 malo približne 10 % pacientov liečených lenalidomidom TFR v porovnaní s 0 % v kontrolnej skupine. Väčšina prípadov sa vyskytla v 1. cykle, všetky boli hodnotené ako súvisiace s liečbou a väčšina prípadov bola 1. alebo 2. stupňa. U pacientov s vysokým skóre MIPI v čase diagnózy alebo zasiahnutím lymfatických uzlín (bulky disease) (najmenej 1 lézia s najdlhším priemerom ≥ 7 cm) pred začiatkom liečby
môže byť riziko TFR. V skúšaní MCL-002 bol hlásený jeden pacient s TLS v každej z dvoch liečených skupín. V podpornom skúšaní MCL-001 malo približne 10 % osôb TFR, všetky prípady boli 1. alebo 2. stupňa
závažnosti a všetky boli hodnotené ako súvisiace s liečbou. Väčšina prípadov sa vyskytla v 1. cykle. Neboli
hlásené žiadne prípady TLS v skúšaní MCL-001 (pozri časť 4.4).

V skúšaní NHL-007 bola TFR nahlásená u 19/146 (13,0 %) pacientov v skupine s lenalidomidom/rituximabom

hlásených v skupine s lenalidomidom/rituximabom v priebehu prvých dvoch cyklov liečby. U jedného pacienta s FL zo skupiny s lenalidomidom/rituximabom sa vyskytla TRF 3. stupňa v porovnaní so žiadnym pacientom v skupine s placebom/rituximabom. V skúšaní NHL-008 sa u 7/177 (4,0 %) pacientov s FL objavila TFR; (3 nahlásili závažnosť 1. stupňa a 4 závažnosť 2. stupňa); 1 hlásenie bolo zároveň považované za závažné. V skúšaní NHL-007 sa TLS vyskytlo v skupine s lenalidomidom/rituximabom u 2 pacientov s FL (1,4 %) a u žiadneho pacienta s FL v skupine s placebom/rituximabom; žiaden pacient nemal udalosť 3. alebo 4. stupňa.
V skúšaníNHL-008 sa TLS objavilo u 1 pacienta s FL (0,6 %). Táto jediná udalosť bola hodnotená ako závažná,
3. stupeň nežiaducej rekacie. V skúšaní NHL-007 nemusel žiaden pacient prerušit liečbu lenalidomidom/rituximabom z dôvodu TFR alebo TLS.

 Poruchy  gast roi ntest i nál neho t rakt u
Počas liečby lenalidomidom boli hlásené gastrointestinálne perforácie. Gastrointestinálne perforácie môžu viesť k septickým komplikáciám a môžu byť spojené s fatálnym výsledkom.

Hláseniepodozrenínanežiaducereakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia
na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Neexistujú žiadne špecifické skúsenosti s liečbou predávkovania lenalidomidom u pacientov, aj keď v skúšaniach na určenie dávky boli niektorí pacienti exponovaní až 150 mg lenalidomidu a v skúšaniach s jednorazovou dávkou boli niektorí pacienti exponovaní až 400 mg. Toxicita limitujúca dávku v týchto skúšaniach bola zásadne hematologická. V prípade predávkovania sa odporúča podporná starostlivosť.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: imunosupresíva, iné imunosupresíva. ATC kód: L04AX04. Mechanizmusúčinku
Lenalidomid sa viaže priamo na cereblon, zložku enzýmového komplexu cullín-RING E3 ubikvitín ligázy,
zahŕňajúci proteín DNA damage-binding protein 1 (DDB1), cullín 4 (CUL4), a regulátor cullínov 1 (Roc1). V
hematopoetických bunkách lenalidomid viažuci sa na cereblon zvyšuje väzbu substrátových proteínov Aiolos a Ikaros, lymfoidných transkripčných faktorov, a to vedie k ich ubikvitinácii a následnej degradácii, dôsledkom čoho sú priame cytotoxické a imunomodulačné účinky.

Konkrétne lenalidomid inhibuje proliferáciu a zvyšuje apoptózu určitých hematopoetických nádorových buniek (vrátane plazmatických nádorových buniek mnohopočetného myelómu (MM) a nádorových buniek folikulárneho lymfómu a buniek s deléciami na chromozóme 5), zvyšuje imunitu sprostredkovanú T-bunkami a NK bunkami (Natural Killer) a zvyšuje počet NK, T a NK T buniek. V prípade MDS s deléciou 5q sa preukázalo, že lenalidomid selektívne inhibuje abnormálne klony zvýšením apoptózy buniek s deléciou 5q. Kombinácia lenalidomidu s rituximabom zvyšuje v bunkách folikulárneho lymfómu bunkovú cytotoxicitu závislú od protilátok (antibody dependent cellular cytotoxicity, ADCC) a priamu apoptózu tumoru. Mechanizmus účinku lenalidomidu zahŕňa aj ďalšie účinky, ako antiangiogénne a proerytropoetické vlastnosti. Lenalidomid inhibuje angiogenézu blokovaním migrácie a adhézie endotelových buniek a tvorbu mikrociev, zvyšuje produkciu fetálneho hemoglobínu v CD34+ hematopoetických kmeňových bunkách a inhibuje produkciu prozápalových cytokínov v monocytoch (napríklad TNF-α a IL-6).

Klinickáúčinnosťabezpečnosť

Účinnosť a bezpečnosť lenalidomidu boli hodnotené v šiestich skúšaniach fázy 3 pre novodiagnostikovaný mnohopočetný myelóm, v dvoch skúšaniach fázy 3 relabovaného refraktérného mnohopočetného myelómu, v jednom skúšaní fázy 3 a jednom skúšaní fázy 3b iNHL, ako je popísané nižšie.

 Novodi agnost ikov aný mnohopočet ný myel óm
· Udržiavaciadávkalenalidomiduupacientov,ktorípodstúpiliASCT
Účinnosť a bezpečnosť lenalidomidu v udržiavacej dávke bola hodnotená v dvoch multicentrových, randomizovaných, dvojito zaslepených, dvojskupinových, placebom kontrolovaných skúšaniach fázy 3 s paralelnými skupinami: CALGB 100104 a IFM 2005-02.

CALGB 100104
Do skúšania boli zaradení pacienti vo veku 18 až 70 rokov s aktívnym MM vyžadujúcim liečbu a bez predchádzajúcej progresie po začiatočnej liečbe.

V priebehu 90 – 100 dní po ASCT boli pacienti randomizovaní v pomere 1:1 do skupín, ktorým boli podávané lenalidomid alebo placebo v udržiavacej liečbe. Udržiavacia dávka bola 10 mg jedenkrát denne v 1. – 28. deň opakovaných 28-dňových cyklov (zvýšená na 15 mg jedenkrát denne po 3 mesiacoch bez výskytu toxicity limitujúcej dávku) a v liečbe sa pokračovalo až do progresie ochorenia.'

Primárnym cieľovým ukazovateľom účinnosti v skúšaní bolo prežívanie bez progresie (PFS) od randomizácie do dátumu progresie alebo úmrtia, podľa toho, čo nastalo skôr;  skúšanie nebolo nastavené pre cieľový ukazovateľ celkového prežitia. Celkovo bolo randomizovaných 460 pacientov: 231 pacientov na lenalidomid a
229 pacientov na placebo. Demografické údaje a charakteristiky ochorenia boli v oboch skupinách vyvážené.

Skúšanie bolo odslepené na základe odporúčaní monitorovacej komisie po prekročení prahovej hodnoty pre vopred naplánovanú predbežnú analýzu PFS. Po odslepení bolo pacientom v skupine s placebom umožnené prejsť pred progresiou ochorenia na lenalidomid.

Výsledky PFS pri odslepení a vopred naplánovanej predbežnej analýze s uzávierkou 17. decembra 2009 (15,5 mesačné sledovanie) preukázali 62 % zníženie rizika progresie ochorenia alebo smrti v prospech lenalidomidu (HR = 0,38; 95 % IS 0,27, 0,54; p < 0,001). Medián celkového PFS bol 33,9 mesiacov (95 % IS NE, NE) v skupine s lenalidomidom v porovnaní s 19 mesiacmi (95 % IS 16,2, 25,6) v skupine s placebom.

V oboch podskupinách pacientov s úplnou odpoveďou a v skupine pacientov, ktorí nedosiahli úplnú odpoveď, bolo pozorované zvýšenie PFS.

Výsledky skúšania, s uzávierkou údajov 1. februára 2016, sú uvedené v tabuľke 7.

Tabuľka 7: Súhrn údajov o celkovej účinnosti

	Lenalidomid (n = 231)	Placebo (n = 229)
PFS hodnotené skúšajúcim
Mediána času PFS, mesiace (95 % IS)b	56,9 (41,9, 71,7)	29,4 (20,7, 35,5)
HR (95 % IS)c ; p-hodnotad	0,61 (0,48, 0,76); < 0,001
PFS2e
Mediána času PFS2, mesiace (95 % IS)b	80,2 (63,3, 101,8)	52,8 (41,3, 64,0)
HR (95 % IS)c; p-hodnotad	0,61 (0,48; 0,78); < 0,001
Celkové prežívanie
Mediána času OS, mesiace (95 % IS)b	111,0 (101,8; NE)	84,2 (71,0, 102,7)
8-ročné prežívanie, % (SE)	60,9 (3,78)	44,6 (3,98)
HR (95 % IS)c; p-hodnotad	0,61 (0,46; 0,81); < 0,001
Sledovanie
Mediánf (min, max), mesiace: všetci prežívajúci pacienti	81,9 (0,0; 119,8)	81,0 (4,1, 119,5)

IS = interval spoľahlivosti; HR = miera rizika; max = maximum; min = minimum; NE = nestanoviteľné; OS = celkové prežívanie; PFS = prežívanie bez progresie;

a Medián je založený na predpovedi Kaplan-Meiera.
b 95 % CI okolo mediánu.
c Založené na Coxovom modeli proporcionálnych rizík porovnajúcom funkcie rizík spojené s indikovanými liečebnými skupinami.
d p-hodnota je založená na nestratifikovanom log-rank teste Kaplanovej-Meierovej krivky rozdielov medzi indikovanými liečebnými
skupinami.
c Prieskumový cieľový ukazovateľ (PFS2). Lenalidomid, ktorí dostávali pacienti v skupine s placebom, ktorí prešli pred PD pri odslepení skúšania, sa nepovažoval za liečbu druhej línie.
f Medián sledovania všetkých prežívajúcich účastníkov po ASCT.
Uzávierky údajov: 17.12.2009 a 1.2.2016

IFM 2005-02
Do skúšania boli zaradení pacienti vo veku < 65 rokov v čase diagnózy, ktorí podstúpili ASCT a ktorí dosiahli aspoň stabilizáciu ochorenia počas obnovy krvného obrazu. Po dvoch konsolidáciách lenalidomidom (25
mg/deň, dni v 1. – 21. deň 28-dňového cyklu) boli pacienti randomizovaní v pomere 1:1 do skupín, ktorým boli podávané lenalidomid alebo placebo v udržiavacejliečbe (10 mg jedenkrát denne v 1. – 28. deň opakovaných
28-dňových cyklov, zvýšený na 15 mg jedenkrát denne po 3 mesiacoch bez výskytu toxicity limitujúcej dávku). V liečbe sa pokračovalo až do progresie ochorenia.

Primárnym cieľovým ukazovateľom bolo PFS definované od randomizácie do dátumu progresie alebo úmrtia, podľa toho, čo nastalo skôr; skúšanie nebolo nastavené pre cieľový ukazovateľ celkového prežitia. Celkovo bolo randomizovaných 614 pacientov: 307 pacientov na lenalidomid a 307 pacientov na placebo.

Skúšanie bolo odslepené na základe odporúčaní monitorovacej komisie po prekročení prahovej hodnoty pre vopred naplánovanú predbežnú analýzu PFS. Po odslepení neprešli pacienti dostávajúci placebo pred progresiou ochorenia na liečbu lenalidomidom. Ako proaktívne bezpečnostné opatrenie bola liečba v skupine
s lenalidomidom po zistení nerovnováhy SPM prerušená (pozri časť 4.4).

Výsledky PFS pri odslepení po vopred naplánovanej predbežnej analýze s uzávierkou 7. júla 2010 (31,4 mesačné sledovanie) preukázali 48 % zníženie rizika progresie ochorenia alebo smrti v prospech lenalidomidu (HR = 0,52; 95 % IS 0,41, 0,66; p < 0,001). Medián celkového PFS bol 40,1 mesiacov (95 % IS 35,7, 42,4) v skupine s lenalidomidom v porovnaní s 22,8 mesiacmi (95 % IS 20,7, 27,4) v skupine s placebom.

Zvýšenie PFS bolo v podskupine pacientov s úplnou odpoveďou menšie ako v podskupine pacientov, ktorí
nedosiahli úplnú odpoveď.

Aktualizované PFS s uzávierkou 1. februára 2016 (96,7 mesačné sledovanie) aj naďalej zobrazuje prednosť
PFS:
HR = 0,57 (95 % IS 0,47, 0,68; p < 0,001). Medián celkového PFS bol 44,4 mesiacov (39,6, 52,0) v skupine
s lenalidomidom v porovnaní s 23,8 mesiacmi (95 % IS 21,2, 27,3) v skupine s placebom. V prípade PFS2 bolo pre lenalidomid v porovnaní s placebom pozorované HR 0,80 (95 % IS 0,66, 0,98; p = 0,026). Medián
celkového PFS2 bol 69,9 mesiacov (95 % IS 58,1, 80,0) v skupine s lenalidomidom v porovnaní s 58,4
mesiacmi (95 % IS 51,1, 65,0) v skupine s placebom. Pre OS bolo pre lenalidomid v porovnaní s placebom pozorované HR 0,90 (95 % IS 0,72, 1,13; p = 0,355). Medián celkového času prežívania bol 105,9 mesiacov (95
% IS 88,8, NE) v skupine s lenalidomidom v porovnaní s 88,1 mesiacmi (95 % IS 80,7, 108,4) v skupine s
placebom.

· Lenalidomidvkombináciisbortezomibomadexametazónomupacientov,ktoríniesúvhodnínatransplantáciukmeňovýchbuniek
Skúšanie SWOG S0777 hodnotilo pridanie bortezomibu k základnému lenalidomidu a dexametazónu, ako úvodnej liečbe, s následným podávaním Rd až do progresie ochorenia u pacientov s predtým neliečeným mnohopočetným myelómom, ktorí buď nie sú vhodní na transplantáciu alebo sú vhodní na transplantáciu, ale neplánujú ju okamžite podstúpiť.

Pacienti v skupine s lenalidomidom, bortezomibom a dexametazónom (RVd) dostávali lenalidomid
25 mg/deň perorálne v dňoch 1 – 14, bortezomid intravenózne 1,3 mg/m2 v dňoch 1, 4, 8 a 11 a dexametazón
20 mg/deň perorálne v dňoch 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 a 12 počas opakovaných 21-dňových cyklov, až počas osem

21-dňových cyklov (24 týždňov). Pacienti v skupine s lenalidomidom a dexametazónom (Rd) dostávali lenalidomid 25 mg/deň perorálne v dňoch 1 – 21 a dexametazón 40 mg/deň perorálne v dňoch 1, 8, 15 a 22 počas opakovaných 28-dňových cyklov, až počas šesť 28-dňových cyklov (24 týždňov). Pacienti v oboch skupinách pokračovali v užívaní Rd: lenalidomid 25 mg/deň perorálne v dňoch 1 – 21 a dexametazón 40 mg/deň perorálne v dňoch 1, 8, 15 a 22 počas opakovaných 28-dňových cyklov. Liečba mala pokračovať až do progresie ochorenia.

Primárny cieľový ukazovateľ účinnosti v skúšaní bolo prežívanie bez progresie (progression free survival, PFS).
Do skúšania bolo zaradených celkovo 523 pacientov, z toho 263 pacientov bolo randomizovaných na RVd a
260 pacientov na Rd. Demografické údaje a charakteristika ochorenia boli v oboch skupinách uspokojivo
vyrovnané.

Výsledky PFS, hodnotené pomocou IRAC, v čase primárnej analýzy pri uzávierke november 2015 (50,6 mesiacov následného sledovania) ukazovali 24 % zníženie rizika progresie ochorenia alebo smrti v prospech RVd (HR = 0,76; 95 % CI 0,61; 0,94; p = 0,010). Medián celkového PFS bol 42,5 mesiacov (95 % CI 34,0;
54,8) v skupine RVd oproti 29,9 mesiacov (95 % CI 25,6; 38,2) v skupine Rd. Prínos sa pozoroval bez ohľadu
na vhodnosť na transplantáciu kmeňových buniek.

Výsledky skúšania, v ktorom bol medián času sledovania pre všetky prežívajúce osoby 69,0 mesiacov, sú uvedené v tabuľke 8, pri uzávierke 1. decembra 2016. Prínos v prospech RVd sa pozoroval bez ohľadu na vhodnosť na pre transplantáciu kmeňových buniek.

Tabuľka 8. Súhrn údajov o celkovej účinnosti

	Úvodná liečba
	RVd (3-týždňové cykly x 8) (n = 263)	Rd (4- týždňové cykly x 6) (n = 260)
PFS hodnotené pomocou IRAC (mesiace)
Mediána času PFS, mesiace (95 % IS)b	41,7 (33,1; 51,5)	29,7 (24,2; 37,8)
HR [95 % IS]c; hodnota pd	0,76 (0,62; 0,94); 0,010
Celkové prežívanie (mesiace)
Mediána času OS, mesiace (95 % IS)b	89,1 (76,1; NE)	67,2 (58,4; 90,8)
HR [95 % IS]c; hodnota pd	0,72 (0,56; 0,94); 0,013
Odpoveď – n (%)
Celková odpoveď: CR, VGPR alebo PR	199 (75,7)	170 (65,4)
≥ VGPR	153 (58,2)	83 (31,9)
Sledovanie (mesiace)
Mediáne (min, max): všetci pacienti	61,6 (0,2; 99,4)	59,4 (0,4; 99,1)

IS = interval spoľahlivosti; HR = miera rizika; max = maximum; min = minimum; NE = nestanoviteľné; OS = celkové prežívanie; PFS =
prežívanie bez progresie.
a Medián je založený na odhade podľa Kaplana-Meiera.
b Dvojstranný 95 % CI okolo mediánu času.
c Založené na nestratifikovanom Coxom modeli proporcionálnych rizík porovnajúcom funkcie rizík spojené s liečebnými skupinami (RVd:Rd).
d p--hodnota je založená na nestratifikovanom log-rank teste. e Medián sledovania sa vypočítal od dátumu randomizácie. Dátum uzávierky údajov = 1.12.2016.

Aktualizované výsledky OS pri uzávierke 1. mája 2018 (medián času sledovania prežívajúcich osôb 84,2 mesiacov) naďalej poukazujú na výhodu v OS v prospech RVd: HR = 0,73 (95 % CI 0,57; 0,94; p = 0,014). Podiel osôb, ktoré prežívali po 7 rokoch bol 54,7 % v skupine RVd oproti 44,7 % v skupine Rd.

· Lenalidomidvkombináciisdexametazónomupacientov,ktoríniesúvhodnínatransplantáciukmeňovýchbuniek

Bezpečnosť a účinnosť lenalidomidu sa vyhodnocovala vo fáze 3, multicentrového, randomizovaného, otvoreného, 3-skupinového, klinického skúšania (MM-020) u pacientov, ktorí boli vo veku aspoň 65 rokov alebo starší, alebo ak boli mladší ako 65 rokov, neboli kandidátmi na transplantáciu kmeňových buniek, pretože sa odmietli podrobiť transplantácii kmeňových buniek alebo transplantácia kmeňových buniek nebola pre pacienta dostupná kvôli cene alebo z iného dôvodu. Skúšanie (MM-020) porovnávalo lenalidomid a
dexametazón (Rd) počas 2 rôznych období (až do progresie ochorenia [skupina Rd] alebo až do osemnástich 28- dňových cyklov [72 týždňov, skupina Rd18]) s melfalánom, prednizónom a talidomidom (MPT) počas maximálne dvanástich 42-dňových cyklov (72 týždňov). Pacienti boli randomizovaní (1: 1: 1) do 1 z 3 skupín liečby. Pacienti boli rozdelení v náhodnom výbere podľa veku (≤ 75 oproti > 75 rokov), štádia ochorenia (ISS štádia I a II, oproti štádiu III) a krajiny.

Pacienti v skupinách Rd a Rd18 užívali lenalidomid 25 mg jedenkrát denne v 1. až 21. deň počas 28-dňových cyklov podľa protokolu daných skupín. Dexametazón 40 mg bol podávaný jedenkrát denne, v 1., 8., 15. a 22. deň počas každého 28-dňového cyklu. Začiatočná dávka a režim pre Rd a Rd18 boli upravené v závislosti od veku a funkcie obličiek (pozri časť 4.2). Pacienti > 75 rokov dostali dexametazón v dávke 20 mg jedenkrát denne v 1., 8., 15. a 22. deň počas každého 28-dňového cyklu. Všetci pacienti dostávali profylaktickú antikoagulačnú liečbu (nízkomolekulárny heparín, warfarín, heparín, nízke dávky kyseliny acetylsalicylovej) v priebehu skúšania.
Primárnym cieľovým ukazovateľom účinnosti v klinickom skúšaní bolo prežívanie bez progresie (PFS). Celkovo 1623 pacientov bolo zaradených do skúšania, s 535 pacientov randomizovaných do skupiny Rd, 541
pacientov randomizovaných do skupiny Rd18 a 547 pacientov randomizovaných do skupiny MPT. Demografické údaje a východisková charakteristika súvisiaca s chorobou pacientov boli dobre vyvážené vo
všetkých 3 skupinách. Všeobecne platí, že účastníci skúšania mali pokročilé štádium ochorenia: z celkovej populácie v skúšaní malo 41 % ISS štádium III, 9 % malo závažnú renálnu insuficienciu (klírens kreatinínu
[CLcr] <30 ml / min). Stredný vek bol 73 v 3 skupinách.

V aktualizovanej analýze PFS, PFS2 a OS pri uzávierke 3. marca 2014, keď bol medián sledovania všetkých prežívajúcich osôb 45,5 mesiacov, sú výsledky skúšania uvedené v tabuľke 9:

Tabuľka 9. Súhrn údajov o celkovej účinnosti

	Rd (n = 535)	Rd18 (n = 541)	MPT (n = 547)
PFS hodnotené skúšajúcim - (mesiace)
Mediána PFS, mesiace (95 % IS)b	26,0 (20,7; 29,7)	21,0 (19,7; 22,4)	21,9 (19,8; 23,9)
HR [95 % IS]c; p-hodnotad
Rd vs MPT	0,69 (0,59; 0,80); < 0,001
Rd vs Rd18	0,71 (0,61; 0,83); < 0,001
Rd18 vs MPT	0,99 (0,86; 1,14); 0,866
PFS2e - (mesiace)
Mediána PFS2, mesiace (95 % IS)b	42,9 (38,1; 47,4)	40,0 (36,2; 44,2)	35,0 (30,4; 37,8)
HR [95 % IS]c; p-hodnotad
Rd vs MPT	0,74 (0,63; 0,86); <0,001
Rd vs Rd18	0,92 (0,78; 1,08); 0,316
Rd18 vs MPT	0,80 (0,69; 0,93); 0,004
Celkové prežívanie (mesiace)
Mediána OS, mesiace (95 % IS)b	58,9 (56,0, NE)	56,7 (50,1; NE)	48,5 (44,2; 52,0)
HR [95 % IS]c; p-hodnotad
Rd vs MPT	0,75 (0,62; 0,90); 0,002
Rd vs Rd18	0,91 (0,75; 1,09); 0,305
Rd18 vs MPT	0,83 (0,69; 0,99); 0,034
Sledovanie (mesiace)
Mediánf (min, max): všetci pacienti	40,8 (0,0; 65,9)	40,1 (0,4; 65,7)	38,7 (0,0; 64,2)

O dpoveď na liečbug n (%)
CR	81 (15,1)	77 (14,2)	51 (9,3)
VGPR	152 (28,4)	154 (28,5)	103 (18,8)
PR	169 (31,6)	166 (30,7)	187 (34,2)
Celková odpoveď: CR, VGPR, alebo PR	402 (75,1)	397 (73,4)	341 (62,3)
T rvanie odpovede - (mesiace)h
Mediána (95 % IS)b	35,0 (27,9; 43,4)	22,1 (20,3;24,0)	22,3 (20,2; 24,9)

AMT = antimyelómova liečba; IS = interval spoľahlivosti; CR = úplná odpoveď; d = nízkodávkovaný dexametazón; HR = miera rizika;
IMWG = International Myeloma Working Group; IRAC = Independent Response Adjudication Committee; M = melfalán; max = maximum; min = minimum; NE = nestanoviteľné; OS = celkové prežívanie; P = prednizón; PFS = prežívanie bez progresie; PR = čiastočná odpoveď; R = lenalidomid; Rd = Rd podávané do zdokumentovania progresie ochorenia; Rd18 = Rd podávané ≤ 18 cyklov; SE = štandardná chyba; T = talidomid; VGPR = veľmi dobrá čiastočná odpoveď; vs = versus.
a Medián je založený na odhade podľa Kaplana-Meiera.
b 95 % CI okolo mediánu.
c Založené na Coxovom modeli proporcionálnych rizík porovnajúcom funkcie rizík spojené s indikovanými liečebnými skupinami.
d p-hodnota je založená na nestratifikovanom log-rank teste Kaplanovej-Meierovej krivky rozdielov medzi indikovanými liečebnými skupinami.
e Prieskumový cieľový ukazovateľ (PFS2)
f Medián je jednorozmerná štatistika bez cenzorovanej úpravy.
g Najlepší odhad posudzovanej odpovede počas liečebnej fázy klinického skúšania (pre definíciu každej kategórie odpovede, dátum uzávierky údajov =
24. máj 2013).
h uzávierka údajov 24. mája 2013.

· Lenalidomidvkombináciismelfalánomaprednizónomnasledovanýudržiavacouliečbouupacientov,ktoríniesúvhodnínatransplantáciu
Bezpečnosť a účinnosť lenalidomidu bola hodnotená vo fáze 3 multicentrového, randomizovaného, dvojito zaslepeného, 3-skupinového skúšania (MM-015) u pacientov, ktorí mali 65 rokov alebo boli starší a mali
hodnotu kreatinínu v sére <2,5 mg/dl. Skúšanie porovnávalo lenalidomid v kombinácii s melfalánom a prednizónom (MPR) s udržiavacou liečbou lenalidomidom alebo bez nej do progresie ochorenia s melfalánom a
prednizónom počas maximálne 9 cyklov. Pacienti boli randomizovaní v pomere 1: 1: 1 do jednej z 3 liečebných skupín. Pacienti boli randomizovaní podľa veku (≤ 75 vs. > 75 rokov) a štádia ochorenia (ISS; štádiá I a II vs. štádium III).

Toto klinické skúšanie skúmalo použitie kombinovanej liečby MPR (melfalán 0,18 mg/kg perorálne v dňoch 1 až 4 opakovaných 28-dňových cyklov, prednizón v dávke 2 mg/kg perorálne v dňoch 1 až 4 opakovaných 28- dňových cyklov a lenalidomid 10 mg denne perorálne v dňoch 1 až 21 opakovaných 28-dňových cyklov) ako indukčnú liečbu, až 9 cyklov. Pacienti, ktorí absolvovali 9 cyklov, alebo ktorí nemohli dokončiť 9 cyklov z dôvodu intolerancie, pristúpili k udržiavacej liečbe lenalidomidom so začiatočnou dávkou 10 mg perorálne v dňoch 1 až 21 opakovanou v 28-dňových cykloch až do progresie ochorenia.

Primárnym cieľovým ukazovateľom účinnosti v klinickom skúšaní bolo prežívanie bez progresie (PFS). Celkovo bolo 459 pacientov zaradených do skúšania so 152 pacientmi randomizovanými do skupiny MPR+R,
153 pacientov bolo randomizovaných do skupiny MPR + p a 154 pacientov bolo randomizovaných do skupiny
MPp+p. Demografické údaje a východiskové parametre chorôb pacientov boli vyvážené vo všetkých 3
skupinách; predovšetkým, približne 50 % pacientov zaradených do každej skupiny malo nasledujúce charakteristiky; ISS štádium III a klírens kreatinínu <60 ml/min. Stredný vek bol 71 v skupinách MPR+R a MPR+p a 72 v MPp+p skupine.

V analýze PFS, PFS2, OS s uzávierkou údajov v apríli 2013 bol medián sledovania všetkých prežívajúcich účastníkov 62,4 mesiacov, výsledky skúšania sú uvedené v tabuľke 10:

MPR+R (n = 152) MPR+p (n = 153) MPp +p (n = 154) PFS hodnotený skúšajúcim - (mesiace) Mediána PFS, mesiace (95 % IS) 27,4 (21,3; 35,0) 14,3 (13,2; 15,7) 13,1 (12,0; 14,8)

Tabuľka 10. Súhrn údajov o celkovej účinnosti

HR [95 % IS]; p-hodnota
MPR+R vs MPp+p	0,37 (0,27; 0,50); < 0,001
MPR+R vs MPR+p	0,47 (0,35; 0,65); < 0,001
MPR+p vs MPp +p	0,78 (0,60; 1,01); 0,059
PFS2 - (mesiace) ¤
Mediána PFS2, mesiace (95 % IS)	39,7 (29,2; 48,4)	27,8 (23,1; 33,1)	28,8 (24,3; 33,8)
HR [95 % IS]; p-hodnota
MPR+R vs MPp+p	0,70 (0,54; 0,92); 0,009
MPR+R vs MPR+p	0,77 (0,59; 1,02); 0,065
MPR+p vs MPp +p	0,92 (0,71; 1,19); 0,051
C elkové prežívanie (mesiace)
Mediána OS, mesiace (95 % IS)	55,9 (49,1; 67,5)	51,9 (43,1; 60,6)	53,9 (47,3; 64,2)
HR [95% IS]; p-hodnota
MPR+R vs MPp+p	0,95 (0,70; 1,29); 0,736
MPR+R vs MPR+p	0,88 (0,65; 1,20); 0,43
MPR+p vs MPp +p	1,07 (0,79; 1,45); 0,67
Sledovanie (mesiace)
Medián (min, max): všetci pacienti	48,4 (0,8; 73,8)	46,3 (0,5; 71,9)	50,4 (0,5; 73,3)
O dpoveď na liečbu hodnotená skúšajúcim n (%)
CR	30 (19,7)	17 (11,1)	9 (5,8)
PR	90 (59,2)	99 (64,7)	75 (48,7)
Stabilné ochorenie (SD)	24 (15,8)	31 (20,3)	63 (40,9)
Odpoveď nehodnotiteľná (NE)	8 (5,3)	4 (2,6)	7 (4,5)
T rvanie odpovede hodnotené skúšajúcim ( CR+ P R ) - (mesiace)
Mediána (95 % IS)	26,5 (19,4; 35,8)	12,4 (11,2; 13,9)	12,0 (9,4; 14,5)

IS = interval spoľahlivosti; CR = úplná odpoveď; HR = miera rizika; M = melfalán; NE = nestanoviteľné; OS = celkové prežívanie; p =
placebo; P = prednizón;
PD = progresia ochorenia; PR = parciálna odpoveď; R = lenalidomid; SD = stabilné ochorenie; VGPR = veľmi dobrá čiastočná odpoveď.
ª Medián je založený na odhade podľa Kaplana-Meiera.
¤ PFS2 (ako prieskumový cieľový ukazovateľ) bol definovaný pre všetkých pacientov (ITT) ako čas od randomizácie do začiatku 3. línie antimyelómovej liečby (AMT) alebo úmrtia všetkých randomizovaných pacientov.

Podporné skúšania pri novodiagnostikovanom mnohopočetnom myelóme
Otvorené, randomizované, multicentrové. klinické skúšanie fázy 3 (ECOG E4A03) bolo uskutočnené u 445 pacientov s novodiagnostikovaným mnohopočetným myelómom; 222 pacientov bolo randomizovaných do skupiny lenalidomid/nízkodávkovaný dexametazón a 223 pacientov bolo randomizovaných do skupiny lenalidomid/štandardne dávkovaný dexametazón. Pacienti randomizovaní do skupiny lenalidomid/štandardne dávkovaný dexametazón užívali lenalidomid 25 mg denne v 1. až 21. deň každých 28 dní spolu s dexametazónom 40 mg denne v dňoch 1 až 4, 9 až 12 a 17 až 20 každých 28 dní, prvé štyri liečebné cykly. Pacienti randomizovaní do skupiny lenalidomid/nízkodávkovaný dexametazón užívali lenalidomid 25 mg denne v 1. až 21. deň každých 28 dní spolu s nízkodávkovaným dexametazónom 40 mg denne v dňoch 1, 8, 15, a 22 každých 28 dní. V skupine lenalidomid /nízkodávkovaný dexametazón 20 pacientov (9,1 %) malo aspoň jedno prerušenie liečby v porovnaní so 65 pacientmi (29,3 %) v skupine lenalidomid /štandardne dávkovaný dexametazón.

V  analýze post-hoc bola pozorovaná nižšia mortalita v skupine lenalidomid/nízkodávkovaný dexametazón 6,8
% (15/220) v porovnaní so skupinou lenalidomid/štandardne dávkovaný dexametazón 19,3 % (43/223) u
pacientov s novodiagnostikovaným mnohopočetným myelómom, s mediánom sledovania 72,3 týždňa.

Avšak, po dlhšej dobe sledovania, sa rozdiel v celkovom prežívaní v prospech lenalidomidu/nízkodávkovaného dexametazónu znižuje.

 M nohopočet ný myel óm  s aspoň j ednou pre dchádzaj úcou l ieč bou
Účinnosť a bezpečnosť lenalidomidu sa vyhodnocovala v dvoch multicentrových, randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných skúšaniach fázy 3 (MM-009 a MM-010). Skúšania boli vykonávané u
pacientov s mnohopočetným myelómom, ktorí v minulosti už podstúpili inú liečbu. V skúšaniach boli pacienti
zadelení do dvoch paralelných kontrolných skupín a porovnávala sa liečba lenalidomidom plus dexametazónom oproti liečbe samotným dexametazónom. Z 353 pacientov v skúšaniach MM-009 a MM-010, ktorým sa podával
lenalidomid/dexametazón, bolo 45,6 % vo veku 65 rokov a starších. Zo 704 pacientov vyhodnocovaných v
skúšaniach MM-009 a MM-010 bolo 44,6 % vo veku 65 rokov a starších.

V oboch skúšaniach užívali pacienti v skupine lenalidomid/dexametazón (len/dex) 25 mg lenalidomidu perorálne jedenkrát denne v 1. až 21. deň a zodpovedajúcu kapsulu placeba jedenkrát denne v 22. až 28. deň každého 28-dňového cyklu. Pacienti v skupine placebo/dexametazón (placebo/dex) užívali 1 kapsulu placeba denne v 1. až 28. deň každého 28-dňového cyklu. Pacienti v oboch liečebných skupinách užívali 40 mg dexametazónu perorálne jedenkrát denne v 1. až 4., 9. až 12. a 17. až 20. deň každého 28-dňového cyklu počas prvých 4 cyklov liečby. Po prvých 4 cykloch liečby bola dávka dexametazónu znížená na 40 mg perorálne jedenkrát denne v 1. až 4 deň každého 28-dňového cyklu. V oboch skúšaniach sa s liečbou pokračovalo až do progresie ochorenia. V oboch skúšaniach bola povolená úprava dávkovania na základe klinických a laboratórnych nálezov.

Primárnym cieľovým ukazovateľom v rámci hodnotenia účinnosti v oboch skúšaniach bol čas do progresie (Time To Progression, TTP). Celkove sa v skúšaní MM-009 vyhodnotilo 353 pacientov; 177 v skupine len/dex a 176 v skupine placebo/dex a v skúšaní MM-010 sa celkove vyhodnotilo 351 pacientov; 176 v skupine len/dex a 175 v skupine placebo/dex.

V oboch skúšaniach boli základné demografické vlastnosti a vlastnosti týkajúce sa choroby medzi skupinami len/dex a placebo/dex porovnateľné. Obe skupiny pacientov predstavovali vekový medián 63 rokov, s porovnateľným pomerom mužov k ženám. Stav podľa kritérií ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group), ako aj počet a druh predchádzajúcich liečob, bol medzi oboma skupinami porovnateľný.

Predbežná analýza oboch skúšaní preukázala, že pre primárny cieľový ukazovateľ účinnosti, čas do progresie ochorenia TTP (medián sledovania 98,0 týždňov), bol len/dex štatisticky signifikantne lepší (p < 0,00001) ako samotný dexametazón. Pomer úplnej odpovede a celkovej odpovede bol v obochskúšaniach v skupine len/dex tiež signifikantne vyšší ako v skupine placebo/dex. Výsledky týchto analýz následne viedli k odslepeniu oboch skúšaní, aby pacientom zo skupiny placebo/dex mohla byť podávaná kombinovaná liečba len/dex.

Vykonala sa rozšírená analýza účinnosti s mediánom sledovania 130,7 týždňov. Tabuľka 11 súhrnne uvádza výsledky analýz účinnosti pokračovacej liečby – súhrnné skúšania MM-009 a MM-010.

V tejto súhrnnej rozšírenej analýze pokračovacej liečby bol medián TTP 60,1 týždňov (95 % CI: 44,3; 73,1) u pacientov liečených len/dex (n = 353) oproti 20,1 týždňom (95 % CI: 17,7; 20,3) u pacientov liečených placebom/dex (n = 351). Medián prežitia bez progresie bol 48,1 týždňov (95 % CI: 36,4; 62,1) u pacientov liečených len/dex oproti 20,0 týždňom (95 % CI: 16,1; 20,1) u pacientov liečených placebom/dex. Medián trvania liečby bol 44,0 týždňov (min: 0,1; max: 254,9) pri len/dex a 23,1 týždňov (min: 0,3 max: 238,1) pri placebe/dex. Hodnoty úplnej odpovede (Complete Response, CR), čiastočnej odpovede (Partial Response, PR) a celkovej odpovede (CR+PR) v skupine len/dex zostali v oboch skúšaniach signifikantne vyššie ako v skupine placebo/dex. Medián celkového prežívania (Overall Survival, OS) v rozšírenej analýze pokračovacej liečby súhrnných skúšaní bol 164,3 týždňov (95 % CI: 145,1; 192,6) u pacientov liečených len/dex oproti 136,4 týždňom (95 % CI: 113,1; 161,7) u pacientov liečených placebom/dex. Napriek tomu, že 170 z 351 pacientov randomizovaných pre placebo/dex užilo lenalidomid po progresii ochorenia alebo po otvorení skúšaní, súhrnná analýza celkového prežívania preukázala štatisticky signifikantne lepšie prežívanie pri len/dex
v porovnaní s placebom/dex (pomer rizika [Hazard Ratio, HR] = 0,833; 95 % CI = [0,687; 1,009], p = 0,045).

Tabuľka 11. Súhrn výsledkov analýzy účinnosti od dátumu ukončenia rozšírenej pokračovacej liečby —
súhrnné skúšania MM-009 a MM-010 (ukončenie 23. júla 2008 a 2. marca 2008, v uvedenom poradí)

C i eľový ukazovateľ	l en/dex ( n = 353)	placebo/dex ( n = 351)
Č as do udalosti			H R [95 % IS], p-hodnotaa
Čas do progresie Medián [95 % IS], týždne	60,1 [44,3; 73,1]	20,1 [17,7; 20,3]	0,350 [0,287; 0,426], p < 0,001
Obdobie bez progresie Medián [95 % IS], týždne	48,1 [36,4; 62,1]	20,0 [16,1; 20,1]	0,393 [0,326; 0,473] p < 0,001
Celkové prežívanie Medián [95 % IS], týždne 1- ročné celkové prežívanie	164,3 [145,1; 192,6] 82 %	136,4 [113,1; 161,7] 75 %	0,833 [0,687; 1,009] p = 0,045
Miera odpovede			P o m er pravdepodobnosti [ 95 % IS], p-hodnotab
Celková odpoveď [n, %] Úplná odpoveď [n, %]	212 (60,1) 58 (16,4)	75 (21,4) 11 (3,1)	5,53 [3,97; 7,71], p < 0,001 6,08 [3,13; 11,80], p < 0,001

a Dvojstranný (two-tailed) log rank test porovnávajúci krivky prežívania medzi liečenými skupinami
b Dvojstranný (two-tailed) chi-kvadrát test s korekciou kontinuity.

Myelodysplastické  syndr ómy
Účinnosť a bezpečnosť lenalidomidu sa hodnotili u pacientov s anémiou závislou od transfúzie v dôsledku myelodysplastických syndrómov s nízkym alebo stredným rizikom 1. stupňa spojených s cytogenetickou
abnormalitou delécie 5q spolu s ďalšími cytogenetickými abnormalitami alebo bez nich v dvoch hlavných
skúšaniach: v multicentrovom, randomizovanom, dvojito zaslepenom, placebom kontrolovanom skúšaní fázy 3 s 3 skupinami s dvoma dávkami perorálneho lenalidomidu (10 mg a 5 mg) oproti placebu (MDS- 004); a v multicentrovom, nezaslepenom skúšaní fázy 2 s jednou skupinou s lenalidomidom (10 mg) (MDS- 003).

Výsledky uvedené nižšie predstavujú populáciu „intent to treat“ skúmanú v MDS-003 a MDS-004; pričom výsledky v subpopulácii s izolovanou deléciou 5q sú uvedené samostatne.

V skúšaní MDS-004, v ktorom bolo 205 pacientov rovnako randomizovaných na užívanie lenalidomidu 10 mg,
5 mg alebo placeba, pozostávala analýza primárnej účinnosti z porovnania výskytu odpovede pri nezávislosti od
transfúzie v skupinách s 10 mg a 5 mg lenalidomidu oproti skupine s placebom (dvojito zaslepená fáza trvajúca
16 až 52 týždňov a nezaslepená fáza trvajúca celkovo 156 týždňov). Pacienti bez dôkazu aspoň mienej
odpovede erytrocytov po 16 týždňoch museli liečbu ukončiť. Pacienti s preukázanou aspoň malou odpoveďou v
erytrocytovom rade mohli pokračovať v liečbe až do relapsu v erytrocytovom rade, progresie ochorenia alebo neprijateľnej toxicity. Pacienti, ktorí spočiatku dostávali placebo alebo 5 mg lenalidomidu a nedosiahli aspoň miernu odpoveď erytrocytov po 16 týždňoch liečby, mohli prejsť z placeba na 5 mg lenalidomidu alebo pokračovať v liečbe lenalidomidom vo vyššej dávke 5 mg až 10 mg).

V skúšaní MDS-003, v ktorom 148 pacientov užívalo lenalidomid v dávke 10 mg, pozostávala analýza primárnej účinnosti z hodnotenia účinnosti liečby lenalidomidom na dosiahnutie hematopoetického zlepšenia u pacientov s myelodysplastickými syndrómami s nízkym alebo stredným rizikom 1. stupňa.

Tabuľka 12. Súhrn výsledkov účinnosti – skúšania MDS-004 (dvojito zaslepená fáza) a MDS-003,

Cieľový ukazovateľ MDS-004 n = 205 MDS-003 n = 148 10 mg† n = 69 5 mg†† n = 69 Placebo* n = 67 10 mg n = 148 Nezávislosť od transfúzie (≥ 182 dní) # 38 (55,1 %) 24 (34,8 %) 4 (6,0 %) 86 (58,1 %) Nezávislosť od transfúzie (≥ 56 dní) # 42 (60,9 %) 33 (47,8 %) 5 (7,5 %) 97 (65,5 %)

populácia „intent to treat“

Medián času do nezávislosti od transfúzie (týždne)	4,6	4,1	0,3	4,1
Medián trvania nezávislosti od transfúzie (týždne)	NR∞	NR	NR	114,4
Medián zvýšenia hemoglobínu, g/dl	6,4	5,3	2,6	5,6

† Pacienti liečení lenalidomidom v dávke 10 mg počas 21 dní v 28-dňových cykloch.
†† Pacienti liečení lenalidomidom v dávke 5 mg počas 28 dní v 28-dňových cykloch.
* Väčšina pacientov užívajúcich placebo ukončila dvojito zaslepenú liečbu pre nedostatočnú účinnosť po 16 týždňoch liečby, ešte pred vstupom do otvorenej fázy.
# Súvisiaca so zvýšením hemoglobínu o ≥ 1 g/dl.
∞ Nedosiahnuté (t.j. medián sa nedosiahol).

V skúšaní MDS-004 významne väčší podiel pacientov s myelodysplastickými syndrómami dosiahol primárny cieľový ukazovateľ nezávislosti od transfúzie (> 182 dní) pri dávke 10 mg lenalidomidu v porovnaní s placebom (55,1 % oproti 6,0 %). Spomedzi 47 pacientov s cytogenetickou abnormalitou izolovanej delécie 5q iečených 10 mg lenalidomidu dosiahlo 27 pacientov (57,4 %) nezávislosť od transfúzie erytrocytov.

Medián času do nezávislosti od transfúzie bol v skupine s 10 mg lenalidomidu 4,6 týždňov. Medián trvania nezávislosti od transfúzie sa nedosiahol v žiadnej z liečebných skupín, ale mohol presiahnuť 2 roky u pacientov liečených lenalidomidom. Medián zvýšenia hemoglobínu (Hgb) z východiskovej hodnoty v skupine s 10 mg bol
6,4 g/dl.

Ďalšie cieľové ukazovatele skúšania zahŕňali cytogenetickú odpoveď (v skupine s 10 mg sa pozorovali výrazné a mierne cytogenetické odpovede u 30,0 % a 24,0 % pacientov, v uvedenom poradí), hodnotenie kvality života súvisiacej so zdravím (Health Related Quality of Life - HRQoL) a progresiu do akútnej myeloidnej leukémie. Výsledky cytogenetickej odpovede a HRQoL sa zhodovali so zisteniami primárneho cieľového ukazovateľa a boli v prospech liečby lenalidomidom v porovnaní s placebom.

V skúšaní MDS-003 veľký podiel pacientov s myelodysplastickým syndrómom dosiahol nezávislosť od transfúzie (> 182 dní) pri dávke 10 mg lenalidomidu (58,1 %). Medián času do nezávislosti od transfúzie bol 4,1 týždňov. Medián trvania nezávislosti od transfúzie bol 114,4 týždňov. Medián zvýšenia hemoglobínu (Hgb) bol
5,6 g/dl. Výrazné a mierne cytogenetické odpovede sa pozorovali u 40,9 % a 30,7 % pacientov.

Veľká skupina osôb zaradených do skúšaní MDS-003 (72,9 %) a MDS-004 (52,7 %) predtým dostávala liečivá stimulujúce erytropoézu.

 Lymf óm z pl ášťovýc h bu niek
Účinnosť a bezpečnosť lenalidomidu sa hodnotili u pacientov s lymfómom z plášťových buniek v
multicentrovom, randomizovanom otvorenom skúšaní fázy 2 v porovnaní s monoterapiou vybranou skúšajúcim u pacientov, ktorí boli refraktérni voči ich poslednej liečbe alebo mali jeden až trikrát relaps ochorenia (skúšanie MCL-002).

Zahrnutí boli pacienti vo veku minimálne 18 rokov s histologicky potvrdeným lymfómom z plášťových buniek
a CT-preukázaným ochorením. U pacientov sa vyžadovalo, aby sa podrobili primeranej predchádzajúcej liečbe,
s najmenej jedným režimom kombinovanej chemoterapie. V čase zaradenia do skúšania pacienti tiež nemali byť
vhodnými kandidátmi na intenzívnu chemoterapiu a/alebo transplantáciu. Pacienti boli randomizovaní v pomere
2:1 do skupiny s lenalidomidom alebo do kontrolnej skupiny. Voľba liečby skúšajúcim bola vybraná pred randomizáciou a pozostávala z monoterapie chlorambucilom, cytarabínom, rituximabom, fludarabínom alebo gemcitabínom.

Lenalidomid bol podávaný perorálne v dávke 25 mg jedenkrát denne od 1. do 21. dňa (D1 až D21) opakujúcich sa 28-dňových cyklov do progresie alebo do neprijateľnej toxicity. Pacienti so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek dostávali zníženú začiatočnú dávku 10 mg denne v tom istom režime.

Východiskové demografické údaje boli porovnateľné medzi skupinou s lenalidomidom a kontrolnou skupinou. Obidve populácie pacientov uvádzali medián veku pacientov 68,5 rokov s porovnateľným pomerom mužov a žien. ECOG skóre bolo porovnateľné v obidvoch skupinách, ako aj počet prechádzajúcich liečob.
Primárnym cieľovým ukazovateľom účinnosti v skúšaní MCL-002 bolo prežívanie bez progresie (PFS). Výsledky účinnosti pre IIT (Intent-to-Treat) populáciu boli hodnotené IRC (Independent Review Committee) a
sú uvedené v tabuľke nižšie.

Tabuľka 13. Súhrn výsledkov účinnosti – skúšanie MCL-002, intent-to-treat populácia

	Skupina s lenalidomidom n = 170	Kontrolná skupina n = 84
PFS PFS, mediána [95 % IS]b (týždne) Sekvenčné HR [95 % IS]e Sekvenčný log-rank test, p-hodnotae	37,6 [24,0; 52,6]	22,7 [15,9; 30,1]
	0,61 [0,44; 0,84] 0,004
Odpoveďa, n (%) Úplná odpoveď (CR)	8 (4,7)	0 (0,0)
Parciálna odpoveď (PR) Stabilné ochorenie (SD)b Progresia ochorenia (PD) Nevykonané/Chýbajúce	60 (35,3) 50 (29,4) 34 (20,0) 18 (10,6)	9 (10,7) 44 (52,4) 26 (31,0) 5 (6,0)
ORR (CR, CRu, PR), n (%) [95 % IS]c p-hodnotae	68 (40,0) [32,58; 47,78]	9 (10,7)d [5,02; 19,37]
	< 0,001
CRR (CR, CRu), n (%) [95 % IS]c p-hodnotae	8 (4,7) [2,05; 9,06]	0 (0,0) [95,70; 100,00]
	0,043
Trvanie odpovede, mediána [95 -% IS] (týždne)	69,6 [41,1; 86,7]	45,1 [36,3; 80,9]
Celkové prežívanie (OS) HR [95 -% IS]c Log-rank test, p-hodnota
	0,89 [0,62; 1,28] 0,520

IS= interval spoľahlivosti; CRR = miera úplnej odpovede; CR = úplná odpoveď; CRu = nepotvrdená úplná odpoveď; DMC = Výbor pre monitorovanie
dát (Data Monitoring Committee); ITT = intent-to-treat; HR = miera rizika; KM = Kaplan-Meier; MIPI = medzinárodný prognostický index pre lymfóm z plášťových buniek (Mantle Cell Lymphoma International Prognostic Index);
NA = nestanoviteľné; ORR = miera celkovej odpovede; PD = progresia ochorenia; PFS = prežívanie bez progresie; PR = parciálna odpoveď; SCT =
transplantácia kmeňových buniek; SD = stabilné ochorenie; SE = štandardná chyba.
a Medián bol založený na KM odhade.
b Rozsah bol vypočítaný ako 95 % IS okolo mediánu doby prežitia.
c Priemer a medián sú jednorozmerné štatistické údaje bez úpravy na cenzorovanie.
d Stratifikácia premenných zahŕňala čas od diagnózy do prvej dávky (< 3 roky a ≥ 3 roky), čas od poslednej predchádzajúcej systémovej
protilymfómovej liečby do prvej dávky (< 6 mesiacov a ≥ 6 mesiacov), predchádzajúce SCT (áno alebo nie) a MIPI na začiatku (nízke, stredné, a vysoké riziko).
e Sekvenčný test bol založený na váženom priemere štatistického log-rank testu s použitím nestratifikovaného log-rank testu pre nárast vzoriek a nestratifikovaného log-rank testu primárnej analýzy. Vážené priemery sú založené na pozorovaných udalostiach, ktoré nastali v čase tretieho
DMC stretnutia, a na rozdiele medzi pozorovanými a očakávanými udalosťami v čase primárnej analýzy. Uvedený je asociovaný sekvenčný HR a zodpovedajúci 95 % IS.

V skúšaní MCL-002 ITT populácie bol celkovo zjavný nárast skorých úmrtí počas 20 týždňov v skupine s lenalidomidom 22/170 (13 %) oproti 6/84 (7 %) v kontrolnej skupine. U pacientov s vysokou nádorovou záťažou boli zodpovedajúce údaje 16/81 (20 %) a 2/28 (7 %) (pozri časť 4.4).



 Folikul árny  l ymfóm
AUGMENT - CC-5013-NHL-007

Účinnosť a bezpečnosť lenalidomidu v kombinácii s rituximabom v porovnaní s rituximabom s placebom boli hodnotené u pacientov s relabovaným/refraktérnym iNHL vrátane FL v multicentrovom, randomizovanom, dvojito zaslepenom kontrolovanom skúšaní fázy 3 (CC-5013-NHL-007 [AUGMENT]).

Randomizovaných bolo celkovo 358 pacientov vo veku minimálne 18 rokov s histologicky potvrdeným MZL alebo 1., 2. alebo 3. stupňom FL (CD20+ pomocou prietokovej cytometrie alebo histochémie) skúšajúcim alebo lokálnym patológom v pomere 1:1. Účastníci boli v minulosti liečení minimálne jednou predchádzajúcou chemoterapiou, imunoterapiou alebo chemoimunoterapiou.

Lenalidomid sa podával perorálne jedenkrát denne 20 mg po dobu prvých 21 dní opakovaného 28- dňového cyklu v priebehu 12 cyklov alebo do neprijateľnej toxicity. Dávka rituximabu bola 375 mg/m2 každý týždeň v 1. cykle (1., 8., 15. a 22. deň) a 1. deň každého 28-dňového cyklu po dobu 2. až 5. cyklu. Všetky výpočty dávok rituximabu boli založené na pacientovej ploche povrchu tela (Body surface area, BSA) s použitím pacientovej aktuálnej hmotnosti.

Demografické údaje a charakteristiky ochorenia boli podobné v oboch liečebných skupinách.

Primárnym cieľom skúšania bolo porovnať účinnosť lenalidomidu v kombinácii s rituximabom a rituximabu s placebom u pacientov s relabovaným/refraktérnym FL 1., 2. alebo 3a stupňa alebo MZL. Účinnosť bola určená na základe PFS ako primárny cieľový ukazovateľ, stanovený pomocou IRC podľa kritérií Medzinárodnej pracovnej skupiny 2007 (International Working Group, IWG), ale bez pozitrónovej emisnej tomografie (Positron emission tomography, PET).

Druhotným cieľom skúšania bolo porovnať bezpečnosť lenalidomidu v kombinácii s rituximabom a rituximabu s placebom. Ďalšie druhotné ciele boli porovnať účinnosť rituximabu v kombinácii s lenalidomidom a rituximabu s placebom podľa nasledujúcich ďalších ukazovateľov účinnosti:  celková mieraodpovede (Overall response rate, ORR), miera CR a dĺžka trvania odpovede (Duration of response, DoR) podľa IWG 2007 bez PET a OS.

Výsledky z celkovej populácie zahŕňajúcej pacientov s FL a MZP preukázali, že pri mediáne následného sledovania 28,3 mesiacov skúšania splnila primárny cieľový ukazovateľ PFS s pomerom rizika (HR) (95 % interval spoľahlivosti [CI]) 0,45 (0,33; 0,61), p-hodnota < 0,0001. Výsledky účinnosti u pacientov s folikulárnym lymfómom sú prezentované v tabuľke 12.

Tabuľka 14: Súhrn údajov o účinnosti u pacientov s folikulárnym lymfómom – skúšanie CC-5013-NHL-

FL (n = 295) Lenalidomid a rituximab (n = 147) Placebo a rituximab (n = 148) Prežitie bez progresie (Progression free survival, PFS) (Pravidlá cenzorovania podľa EMA) Medián PFSa (95 % IS) (mesiace) 39,4 (25,1; NE) 13,8 (11,2; 16,0) HR [95 % IS] 0,40 (0,29; 0,55)b p-hodnota < 0,0001c Objektívna odpoveď d(CR+PR), n (%) (IRC, 2007 IWGRC) 95 % ISf 118 (80,3) (72,9; 86,4) 82 (55,4) (47,0; 63,6)

007

C elková odpoveď d , n (%) ( I RC , 2007  IWGRC) 95 % ISf	51 (34,7) (27,0; 43,0)	29 (19,6) (13,5; 26,9)
D ĺ ž ka trvania odpovede d ( m edián) (m e siace) 95 % IS a	36,6 (24,9; NE)	15,5 (11,2; 25,0)
C elkové prežitie d , e ( O verall survival, O S)
Miera OS v 2 rokoch %	139 (94,8) (89,5; 97,5)	127 (85,8) (78,5; 90,7)
HR [95 % IS]	0,45 (0,22; 0,92)b
Sledovanie
Medián dĺžky trvania sledovania (min., max.) (mesiace)	29,2 (0,5; 50,9)	27,9 (0,6; 50,9)

a Medián je založený na analýze podľa Kaplana-Meiera.
b Pomer rizika a jeho interval spoľahlivosti boli odhadnuténa základe nestratifikovaného Coxovho modelu proporcionálnych rizík.
c p-hodnota založená na log-rank teste.
d Sekundárne a prieskumové cieľové ukazovatele nie sú α-kontrolované.
e Pri mediáne sledovania 28,6 mesiacov bolo v skupine R2 11 úmrtí a v kontrolnej skupine 24 úmrtí.
f Exaktný interval spoľahlivosti pre binomálnu distribúciu.

 Folikul árny  l ymfóm  u paci ent ov  re frakt érnyc h  na ri t uximab
MAGNIFY - CC-5013-NHL-008

Do obdobia úvodnej liečby s 12 cyklami lenalidomidu plus rituximabu bolo celkovo zaradených 232 pacientov vo veku minimálne 18 rokov s histologicky potvrdeným FL (1., 2. alebo 3a stupňa alebo MZL) skúšajúcim alebo lokálnym patológom. Účastníci, ktorí na konci obdobia úvodnej liečby dosiahli CR/CRu, PR alebo SD boli randomizovaní a vstúpili do obdobia udržiavacej liečby. Všetci pacienti, ktorí boli zaradení, podstúpili v minulosti aspoň jednu liečbu lymfómu. V porovnaní so skúšaním NHL-007 skúšanie NHL-008 zahŕňalo pacientov, ktorí boli refraktérni na rituximab (žiadna odpoveď alebo relaps do 6 mesiacov od liečby rituximabom alebo boli dvojito refraktérni na rituximab a chemoterapiu).
V priebehu indukčného obdobia liečby bol lenalidomid 20 mg podávaný 1.-21. deň opakovaných 28-dňových cyklov po dobu 12 cyklov alebo do neprijateľnej toxicity alebo do odvolania súhlasu alebo progresie ochorenia. Dávka rituximabu bola 375 mg/m2 každý týždeň v 1. cykle (1., 8., 15. a 22. deň) a 1. deň každého druhého 28-
dňového cyklu (3., 5., 7., 9. a 11. cyklus) počas doby liečby 12 cyklov. Všetky výpočty dávok rituximabu boli založené na ploche povrchu tela pacienta (Body surface area, BSA) s použitím pacientovej aktuálnej váhy.

Prezentované údaje sú založené na predbežnej analýze zameriavajúcej sa na jednoskupinové liečebné indukčné obdobie. Účinnosť bola založená na ORR podľa najlepšej odpovede ako primárnom cieľovom ukazovateli s využitím modifikácie z roku 1999 Medzinárodnej pracovnej skupiny kritérií odpovede (International Working Group Response Criteria, IWFRC). Sekundárnym cieľom bolo zhodnotiť ostatné parametre účinnosti ako DoR.

Všetci pacienti Pacienti s FL Celkom n = 187 a refraktérni na rituximab: Áno n = 77 refraktérni na rituximab: Nie n = 110 Celkom n = 148 refraktérni na rituximab: Áno n = 60 refraktérni narituximab: Nie n = 88

Tabuľka 15: Súhrn údajov o celkovej účinnosti (obdobie indukčnej liečby) – skúšanie CC-5013- NHL-008

ORR (%) (CR+CRu+PR),	127 (67,9)	45 (58,4)	82 (75,2)	104 (70,3)	35 (58,3)	69 (79,3)
CRR, n (%) (CR+Cru)	79 (42,2)	27 (35,1)	52 (47,7)	62 (41,9)	20 (33,3)	42 (48,3)
P očet účastníkov s odpoveďou	n = 127	n = 45	n = 82	n = 104	n = 35	n = 69
% účastníkov s DoR b ≥ 6 mesiacov (95 % IS) c	93,0 (85,1; 96,8)	90,4 (73,0; 96,8)	94,5 (83,9; 98,2)	94,3 (85,5; 97,9)	96,0 (74,8; 99,4)	93,5 (81,0; 97,9)
% účastníkov s DoR b ≥ 12 mesiacov (95 % IS) c	79,1 (67,4; 87,0)	73,3 (51,2; 86,6)	82,4 (67,5; 90,9)	79,5 (65,5; 88,3)	73,9 (43,0; 89,8)	81,7 (64,8; 91,0)

IS = interval spoľahlivosti; DOR = trvanie odpovede; FL = folikulárny lymfóm
a Primárnou analyzovanou populáciou v tomto skúšaní je populácia hodnotiteľná z hľadiska účinnosti indukčnej liečby (Induction Efficacy
Evaluable, IEE)
b Trvanie odpovede je definované ako čas (mesiace) od začiatku odpovede (aspoň PR) do dokumentovania progresie ochorenia alebo úmrtie, čo
sa vyskytlo skôr.
c Štatistické údaje získané na základe Kaplanovej-Meierovej metódy. 95 % CI je na základe Greenwoodovho vzorca.
Poznámky: Analýza sa uskutočnila len u účastníkov, ktorí dosiahli PR alebo lepší výsledok po dátume prvej dávky indukčnej liečby a pred obdobím akejkoľvek udržiavacej liečby a akoukoľvek následnou liečbou lymfómu v indukčnom období. Percentuálne hodnoty sú na základe celkového počtu účastníkov, ktorí dosiahli odpoveď.

Pediatrickápopulácia
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s referenčným liekomvo
všetkých podskupinách pediatrickej populácie v prípade nádorových ochorení zrelých B-buniek (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Lenalidomid má asymetrický atóm uhlíka a môže preto existovať v opticky aktívnych formách S(-) a R(+). Lenalidomid sa vyrába ako racemická zmes. Lenalidomid je všeobecne lepšie rozpustný v organických rozpúšťadlách, ale najvyššiu rozpustnosť vykazuje v pufrovom roztoku 0,1 N HCl.

Absorpcia
Lenalidomid sa po perorálnom podaní zdravým dobrovoľníkom rýchlo absorbuje a dosahuje maximálne plazmatické koncentrácie 0,5 až 2 hodiny po podaní. U pacientov, rovnako ako u zdravých dobrovoľníkov sa maximálna koncentrácia (Cmax) a plocha pod časovou krivkou koncentrácie (AUC) zvyšujú úmerne so zvyšovaním dávky. Opakované dávky nespôsobujú významnú akumuláciu liečiva. Relatívna plazmatická expozícia S- enantioméru lenalidomidu je približne 56 % a R-enantioméru 44 %.

Súbežné podávanie s vysokokalorickým jedlom s vysokým obsahom tukov u zdravých dobrovoľníkov znižuje mieru absorpcie, čo má za následok zníženie plochy pod časovou krivkou koncentrácie (AUC) približne o 20 % a zníženie Cmax v plazme o 50 %. V hlavných registračných skúšaniach s mnohopočetným myelómom
a myelodysplastickým syndrómom, v ktorých sa stanovila bezpečnosť a účinnosť lenalidomidu, bol však liek podávaný bez ohľadu na príjem jedla. A tak sa môže lenalidomid podávať s jedlom alebo bez jedla. Populačné farmakokinetické analýzy naznačujú, že rýchlosť perorálnej absorpcie lenalidomidu je podobná u pacientov s MM, MDS aj MCL.

Distribúcia
In vitro bolo viazanie (14C)-lenalidomidu na plazmatické proteíny nízke, s priemernou väzbou na plazmatické proteíny na úrovni 23 % u pacientov s mnohopočetným myelómom a 29 % u zdravých dobrovoľníkov.

Lenalidomid je prítomný v ľudskej sperme (< 0,01 % dávky) po podaní 25 mg/deň a 3 dni po ukončení užívania
je liečivo nedetekovateľné v sperme zdravých osôb (pozri časť 4.4).

Biotransformáciaaeliminácia
Výsledky metabolických štúdií ľudí in vitro preukázali, že lenalidomid nie je metabolizovaný prostredníctvom enzýmov cytochrómu P450, čo naznačuje, že podávanie lenalidomidu s liekmi, ktoré inhibujú enzýmy
cytochrómu P450, pravdepodobne nevedie k metabolickým liekovým interakciám u ľudí. In vitro štúdie
naznačujú, že lenalidomid nemá inhibičný účinok na CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A alebo UGT1A1. Preto je pravdepodobné, že lenalidomid nespôsobí klinicky významné liekové interakcie pri súbežnom podávaní so substrátmi týchto enzýmov.

Štúdie uskutočnené in vitro naznačujú, že lenalidomid nie je substrátom proteínu rezistencie karcinómu prsníka (breast cancer resistance protein, BCRP) u ľudí, transportérov MRP1, MRP2 alebo MRP3 spájaných s MRP (multidrug resistance protein, MRP), transportérov OAT1 a OAT3 pre organické anióny (organic anion transporters, OAT), polypeptidového transportéru 1B1 pre organické anióny (OATP1B1), transportérov OCT1 a OCT2 pre organické katióny (organic cation transporter, OCT), efluxnej pumpy MATE1 z rodiny MATE (multidrug and toxin extrusion protein, MATE) a nových transportérov OCTN1 a OCTN2 pre organické
katióny.

In vitro štúdie naznačujú, že lenalidomid nemá inhibičný účinok na exportnú pumpu žlčových solí u ľudí
(human bile salt export pump, BSEP), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 a OCT2.

Väčšia časť lenalidomidu sa vylúči renálnou exkréciou. Podiel renálnej exkrécie v celkovom klírense u osôb s normálnou funkciou obličiek bol 90 %, pričom 4 % lenalidomidu sa vylúčilo stolicou.

Lenalidomid sa slabo metabolizuje, keďže 82 % dávky sa vylúči v nezmenenej forme močom. Hydroxy- lenalidomid predstavuje 4,59 % a N-acetyl-lenalidomid 1,83 % vylúčenej dávky. Renálny klírens lenalidomidu prevyšuje mieru glomerulárnej filtrácie, a preto je aspoň do určitej miery aktívne vylučovaný.

V dávkach 5 až 25 mg/deň je plazmatický polčas u zdravých dobrovoľníkov približne 3 hodiny a u pacientov s mnohopočetným myelómom, myelodysplastickými syndrómami alebo lymfómom z plášťových buniek sa pohybuje od 3 do 5 hodín.

Staršieosoby
Nevykonali sa žiadne klinické skúšania na hodnotenie farmakokinetiky lenalidomidu u starších osôb. Populačné farmakokinetické analýzy zahŕňali pacientov vo veku 39 až 85 rokov a naznačujú, že vek neovplyvňuje klírens lenalidomidu (expozíciu v plazme). Keďže je u starších osôb pravdepodobnejšia znížená funkcia obličiek, pri voľbe dávkovania sa odporúča opatrnosť a je vhodné sledovať funkciu obličiek.

Poruchafunkcieobličiek
Farmakokinetika lenalidomidu sa skúmala u osôb s poruchou funkcie obličiek z dôvodu iných ako malígnych ochorení. V tomto skúšaní sa na klasifikáciu poruchy funkcie obličiek použili dve metódy: močový klírens
kreatinínu meraný počas 24 hodín a klírens kreatinínu stanovený pomocou Cockcroftovho-Gaultovho vzorca.
Výsledky naznačujú, že so znížením funkcie obličiek (< 50 ml/min) úmerne klesá celkový klírens lenalidomidu, čo má za následok zvýšenie AUC. AUC sa zvýšila približne 2,5-, 4- a 5-násobne u osôb so stredne závažnou
poruchou funkcie obličiek, so závažnou poruchou funkcie obličiek a s terminálnym štádiom ochorenia obličiek
v uvedenom poradí, v porovnaní so skupinou zahrňujúcou osoby s normálnou funkciou obličiek a osoby s miernou poruchou funkcie obličiek. Polčas lenalidomidu sa z približne 3,5 hodín u pacientov s klírensom
kreatinínu > 50 ml/min zvyšuje na viac ako 9 hodín u pacientov so zníženou funkciou obličiek s klírensom
kreatinínu < 50 ml/min. Porucha funkcie obličiek však nezmenilo vstrebávanie lenalidomidu po perorálnom podaní. Hodnota Cmax je u zdravých osôb a pacientov s poruchou funkcie obličiek podobná. Približne 30 % liečiva v tele sa vylúčilo počas jednej 4-hodinovej dialýzy. Odporúčaná úprava dávky u pacientov s poruchou funkcie obličiek je opísaná v časti 4.2.

Poruchafunkciepečene

Populačné farmakokinetické analýzy zahŕňali pacientov s miernou poruchou funkcie pečene (n = 16, celkový bilirubín > 1 až ≤ 1,5 x ULN alebo AST > ULN) a naznačujú, že mierna porucha funkcie pečene neovplyvňuje klírens lenalidomidu (expozíciu v plazme). Nie sú dostupné žiadne údaje u pacientov so stredne závažnou až závažnou poruchou funkcie pečene.

Inévnútornéfaktory
Populačné farmakokinetické analýzy naznačujú, že telesná hmotnosť (33 – 135 kg), pohlavie, rasa a typ hematologickej malignity (MM, MDS alebo MCL) nemajú klinicky významný účinok na klírens lenalidomidu u
dospelých pacientov.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Štúdia embryofetálneho vývinu sa vykonala na opiciach, ktorým sa podával lenalidomid v dávkach od 0,5 a až do 4 mg/kg/deň. Pozorovania tejto štúdie naznačujú, že lenalidomid spôsobil externé malformácie, vrátane nepriechodnosti anusu a malformácie horných a dolných končatín (skrivená, skrátená, deformovaná, zle otočená a/alebo chýbajúca časť končatiny, oligodaktýlia a/alebo polydaktýlia) u potomstva samíc opíc, ktoré dostávali liečivo počas gravidity.

U jednotlivých plodov sa pozorovali aj rôzne viscerálne zmeny (zmena farby, červené ložiská v rozličných orgánoch, malé bezfarebné tkanivo nad atrioventrikulárnou chlopňou, malý žlčník, deformovaná bránica).

Lenalidomid môže mať akútny toxický účinok; minimálna smrteľná dávka po perorálnom podaní bola
u hlodavcov > 2 000 mg/kg/deň. Opakované perorálne podanie dávky 75, 150 a 300 mg/kg/deň potkanom po dobu až 26 týždňov spôsobilo v prípade všetkých 3 dávok a najvýraznejšie u samíc, vratné, s liečbou súvisiace zvýšenie mineralizácie v obličkovej panvičke. Za hodnotu dávky bez pozorovaného nepriaznivého účinku (no observed adverse effect level, NOAEL) sa považovala hodnota do 75 mg/kg/deň, ktorá je približne
25-násobne vyššia ako denná expozícia u ľudí na základe expozície AUC. Opakované perorálne podávanie 4
a 6 mg/kg/deň opiciam po dobu až 20 týždňov viedlo k úmrtnosti a významnej toxicite (výrazná strata hmotnosti, znížený počet erytrocytov, leukocytov a trombocytov, krvácanie početných orgánov, zápal gastrointestinálneho traktu, lymfoidná atrofia a atrofia kostnej drene). Opakované perorálne podávanie v dávke
1 a 2 mg/kg/deň opiciam po dobu až 1 rok spôsobilo vratné zmeny v bunkovej štruktúre kostnej drene a mierny pokles pomeru myeloidných/erytroidných buniek a atrofiu týmusu. Mierny pokles počtu leukocytov sa
pozoroval pri dávke 1 mg/kg/deň, ktorá približne zodpovedá rovnakej dávke u ľudí na základe porovnaní AUC.

Štúdie mutagenity in vitro (baktériová mutácia, ľudské lymfocyty, lymfóm myší, transformácia embryonálnych buniek škrečka zlatého) a in vivo (mikronukleus potkanov) neodhalili žiadne účinky súvisiace s liečivom na úrovni génov ani chromozómov. Štúdie karcinogenity s lenalidomidom sa neuskutočnili.

Štúdie vývinovej toxicity sa už skôr uskutočnili  na králikoch. V týchto štúdiách sa podávali králikom perorálne dávky 3, 10 a 20 mg/kg/deň. Pri dávkach 10 a 20 mg/kg/deň bola v závislosti od dávky pozorovaná absencia stredného laloka pľúc a dislokované obličky sa pozorovali pri 20 mg/kg/deň. Aj keď sa tieto účinky pozorovali pri hladinách toxických pre matku, môžu byť pripísané priamemu účinku. Zmeny mäkkých tkanív
a kostry sa tiež pozorovali u plodov pri dávkach 10 a 20 mg/kg/deň.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Obsah kapsuly
laktóza
mikrokryštalická celulóza (E 460 (i))
sodná soľ kroskarmelózy (E 468)
stearát horečnatý (E 470b)

O bal kapsuly
želatína
oxid titaničitý (E171)
len 10 mg, 15 mg: indigotín (E132)
len 10 mg: žltý oxid železitý (E172)

Potlačovýatrament šelak (E904) propylénglykol (E1520) čierny oxid železitý (E172) hydroxid draselný (E525)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Blistre z oPA/Al/PVC/Al.

Každé balenie obsahuje 7 alebo 21 kapsúl.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Kapsuly sa nemajú otvárať ani drviť. Ak sa prášok z lenalidomidu dostane do kontaktu s kožou, koža sa má okamžite a dôkladne umyť mydlom a vodou. Ak sa lenalidomid dostane do kontaktu so sliznicami, majú sa dôkladne opláchnuť vodou.

Zdravotnícki pracovníci a ošetrujúci personál majú pri narábaní s blistrom alebo kapsulou používať jednorazové rukavice. Následne sa rukavice opatrne odstránia, aby sa zabránilo kontaktu s kožou, uložia sa do uzatvárateľného plastového polyetylénového vrecka a zlikvidujú sa v súlade s národnými požiadavkami. Ruky
sa následne dôkladne umyjú vodou a mydlom. Ženy, ktoré sú tehotné alebo si myslia, že by mohli byť tehotné, nesmú s blistrom alebo s kapsulou narábať (pozri časť 4.4).

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Fresenius Kabi s.r.o.
Na strži 1702/65, Nusle
140 00 Praha 4
Česká republika

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Lenalidomide Fresenius Kabi 10 mg: 59/0231/21-S Lenalidomide Fresenius Kabi 15 mg: 59/0232/21-S Lenalidomide Fresenius Kabi 25 mg: 59/0233/21-S



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE




10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

09/2021