LENALIDOMID TEVA B.V. 5 MG cps dur 21x1x5 mg (blis.OPA/Al/PVC/Al-jednotliv.dáv.)

9 Návrat na ≥ 0,5x10 /l keď sa pozorujú iné, od dávky závislé hematologické toxicity ako neutropénia	Pokračovanie liečby lenalidomidom v dávke na úrovni -1 jedenkrát denne
Každý ďalší pokles pod < 0,5x109/l Vrátia sa na ≥ 0,5x109/l	Prerušenie liečby lenalidomidom Pokračovanie liečby lenalidomidom v dávke najbližšej nižšej úrovne (dávka na úrovni -2 alebo -3) jedenkrát denne. Nepodávať dávku nižšiu ako 5 mg jedenkrát denne.

a Ak je neutropénia jedinou toxicitou na akejkoľvek úrovni dávky, pridajte faktor stimulujúci kolónie granulocytov (Granulocyte colony
Stimulating Factor, G-CSF), a udržujte dávku lenalidomidu, na základe uváženia lekára.

 Myelodyspl astický  syndróm  (myelodysplastic  syndromes,  M DS)
Liečbalenalidomidomsanesmiezačať,ak je ANC < 0,5 x 109/la/aleboakjepočettrombocytov
< 25 x 109/l.

 Odporúčaná  dávka
Odporúčanázačiatočnádávkalenalidomiduje10mgperorálnejedenkrátdennev1.až21.deňopakovaných28-dňovýchcyklov.

·  Kroky pri zni žovaní dávky

Začiatočnádávka	10 mgjedenkrátdennev1.až21.deňkaždých28dní
Dávkanaúrovni-1	5mgjedenkrátdennev1.až28.deňkaždých28dní
Dávkanaúrovni-2	2,5mgjedenkrátdennev1.až28.deňkaždých28dní
Dávkanaúrovni-3	2,5mgkaždýdruhýdeňv1.až28.deňkaždých28dní

· Trombocytopénia

Keď trombocyty	Odporúčaný postup
Klesnúna<25x109/l	Prerušteliečbulenalidomidom
Vrátiasana≥25x109/l –< 50 x 109/laspoň2- krát- vpriebehu≥7dníalebokeďsapočet trombocytov upraví kedykoľvek na ≥ 50 x 109/l	Pokračujtevliečbelenalidomidomvdávke najbližšejnižšejúrovne(dávkanaúrovni  -1, -2 alebo -3)

· Absolútny počet neutrofilov (ANC) - neutropénia

Keď ANC	Odporúčaný postup
Klesnúna<0,5x109/l	Prerušteliečbulenalidomidom
Vrátiasana≥0,5 x 109/l	Pokračujtevliečbelenalidomidomvdávke najbližšejnižšejúrovne(dávkanaúrovni  -1, -2 alebo -3)

Vysadenie lenalidomidu
Pacienti,uktorýchsaneobjavíaspoňmenšiaodpoveďerytroidnéhoraduvpriebehu4mesiacovodzačiatkuliečby,preukázanázníženímpožiadavieknatransfúziuaspoňo50%alebo,aknedostávajú
transfúziu, vzostupom hemoglobínu o 1 g/dl,majúvysadiťliečbulenalidomidom.

 Folikulárny lymfóm (folli cular l ymphoma, FL)
Liečbalenalidomidomsanesmiezačať,akjeANC<1x109/la/alebopočettrombocytov<50x109/l,
pokiaľ tieto neboli spôsobené sekundárne infiltráciou lymfómu dokostnejdrene.

 Odporúčaná  dávka
Odporúčanázačiatočnádávkalenalidomiduje20mgjedenkrátdenneperorálne1.až21.deňopakovaných28-dňovýchcyklovpodobuaž12cyklovliečby.Odporúčanázačiatočnádávkarituximabuje375mg/m2intravenózne(i.v.)každýtýždeňv1.cykle(1.,8.,15.a22.deň)a1.deňkaždého28-dňovéhocykluvcykloch2.až5.

·  Kroky pri znižovaní  dávky
Začiatočnádávka20 mg jedenkrátdennev1.až21.deňkaždých

	28 dn í
D ávka n a ú r ovni -1	15 m g j edenkrát denne v 1 . až 21. deň každých 28 dn í
D ávka n a ú r ovni -2	10 m g j edenkrát denne v 1 . až 21. deň každých 28 dn í
D ávka n a ú r ovni -3	5 mg jedenkrát denne v 1. až 21. d eň k aždých 28 dn í

Informácie o úprave dávky kvôli toxicite rituximabu, pozri zodpovedajúci Súhrn charakteristických
vlastností lieku.

· Trombocytopénia

Keď trombocyty	Odporúčaný postup
Klesnúna<50x109/l	Prerušteliečbulenalidomidomavyšetrite kompletnýkrvnýobraz(CBC)najmenejkaždých7dní
Vrátiasana≥50x109/l	Pokračujtevdávkenajbližšejnižšejúrovne (dávka na úrovni -1)
Prekaždýnasledujúcipoklespod50x109/l Vrátiasanad≥50x109/l	Prerušteliečbulenalidomidoma vyšetritekompletnýkrvnýobraz(CBC) najmenejkaždých7dní Pokračujtevliečbelenalidomidomvdávkenajbližšejnižšejúrovne(dávkana úrovni-2, -3).Nepodávajtedávkunižšu ako na úrovni -3

· Absolútny počet neutrofilov (ANC) - neutropénia

Keď ANC	Odporúdaný postupa
Klesnúpod<1,0x109/l počas najmenej 7 dníalebo klesnúpod<1,0x109/l s pridruženou horúnkou (telesnáteplota dru< 1,°C) alebo klesnú pod < 0,5 x 109/l	Prerušte liečbu lenalidomidom a 10šetrite kompletnýkrvnýobraz(CBC)najmenej každých7dní
Vrátiasanakrvnýobra9/l	Pokračujte v liečbe lenalidomidom v dávke najbližšej nižšej úrovne (dávka na úrovni -1)
Pre každýnasledujúcipoklespod1,0x109/l po dobu najmenej7dníalebopoklespod<1,0x109/l s pridruženou horúnkou (telesnáteplota esnnía°C) alebo pokles pod < 0,5 x 109/l Vrátia sa na < 0,5 x9/l	Prerušte liečbu lenalidomidom a 10šetrite kompletnýkrvnýobraz(CBC)najmenej každých7dní Pokračujte v liečbe lenalidomidom v dávkenajbližšej nižšejúrovne(dávkana úrovni-2, -3). Nepodávajtedávkunižšu ako na úrovni -3

ªAk je neutropénia jedinou toxicitou na akejkoľvek úrovni dávky, pridajte faktor stimulujúci kolónie granulocytov (Granulocyte colony
Stimulating Factor, G-CSF), na základe uváženia lekára.

Folikulárny lymfóm (folli cular lymphoma, FL)
Syndróm z rozpadu nádoru (tumour lysis syndrome, TLS)
Všetkým pacientom sa má počas prvého týždňa prvého cyklu alebo dlhšie, ak je to klinicky indikované, podávať profylaxia TLS (alopurinol, rasburikáza alebo ekvivalentná liečba podľa ústavných
odporúčaní)a majú byť dostatočne hydratovaní (perorálne). Za účelom monitorovania TLS sa má pacientom počas prvého cyklu každý týždeň a podľa klinickej indikácie vyšetriť biochemický panel.
V liečbe lenalidomidom možno pokračovať (udržiavacia dávka) u pacientov s laboratórne potvrdeným TLS alebo klinickými známkami TLS 1. stupňa alebo je možné, na základe uváženia lekára, znížiť dávku o jednu úroveň a pokračovať v liečbe lenalidomidom. Do úpravy elektrolytových abnormalít má
byť poskytnutá intenzívna intravenózna hydratácia a zodpovedajúci lekársky postup podľa lokálnych

štandardov starostlivosti. Terapia rasburikázou môže byť potrebná k zníženiu hyperurikémie. Hospitalizácia pacienta je na základe uváženia lekára.
U pacientov s klinických známkami TLS 2. až 4. stupňa prerušte liečbu lenalidomidom a vyšetrujte biochemický panel týždenne alebo podľa klinickej indikácie. Do úpravy elektrolytových abnormalít má
byť poskytnutá intenzívna intravenózna hydratácia a zodpovedajúci lekársky postup podľa lokálnych
štandardov starostlivosti. Terapia rasburikázou a hospitalizácia je na základe uváženia lekára. Ak TLS dosiahne stupeň 0, znovu obnovte podanie lenalidomidu v dávke o jeden level nižšej alebo na základe uváženia lekára (pozri časť 4.4).

Reakcia vzplanutia tumoru
Na základe uváženia lekára sa v liečbe lenalidomidom u pacientov s reakciou vzplanutia tumoru (tumour flare reaction, TFR) 1. alebo 2. stupňa može pokračovať bez prerušenia alebo úpravy dávkovania. Podľa uvážení lekára môže byť podávaná terapia protizápalovými nesteroidnými liekmi (non-steroidal antiinflammatory drugs, NSAID), kortikosteroidmi v obmedzenej dobe a/alebo opioidnými analgetikami. U pacientov s TFR 3. alebo 4. stupňa prerušte liečbu lenalidomidom a začnite terapiu NSAID, kortikosteroidmi alebo opioidnými analgetikami. Keď TFR klesne na ≤ 1. stupeň,
znovu obnovte liečbu lenalidomidom v rovnakej dávke po zbytok cyklu. Pacienti môžu byť liečení symptomaticky podľa odporúčania pre liečbu TFR 1. a 2. stupňa (pozri časť 4.4).

 Všetky  indikácie
V prípade iných toxicít 3. alebo 4. stupňa ohodnotených ako súvisiacich s lenalidomidom má byť liečba prerušená a znovu obnovená v najbližšej nižšej úrovni dávky iba keď sa toxicita zmiernila na
≤ 2. stupeň podľa uváženia lekára.

Prerušenie alebo ukončenie liečby lenalidomidom sa má zvážiť pri kožnom výseve 2. alebo 3. stupňa. Liečba lenalidomidom sa musí ukončiť pri angioedéme, anafylaktickej reakcii, výseve 4. stupňa, exfoliatívnom alebo bulóznom výseve alebo pri podozrení na Stevensov-Johnsonov syndróm (SJS), na toxickú epidermálnu nekrolýzu (Toxic epidermal necrolysis, TEN) alebo pri liekovej reakcii s eozinofíliou a systémovými symptómami  (DRESS) a po ukončení kvôli týmto reakciám sa nemá liečba znovu obnoviť.

 Osobitné popul ácie
- Pediatrickápopulácia
Lenalidomid Teva B.V. sa nemá používať u detí a dospievajúcich od narodenia do menej ako 18 rokov
vzhľadom na  bezpečnosť (pozri časť 5.1).

- Staršieosoby
V súčasnosti dostupné farmakokinetické údaje sú popísané v časti 5.2. Lenalidomid sa v klinických štúdiách používal u pacientov s mnohopočetným myelómom vo veku do 91 rokov (pozri časť 5.1), u pacientov s myelodysplastickým syndrómom vo veku do 95 rokov (pozri časť 5.1).

Keďže u starších pacientov je pravdepodobnejšia znížená funkcia obličiek, odporúča sa starostlivá voľba dávkovania a sledovanie činnosti obličiek.

Novodiagnostikovaný mnohopočetný myelóm: pacienti nespôsobilí na transplantáciu
Pacienti s novodiagnostikovaným mnohopočetným myelómom vo veku 75 rokov a starší majú byť
starostlivo vyšetrení pred začatím liečby (pozri časť 4.4).

U pacientov starších ako 75 rokov liečených lenalidomidom v kombinácii s dexametazónom je
začiatočná dávka dexametazónu 20 mg denne v 1., 8., 15. a 22. deň každého 28-dňového cyklu.

Pre pacientov starších ako 75 rokov liečených lenalidomidom v kombinácii s melfalánom a
prednizónom nebola navrhnutá úprava dávky.

U pacientov s novodiagnostikovaným mnohopočetným myelómom vo veku 75 rokov a starších, ktorí užívali lenalidomid, bola pozorovaná vyššia incidencia závažných nežiaducich účinkov a nežiaducich účinkov, ktoré viedli k prerušeniu liečby.

Kombinovaná liečba lenalidomidom bola menej tolerovaná u pacientov s novodiagnostikovaným mnohopočetným myelómom starších ako 75 rokov v porovnaní s mladšou populáciou. Títo pacienti prerušovali liečbu vo vyššej miere kvôli intolerancii (3. alebo 4. stupeň nežiaducich účinkov a závažných nežiaducich účinkov), v porovnaní s pacientmi < 75 rokov.

Mnohopočetný myelóm: pacienti s aspoň jednou predchádzajúcou liečbou
Percento pacientov s mnohopočetným myelómom vo veku 65 alebo starších sa výrazne neodlišovalo
medzi skupinou liečenou lenalidomidom/dexametazónom a placebom/dexametazónom. Z hľadiska bezpečnosti a účinnosti sa nepozoroval žiadny celkový rozdiel medzi týmito a mladšími pacientmi, u
starších  osôb však nemožno vylúčiť väčšiu predispozíciu.

Myelodysplastický syndróm
Upacientovsmyelodysplastickýmsyndrómomliečenýchlenalidomidomsanepozorovaližiadnecelkovérozdielyvbezpečnostiaúčinnostimedzipacientmivovekunad65rokovamladšími
pacientmi.

Folikulárny lymfóm
Upacientovsfolikulárnymlymfómomliečenýchkombinácioulenalidomidusrituximabombolafrekvencianežiaducichudalostípodobnáupacientovvoveku65rokovaviacvporovnaníspacientami
vo veku pod 65rokov.Nebolpozorovanýžiadnycelkovýrozdielvúčinnostiuobochvekových
sledovaných skupín.

Pacienti s poruchou funkcie obličiek
Lenalidomid sa vylučuje predovšetkým obličkami; u pacientov s vyšším stupňom poruchy funkcie obličiek môže byť narušená tolerancia liečby (pozri časť 4.4). Odporúča sa starostlivá voľba dávkovania a sledovanie činnosti obličiek.

U pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek a s mnohopočetným myelómom,myelodysplastickým syndrómom alebo folikulárnym lymfomom nie je potrebná úprava dávky.
Nasledovné úpravy dávky sa odporúčajú na začiatku liečby a po celú dobu liečby u pacientov so
stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie obličiek a v konečnom štádiu ochorenia obličiek. Niesú skúsenosti z klinických štúdií fázy 3 s konečným štádiom ochorenia obličiek (End Stage Renal Disease, ESRD) (klírens kreatinínu - CLcr <30 ml/min, vyžadujúcich dialýzu).

Mnohopočetný myelóm

Funkcia obličiek (CLcr)	Úprava dávky (1. až 21. deň opakovaných 28- dňových cyklov)
Stredne ťažká porucha funkcie obličiek (30 ≤ CLcr < 50 ml/min)	10 mg jedenkrát denne1
Ťažká porucha funkcie obličiek (CLcr < 30 ml/min, nevyžaduje dialýzu)	7,5 mg jedenkrát denne2 15 mg každý druhý deň
Konečné štádium ochorenia obličiek (End Stage Renal Disease, ESRD) (CLcr < 30 ml/min, vyžaduje dialýzu)	5 mg jedenkrát denne. V deň dialýzy sa má dávka podať po dialýze.

1 Dávku je možné po 2 cykloch zvýšiť na 15 mg jedenkrát denne, ak pacient nereaguje na liečbu a liečbu dobre znáša.
2 V krajinách, v ktorých sú dostupné 7,5 mg kapsuly.

Myelodysplastický syndróm

Funkcia obličiek (CLcr)	Úprava dávky
Stredne ťažká porucha funkcie obličiek (30 ≤ CLcr < 50 ml/min)	Začiatočná dávka	5 mg jedenkrát denne (v 1. až 21. deň opakovaných 28- dňových cyklov)
	Dávka na úrovni -1*	2,5 mg jedenkrát denne (v 1. až 28. deň opakovaných 28- dňových cyklov)

	Dávka na úrovni -2*	2,5 mg jedenkrát každý druhý deň (v 1. až 28. deň opakovaných 28- dňových cyklov)
Ťažká porucha funkcie obličiek (CLcr < 30 ml/min, nevyžaduje dialýzu)	Začiatočná dávka	2,5 mg jedenkrát denne (v 1. až 21. deň opakovaných 28- dňových cyklov)
	Dávka na úrovni -1*	2,5 mg každý druhý deň (v 1. až 28. deň opakovaných 28- dňových cyklov)
	Dávka na úrovni -2*	2,5 mg dvakrát týždenne (v 1. až 28. deň opakovaných 28- dňových cyklov)
Konečné štádium ochorenia obličiek (End Stage Renal Disease, ESRD) (CLcr < 30 ml/min, vyžaduje dialýzu) V dňoch dialýzy sa má dávka podať po dialýze.	Začiatočná dávka	2,5 mg jedenkrát denne (v 1. až 21. deň opakovaných 28- dňových cyklov)
	Dávka na úrovni -1*	2,5 mg každý druhý deň (v 1. až 28. deň opakovaných 28- dňových cyklov)
	Dávka na úrovni -2*	2,5 mg dvakrát týždenne (v 1. až 28. deň opakovaných 28- dňových cyklov)

* Odporúčané kroky pri znižovaní dávky počas liečby a opätovného začatia liečby na kontrolu neutropénie alebo trombocytopénie 3. alebo 4. stupňa alebo inej toxicity 3. alebo 4. stupňa ohodnotenej ako súvisiacej s lenalidomidom, ako je to popísané vyššie.

Folikulárny lymfóm

Funkcia obličiek (CLcr)	Úprava dávky (1. až 21. deň opakovaných 28-dňových cyklov)
Stredne ťažká porucha funkcie obličiek (30 ≤ CLcr < 60 ml/min)	10 mg jedenkrát denne1, 2
Ťažká porucha funkcie obličiek (CLcr < 30 ml/min, nevyžaduje dialýzu)	Nie sú dostupné údaje3
Konečné štádium ochorenia obličiek (End Stage Renal Disease, ESRD) (CLcr < 30 ml/min, vyžaduje dialýzu)	Nie sú dostupné údaje3

¹ Ak pacient terapiu toleruje, dávka môže byť po 2 cykloch zvýšená na 15 mg jedenkrát denne.
2 V prípade znižovania dávky kvôli 3. alebo 4. stupňu neutropénie alebo trombocytopénie alebo 3. alebo 4. stupňu inej toxicity, ktorá sa
Prisudzuje lenalidomidu u pacientov užívajúcich začiatočnú dávku 10 mg, nepodávajte dávku nižšiu ako 5 mg každý druhý deň alebo 2,5 mg jedenkrát denne.
3 Pacienti s ťažkou poruchou funkcie obličiek alebo ESRD boli zo štúdie vylúčení.

Po začatí liečby lenalidomidom má následná úprava dávky u pacientov s poruchou funkcie obličiek vychádzať zo znášanlivosti liečby individuálneho pacienta, ako je to popísané vyššie.

- Pacienti s poruchou funkcie pečene
Lenalidomid sa neskúmal konkrétne u pacientov s poruchou funkcie pečene a neexistujú žiadne zvláštne odporúčania na dávkovanie.

Spôsobpodávania
Perorálne užívanie.
Kapsuly Lenalidomid Teva B.V. sa majú užívať perorálne približne v rovnaký čas v plánované dni. Kapsuly sa  nemajú otvárať, lámať ani hrýzť. Kapsuly sa majú prehĺtať celé, najlepšie je ich zapiť vodou. Kapsuly  sa môžu užívať s jedlom alebo bez jedla.

Pri vyberaní kapsuly z blistra sa odporúča zatlačiť len na jednej strane, aby sa minimalizovalo riziko
deformácie alebo rozlomenia kapsuly.

4.3 Kontraindikácie

- Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1
- Gravidné ženy
- Ženy, ktoré môžu otehotnieť, pokiaľ nie sú splnené všetky podmienky Programu prevencie gravidity (pozri časti 4.4 a 4.6).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Keď sa lenalidomid podáva v kombinácii s inými liekmi, pred začatím liečby je potrebné prečítať si príslušný súhrn charakteristických vlastností lieku.

Upozornenie týkajúcesa gravidity
Lenalidomid je štrukturálne príbuzný s talidomidom. Talidomid je liečivo so známym teratogénnym účinkom u ľudí, ktoré spôsobuje závažné život ohrozujúce vrodené chyby. U opíc spôsobil lenalidomid
malformácie podobné tým, ktoré boli popísané pre talidomid (pozri časti 4.6 a 5.3). Ak sa lenalidomid
užíva počas gravidity, u ľudí sa očakáva teratogénny účinok lenalidomidu.

Podmienky Programu prevencie gravidity musia byť splnené u všetkých pacientok, pokiaľ neexistuje spoľahlivý dôkaz, že žena nemôže otehotnieť.

Kritériápre ženy,ktorénemôžuotehotnieť
Pacientka alebo partnerka pacienta môže otehotnieť, pokiaľ nespĺňa aspoň jedno z nasledovných kritérií:
- vek ≥ 50 rokov a prirodzená amenorea ≥ 1 rok (amenorea po liečbe rakoviny alebo počas dojčenia nevylučuje možnosť otehotnenia)
- špecializovaným gynekológom potvrdené predčasné zlyhanie vaječníkov
- predchádzajúca bilaterálna salpingo-ooforektómia alebo hysterektómia
- genotyp XY, Turnerov syndróm, agenéza maternice.

Poradenstvo
U žien, ktoré môžu otehotnieť, je lenalidomid kontraindikovaný, pokiaľ nie sú splnené všetky nasledovné podmienky:
- uvedomuje si očakávané teratogénne riziko pre plod
- uvedomuje si potrebu účinnej antikoncepcie používanej bez prerušenia minimálne počas 4
týždňov pred  začatím liečby, počas celého trvania liečby a minimálne počas 4 týždňov po
ukončení liečby
- aj keď má žena, ktorá môže otehotnieť, amenoreu, musí dodržiavať všetky odporúčania o účinnej
antikoncepcii
- má byť schopná dodržiavať účinné antikoncepčné opatrenia
- je informovaná a uvedomuje si potenciálne dôsledky gravidity a potrebu rýchlej konzultácie v
prípade rizika možnej gravidity
- uvedomuje si potrebu začatia liečby hneď ako je lenalidomid vydaný po negatívnom
tehotenskom teste
- uvedomuje si potrebu a súhlasí s vykonaním tehotenských testov každé 4 týždne, s výnimkou prípadu potvrdenej sterilizácie vajíčkovodov
- potvrdí, že rozumie rizikám a potrebným preventívnym opatreniam spojeným s užívaním
lenalidomidu.

U mužov užívajúcich lenalidomid farmakokinetické údaje preukázali, že lenalidomid je počas liečby prítomný v ľudskej sperme vo veľmi malých množstvách a u zdravých jedincov je nedetekovateľný
v ľudskej sperme 3 dni po ukončení jeho užívania (pozri časť 5.2). V rámci prevencie a vzhľadom na
osobitné populácie s predĺženou elimináciou, ako napr. pri poruche funkcie obličiek, musia všetci
pacienti - muži užívajúci lenalidomid spĺňať nasledovné podmienky:
- uvedomujú si očakávané teratogénne riziko v prípade pohlavného styku s tehotnou ženou alebo so ženou, ktorá môže otehotnieť
- uvedomujú si potrebu používania kondómov, ak majú pohlavný styk s tehotnou ženou alebo so
ženou, ktorá môže otehotnieť a nepoužíva účinnú antikoncepciu (aj keď muž podstúpil vazektómiu), a to počas liečby a ešte minimálne 7 dní po prerušení a/alebo ukončení liečby

- porozumeli tomu, že pacient má okamžite informovať svojho ošetrujúceho lekára, ak jeho partnerka otehotnie, pokiaľ užíva Lenalidomid Teva B.V. alebo krátko po tom, ako prestal užívať Lenalidomid Teva B.V., a že sa odporúča odkázať partnerku na vyšetrenie k lekárovi so špecializáciou alebo skúsenosťami v teratológii na posúdenie a konzultáciu.

Lekár predpisujúci liek musí v prípade ženy, ktorá môže otehotnieť, zabezpečiť aby:
- pacientka spĺňala podmienky Programu prevencie gravidity vrátane uistenia, že im dostatočne
porozumela
- pacientka vyššie uvedené podmienky potvrdila.

Antikoncepcia
Ženy, ktoré môžu otehotnieť, musia používať aspoň jednu z účinných metód antikoncepcie aspoň počas
4 týždňov pred liečbou, počas liečby a aspoň počas 4 týždňov po liečbe lenalidomidom, dokonca i v prípade  jej prerušenia, s výnimkou, že sa pacientka zaviaže k úplnej a nepretržitej, mesačne potvrdenej sexuálnej abstinencii. Ak pacientka ešte nepoužíva účinnú antikoncepciu, musí byť odporučená k vyškolenému zdravotníckemu pracovníkovi, ktorý jej poradí s výberom vhodnej antikoncepcie, aby mohla začať s jej používaním.

Nasledovné príklady sa môžu považovať za vhodné metódy antikoncepcie:
- implantát
- vnútromaternicový systém (intrauterine system, IUS) uvoľňujúci levonorgestrel
- depotný medroxyprogesterónacetát
- sterilizácia vajíčkovodov
- sexuálny styk výhradne s partnerom, ktorý podstúpil vazektómiu, pričom vazektómia musí byť overená dvomi negatívnymi rozbormi spermy
- tabletky inhibujúce ovuláciu obsahujúce iba progesterón (t.j. dezogestrel).

Z dôvodu zvýšeného rizika venózneho tromboembolizmu u pacientov s mnohopočetným myelómom užívajúcich lenalidomid v kombinovanej liečbe, v menšej miere u pacientov s mnohopočetným myelómom a myelodysplastickým syndrómom užívajúcich lenalidomid ako monoterapiu sa neodporúčajú kombinované perorálne antikoncepčné tabletky (pozri  tiež časť 4.5). Ak pacientka momentálne používa kombinovanú perorálnu antikoncepciu, má prejsť na  jednu z vyššie uvedených účinných metód antikoncepcie. Riziko venózneho tromboembolizmu pokračuje počas 4 až 6 týždňov po prerušení užívania kombinovanej perorálnej antikoncepcie. Účinnosť antikoncepčných steroidov sa počas súbežnej liečby dexametazónom môže znížiť (pozri  časť 4.5).

Implantáty a vnútromaternicové systémy uvoľňujúce levonorgestrel sa spájajú so zvýšeným rizikom infekcie v čase zavádzania a nepravidelného vaginálneho krvácania. Antibiotická profylaxia sa má zvážiť najmä u pacientok s neutropéniou.

Vnútromaternicové telieska uvoľňujúce meď sa všeobecne neodporúčajú z dôvodu potenciálnych rizík infekcie v čase zavádzania a straty menštruačnej krvi, čo môže ohroziť pacientky s neutropéniou alebo trombocytopéniou.

Tehotenskétesty
U žien, ktoré môžu otehotnieť, sa musia v súlade s odporúčaniami pod lekárskym dohľadom vykonať tehotenské testy minimálne s citlivosťou 25 mIU/ml, ako sa uvádza nižšie. Táto požiadavka platí aj pre
ženy, ktoré môžu otehotnieť a dodržiavajú úplnú a nepretržitú sexuálnu abstinenciu. V ideálnom
prípade sa má uskutočniť tehotenský test, predpísanie a vydanie lieku v rovnaký deň. Lenalidomid sa
má vydať ženám, ktoré môžu otehotnieť, do 7 dní od jeho predpísania.

Pred začatí m  li ečby
Ak pacientka už aspoň 4 týždne používala účinnú antikoncepciu, má byť počas konzultácie pri predpisovaní lenalidomidu, alebo 3 dni pred návštevou u predpisujúceho lekára, vykonaný tehotenský test pod lekárskym dohľadom. Tento test má zaručiť, že pacientka nie je pri začatí liečby lenalidomidom tehotná.

S l e dovanie a ukončeni e  l iečby
Tehotenský test pod lekárskym dohľadom sa má opakovať minimálne každé 4 týždne, vrátane minimálne 4 týždňov po ukončení liečby, s výnimkou prípadu potvrdenej sterilizácie vajíčkovodov. Tieto tehotenské testy sa  majú vykonávať v deň návštevy u lekára pri predpísaní lieku alebo počas 3 dní pred návštevou u predpisujúceho lekára.

Ďalšiepreventívneopatrenia
Pacienti majú byť poučení o tom, že nikdy nesmú dať tento liek inej osobe, a že po ukončení liečby majú kvôli bezpečnej likvidácii vrátiť všetky nepoužité kapsuly svojmu lekárnikovi.

Pacienti nesmú darovať krv počas liečby a minimálne 7 dní po ukončení užívania lenalidomidu.

Zdravotnícki pracovníci a ošetrujúci personál majú pri manipulácii s blistrom alebo kapsulou používať jednorazové rukavice. Ženy, ktoré sú tehotné alebo majú podozrenie, že by mohli byť tehotné, nesmú s blistrom alebo s kapsulou manipulovať (pozri časť 6.6).

Edukačnémateriály,obmedzenia preskripcie a výdajalieku
V snahe pomôcť pacientom predísť expozícii plodu lenalidomidom, držiteľ rozhodnutia o registrácii
poskytne zdravotníckym pracovníkom edukačné materiály, ktorých cieľom je zdôrazniť upozornenia týkajúce sa očakávaných teratogénnych účinkov lenalidomidu, poskytnúť rady týkajúce sa antikoncepcie pred začatím liečby a poskytnúť návod na potrebné tehotenské testy. Predpisujúci lekár musí informovať pacientov - mužov a ženy - o predpokladanom teratogénnom riziku a o prísnych opatreniach na prevenciu gravidity špecifikovaných v Programe prevencie gravidity a poskytnúť pacientom vhodnú vzdelávaciu brožúru, kartu pacienta a/alebo ekvivalentnú pomôcku v súlade s národným systémom kariet pacienta. Národný systém kontrolovanej distribúcie bol implementovaný  v spolupráci s príslušným národným úradom. Systém kontrolovanej distribúcie zahŕňa používanie  karty pacienta a/alebo ekvivalentnej pomôcky na kontrolu predpisovania a/alebo výdaja lieku a  zbieranie podrobných údajov o indikácii za účelom dôkladného sledovania používania lieku mimo  schválenej indikácie v rámci národného územia. V ideálnom prípade sa má tehotenský test,  predpísanie a výdaj lieku uskutočniť v rovnaký deň. Lenalidomid sa má vydať ženám, ktoré môžu  otehotnieť, do 7 dní od jeho predpísania, na základe negatívneho tehotenského testu uskutočneného  pod lekárskym dohľadom. Pre ženy, ktoré môžu otehotnieť, sa môže predpísať liek na jednom lekárskom predpise na trvanie
liečby maximálne 4 týždne podľa schválených indikačných dávkovacích režimov (pozri časť 4.2) a pre všetkých ostatných pacientov sa môže predpísať na jednom lekárskom predpise na trvanie liečby maximálne 12 týždňov.

Ďalšie osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Infarkt myokardu
U pacientov užívajúcich lenalidomid, najmä u pacientov so známymi rizikovými faktormi a počas prvých 12 mesiacov pri použití v kombinácii s dexametazónom, bol zaznamenaný infarkt myokardu.
Pacientov so známymi rizikovými faktormi – vrátane predchádzajúcej trombózy – je potrebné
starostlivo sledovať a prijať opatrenia na minimalizáciu všetkých modifikovateľných rizikových
faktorov (napr. fajčenie, hypertenzia a hyperlipidémia).

 Venózne a arteriál ne tromboemboli cké  príhody
U pacientov s mnohopočetným myelómom je kombinovaná liečba lenalidomidom s dexametazónom spojená so zvýšeným rizikom venóznej tromboembólie (hlavne trombózy hlbokých žíl a pľúcnej
embólie). Riziko venóznej tromboembólie v menšej miere bolo pozorované pri lenalidomide v
kombinácii s melfalánom a prednizónom.



U pacientov s mnohopočetným myelómom a myelodysplastickým syndrómom bola monoterapia lenalidomidom spojená s nižším rizikom venóznej trombembólie (hlavne trombózy hlbokých žíl a pľúcnej embólie), ako u pacientov s mnohopočetným  myelómom liečených lenalidomidom v kombinovanej liečbe (pozri časti 4.5 a 4.8).

U pacientov s mnohopočetným myelómom je kombinovaná liečba lenalidomidom s dexametazónom spojená so zvýšeným rizikom arteriálnej tromboembólie (hlavne infarktu myokardu a cerebrovaskulárnej príhody), ktorá bola pozorovaná v menšej miere pri liečbe lenalidomidom v
kombinácii s melfalánom a prednizónom. Riziko rozvoja arteriálnej tromboembólie je nižšie u pacientov s mnohopočetným  myelómom liečených lenalidomidom v monoterapii než u pacientov s mnohopočetným myelómom  liečených lenalidomidom v kombinovanej liečbe.

Preto je potrebné pacientov so známymi rizikovými faktormi pre tromboembóliu – vrátane predchádzajúcej trombózy – starostlivo sledovať. Je potrebné prijať opatrenia na minimalizáciu všetkých modifikovateľných rizikových faktorov (napr. fajčenie, hypertenzia a hyperlipidémia).
Súbežné podávanie erytropoetických látok alebo predchádzajúca anamnéza tromboembolických  príhod môže u týchto pacientov tiež zvyšovať riziko vzniku trombózy. Preto sa erytropoetické látky  alebo iné látky, ktoré môžu zvyšovať riziko trombózy, ako napríklad hormonálna substitučná liečba,  majú u pacientov s mnohopočetným myelómom, ktorým sa podáva lenalidomid s dexametazónom  používať s opatrnosťou. Koncentrácia hemoglobínu nad 12 g/dl má viesť k prerušeniu užívania  erytropoetických látok.

Pacientom a lekárom sa odporúča pozorne sledovať prejavy a príznaky tromboembolizmu. Pacientov treba poučiť, aby vyhľadali lekársku pomoc, ak sa u nich vyvinú príznaky, ako je dýchavičnosť, bolesť na hrudi, opuch rúk alebo nôh. Profylaktické antitrombotiká sa odporúčajú najmä u pacientov s ďalšími rizikovými faktormi pre trombotické problémy. Rozhodnutie o prijatí antitrombotických profylaktických opatrení sa má uskutočniť po dôkladnom zhodnotení základných rizikových faktorov u jednotlivých pacientov.

Ak sa u pacienta vyskytne akákoľvek tromboembolická príhoda, liečba sa musí prerušiť a musí sa
začať štandardná antikoagulačná liečba. Po stabilizácii pacienta antikoagulačnou liečbou a po zvládnutí všetkých komplikácií tromboembolickej príhody sa môže liečba lenalidomidom znovu začať v pôvodnej dávke v závislosti od posúdenia prínosu a rizika. Pacient má pokračovať v antikoagulačnej liečbe počas liečby lenalidomidom.

Pľúcna hypertenzia
U pacientov liečených lenalidomidom boli hlásené prípady pľúcnej hypertenzie, niektoré fatálne. Pred zahájením liečby a počas liečby lenalidomidom sa má zdravotný stav pacientov zhodnotiť pre prejavy a
príznaky základného kardiopulmonálneho ochorenia.

 Neut ropéni a  a trombocytopénia
Hlavné toxicity obmedzujúce dávku lenalidomidu zahŕňajú neutropéniu a trombocytopéniu. Na
začiatku liečby, každý týždeň počas prvých 8 týždňov liečby lenalidomidom a následne každý mesiac sa má vyšetriť kompletný krvný obraz, počet leukocytov vrátane diferenciálneho počtu, počtu trombocytov,  hladiny hemoglobínu a hematokritu kvôli sledovaniu cytopénií. U pacientov
s lymfómom z plášťových buniek má byť režim sledovania v 3. a 4. cykle každé dva týždne a
následne na začiatku každého cyklu. U pacientov s lymfómom z plášťových buniek má
byť sledovanie v 3. a 4. cykle každé dva týždne a následne na začiatku každého cyklu. Môže byť potrebné prerušenie a/alebo zníženie dávky (pozri časť 4.2).
V prípade neutropénie má lekár pri liečbe pacienta zvážiť použitie rastových faktorov. Pacienti majú
byť poučení, aby ihneď hlásili febrilné epizódy.
Pacientom a lekárom sa odporúča pozorne sledovať prejavy a príznaky krvácania, vrátane petechií a epistaxy, najmä u pacientov, ktorí súbežne užívajú lieky náchylné na vyvolanie krvácania (pozri časť
4.8, Hemoragické poruchy).
Pri súbežnom podávaní lenalidomidu s inými myelosupresívnymi látkami sa má postupovať s opatrnosťou.

- Novodiagnostikovanýmnohopočetnýmyelóm:pacienti, ktorípodstúpili  ASCT, liečeníudržiavacoudávkoulenalidomidu
Nežiaduce reakcie v štúdii CALGB 100104 obsahovali udalosti hlásené po vysokej dávke melfalanu a
ASCT (HDM/ASCT) a tiež udalosti z obdobia udržiavacej liečby. Druhá analýza identifikovala

udalosti, ktoré sa vyskytli po začatí udržiavacej liečby. V štúdii IFM 2005-02 boli nežiaduce reakcie len z obdobia udržiavacej liečby.

Celkovo bola neutropénia 4. stupňa pozorovaná v skupinách s udržiavacou dávkou lenalidomidu vo zvýšenej miere v porovnaní so skupinami s placebom v udržiavacej terapii v dvoch štúdiách hodnotiacich lenalidomid v udržiavacej dávke u pacientov s NDMM, ktorí podstúpili ASCT (32,1 % vs. 26,7% (16,1 % vs 1,8 % po začiatku udržiavacej liečby)) v CALGB 100104 a 16,4 % vs 0,7 % v IFM 2005-02 v uvedenom poradí). Neutropénia ako nežiaduca udalosť súvisiaca s liečbou, vedúca k prerušeniu liečby lenalidomidom, bola hlásená u 2,2 % pacientov v CALGB 100104 a 2,4 % pacientov v IFM 2005-02 v uvedenom poradí. Febrilná neutropénia 4. stupňa bola hlásená s podobnou frekvenciou v skupinách s udržiavacou dávkou lenalidomidu v porovnaní so skupinami s placebom v udržiavacej terapii v oboch štúdiách (0,4 % vs 0,5 % (0,4 % vs 0,5 % po začiatku udržiavacej liečby))
v CALGB 100104 a 0,3 % vs 0 % v IFM 2005-02 v uvedenom poradí). Pacienti majú byť poučení, aby
ihneď hlásili febrilné epizódy, môže byť potrebné prerušenie liečby a/alebo zníženie dávky (pozri  časť
4.2).

Trombocytopénia 3. alebo 4. stupňa bola pozorovaná so zvýšenou frekvenciou v skupinách s udržiavacou dávkou lenalidomidu v porovnaní s skupinami s placebom v udržiavacej terapii v štúdiách hodnotiacich lenalidomid v udržiavacej dávke u pacientov s NDMM, ktorí podstúpili ASCT (37,5 %
vs 30,3 % (17,9 % vs 4,1 % po začiatku udržiavacej liečby)) v CALGB 100104 a 13,0 % vs 2,9 % v
IFM 2005-02 v uvedenom poradí). Pacientom a lekárom sa odporúča pozorne sledovať prejavy a symptómy krvácania, vrátane petechií a epistaxy, najmä u pacientov, ktorí súbežne užívajú lieky náchylné na vyvolanie krvácania (pozri časť 4.8, Hemoragické poruchy).

- Novodiagnostikovanýmnohopočetnýmyelóm:pacienti, ktorínie súspôsobilí  na transplantáciu,liečení  lenalidomidom v kombináciis nízkoudávkoudexametazónu
Neutropénia 4. stupňa bola pozorovaná v menšej miere v skupinách s lenalidomidom v kombinácii s
nízkou dávkou dexametazónu ako v kontrolnej skupine (8,5 % pri Rd [kontinuálna liečba] a Rd18
[liečba počas 18 štvortýždňových cyklov] v porovnaní s 15 % v skupine melfalán/prednizón/talidomid,
pozri časť 4.8). Epizódy febrilnej neutropénie 4. stupňa boli v súlade s kontrolnou skupinou (0,6 %  pri Rd a Rd18 u pacientov liečených lenalidomidom/ dexametazónom v porovnaní s 0,7 % v skupine melfalán/prednizón/talidomid, pozri časť 4.8).

Trombocytopénia 3. alebo 4. stupňa bola pozorovaná v menšej miere v skupinách Rd a Rd18 ako v kontrolnom skupine (8,1 % vs 11,1 %, v uvedenom poradí).

- Novodiagnostikovanýmnohopočetnýmyelóm:pacienti, ktorínie súspôsobilí  na transplantáciu,liečení  lenalidomidom v kombináciis melfalánoma prednizónom
Kombinácia lenalidomidu s melfalánom a prednizónom v klinických štúdiách u novodiagnostikovaných
pacientov s mnohopočetným myelómom je spojená s vyššou incidenciou neutropénie 4. stupňa (34,1
% v skupine melfalán, prednizón a lenalidomid nasledované lenalidomidom [MPR + R] a u pacientov
liečených melfalánom, prednizónom a lenalidomidom  nasledované placebom [MPR + p], v porovnaní
s 7,8 % u pacientov liečených MPp + p ; pozri časť 4.8). Febrilné epizódy neutropénie 4. stupňa boli pozorované zriedkavo (1,7 % u pacientov liečených  MPR + R/MPR + p v porovnaní s 0,0 % u MPp + p liečených pacientov; pozri časť 4.8).

Kombinácia lenalidomidu s melfalánom a prednizónom u pacientov s mnohopočetným myelómom je spojená s vyššou incidenciou trombocytopénie 3. a 4. stupňa (40,4 % u pacientov liečených MPR+R/MPR+p v porovnaní s 13,7 % u pacientov liečených MPp+p; pozri časť 4.8).

- Mnohopočetnýmyelóm:pacienti s aspoňjednoupredchádzajúcouliečbou
Kombinovaná liečba lenalidomidom s dexametazónom u pacientov s mnohopočetným myelómom
s aspoň jednou predchádzajúcou liečbou sa spája s vyšším výskytom neutropénie 4. stupňa (u 5,1 %
pacientov liečených lenalidomidom/dexametazónom v porovnaní s 0,6 % pacientov liečených placebom/dexametazónom; pozri časť 4.8). Prípady febrilnej neutropénie 4. stupňa boli u pacientov pozorované zriedkavo (u 0,6 % pacientov liečených lenalidomidom/dexametazónom v porovnaní
s 0,0 % pacientov liečených placebom/dexametazónom; pozri časť 4.8).

Kombinovaná liečba lenalidomidom s dexametazónom u pacientov s mnohopočetným myelómom sa spája s vyšším výskytom trombocytopénie 3. a 4. stupňa (u 9,9 % a 1,4 % pacientov liečených lenalidomidom/dexametazónom v porovnaní s 2,3 % a 0,0 % pacientov liečených placebom/dexametazónom; pozri časť 4.8).

- Myelodysplastickýsyndróm
Liečba lenalidomidom u pacientov s myelodysplastickým syndrómom je spojená s vyššou incidenciou neutropénie 3. a 4. stupňa a trombocytopénie v porovnaní s pacientmi užívajúcimi placebo (pozri
časť 4.8).

- Folikulárnylymfóm
U pacientov s folikulárnym lymfómom je kombinácia lenalidomidu a rituximabu spájaná s vyššou incidenciou neutropénie 3. alebo 4. stupňa v porovnaní s pacientmi v skupine s
placebom/rituximabom. Febrilná neutropénia a trombocytopénia 3. alebo 4. stupeň boli pozorované
častejšie v skupine s lenalidomidom/rituximabom (pozri časť 4.8).

Poruchy činnosti  štít nej  žľazy
Pozorovali sa prípady hypotyreózy a hypertyreózy. Pred začatím liečby sa odporúča optimalizovať
kontrolu pridružených (komorbidných) ochorení, ktoré ovplyvňujú činnosť štítnej žľazy. Odporúča sa
základné počiatočné a potom priebežné monitorovanie činnosti štítnej žľazy.

 Periférna neuropatia
Lenalidomid je štrukturálne príbuzný s talidomidom, ktorý je známy spôsobovaním závažnej  periférnej
neuropatie. Nebol pozorovaný zvýšený výskyt periférnej neuropatie pri použití lenalidomidu v kombinácii s dexametazónom alebo melfalánom a prednizónom alebo lenalidomidom v monoterapii alebo pri dlhodobom užívaní  lenalidomidu pri liečbe mnohopočetného myelómu u novodiagnostikovaných pacientov.

Kombinácia lenalidomidu s intravenóznym bortezomibom a dexamatezónom u pacientov s mnohopočetným myelómom je spojená s vyššou frekvenciou periférnej neuropatie. Frekvencia bola nižšia, ak sa bortezomib podával subkutánne. Dodatočné informácie pozri v časti 4.8 a SPC bortezomibu.

Reakcia vzplanutia nádoru  a syndróm  z rozpadu nádoru
Keďže má lenalidomid antineoplastický účinok, môžu sa vyskytnúť komplikácie spôsobené
syndrómom z rozpadu nádoru (TLS, tumour lysis syndrome). Hlásili sa prípady TLS a reakcie vzplanutia tumoru (tumour flare reaction, TFR) vrátane smrteľných prípadov (pozri časť 4.8). V
priebehu  liečby lenalidomidom boli pozorované smrteľné prípady TLS. Pacienti s rizikom TLS a TFR
sú tí,  ktorí vykazovali pred liečbou vysokú nádorovú záťaž. U týchto pacientov je pri začatí liečby lenalidomidom potrebná opatrnosť. Títo pacienti sa majú dôkladne sledovať, najmä počas prvého cyklu alebo počas zvyšovania dávky a majú byť vykonané vhodné preventívne opatrenia.

 Folikul árny  l ymfóm
Je odporúčané pozorné sledovanie a vyhodnotenie TFR. Vzplanutie tumoru môže napodobňovať PD. Pacienti, ktorí mali 1. a 2. stupeň TFR, boli liečení kortikosteroidmi, NSAID a/alebo opioidnými analgetikami v rámci symptomatickej liečby TFR. Rozhodnutie použiť terapeutické opatrenia pri TFR má byť urobené po starostlivom vyhodnotení klinického stavu individuálneho pacienta (pozri časti 4.2 a 4.8).

Je odporúčané pozorné sledovanie a vyhodnotenie TFR. Navyše k týždenným kontrolám biochemického panelu majú byť pacienti v prvom cykle alebo dlhšie, podľa klinickej indikácie, dostatočne hydratovaní a užívať profylaxiu TLS (pozri časti 4.2 a 4.8).

 Nádorová  záťaž

 Alergické reakcie a závažné kožné reakcie

U pacientov liečených lenalidomidom boli hlásené prípady alergických reakcií vrátane angioedému, anafylaktickej reakcie a závažných  kožných reakcií vrátane SJS, TEN a DRESS (pozri časť 4.8). Predpisujúci lekári majú poučiť pacientov poučiť o prejavoch a príznakoch týchto reakcií a povedať im, aby v prípade rozvoja týchto príznakov, ihneď vyhľadali lekársku starostlivosť.  Liečba
lenalidomidom sa musí prerušiť pri výskyteangioedému, anafylaktickej reakcie, exfoliatívneho alebo
bulózneho kožného výsevu, alebo pri podozrení na SJS, TEN alebo DRESS a pri týchto reakciách sa nemá znovu pokračovať v liečbe. Je potrebné zvážiť prerušenie alebo ukončenie liečby lenalidomidom v prípade inej formy kožnej reakcie  v závislosti od jej závažnosti. Pacienti, u ktorých sa objavila v minulosti alergická reakcia pri liečbe talidomidom, sa majú starostlivo sledovať, pretože v literatúre bola popísaná možná skrížená reakcia medzi lenalidomidom a talidomidom. Pacienti s anamnézou závažného kožného výsevu v súvislosti s liečbou  talidomidom sa nemajú liečiť lenalidomidom.

 Ďal šie pri márne malignity
V klinických štúdiách u pacientov s predchádzajúcou liečbou myelómu užívajúcich lenalidomid/dexametazón (3,98 na 100 osoborokov) bol pozorovaný nárast ďalších primárnych malignít (SPM) v porovnaní s kontrolnou skupinou (1,38 na 100 osoborokov). Neinvazívne SPM predstavovali bazocelulárny alebo spinocelulárny karcinóm kože. Väčšinu invazívnych SPM tvorili solídne tumory.

V klinických štúdiách u pacientov s novodiagnostikovaným mnohopočetným myelómom, ktorí nie sú spôsobilí na transplantáciu, bolo pozorované 4,9-násobné zvýšenie miery incidencie hematologických SPM (prípady AML - akútna myeloblastová leukémia, MDS) u pacientov užívajúcich lenalidomid v kombinácii s melfalánom a  prednizónom do progresie (1,75 na 100 osoborokov) v porovnaní s melfalánom v kombinácii s prednizónom (0,36 na 100 osoborokov).

2,12-násobné zvýšenie miery incidencie solídnych tumorov SPM bolo pozorované u pacientov užívajúcich lenalidomid (9 cyklov) v kombinácii s melfalánom a prednizónom (1,57 na 100 osoborokov) v porovnaní s melfalánom v kombinácii s prednizónom (0,74 na 100 osoborokov).

U pacientov užívajúcich lenalidomid v kombinácii s dexametazónom do progresie alebo počas 18 mesiacov nebola miera incidencie hematologických SPM (0,16 na 100 osoborokov) zvýšená v porovnaní s talidomidom v kombinácii s melfalánom a prednizónom (0,79 na 100 osoborokov).

1,3-násobné zvýšenie miery incidencie solídnych tumorov SPM bolo pozorované u pacientov užívajúcich lenalidomid v kombinácii s dexametazónom do progresie alebo počas 18 mesiacov (1,58 na 100 osoborokov) v porovnaní s talidomidom v kombinácii s melfalánom a prednizónom (1,19 na
100 osoborokov).

U pacientov s NDMM, ktorí dostávali lenalidomid s bortezomibom a dexametazónom, bola intenzita výskytu hematologickej SPM 0,00 – 0,16 na 100 osoborokov a intenzita výskytu solídnych tumorov SPM 0,21 – 1,04 na 100 osoborokov.

Zvýšené riziko ďalších primárnych malignít spojené s lenalidomidom je relevantné aj v rámci  NDMM po transplantácii kmeňových buniek. Hoci toto riziko nie je ešte úplne charakterizované, musí  sa vziať do úvahy pri zvažovaní a používaní lenalidomidu v tomto nastavení.

Incidencia výskytu hematologických malignít, a to najmä AML, MDS a B-bunkových malignít
(vrátane Hodgkinovho lymfómu), bola 1,31 na 100 osoborokov v skupinách s lenalinomidom a 0,58 na
100 osoborokov v skupinách s placebom (1,02 na 100 osoborokov u pacientov po ASCT vystavených
lenalinomidu a 0,60 na 100 osoborokov u pacientov po ASCT nevystavených lenalidomidu).
Incidencia výskytu solídnych tumorov SPM bola 1,36 na 100 osoborokov v skupinách s lenalinomidom a 1,05 na 100 osoborokov v skupinách s placebom (1,26 na 100 osoborokov u pacientov po ASCT
vystavených lenalidomidu a 0,60 na 100 osoborokov u pacientov po ASCT nevystavených
lenalidomidu).
Pred začiatkom liečby lenalidomidom, v kombinácii s melfalánom alebo ihneď po vysokých dávkach melfalánu a ASCT, sa musí zvážiť riziko výskytu hematologických SPM. Lekári majú starostlivo

zhodnotiť stav pacientov pred a počas liečby použitím štandardného skríningu pre výskyt SPM a začať liečbu podľa indikácie.

Progresia do akút nej  myeloidnej leukémie u MDS s nízkym a intermediárnym rizikom 1. st upňa
- Karyotyp
Východiskový stav vrátane komplexnej cytogenetiky je spojený s progresiou do AML u jedincov, ktorí sú závislí od transfúzie a majú cytogenetickú abnormalitu – deléciu 5q. V kombinovanej analýze dvoch klinických štúdií s lenalidomidom pri myelodysplastickom syndróme s nízkym alebo intermediárnym rizikom 1. stupňa, pacienti s komplexnou cytogenetikou mali najvyššie odhadované 2- ročné  kumulatívne riziko progresie do AML (38,6 %). Odhadovaná 2-ročná miera progresie do AML u pacientov s izolovanou deléciou 5q bola 13,8 %, v porovnaní so 17,3 % u pacientov s deléciou 5q a jednou ďalšou cytogenetickou abnormalitou.

V dôsledku toho, nie je pomer prínosu a rizika lenalidomidu pri spojení MDS s deléciou 5q a komplexnou cytogenetikou známy.

- Stav TP53
Mutácia TP53 je prítomná u 20 až 25 % pacientov s nízkym rizikom MDS s deléciou 5q a súvisí  s vyšším rizikom progresie do akútnej myeloidnej leukémie (AML). V post-hoc analýze údajov z klinickej štúdie s lenalidomidom pri myelodysplastickom syndróme s nízkym alebo intermediárnym rizikom 1. stupňa (MDS-004) bola odhadovaná 2-ročná miera progresie do AML 27,5 % u pacientov s IHC-p53  pozitivitou (1 % hraničná hodnota silného zafarbenia jadra s použitím imunohistochemického stanovenia proteínu p53 ako náhradného ukazovateľa pre určenie stavu mutácie TP53) a 3,6 % u pacientov s IHC-p53 negativitou (p=0,0038); (pozri časť 4.8).

Druhé primárne malignity u FL
V štúdiách u pacientov s relabovaným/refraktérnym iNHL vrátane FL nebolo pozorované zvýšené riziko SPM v skupine s lenalidomidom/rituximabom v porovnaní so skupinou s
placebom/rituximabom. Hematologické SPM sa u AML objavili v skupine s
lenalidomidom/rituximabom u 0,29 na 100 osoborokov v porovnaní s 0,29 na 100 osoborokov u pacientov užívajúcich placebo/rituximab. Frekvencia výskytu SPM hematologických a solídnych tumorov (okrem nemelanómových rakovín kože) bola 0,87 na 100 osoborokov v skupine s lenalidomidom/rituximabom v porovnaní s 1,17 na 100 osoborokov u pacientov užívajúcich placebo/rituximab s mediánom sledovania 30,59 mesiacov (rozmedzie 0,6 až 50,9 mesiacov).

Identifikovaným rizikom sú nemelanómové kožné nádory, ktoré zahŕňajú skvamózne karcinómy kože alebo bazocelulárne karcinómy.

Lekári majú u pacientov sledovať vývoj SPM. Pri zvažovaní liečby lenalidomidom by mali byť zohľadnené oba faktory, potenciálny benefit lenalidomidu aj riziko SPM.

Poruchy pečene
U pacientov liečených lenalidomidom v kombinovanej liečbe sa zaznamenalo zlyhanie pečene vrátane fatálnych prípadov: akútne zlyhanie pečene, toxická hepatitída, cytolytická hepatitída, cholestatická hepatitída a zmiešaná cytolytická/cholestatická hepatitída. Mechanizmus závažnej liekom indukovanej hepatotoxicity zostáva neznámy, hoci v niektorých prípadoch môže byť rizikovým faktorom predošlé vírusové ochorenie pečene, zvýšené východiskové hodnoty pečeňových enzýmov a možno liečba antibiotikami.

Abnormálne výsledky testov funkcie pečene boli hlásené často a boli zvyčajne asymptomatické a po prerušení  užívania reverzibilné. Po úprave parametrov na východiskové hodnoty sa môže zvážiť liečba nižšou dávkou.

Lenalidomid sa vylučuje obličkami. Je dôležité upraviť dávku u pacientov s poruchou funkcie obličiek, aby sa predišlo plazmatickým hladinám, ktoré môžu zvýšiť riziko hematologických nežiaducich účinkov alebo hepatotoxicity. Odporúča sa sledovanie funkcie pečene, predovšetkým v prípade

prekonanej alebo súbežnej vírusovej infekcie pečene alebo keď sa lenalidomid kombinuje s liekmi, u
ktorých je známa súvislosť s dysfunkciou pečene.

Infekcie s neutropéni ou alebo bez neutropénie
Pacienti s mnohopočetným myelómom sú náchylnejší k rozvoju infekcie, vrátane pneumónie. Vyšší výskyt infekcií bol pozorovaný pri lenalidomide v kombinácii s dexametazónom ako pri MPT
u pacientov s NDMM, ktorí nie sú spôsobilí na transplantáciu, a s lenalidomidom v udržiavacej dávke
v porovnaní s placebom u pacientov s NDMM, ktorí podstúpili ASCT. Infekcie ≥ 3. stupňa sa vyskytli v súvislosti s neutropéniou u menej ako jednej tretiny pacientov. Pacienti so známymi rizikovými
faktormi pre infekcie majú byť starostlivo sledovaní. Všetci pacienti majú byť poučení, aby vyhľadali
lekársku pomoc ihneď pri prvých prejavoch infekcie (napr. kašeľ, horúčka, atď.), čo umožňuje skoré zvládanie a zmiernenie závažnosti stavu.

 Reakti váci a  vírus u
U pacientov, ktorí dostávali lenalidomid, boli hlásené prípady reaktivácie vírusu vrátane závažných prípadov reaktivácie vírusu spôsobujúceho herpes zoster alebo vírusu hepatitídy B (HBV).

Niektoré prípady reaktivácie vírusu mali fatálne následky.

Niektoré prípady reaktivácie vírusu spôsobujúceho herpes zoster mali za následok diseminovaný
herpes zoster, meningitídu spôsobenú herpes zoster alebo očný herpes zoster, ktoré vyžadovali  dočasné
pozastavenie alebo trvalé ukončenie liečby lenalidomidom a adekvátnu protivírusovú liečbu.

Reaktivácia hepatitídy B bola hlásená zriedkavo u pacientov, ktorí dostávali lenalidomid a už
v minulosti  boli infikovaní vírusom hepatitídy B.U niektorých z týchto prípadov došlo
k progresii do akútneho zlyhania pečene, čo malo za následok prerušenie liečby lenalidomidom
a adekvátnu protivírusovú liečbu. Pred začiatkom liečby lenalidomidom sa má stanoviť stav vírusu hepatitídy B. U pacientov s pozitívnym testom na infekciu HBV sa odporúča konzultácia s lekárom so špecializáciou na liečbu hepatitídy B. Lenalidomid sa má používať s opatrnosťou u pacientov
s predchádzajúcou infekciou HBV, vrátane pacientov pozitívnych na protilátky anti-HBc, ale
negatívnych na HBsAg. U týchto pacientov sa počas liečby majú pozorne sledovať prejavy a príznaky aktívnej HBV infekcie.

 Progresívna multi fokálna leukoencef alopati a
V súvislosti s lenalidomidom boli hlásené prípady progresívnej multifokálnej leukoencefalopatie
(progressive multifocal leukoencephalopathy, PML) vrátane smrteľných prípadov. PML bola hlásená niekoľko mesiacov až niekoľko rokov po začatí liečby lenalidomidom. Prípady boli všeobecne hlásené u pacientov, ktorí súbežne užívali dexametazón alebo ktorí predtým absolvovali liečbu inou imunosupresívnou chemoterapiou. Lekári majú sledovať pacientov v pravidelných intervaloch a majú zvážiť PML pri diferenciálnej diagnostike u pacientov s novými alebo so zhoršujúcimi sa neurologickými symptómami, kognitívnymi alebo behaviorálnymi prejavmi alebo symptómami. Pacientov je tiež potrebné upozorniť, aby informovali svojho partnera alebo opatrovateľov o svojej liečbe, pretože môžu spozorovať príznaky, ktoré si pacient neuvedomuje.
Hodnotenie PML má byť založené na neurologickom vyšetrení, zobrazení mozgu magnetickou rezonanciou a analýze cerebrospinálnej tekutiny na prítomnosť DNA vírusu JC (JCV) polymerázovou reťazovou reakciou (polymerase chain reaction, PCR) alebo biopsiou mozgu s testovaním na JCV. Negatívna PCR na prítomnosť JCV nevylučuje PML. Ak nie je možné stanoviť žiadnu alternatívnu diagnózu, môže byť potrebné dodatočné vyšetrenie a hodnotenie.
Ak existuje podozrenie na PML, ďalšie užívanie lieku musí byť pozastavené až do vylúčenia PML. Ak sa potvrdí PML, lenalidomid sa musí natrvalo vysadiť.

Pacienti s novodiagnostikovaným mnohopočetným myelómom
Bola pozorovaná vyššia miera intolerancie (3. alebo 4. stupeň nežiaducich účinkov, závažných nežiaducich účinkov, prerušenia liečby) u pacientov vo veku >75 rokov, ISS stupňa III (Medzinárodný
systém stanovovania štádia mnohopočetného myelómu), ECOG PS≤2  alebo CLcr <60 ml/min, keď sa
lenalidomid podával v kombinácii. Starostlivo má byť posúdená schopnosť pacientov tolerovať

lenalidomid v kombinácii s prihliadnutím na vek, ISS stupeň III,  ECOG PS≤2 alebo CLcr <60 ml/min
(pozri časti 4.2 a 4.8).

 Si vý  zákal
Sivý zákal bol hlásený s vyššou frekvenciou u pacientov užívajúcich lenalidomid v kombinácii
s dexametazónom, najmä pri dlhotrvajúcom užívaní. Odporúča sa pravidelné monitorovanie zrakovej schopnosti.

Pomocné látky:
Sodík:
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg), to znamená, že je v podstate „bez sodíka“.

4.5 Liekové a iné interakcie

Erytropoetické látky alebo iné látky, ktoré môžu zvýšiť riziko trombózy, ako napríklad hormonálna substitučná liečba, sa majú používať s opatrnosťou u pacientov s mnohopočetným myelómom, ktorým sa  podáva lenalidomid s dexametazónom (pozri časti 4.4 a 4.8).

Perorálna  antikoncepcia
Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie s perorálnou antikoncepciou. Lenalidomid nie je induktor
enzýmov. V in vitro štúdii s ľudskými hepatocytmi lenalidomid v rôznych skúmaných koncentráciách neindukoval CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 ani CYP3A4/5. Preto sa neočakáva indukcia vedúca k zníženej účinnosti liekov vrátane hormonálnej antikoncepcie, ak sa lenalidomid podáva samostatne. Dexametazón je však liečivo známe ako slabý až stredne silný induktor enzýmu CYP3A4 a pravdepodobne pôsobí aj na ďalšie enzýmy aj transportné proteíny. Nemožno vylúčiť zníženie
účinnosti perorálnej antikoncepcie počas liečby. Musia sa prijať účinné opatrenia na prevenciu tehotenstva (pozri časti 4.4 a 4.6).

Warfarín
Súbežné podávanie opakovaných 10 mg dávok lenalidomidu nemalo žiadny vplyv na farmakokinetiku jednorazovej dávky R- a S-warfarínu. Súbežné podanie jednorazovej dávky 25 mg warfarínu nemalo žiadny vplyv  na farmakokinetiku lenalidomidu. Nie je však známe, či nedochádza k interakcii v klinickej praxi (kombinovaná liečba s dexametazónom). Dexametazón je slabý až stredne silný induktor enzýmov a jeho účinok na warfarín nie je známy. Počas liečby sa odporúča starostlivé sledovanie koncentrácie  warfarínu.

Digoxín
Súbežné podávanie lenalidomidu v dávke 10 mg jedenkrát denne zvýšilo expozíciu digoxínu (0,5 mg, jednorazová dávka) v plazme o 14 % s 90 % intervalom spoľahlivosti (IS) [0,52 % – 28,2 %]. Nie je
známe, či bude tento vplyv pri klinickom použití (vyššie dávky lenalidomidu a súbežná liečba dexametazónom) odlišný. Preto sa počas liečby lenalidomidom odporúča sledovať koncentrácie
digoxínu.

Statíny
Pri podávaní statínov s lenalidomidom bolo pozorované zvýšené riziko rabdomyolýzy, ktoré je pravdepodobne aditívne. Najmä počas prvých týždňov liečby je preto vhodné zvýšené klinické a laboratórne sledovanie.

Dexametazón
Súbežné podávanie jednorazovej dávky alebo opakovaných dávok dexametazónu (40 mg jedenkrát denne) nemá klinicky významný účinok na farmakokinetiku opakovaných dávok lenalidomidu  (25 mg jedenkrát denne).

Interakcie s inhibítormi  P-glykoproteínu  (P-gp)
In vitro je lenalidomid substrátom P-gp, nie je však inhibítorom P-gp. Súbežné podávanie opakovaných dávok silného inhibítora P-gp chinidínu (600 mg, dvakrát denne) alebo mierneho

inhibítora/substrátu P-gp temsirolimu (25 mg) nemá klinicky významný účinok na farmakokinetiku lenalidomidu (25 mg). Súbežné podávanie lenalidomidu nemení farmakokinetiku temsirolimu.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

S ohľadom na teratogénny potenciál sa musí lenalidomid predpisovať v súlade s Programom prevencie gravidity (pozri časť 4.4), pokiaľ neexistuje spoľahlivý dôkaz, že pacientka nemôže otehotnieť.

Ženy,ktorémôžuotehotnieť/Antikoncepcia  u mužova žien
Ženy, ktoré môžu otehotnieť, musia používať účinnú metódu antikoncepcie. Ak dôjde u ženy liečenej
lenalidomidom ku gravidite, liečba sa musí ukončiť a pacientka sa má odporučiť lekárovi so špecializáciou alebo skúsenosťami z odboru teratológie, ktorý poskytne zhodnotenie a poradenstvo. Ak dôjde ku gravidite u partnerky pacienta  liečeného lenalidomidom, jeho partnerka má byť odporučená k lekárovi so špecializáciou alebo skúsenosťami z odboru teratológie, ktorý poskytne zhodnotenie a poradenstvo.

Počas liečby je lenalidomid prítomný v ľudskej sperme vo veľmi malom množstve a u zdravých jedincov je nedetekovateľný v ľudskej sperme 3 dni po ukončení jeho užívania (pozri časť 5.2). V rámci prevencie a vzhľadom na osobitné populácie s predĺženou elimináciou, ako napr. pri poruche funkcie obličiek, majú všetci muži užívajúci lenalidomid používať kondómy počas celého trvania liečby, počas jej prerušenia a počas 1 týždňa po ukončení liečby, ak je ich partnerka tehotná alebo môže otehotnieť a nepoužíva antikoncepciu.

Gravidita
Lenalidomid je štrukturálne príbuzný s talidomidom. Talidomid je liečivo so známym teratogénnym účinkom u ľudí, ktoré spôsobuje závažné život ohrozujúce vrodené chyby.

U opíc spôsobil lenalidomid malformácie podobné tým, ktoré boli popísané pre talidomid (pozri časť
5.3). Z tohto dôvodu sa očakáva teratogénny účinok lenalidomidu a lenalidomid je počas gravidity
kontraindikovaný (pozri časť 4.3).

Dojčenie
Nie je známe, či sa lenalidomid vylučuje do materského mlieka. Dojčenie sa má preto počas liečby
lenalidomidom prerušiť.

Fertilita
Štúdie fertility u potkanov s lenalidomidom v dávkach až 500 mg/kg (približne 200 až 500- násobok dávok pre človeka, 25 mg a 10 mg, v tomto poradí, podľa povrchu tela) nepreukázali žiadne nežiaduce účinky na fertilitu ani žiadnu toxicitu u rodičov.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Lenalidomid má malý alebo mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pri užívaní lenalidomidu sa pozorovali príznaky ako je únava, závrat, ospalosť, vertigo a rozmazané videnie. Preto sa pri vedení vozidiel a obsluhovaní strojov odporúča opatrnosť.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn profilu bezpečnosti

 Novodi agnosti kovaný  mnohopočetn ý myelóm: pacienti, kt orí  podstúpili  ASCT, liečení  lenalidomidom
v udržiavacej  dávke
Na stanovenie nežiaducich reakcií v štúdii CALGB 100104 sa použil konzervatívny prístup. Nežiaduce reakcie uvedené v tabuľke 1 obsahovali udalosti hlásené po liečbe HDM/ASCT a  tiež udalosti z obdobia udržiavacej liečby. Z druhej analýzy, ktorá identifikovala udalosti, ktoré sa  vyskytli po začiatku udržiavej liečby vyplýva, že frekvencie uvedené v tabuľke 1 môžu byť vyššie ako skutočne

pozorované počas obdobia udržiavacej liečby. V štúdii IFM 2005-02 boli nežiaduce reakcie  len z obdobia udržiavacej liečby.

Závažné vedľajšie účinky pozorované častejšie (≥ 5 %) pri udržiavacej dávke lenalidomidu než pri placebe boli:
- pneumónia (10,6 %, kombinovaný termín) z IFM 2005-02
- pľúcne infekcie (9,4 % (9,4 % po začiatku udržiavacej liečby)) z CALGB 100104.

Nežiaduce účinky pozorované v štúdii IFM 2005-02 častejšie pri udržiavacej dávke lenalidomidu než
pri placebe boli neutropénia (60,8 %), bronchitída (47,4 %), hnačka (38,9 %), nazofaryngitída (34,8 %),
svalové kŕče (33,4 %), leukopénia (31,7 %), asténia (29,7 %), kašeľ (27,3 %),  trombocytopénia (23,5
%), gastroenteritída (22,5 %) a horúčka (20,5 %).

Nežiaduce účinky pozorované v štúdii CALGB 100104 častejšie pri udržiavacej dávke lenalidomidu než pri placebe boli neutropénia (79,0 % (71,9 % po začiatku udržiavacej liečby)), trombocytopénia (72,3 % (61,6 %)), hnačka (54,5 % (46,4 %)), vyrážky (31,7 % (25,0 %)), infekcie horných dýchacích ciest (26,8 % (26,8 %)), únava (22,8 % (17,9 %)), leukopénia (22,8 % (18,8 %)) a anémia (21,0 % (13,8 %)).

 Novodi agnosti kovaný  mnohopočetný  myelóm

pacienti, ktorí nie sú spôsobilí na transplantáciu, liečení

l enalidomidom v kombinácii s bortezomibom a dexametazónom
Závažné nežiaduce reakcie, ktoré sa v štúdii SWOG SO777 pozorovali častejšie (≥ 5 %) pri lenalidomide v kombinácii s bortezomibom podávaným intravenózne a dexametazónom než pri
lenalidomide v kombinácii s dexametazónom boli:
‒ hypotenzia (6,5 %), pľúcna infekcia (5,7 %), dehydratácia (5,0 %).

Nežiaduce reakcie, ktoré sa pri lenalidomide v kombinácii s bortezomibom a dexametazónom pozorovali častejšie, ako pri lenalidomide v kombinácii s dexamteazónom boli: únava (73,7 %), periférna neuropatia (71,8 %), trombocytopénia (57,6 %), zápcha (56,1 %), hypokalcémia (50,0 %).

 Novodi agnosti kovaný  mnohopočetný myelóm:  pacienti, kt orí nie sú spôsobilí  na t ranspl antáciu,   liečení
lenalidomidom v kombinácii  s nízkou  dávkou dexametazónu
Závažné vedľajšie účinky pozorované častejšie (≥5 %) s lenalidomidom v kombinácii s nízkou dávkou dexametazónu (Rd a Rd18), než s melfalánom, prednizónom a talidomidom (MPT) boli:
- pneumónia (9,8 %)
- zlyhanie obličiek (vrátane akútneho) (6,3 %)

Nežiaduce účinky pozorované častejšie pri Rd alebo Rd18 než pri MPT boli: hnačka (45,5 %), únava (32,8 %), bolesť chrbta (32,0 %), asténia (28,2 %), nespavosť (27,6 %), výsev (24,3 %), zníženie chuti do jedla (23,1 %), kašeľ (22,7 %), horúčka (21,4 %), a svalové kŕče (20,5 %).

 Novodi agnosti kovaný  mnohopočetný myelóm:  pacienti, kt orí nie sú spôsobilí  na t ranspl antáciu,   liečení
lenalidomidom v kombinácii s melfal ánom a prednizónom
Závažné vedľajšie účinky pozorované častejšie (≥5 %) pri melfaláne, prednizóne a lenalidomide
nasledované udržiavacou dávkou lenalidomidu (MPR + R), alebo pri melfaláne prednizóne a lenalidomide nasledované placebom (MPR + p) než pri melfaláne, prednizóne a placebe nasledované placebom (MPp + p) boli:
- febrilná neutropénia (6,0%)
- anémia (5,3%)

Nežiaduce účinky pozorované častejšie pri MPR + R alebo pri MPR + p než pri MPp + p boli: neutropénia (83,3 %), anémia (70,7 %), trombocytopénia (70,0 %), leukopénia (38,8 %), zápcha (34,0 %), hnačka (33,3 %), výsev (28,9 %), horúčka (27,0 %), periférny edém (25,0 %), kašeľ (24,0 %), zníženie chuti do jedla (23,7 %), a asténia (22,0 %).

 Mnohopočetný myelóm:  pacienti s aspoň j ednou predchádzajúcou li ečbou

V dvoch štúdiách fázy 3 kontrolovaných placebom, bolo 353 pacientov s mnohopočetným  myelómom vystavených kombinácii lenalidomidu/dexametazónu a 351 kombinácii placeba/dexametazónu.

Najzávažnejšie nežiaduce účinky pozorované častejšie pri kombinácii lenalidomid/dexametazón ako pri kombinácii placebo/dexametazón boli:
- venózny tromboembolizmus (trombóza hlbokých žíl a pľúcna embólia); (pozri časť 4.4)
- neutropénia 4. stupňa (pozri časť 4.4)

Pozorované nežiaduce účinky, ktoré sa častejšie vyskytli pri kombinácii lenalidomidu a dexametazónu, než pri kombinácii placeba a dexametazónu v súhrne v klinických štúdiách s mnohopočetným myelómom (MM-009 a MM-010), boli únava (43,9 %), neutropénia (42,2 %), zápcha (40,5 %), hnačka (38,5 %), svalové kŕče (33,4 %), anémia (31,4 %), trombocytopénia (21,5 %) a kožný výsev (21,2 %).

 Myelodyspl astický  syndróm
Celkový bezpečnostný profil lenalidomidu u pacientov s myelodysplastickým syndrómom je založený
na údajoch od celkovo 286 pacientov z jednej štúdie fázy 2 a jednej štúdie fázy 3 (pozri časť 5.1). V
štúdii fázy 2 všetci 148 pacienti dostávali liečbu lenalidomidom. V štúdii fázy 3 dostávalo 69 pacientov
5 mg lenalidomidu, 69 pacientov 10 mg lenalidomidu a 67 pacientov dostávalo placebo  v priebehu dvojito zaslepenej fázy štúdie.

Väčšina nežiaducich účinkov sa zvyčajne vyskytovala v priebehu prvých 16 týždňov liečby
lenalidomidom.

Závažné nežiaduce reakcie zahŕňajú:
- venózny trombembolizmus (trombóza hlbokých žíl a pľúcna embólia); (pozri časť 4.4)
- neutropéniu 3. alebo 4. stupňa, febrilnú neutropéniu a trombocytopéniu 3. alebo 4. stupňa  (pozri
časť 4.4).

Najčastejšie pozorované nežiaduce reakcie, ktoré sa vyskytovali častejšie v skupinách s lenalidomidom
v porovnaní s kontrolnou skupinou v štúdii fázy 3, boli neutropénia (76,8 %), trombocytopénia (46,4
%), hnačka (34,8 %), zápcha (19,6 %), nauzea (19,6 %), pruritus (25,4 %), kožný výsev (18,1 %), únava (18,1 %) a svalové kŕče (16,7 %).

FL
Celkový bezpečnostný profil lenalidomidu v kombinácii s rituximabom u pacientov so skôr liečeným folikulárnym lymfómom je založený na údajoch od 294 pacientoch z randomizovanej, kontrolovanej štúdie NHL-007 fázy 3. Navyše sú v tabuľke 5 zahrnuté nežiaduce reakcie z podpornej štúdie NHL-
008.

Závažné nežiaduce reakcie pozorované najčastejšie v štúdii NHL-007 (s rozdielom najmenej 1 percentového bodu) v skupine liečenej lenalidomidom/rituximabom v porovnaní so skupinou liečenou placebom/rituximabom boli:
‒ febrilná neutropénia (2,7 %)
‒ pľúcna embólia (2,7 %)
‒ pneumónia (2,7 %).

Závažné nežiaduce reakcie pozorované v štúdii NHL-007 častejšie v skupine s lenalidomidom/rituximabom v porovnaní so skupinou s placebom/rituximabom (s najmenej o 2 % vyššou frekvenciou medzi skupinami) boli neutropénia (58,2 %), hnačka (30,8 %), leukopénia (28,8
%), zápcha (21,9 %), kašeľ (21,9 %) a únava (21,9 %).

Prehľadnežiaducichúčinkovv tabuľke
Nežiaduce účinky pozorované u pacientov liečených lenalidomidom sú uvedené nižšie podľa tried
orgánových systémov a frekvencie. V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti. Frekvencie výskytu sú definované nasledovne: veľmi časté
(≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až <
1/1000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000); neznáme (z dostupných údajov).

Nežiaduce účinky sú zhrnuté do príslušnej kategórie v tabuľke nižšie na základe najvyššej frekvencie pozorovanej v niektorej z hlavných klinických štúdií.

 Tabuľkový prehľad pre monoterapiu mnohopočet ného myel ómu
Nasledujúca tabuľka vychádza z údajov získaných počas štúdií s NDMM u pacientov, ktorí podstúpili
ASCT, liečených udržiavacou dávkou lenalidomidu. Údaje neboli upravené pre dlhšie trvanie liečby v skupinách s lenalidomidom, pokračujúcich až do progresie ochorenia, v porovnaní so skupinami s placebom v kľúčových štúdiách s mnohopočetným myelómom (pozri časť 5.1).

Tabuľka 1. Nežiaduce reakcie zaznamenané v klinických štúdiách u pacientov s mnohopočetným myelómom liečených udržiavacou dávkou lenalidomidu

T rieda orgánových systémov/Prednostný názov

V še t k y nežiaduce
reakcie/Frekvencia

N ežiaduce reakcie 3.− 4.
s t upňa/Frekvencia

Infekcie a nákazy Veľmi časté
Pneumónia◊, a, infekcia horných dýchacích ciest, neutropenická
infekcia, bronchitída◊, chrípka◊,
gastroenteritída◊, sínusitída, nazofaryngitída, nádcha

Časté
Infekcia◊, infekcia močových ciest◊*, infekcia dolných dýchacích ciest, pľúcna infekcia◊

Veľmi časté
Pneumónie◊, a, neutropenická
infekcia

Časté
Sepsa◊, b, bakterémia, pľúcna
infekcia◊, bakteriálne infekcia dolných dýchacích ciest, bronchitída◊, chrípka◊, gastroenteritída◊, herpes zoster◊, infekcia◊

B enígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy) Poruchy krvi a lymfatického systému


Časté
Myelodysplastický syndróm◊*

Veľmi časté Neutropénia^,◊, febrilná neutropénia^,◊, trombocytopénia^,◊, anémia, leukopénia◊, lymfopénia






Veľmi časté Neutropénia^,◊, febrilná neutropénia^,◊, trombocytopénia^,◊, anémia, leukopénia◊, lymfopénia

Časté
Pancytopénia◊

Poruchy metabolizmu a výživy  Veľmi časté
Hypokalémia

Časté
Hypokalémia, dehydratácia

Poruchy nervového systému Veľmi časté
Parestézia

Časté
Periférna neuropatiac
Poruchy ciev Časté
Pľúcna embólia◊*

Časté
Bolesť hlavy




Časté
Hlboká žilná trombóza^,◊,d

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

Veľmi časté Kašeľ

Časté
Dyspnoe◊, rinorea

Časté
Dyspnoe◊

Poruchy gastrointestinálneho
t raktu

Veľmi časté
Hnačka, zápcha, bolesť brucha, nauzea

Časté
Hnačka, vracanie, nauzea

Časté
Vracanie, bolesť hornej časti
brucha
Poruchy pečene a žlčových ciest  Veľmi časté
Abnormálne výsledky testov
funkcie pečene





Časté
Abnormálne výsledky testov funkcie pečene

Poruchy kože a podkožného
t k aniva

Veľmi časté
Vyrážky, suchá koža

Časté
Vyrážky, pruritus

Poruchy kostrovej a svalovej
sústavy a spojivového tkaniva

Veľmi časté
Svalové kŕče

C e l k ové poruchy a reakcie v mieste podania

Časté
Myalgia, muskuloskeletálna bolesť
Veľmi časté
Únava, asténia, pyrexia





Časté
Únava, asténia

◊ Nežiaduce príhody hlásené ako závažné v klinických štúdiách u pacientov s NDMM, ktorí podstúpili ASCT
* Týka sa len vážnych nežiaducich účinkov lieku
^Pozri časť 4.8. Popis vybraných nežiaducich účinkov.
a „Pneumónia“ kombinovaný termín pre skupinu nežiaducich účinkov zahrňujúci nasledujúce prednostné názvy: bronchopneumónia, lobárna pneumónia, pneumónia spôsobená Pneumocystis jiroveci, pneumónia, pneumónia spôsobená klebsielou, pneumónia spôsobená legionelou,
pneumónia spôsobená mykoplazmou, pneumónia spôsobená pneumokokom, pneumónia spôsobená streptokokom, vírusová pneumónia,
pľúcne poruchy, pneumonitída
b „Sepsa“ kombinovaný termín pre skupinu nežiaducich účinkov zahrňujúci nasledujúce prednostné názvy: bakteriálna sepsa, pneumokoková
sepsa, septický šok, stafylokoková sepsa
c „Periférna neuropatia“ kombinovaný termín pre skupinu nežiaducich účinkov zahrňujúci nasledujúce prednostné názvy: periférna neuropatia,
periférna senzorická neuropatia, polyneuropatia
d „Hlboká venózna trombóza“ kombinovaný termín pre skupinu nežiaducich účinkov zahrňujúci nasledujúce prednostné názvy: hlboká venózna
trombóza, trombóza, venózna trombóza

 Tabuľkový prehľad pre kombi novanú liečbu pri MM
Nasledujúca tabuľka vychádza z údajov získaných počas štúdií s mnohopočetným myelómom
v kombinovanej liečbe. Údaje neboli upravené pre dlhšie trvanie liečby v skupinách s lenalidomidom, pokračujúcich až do progresie ochorenia v porovnaní s kontrolnými skupinami v kľúčových štúdiách s mnohopočetným myelómom (pozri časť 5.1).

Tabuľka 2. Nežiaduce reakcie zaznamenané v klinických štúdiách u pacientov s mnohopočetným myelómom liečených lenalidomidom v kombinácii s bortezomidom a dexametazónom, dexametazónom, alebo s melfalánom a prednizónom

Trieda orgánových systémov/Prednostný názov	Všetky nežiaduce reakcie/Frekvencia	Nežiaduce reakcie 3.− 4. stupňa/Frekvencia
Infekcie a nákazy	Veľmi časté Pneumónia◊,◊◊, infekcie horných dýchacích ciest◊, bakteriálne, vírusové a mykotické infekcie (vrátane oportúnnych infekcií) ◊, nazofaryngitída, faryngitída, bronchitída◊ ,rinitída Časté Sepsa◊,◊◊, pľúcnainfekcia◊◊, infekcia močového traktu◊◊,sinusitída◊	Časté Pneumónia◊,◊◊, bakteriálne, vírusové a mykotické infekcie (vrátane oportúnnych infekcií)◊, celulitída◊, sepsa◊, pľúcna infekcia◊◊ bronchitída◊,infekcia respiračného traktu◊◊, infekcia močového traktu◊◊, enterokolitické infekcie

B enígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)






Poruchy krvi a
l ym f at i ckého systému

Menej časté
Bazocelulárny karcinóm^,◊,
spinocelulárny karcinóm kože^,◊,*









Veľmi časté
Neutropénia^,◊,◊◊,trombocytopénia
^,◊,◊◊, anémia,◊, hemoragická
porucha^, leukopénia

Časté
Febrilná neutropénia^,◊,
pancytopénia◊

Menej časté
Hemolýza, autoimunitná hemolytická anémia, hemolytická
anémia

Časté
Akútna myeloidná leukémia◊,
myelodysplastický syndróm◊, spinocelulárny karcinóm kože^,◊,**

Menej časté
T-bunková akútna leukémia◊,
bazocelulárny karcinóm^,◊, syndróm z rozpadu nádoru

Veľmi časté
Neutropénia^,◊,◊◊, trombocytopénia^,◊,◊◊,
anémia◊, leukopénia, lymfopénia



Časté
Febrilná neutropénia^,◊, pancytopénia◊,
hemolytická anémia

Menej časté
Hyperkoagulácia, koagulopatia

Poruchy imunitného
systému

Poruchy endokrinného systému
Poruchy metabolizmu a
výživy

Menej časté
Hypersenzitivita^

Časté Hypotyreóza Veľmi časté
Hypokaliémia◊,◊◊, hyperglykémia,
hypoglykémia, hypokalciémia◊,







Časté
Hypokaliémia◊,◊◊, hyperglykémia,
hypokalciémia◊, diabetes melitus◊,

hyponatrémi, dehydratácia◊◊, znížená hypofosfatémia, hyponatriémia◊,

chuť do jedla◊◊, zníženie telesnej hmotnosti
Časté
Hypomagneziémia, hyperurikémia, hyperkalciémia+
Psychické poruchy Veľmi časté
Depresia, nespavosť

hyperurikémia, dna, znížená chuť do jedla◊◊, zníženie telesnej hmotnosti




Časté
Depresia, nespavosť

Poruchy nervového systému

Menej časté
Strata libida

Veľmi časté
Periférna neuropatia, parestézia, závrat◊◊, tremor, dysgeúzia, bolesť hlavy

Časté
Ataxia, porucha rovnováhy, synkopa◊◊, neuralgia, dyzestézia




Veľmi časté
Periférna neuropatia◊◊

Časté
Cerebrovaskulárna príhoda, závrat◊◊,
synkopa◊◊, neuralgia

Menej časté
Intrakraniálne krvácanie^, tranzitórny
ischemický atak, cerebrálna ischémia

Poruchy oka	Veľmi časté Katarakta, rozmazané videnie Časté Znížená ostrosť videnia	Časté Katarakta Menej časté Slepota
Poruchy ucha a l abyrintu	Časté Hluchota (vrátane hypoakúzie), tinnitus
Poruchy srdca a srdcovej činnosti	Časté Atriálna fibrilácia◊,◊◊, bradykardia Menej časté Arytmia, predĺženie QT intervalu, atriálny flutter, ventrikulárne extrasystoly	Časté Infarkt myokardu (vrátane akútneho)^ ,◊ atriálna fibrilácia◊,◊◊, kongestívne zlyhanie srdca◊, tachykardia, zlyhanie srdca◊,◊◊, ischémia myokardu◊
Poruchy ciev	Veľmi časté Venózne tromboembolické príhody^, predovšetkým trombóza hlbokých žíl a pľúcna embólia^,◊,◊◊, hypotenzia◊◊ Časté hypertenzia, ekchymóza^	Veľmi časté Venózne tromboembolické príhody^, predovšetkým trombóza hlbokých žíl a pľúcna embólia^,◊,◊◊ Časté Vaskulitída, hypotenzia◊◊, hypertenzia Menej časté Ischémia, periférna ischémia, trombóza intrakraniálneho venózneho sínusu
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a m ediastína	Veľmi časté Dyspnoe◊,◊◊, epistaxa^, kašel Člast Dysftaxa	Časté Respiračná tieseň◊, dyspnoe◊,◊◊, pleuritická bolesť◊◊, hypoxia◊◊
Poruchy gastrointestinálneho t raktu Poruchy pečene a	Veľmi časté Hnačka◊,◊◊, zápcha◊, bolesť brucha◊◊, nauzea, vracanie,◊◊, dyspepsia, sucho v aestinálneomatitída Časté Gastrointestinálne krvácanie (vrátane rektálneho krvácania, hemoroidálneho krvácania, krvácania z peptického vredu a gingiválneho krvácania)^, dysfágia Veľmi časté	Časté Gastrointestinálne krvácanie^,◊,◊◊,obštrukcia tenkého čreva◊◊, Hnačka◊,◊◊, zápcha◊, bolesť brucha◊◊, nauzea, vracanie◊◊ Časté
ž l čo vých ciest	Zvýšenie hladín alanínaminotransferázy, zvýšenie hladín aspartátaminotransferázy Časté Abnormálne výsledky testov funkcie pečene◊ Menej časté Zlyhanie pečene^	Cholestáza◊, hepatotoxicita, hepatocelulárne poškodenie◊◊, zvýšenie hladín alanínaminotransferázy, abnormálne výsledky testov funkcie pečene◊ Menej časté Zlyhanie pečene^

Poruchy kože a podkožného tkaniva	Veľmi časté Výsev◊◊, pruritus Časté Urtikária, hyperhidróza, suchá koža, hyperpigmentácia kože, ekzém, erytém Menej časté Liekový výsev eozinofíliou a systémovými príznakmi ◊◊,zmena sfarbenia kože, fotosenzitívna reakcia	Časté Výsev◊◊ Menej časté Liekový výsev eozinofíliou a systémovými príznakmi◊◊
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Veľmi časté Svalová slabosť◊◊,svalové kŕče, bolesť v kostiach◊, bolesť a diskomfort kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva (vrátane bolesti chrbta◊,◊◊), bolesť v končatinách, myalgia, artralgia◊ Časté edém kĺbov,	Časté Svalová slabosť◊◊, bolesť v kostiach◊, bolesť v kostiach◊, bolesť a dyskomfort kostroveja svalovej sústavy a spojivového tkaniva (vrátane bolesti chrbta◊,◊◊) Menej časté Edém kĺbov
Poruchy obličiek a m očových ciest	Veľmi časté Renálne zlyhanie (vrátane akútneho)◊, ◊◊ Časté Hematúria^, retencia moču, inkontinencia moču Menej časté Získaný Fanconiho syndróm	Menej časté Renálna tubulárna nekróza
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov	Časté Erektilná dysfunkcia
C e l k ové poruchy a reakcie v mieste podania	Veľmi časté Únava◊,◊◊, edém (vrátane periférneho edému), pyrexia◊,◊◊, asténia, syndróm podobný chrípke (vrátane pyrexie, kašľa, myalgie, muskuloskeletálnej bolesti, bolesti hlavy a zimnice) Časté Bolesť na hrudi◊,◊◊, letargia	Veľmi časté Únava◊,◊◊ Časté Periférny edém, pyrexia◊,◊◊, asténia
L aboratórne a f u nkčné vyšetrenia	Veľmi časté Zvýšená hladina alkalickej fosfatázy v krvi Časté Zvýšený C-reaktívny proteín
Ú r azy, otravy a komplikácie liečebného postupu	Časté Pády, kontúzia^

◊◊Nežiaduce reakcie hlásené ako závažné v klinických skúšaniach u pacientov s NDMM, ktorí dostávali lenalidomid v kombinácii
s bortezomibom a dexametazóonom
^Pozri časť 4.8. Popis vybraných nežiaducich účinkov.
◊Nežiaduce reakcie označené ako závažné v klinických skúšaniach u pacientov s mnohopočetným myelómom liečených lenalidomidom v
kombinácii s dexametazónom, alebo melfalánom a prednizónom
+ Platí len pre závažné nežiaduce reakcie
*Spinocelulárny karcinóm kože bol hlásený v klinických štúdiách u pacientov s mnohopočetným myelómom predtým liečených lenalidomidom/dexametazónom v porovnaní s kontrolnými skupinami
** Spinocelulárny karcinóm kože bol hlásený v klinických štúdiách u pacientov s novodiagnostikovaným mnohopočetným myelómom
liečených lenalidomidom/dexametazónom v porovnaní s kontrolnými skupinami

 Tabuľkový prehľad pre monoterapiu
Nasledujúce tabuľky vychádzajú z údajov získaných počas hlavných štúdií monoterapie
myelodysplastického syndrómu a lymfómu z plášťových buniek.

Tabuľka 3. Nežiaduce reakcie zaznamenané v klinických štúdiách u pacientov s
myelodysplastickým syndrómom liečených lenalidomidom#

Trieda orgánových systémov/Prednostný názov	Všetky nežiaduce reakcie/Frekvencia	Nežiaduce reakcie 3.− 4. stupňa/Frekvencia
Infekcie a nákazy	Veľmi časté Bakteriálne, vírusové a mykotické infekcie (vrátane oportúnnych infekcií) ◊	Veľmi časté Pneumónia◊ Časté Bakteriálne, vírusové a mykotické infekcie (vrátane oportúnnych infekcií)◊, bronchitída
Poruchy krvi a lymfatického systému	Veľmi časté Trombocytopénia^◊, neutropénia^◊, leukopénia	Veľmi časté Trombocytopénia^◊, neutropénia^◊, leukopénia Časté Febrilná neutropénia^◊
Poruchy endokrinného systému	Časté Hypotyreóza
Poruchy metabolizmu a výživy	Veľmi časté Znížená chuť do jedla Časté Preťaženie organizmu železom, zníženie telesnej hmotnosti	Časté Hyperglykémia◊, znížená chuť do jedla
Psychické poruchy		Časté Zmeny nálad◊~
Poruchy nervového systému	Veľmi časté Závrat, bolesť hlavy Časté Parestézie
Poruchy srdca a srdcovej činnosti		Časté Akútny infarkt myokardu^,◊, atriálna fibrilácia◊, zlyhanie srdca◊
Poruchy ciev	Časté Hypertenzia, hematóm	Časté Venózne tromboembolické príhody, predovšetkým trombóza hlbokých žíl a pľúcna embólia^,◊
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Veľmi časté Epistaxa^

Poruchy gastrointestinálneho traktu






Poruchy pečene a

Veľmi časté
Hnačka◊, bolesť brucha (vrátane
hornej časti), nauzea, vracanie,
zápcha

Časté
Sucho v ústach, dyspepsia
Časté

Časté
Hnačka◊, nauzea, bolesť zubov







Časté

ž l čo vých ciest

Abnormálne výsledky testov funkcie Abnormálne výsledky testov funkcie

Poruchy kože a
podkožného tkaniva

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva


Poruchy obličiek a močových ciest Celkové poruchy a
reakcie v mieste podania






Ú r azy, otravy a
komplikácie

pečene
Veľmi časté
Výsev, suchá koža, pruritus

Veľmi časté
Svalové kŕče, muskuloskeletálna bolesť (vrátane bolesti chrbta◊
a končatín), artralgia, myalgia



Veľmi časté
Únava, periférny edém, syndróm podobný chrípke (vrátane horúčky, kašľa, faryngitídy, myalgie, muskuloskeletálnej bolesti, bolesti hlavy)

pečene
Časté
Výsev, pruritus

Časté
Bolesť chrbta◊



Menej časté Renálne zlyhanie◊ Časté
Horúčka






Časté
Pády

^Pozri časť 4.8. Popis vybraných nežiaducich účinkov.
◊Nežiaduce príhody hlásené ako závažné v klinických štúdiách s myelodysplastickým syndrómom.
~Zmenená nálada bola hlásená ako častá závažná nežiaduca príhoda v štúdii fázy 3 s myelodysplastickým syndrómom; nezaznamenala sa  ako
nežiaduca príhoda 3. ani 4. stupňa.
Algoritmus použitý pre zaradenie do súhrnu charakteristických vlastností lieku (SPC): Všetky nežiaduce reakcie vyhovujúce algoritmu štúdii fázy 3
sú zahrnuté do SPC pre EU. Pre tieto nežiaduce reakcie bola urobená dodatočná kontrola frekvencie nežiaducich reakcií vyhovujúcich
algoritmu štúdii fázy II a ak frekvencia nežiaducich reakcií v štúdii fázy II bola vyššia ako v štúdii fázy 3, reakcia bola zahrnutá do SPC  s frekvenciou, s akou sa vyskytovala v štúdii fázy 2.
# Algoritmus aplikovaný pre myelodysplastický syndróm:
· Štúdia fázy 3 s myelodysplastickým syndrómom (dvojito zaslepená populácia pre hodnotenie bezpečnosti, rozdiel medzi  5/10 mg lenalidomidu a placebom pri začiatočnej schéme dávkovania vyskytujúci sa minimálne u 2 osôb)
o všetky nežiaduce účinky súvisiace s liečbou u ≥ 5 % osôb s lenalidomidom a s minimálne 2 % rozdielom v pomere medzi lenalidomidom a placebom
o všetky nežiaduce účinky 3. alebo 4. stupňa súvisiace s liečbou u 1 % osôb s lenalidomidom a s minimálne 1%
rozdielom v pomere medzi lenalidomidom a placebom
o všetky závažné nežiaduce účinky súvisiace s liečbou u 1 % osôb s lenalidomidom a s minimálne 1% rozdielom v pomere medzi lenalidomidom a placebom
· Štúdia fázy 2 s myelodysplastickým syndrómom
o všetky nežiaduce účinky súvisiace s liečbou u ≥ 5 % osôb liečených lenalidomidom,
o všetky nežiaduce účinky 3. alebo 4. stupňa súvisiace s liečbou u 1 % osôb liečených lenalidomidom,
o všetky závažné nežiaduce účinky súvisiace s liečbou u 1 % osôb liečených lenalidomidom.


Tabuľkový prehľad kombinovanej terapie FL
Nasledujúca tabuľka vychádza z údajov zhromaždených v priebehu hlavných štúdií (NHL-007 a NHL-
008) využívajúcich lenalidomid v kombinácii s rituximabom u pacientov s FL.

Tabuľka 4: Nežiaduce reakcie zaznamenané v klinických štúdiách u pacientov s FL liečených lenalidomidom v kombinácii s rituximabom

T r i eda orgánových systémov/Prednostný

V še t k y nežiaduce
reakcie/Frekvencia

N ežiaduce reakcie 3.− 4. stupňa/Frekvencia

T r i eda orgánových systémov/Prednostný

V še t k y nežiaduce
reakcie/Frekvencia

N ežiaduce reakcie 3.− 4. stupňa/Frekvencia

Infekcie a nákazy Veľmi časté
Infekcia horných dýchacích ciest

Časté
Pneumónia◊, chrípka, bronchitída, sinusitída, infekcia močového traktu

Časté
Pneumónia◊, sepsa◊, pľúcna infekcia, bronchitída, gastroenteritída,
sínusitída, infekcia močového traktu, celulitída◊ (flegmóna)

B enígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)

Poruchy krvi a
l ym f at i ckého systému







Poruchy metabolizmu a
výživy

Veľmi časté
Vzplanutie tumoru^

Časté
Skvamocelulárny karcinóm kože◊,^,+

Veľmi časté Neutropénia^,◊, anémia◊, trombocytopénia^, leukopénia**, lymfopénia***




Veľmi časté
Znížená chuť do jedla, hypokaliémia

Časté
Hypofosfatémia, dehydratácia

Časté
Bazocelulárny karcinóm^,◊





Veľmi časté
Neutropénia^,◊

Časté
Anémia◊, trombocytopénia^, febrilná
neutropénia◊, pancytopénia,
leukopénia** lymfopénia***
Časté
Dehydratácia, hyperkalciémia◊,
hypokaliémia, hypofosfatémia, hyperurikémia

Psychické poruchy Časté
Depresia, nespavosť

Poruchy nervového systému






Poruchy srdca a srdcovej
č i n nosti

Veľmi časté
Bolesť hlavy, závrat

Časté
Periférna senzorická neuropatia, dysgeúzia
Menej časté
Arytmia◊

Časté
Synkopa

Poruchy ciev Časté
Hypotenzia

Časté
Pľúcna embólia^,◊, hypotenzia

Poruchy dýchacej
sústavy, hrudníka a mediastína



Poruchy gastrointestinálneho traktu

Veľmi časté
Dyspnoe◊, kašeľ

Časté
Orofaryngeálna bolesť, dysfónia

Veľmi časté
Bolesť brucha◊, hnačka, zápcha, nevoľnosť, zvracanie, dyspepsia

Časté
Bolesť hornej časti brucha, stomatitída, sucho v ústach

Časté
Dyspnoe◊





Časté
Bolesť brucha◊, hnačka, zápcha, stomatitída

T r i eda orgánových systémov/Prednostný
Poruchy kože a podkožného tkaniva




Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva







Poruchy obličiek a močových ciest
C e l k ové poruchy a
reakcie v mieste podania

V še t k y nežiaduce
reakcie/Frekvencia
Veľmi časté
Vyrážka*, svrbenie

Časté
Suchá koža, nočné potenie, erytém
Veľmi časté
Svalové kŕče, bolesť chrbta, bolesť kĺbov

Časté
Bolesť v končatinách, svalová slabosť, bolesť kostí a svalov, bolesť svalov,
bolesť krku



Veľmi časté
Horúčka, vyčerpanosť, asténia, periférny edém

Časté
Malátnosť, zimnica

Nežiaduce reakcie 3.− 4. stupňa/Frekvencia
Časté
Vyrážka*, svrbenie




Časté
Svalová slabosť, bolesť krku








Časté
Akútne poškodenie obličiek◊
Časté
Vyčerpanosť, asténia

C e l k ové poruchy a
reakcie v mieste podania

Veľmi časté
Zvýšenie hladiny
alanínaminotransferázy

Časté
Zníženie telesnej hmotnosti, zvýšenie bilirubínu v krvi

^Pozri časť 4.8. Popis vybraných nežiaducich účinkov.
Algoritmus aplikovaný pre FL:
‒  Kontrolované skúšanie – fáza 3:
o NHL-007 nežiaduce reakcie- všetky nežiaduce udalosti súvisiace s liečbou u ≥ 5,0 % osôb v skupine s lenalidomidom/rituximabom a minimálne o 2,0 % vyššou frekvenciou (%) v ramene s lenalidomidom v porovnaní s kontrolnou skupinou - (populácia pre hodnotenie bezpečnosti).
o NHL-007 nežiaduce reakcie 3./4. stupňa- všetky nežiaduce udalosti 3. alebo 4. stupňa súvisiace s liečbou u minimálne 1,0 % osôb v ramene s lenalidomidom/rituximabom a minimálne o 1,0 % vyššou frekvenciou v ramene s lenalidomidom v porovnaní s kontrolnou skupinou – (populácia pre hodnotenie bezpečnosti).
o NHL-007 závažné nežiaduce reakcie- všetky nežiaduce udalosti súvisiace s liečbou u minimálne 1,0 % osôb v ramene s lenalidomidom/rituximabom a minimálne o 1,0 % vyššiou frekvenciou v skupine s lenalidomidom/rituximabom v porovnaní s kontrolnou skupinou – (populácia pre hodnotenie bezpečnosti).
‒  FL štúdia s jednou skupinou– skúšanie fázy 3:
o NHL-008 nežiaduce reakcie - všetky nežiaduce udalosti súvisiace s liečbou u ≥ 5,0 % osôb.
o NHL-008 nežiaduce reakcie 3./4. stupňa - všetky nežiaduce udalosti 3./4. stupňa súvisiace s liečbou u ≥ 1,0 % osôb.
o NHL-008 závažné nežiaduce reakcie - všetky závažné nežiaduce udalosti súvisiace s liečbou hlásené u ≥ 1,0 % osôb.
◊ Nežiaduce udalosti hlásené ako závažné u klinických skúšaní s FL.
+ Týka sa len závažných nežiaducich reakcií.
* Vyrážka zahŕňa prednostné názvy vyrážka a makulopapulárna vyrážka
** Leukopénia zahŕňa prednostné názvy leukopénia a znížený počet bielych krviniek.
*** Lymfopénia zahŕňa prednostné názvy lymfopénia a znížený počet lymfocytov.

Tabuľkový  prehľad  z hlásení  neži aducich  reakcií  po  uvedení  lieku  na  trh
Okrem vyššie uvedených nežiaducich účinkov zaznamenaných z kľúčových klinických štúdií, nasledujúca tabuľka vychádza z údajov získaných po uvedení lieku na trh.

Tabuľka 5. Nežiaduce reakcie zaznamenané po uvedení lieku na trhu pacientov liečených
lenalidomidom

T rieda orgánových systémov/Prednostný názov

V še t k y nežiaduce reakcie/Frekvencia Nežiaduce reakcie 3.− 4.
s t upňa/Frekvencia

Infekcie a nákazy Neznáme
Vírusové infekcie vrátane reaktivácie vírusu spôsobujúceho herpes zoster
a vírusu hepatídy B

Neznáme
Vírusové infekcie vrátane reaktivácie vírusu spôsobujúceho herpes zoster a vírusu hepatídy B

B enígne a malígne
nádory, vrátane nešpecifikovaných
novotvarov (cysty a polypy)
Poruchy krvi a
l ym f at i ckého systému







Neznáme
Získaná hemofília

Zriedkavé
Syndróm z rozpadu nádoru

Poruchy metabolizmu a
výživy


Poruchy endokrinného systému
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína



Poruchy gastrointestinálneho traktu



Poruchy pečene a
ž l čo vých ciest





Poruchy kože a
podkožného tkaniva

Neznáme
Odvrhnutie transplantátu solídnych orgánov

Časté Hypertyreóza Menej časté
Pľúcna hypertenzia











Neznáme
Akútne zlyhanie pečene^, toxická hepatitída^, cytolytická hepatitída^,
cholestatická hepatitída^, zmiešaná cytolytická/cholestatická hepatitída^








Zriedkavé
Pľúcna hypertenzia

Neznáme
Intersticiálna pneumónia
Neznáme Pankreatitída, gastrointestinálne perforácie (vrátane perforácií divertikula, tenkého a hrubého čreva)^

Neznáme
Akútne zlyhanie pečene^, toxická hepatitída^



Menej časté
Angioedém

Zriedkavé
Stevensov-Johnsonov syndróm^, toxická epidermálna nekrolýza^

^Pozri časť 4.8. Popis vybraných nežiaducich účinkov.

Popis vybranýchnežiaducichúčinkov
Teratogenicita
Lenalidomid je štrukturálne príbuzný s talidomidom. Talidomid je liečivo so známym teratogénnym účinkom u ľudí, ktoré spôsobuje závažné život ohrozujúce vrodené chyby. U opíc spôsobil lenalidomid
malformácie podobné tým, ktoré boli popísané pre talidomid (pozri časti 4.6 a 5.3). Ak sa lenalidomid
užíva počas gravidity, u ľudí sa očakáva teratogénny účinok lenalidomidu.

 Neut ropéni a  a trombocytopénia
- Novodiagnostikovanýmnohopočetnýmyelóm: pacienti, ktorípodstúpili  ASCT, liečení
lenalidomidom v udržiavacejdávke

Udržiavacia dávka lenalidomidu po ASCT je spájaná so zvýšeným výskytom neutropénie 4. stupňa v porovnaní s udržiavacou dávkou placeba (32,1 % vs 26,7 % (16,1 % vs 1,8 % po začiatku udržiavacej liečby)) v CALGB 100104 a 16,4 % vs 0,7 % v IFM 2005-02 v uvedenom poradí). Neutropénia ako nežiaduca udalosť súvisiaca s liečbou, vedúca k prerušeniu liečby lenalidomidom, bola hlásená u
2,2 % pacientov v CALGB 100104 a 2,4 % pacientov v IFM 2005-02 v uvedenom poradí. Febrilná neutropénia 4. stupňa bola hlásená s podobnou frekvenciou v skupinách s udržiavacou dávkou
lenalidomidu v porovnaní s skupinami s placebom v udržiavacej terapii v oboch štúdiách (0,4 % vs  0,5
% (0,4 % vs 0,5 % po začiatku udržiavacej liečby)) v CALGB 100104 a 0,3 % vs 0 % v IFM 2005-02
v uvedenom poradí).

Udržiavacia dávka lenalidomidu po ASCT je spájaná so zvýšeným výskytom trombocytopénie 3. alebo 4. stupňa v porovnaní s udržiavacou dávkou placeba v (37,5 % vs 30,3 % (17,9 % vs 4,1 % po začiatku udržiavacej liečby)) v CALGB 100104 a 13,0 % vs 2,9 % v IFM 2005-02 v uvedenom poradí).

‒ Novodiagnostikovaný: pacienti, ktorí nie sú spôsobilí na transplantáciu, liečení lenalidomidom v kombinácii s bortezomibom a dexametazónom.
Neutropénia stupňa 4 sa pozorovala v ramene RVdv menšom rozsahu ako v ramene Rd s
komparátorom (2,7 % oproti 5,9 %) v štúdii SWOG S0777. Febrilná neutropénia stupňa 4 bola hlásená s podobnou frekvenciou v ramene RVd v porovnaní s ramenom Rd (0,0 % oproti 0,4 %).

Trombocytopénia stupňa 3 a 4 sa pozorovala vo väčšom rozsahu v ramene RVd ako v ramene Rd s komparátorom (17,2 % oproti 9,4 %).

- Novodiagnostikovanýmnohopočetnýmyelóm:pacienti, ktorínie súspôsobilí  na  transplantáciu,liečenílenalidomidom v kombinácii  s dexametazónom
Kombinácia lenalidomidu s nízkou dávkou dexametazónu u novodiagnostikovaných pacientov
s mnohopočetným myelómom je spojená so zníženým výskytom neutropénie 4. stupňa (8,5 % pri Rd a
Rd18), v porovnaní s MPT (15%). Febrilná neutropénia 4. stupňa bola pozorovaná zriedkavo (0,6 %
pri Rd a Rd18 v porovnaní s 0,7 % pri MPT).

Kombinácia lenalidomidu s dexametazónom u novodiagnostikovaných pacientov  s mnohopočetným myelómom je spojená so zníženým výskytom trombocytopénie 3. a 4. stupňa  (8,1 % pri Rd a Rd18) v porovnaní s MPT (11 %).

- Novodiagnostikovanýmnohopočetnýmyelóm:pacienti, ktorínie súspôsobilí  na  transplantáciu, liečení lenalidomidom v kombinácii s melfalánom a prednizónom
Kombinácia lenalidomidu s melfalánom a prednizónom u novodiagnostikovaných pacientov s mnohopočetným myelómom je spojená s vyšším výskytom neutropénie 4. stupňa (34,1 % pri MPR + R / MPR + p) v porovnaní s MPp + p (7,8 %). Bol pozorovaný vyšší výskyt febrilnej neutropénie 4.
stupňa (1,7 % pri MPR + R / MPR + p v porovnaní s 0,0 % pri MPp + p).

Kombinácia lenalidomidu s melfalánom a prednizónom u novodiagnostikovaných pacientov s mnohopočetným myelómom je spojená s vyšším výskytom trombocytopénie 3. a 4. stupňa (40,4 % pri MPR + R / MPR + p) v porovnaní s MPp + p (13,7 %).

- Mnohopočetnýmyelóm:pacientisaspoňjednoupredchádzajúcouliečbou
Kombinovaná liečba lenalidomidom s dexametazónom sa u pacientov s mnohopočetným myelómom spája s vyšším výskytom neutropénie 4. stupňa (5,1 % u pacientov liečených lenalidomidom/dexametazónom v porovnaní s 0,6 % u pacientov liečených placebom/dexametazónom). Prípady febrilnej neutropénie 4. stupňa boli u pacientov pozorované zriedkavo (0,6 % u pacientov liečených lenalidomidom/dexametazónom v porovnaní s 0,0 % u pacientov liečených placebom/dexametazónom).

Kombinovaná liečba lenalidomidom s dexametazónom sa u pacientov s mnohopočetným myelómom spája s vyšším výskytom trombocytopénie 3. a 4. stupňa (9,9 % a 1,4 % u pacientov liečených

lenalidomidom/dexametazónom v porovnaní s 2,3 % a 0,0 % u pacientov liečených placebom/dexametazónom).

- Pacienti s myelodysplastickýmsyndrómom
U pacientov s myelodysplastickým syndrómom je lenalidomid spojený s vyšším výskytom neutropénie 3. alebo 4. stupňa (74,6 % u pacientov liečených lenalidomidom v porovnaní s 14,9 %
u pacientov užívajúcich placebo v štúdii fázy 3). Epizódy febrilnej neutropénie 3. alebo 4. stupňa sa
pozorovali u 2,2 % pacientov liečených lenalidomidom v porovnaní s 0,0 % u pacientov
užívajúcich placebo. Lenalidomid je spojený s vyšším výskytom trombocytopénie 3. alebo 4. stupňa
(37 % u pacientov liečených lenalidomidom v porovnaní s 1,5 % u pacientov užívajúcich placebo v štúdii fázy 3).

‒ Pacienti s FL
U populácie s folikulárnym lymfómom liečených kombináciou lenalidomidu s rituximabom je vyšší výskyt neutropénie 3. alebo 4. stupňa (50,7 % u pacientov liečených lenalidomidom/rituximabom v
porovnaní s 12,2 % u pacientov liečených placebom/rituximabom). Všetky neutropénie 3. alebo 4.
stupňa boli zvrátiteľné v priebehu prerušenia dávky, zníženia a/alebo podpornej terapie s rastovými faktormi. Navyše bola pozorovaná zriedkavo febrilná neutropénia (2,7 % u pacientov liečených
lenalidomidom/rituximabom v porovnaní s 0,7 % u pacientov liečených placebom/rituximabom).

Kombinácia lenalidomidu s rituximabom je tiež spájaná s vyšším výskytom 3. alebo 4. stupňa trombocytopénie (1,4 % u pacientov liečených lenalidomidom/rituximabom v porovnaní s 0 % u pacientov s placebom/rituximabom).

 Venózny tromboembolizmus
Zvýšené riziko trombózy hlbokých žíl a pľúcnej embólie je spojené s užívaním kombinácie
lenalidomidu s dexametazónom u pacientov s mnohopočetným myelómom a v menšom rozsahu u pacientov liečených lenalidomidom v kombinácii s melfalánom a prednizónom alebo u pacientov s mnohopočetným myleónom, myelodysplastickým syndrómom a lymfómom z plášťových buniek liečených lenalidomidom v monoterapii (pozri časť 4.5).
Súbežné podávanie erytropoetických látok alebo trombóza hlbokých žíl v anamnéze môže u týchto
pacientov tiež zvyšovať riziko vzniku trombózy.

Infarkt myokardu
U pacientov užívajúcich lenalidomid, najmä u pacientov so známymi rizikovými faktormi, bol
zaznamenaný infarkt myokardu.

 Hemoragi cké  poruchy
Hemoragické poruchy sú vymenované vo viacerých triedach orgánových systémov: Poruchy krvi a
lymfatického systému; poruchy nervového systému (intrakraniálne krvácanie); poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína (epistaxa); poruchy gastrointestinálneho traktu (gingiválne krvácanie, hemoroidálna hemorágia, rektálna hemorágia); poruchy obličiek a močových ciest (hematúria); úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu (kontúzia) a poruchy ciev (ekchymóza).

 Alergické reakcie a závažné kožné reakcie
V súvislosti s liečbou lenalidomidom sa hlásili prípady alergických reakcií vrátane angioedému,
anafylaktickej reakcie a a závažných kožných reakcií vrátane SJS, TEN a DRESS. V literatúre bola
popísaná možná  skrížená reakcia medzi lenalidomidom a talidomidom.
Pacienti so závažným kožným výsevom v anamnéze v súvislosti s liečbou talidomidom v anamnéze sa
nemajú liečiť lenalidomidom (pozri časť 4.4.).

 Druhé pri márne  malignity
V klinických štúdiách u pacientov s predchádzajúcou liečbou myelómu užívajúcich lenalidomid/dexametazón v porovnaní s kontrolnou skupinou, sa vyskytuje hlavne bazocelulárny  alebo
spinocelulárny karcinóm kože.

 Akút na myeloi dná leukémia

- Mnohopočetnýmyelóm
V klinických štúdiách s novodiagnostikovaným mnohopočetným myelómom u pacientov užívajúcich lenalidomid v kombinácii s melfalánom alebo bezprostredne po HDM/ASCT sa pozorovali prípady AML (pozri časť 4.4). Tento nárast nebol pozorovaný v klinických štúdiách u pacientov s novodiagnostikovaným mnohopočetným myelómom užívajúcich lenalidomid v kombinácii s dexametazónom v porovnaní s talidomidom v kombinácii s melfalánom a prednizónom.

- Myelodysplastickýsyndróm
Východiskový stav, vrátane komplexnej cytogenetiky a mutácie TP53, je spojený s progresiou do
AML u jedincov, ktorí sú závislí od transfúzie a majú cytogenetickú abnormalitu – deléciu 5q (pozri
časť 4.4). Odhadované 2-ročné kumulatívne riziko progresie do AML u pacientov s izolovanou deléciou 5q bolo 13,8 % v porovnaní so 17,3 % u pacientov s deléciou 5q a jednou ďalšou cytogenetickou abnormalitou a 38,6 % u pacientov s komplexným karyotypom.

V post-hoc analýze klinickej štúdie s lenalidomidom pri myelodysplastickom syndróme bola odhadovaná 2-ročná miera progresie do AML 27,5 % u pacientov s IHC-p53 pozitivitou a 3,6 % u pacientov s IHC-p53 negativitou (p=0,0038). U pacientov s IHC-p53 pozitivitou bola pozorovaná nižšia miera progresie do AML u tých pacientov, ktorí dosiahli nezávislosť od transfúzie (11,1 %) v porovnaní s tými, ktorí ju nedosiahli (34,8 %).

Poruchy pečene
Zaznamenali sa nasledovné hlásenia nežiaduceich účinkov po uvedení lieku na trh (frekvencia
neznáma):  akútne zlyhanie pečene a cholestáza (obe potenciálne fatálne), toxická hepatitída, cytolytická  hepatitída a zmiešaná cytolytická/cholestatická hepatitída.

 Rabdomyolýza
Pozorovali sa zriedkavé prípady rabdomyolýzy, niektoré z nich súviseli so súbežným podávaním
lenalidomidu so statínom.

Poruchy činnosti  štít nej  žľazy
Boli hlásené prípady hypotyreózy a hypertyreózy (pozri časť 4.4, Poruchy činnosti štítnej žľazy).

V štúdii NHL-007 bola TFR nahlásená u 19/146 (13,0 %) pacientov v skupine s lenalidomidom/rituximabom v porovnaní s 1/148 (0,7 %) pacientov v skupine s placebom/rituximabom. Najviac TFR (18 z 19) bolo hlásených v skupine s lenalidomidom/rituximabom v priebehu prvých dvoch cyklov liečby. U jedného pacienta s FL zo skupiny s lenalidomidom/rituximabom sa vyskytla TRF 3. stupňa v porovnaní so žiadnym pacientom v skupine s placebom/rituximabom. V štúdii NHL-008 sa u 7/177 (4,0 %) pacientov s FL objavila
TFR; (3 nahlásili závažnosť 1. stupňa a 4 závažnosť 2. stupňa); 1 hlásenie bolo zároveň považované za závažné. V štúdii NHL-007 sa TLS vyskytlo v ramene s lenalidomidom/rituximabom u 2 pacientov s FL (1,4 %) a u žiadneho pacienta s FL v ramene s placebom/rituximabom; žiaden pacient nemal udalosť 3. alebo 4. stupňa. V štúdii NHL-008 sa TLS objavilo u 1 pacienta s FL (0,6 %). Táto jediná udalosť bola hodnotená ako závažná, 3. stupeň nežiaducej reakcie. V štúdii NHL-007 nemusel žiaden pacient prerušit terapiu lenalidomidom/rituximabom z dôvodu TFR alebo TLS.

Poruchy gastrointestinálneho traktu
Počas liečby lenalidomidom boli hlásené gastrointestinálne perforácie. Gastrointestinálne perforácie môžu viesť k septickým komplikáciám a môžu byť spojené s fatálnym výsledkom.

Hláseniepodozrení  na nežiaducereakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Neexistujú žiadne špecifické skúsenosti s liečbou predávkovania lenalidomidom u pacientov, aj keď  v
štúdiách na určenie dávky boli niektorí pacienti vystavení až 150 mg lenalidomidu a v štúdiách
s jednorazovou dávkou boli niektorí pacienti vystavení až 400 mg. Toxicita obmedzujúca dávku  v
týchto štúdiách bola hlavne hematologická. V prípade predávkovania sa odporúča podporná starostlivosť.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Iné imunosupresíva. ATC kód: L04 AX04.

Lenalidomid sa viaže priamo na cereblon, zložku cullínového kruhu, ktorý je súčasťou E3 ubikvitín ligázového enzýmového komplexu. E3 ubikvitín ligázový enzýmový komplex ďalej zahŕňa proteín viažuci poškodenú deoxyribonukleovú kyselinu 1 (DNA damage-binding protein 1,  DDB1), cullín 4 (CUL4), a regulátor cullínov 1 (Roc1). V hematopoetických bunkách lenalidomid, ktorý sa viaže na cereblon viaže substrátové proteíny Aiolos a Ikaros, lymfoidné transkripčné faktory, a to vedie k ich ubikvitinácii a následnej degradácii, dôsledkom čoho sú priame cytotoxické a imunomodulačné účinky.

Konkrétne lenalidomid inhibuje proliferáciu a potencuje apoptózu určitých hematopoetických nádorových buniek (vrátane plazmatických nádorových buniek mnohopočetného myelómu (MM) a nádorových buniek folikulárneho lymfómu a tých s deléciami na chromozóme 5), zlepšuje imunitu sprostredkovanú T-bunkami a prirodzenými zabíjačmi (Natural Killer, NK) a zvyšuje počet NK, T a NK T buniek. V prípade MDS s deléciou 5q sa preukázalo, že lenalidomid selektívne inhibuje abnormálny klon zvýšením apoptózy buniek s deléciou 5q. Kombinácia lenalidomidu s rituximabom zvyšuje ADCC a priamu apoptózu tumoru u buniek FL.
Mechanizmus účinku lenalidomidu zahŕňa aj dodatočné aktivity ako antiangiogenetické a proerytropoetické vlastnosti. Lenalidomid inhibuje angiogenézu blokovaním migrácie a adhézie
endotelových buniek a tvorbu mikrociev, zvyšuje produkciu fetálneho hemoglobínu v CD34+
hematopoetických kmeňových bunkách a inhibuje produkciu prozápalových cytokínov v monocytoch
(napríklad TNF-α a IL-6).

Klinickáúčinnosťa bezpečnosť
Účinnosť a bezpečnosť lenalidomidu boli hodnotené v šiestich štúdiách fázy 3 pre novodiagnostikovaný mnohopočetný myelóm, v dvoch štúdiách fázy 3 relabovaného refraktérného mnohopočetného myelómu, v jednej štúdii fázy 3 a v jednej štúdii fázy 2 myelodysplastického syndrómu a v jednej štúdii fázy 3 a v jednej štúdii fázy 3b iNHL, ako je popísané nižšie.

 Novodi agnosti kovaný  mnohopočetný myelóm
- Udržiavaciadávkalenalidomidu u pacientov, ktorípodstúpili  ASCT
Účinnosť a bezpečnosť lenalidomidu v udržiavacej dávke bola hodnotená v dvoch multicentrických, randomizovaných, dvojito zaslepených, dvojramenných, placebom kontrolovaných štúdiách fázy 3 s paralelnými skupinami: CALGB 100104 a IFM 2005-02.

CALGB 100104
Do štúdie boli zaradení pacienti vo veku 18 až 70 rokov s aktívnym MM vyžadujúcim liečbu a bez
predchádzajúcej progresie po začiatočnej liečbe.

V priebehu 90 – 100 dní po ASCT boli pacienti randomizovaní v pomere 1:1 do skupín, ktorým bol podávaný buď lenalidomid alebo placebo v udržiavacej terapii. Udržiavacia dávka bola 10 mg jedenkrát  denne v 1. – 28. deň opakovaných 28-dňových cyklov (zvýšená na 15 mg jedenkrát denne po 3  mesiacoch bez výskytu toxicity limitujúcej dávku), a v liečbe sa pokračovalo až do progresie ochorenia.

Primárnym ukazovateľom účinnosti v štúdii bolo prežívanie bez progresie (PFS) od randomizácie do
dátumu progresie alebo úmrtia, podľa toho, čo nastalo skôr; v štúdii nebol stanovený koncový

ukazovateľ  celkového prežitia. Celkovo bolo randomizovaných 460 pacientov: 231 pacientov na užívanie lenalidomidu a  229 pacientov na užívanie placebo. Demografické údaje a charakteristiky ochorenia boli v oboch skupinách  vyvážené.

Štúdia bola odslepená na základe odporúčaní monitorovacej komisie po prekročení prahovej hodnoty pre vopred naplánovanú predbežnú analýzu PFS. Po odslepení bolo pacientom v skupine s placebom umožnené prejsť pred progresiou ochorenia na lenalidomín.

Výsledky PFS pri odslepení a vopred naplánovanej predbežnej analýze s uzávierkou 17. decembra
2009 (15,5 mesačné sledovanie) preukázali 62 % zníženie rizika progresie ochorenia alebo smrti
v prospech lenalidomidu (HR (miera rizika) = 0,38; 95 % CI 0,27, 0,54; p < 0,001). Medián celkového
PFS bol 33,9 mesiacov (95 % CI NE (nestanoviteľné), NE) v skupine s lenalidomidom v porovnaní s
19 mesiacmi (95 % CI 16,2,  25,6) v skupine s placebom.

V oboch podskupinách pacientov s kompletnou odpoveďou a v skupine pacientov, ktorí nedosiahli
kompletnú odpoveď, bolo pozorovaný prínos z hľadiska PFS.

Výsledky štúdie, s uzávierkou údajov 1. februára 2016, sú uvedené v tabuľke 6.

Tabuľka 6: Súhrn údajov o celkovej účinnosti

'	Lenalidomid (N = 231)	Placebo (N = 229)
PFS hodnotené skúšajúcim
Mediána času PFS, mesiace (95 % CI)b	56,9 (41,9, 71,7)	29,4 (20,7, 35,5)
HR (95 % CI)c; p-hodnotad	0,61 (0,48, 0,76); <0.001
PFS2e
Mediána času PFS2, mesiace (95 % CI)b	80,2 (63,3, 101,8)	52,8 (41,3, 64,0)
HR (95 % CI)c; p-hodnotad	0,61 (0,48; 0,78); < 0,001
Celkové prežívanie
Mediána času OS, mesiace (95 % CI)b	111,0 (101,8; NE)	84,2 (71,0; 102,7)
8 ročné prežívanie, % (SE)	60,9 (3,78)	44,6 (3,98)
HR (95 % CI)c ; p-hodnotad	0,61 (0,46; 0,81); < 0,001
Sledovanie
Mediánf (min, max), mesiace: všetci prežívajúci pacienti	81,9 (0,0; 119,8)	81,0 (4,1; 119,5)

IS = interval spoľahlivosti; HR = miera rizika; max = maximum; min = minimum; NE = nestanoviteľné; OS = celkové prežívanie; PFS =
prežívanie bez progresie; SE = štandardná chyba
a Medián je založený na Kaplanovom-Meierovom odhade.
b 95 % CI okolo mediánu.
c Založené na Coxovom modeli proporcionálnych rizík porovnajúcom funkcie rizík spojených s liečebnými skupinami.
d P-hodnota je založená na nestratifikovanom log-rank teste Kaplan-Meierovej krivky rozdielov medzi liečebnými skupinami.
e Predbežný koncový ukazovateľ (PFS2). Užívanie lenalidomidu pacientmi v skupine s placebom, ktorí prešli na užívanie lenalidomidu pred progresiou pri odslepení štúdie, sa nepovažoval za druholíniovú liečbu.
f Medián sledovania všetkých prežívajúcich pacientov po ASCT.
Uzávierky údajov: 17. dec. 2009 a 01. feb. 2016

IFM 2005-02
Do štúdie boli zaradení pacienti vo veku < 65 rokov v čase diagnózy, ktorí podstúpili ASCT a ktorí dosiahli odpoveď aspoň v podobe stabilizácie ochorenia počas obnovy hematologických parametrov. Po dvoch cykloch konsolidácie  lenalidomidom (25 mg/deň, dni v 1. – 21. deň 28-dňového cyklu) boli pacienti randomizovaní v pomere 1:1 do skupín, ktorým boli podávané lenalidomid alebo placebo v udržiavacej terapii (10 mg jedenkrát denne v 1. – 28. deň opakovaných 28-dňových cyklov, dávka zvýšená na 15 mg jedenkrát denne po  3 mesiacoch bez výskytu toxicity limitujúcej dávku). V liečbe sa pokračovalo až do progresie  ochorenia.

Primárnym koncovým ukazovateľom bolo PFS definované od randomizácie do dátumu progresie alebo úmrtia,  podľa toho, čo nastalo skôr; v štúdii nebol stanovený koncový ukazovateľ celkového prežitia. Celkovo bolo  randomizovaných 614 pacientov: 307 pacientov na užívanie lenalidomidu a 307 pacientov na užívanie placeba.

Štúdia bola odslepená na základe odporúčaní monitorovacej komisie po prekročení prahovej hodnoty pre vopred naplánovanú predbežnú analýzu PFS. Po odslepení neprešli pacienti dostávajúci placebo

pred progresiou ochorenia na liečbu lenalidomidom. Ako proaktívne bezpečnostné opatrenie bola skupina s lenalidomidom po zistení nerovnováhy SPM zrušené (pozri časť 4.4).

Výsledky PFS pri odslepení po vopred naplánovanej predbežnej analýze s uzávierkou 7. júla 2010 (31,4 mesačné sledovanie) preukázali 48 % zníženie rizika progresie ochorenia alebo smrti v prospech lenalidomidu (HR = 0,52; 95 % CI 0,41, 0,66; p < 0,001). Medián celkového PFS bol 40,1 mesiacov (95 % CI 35,7, 42,4) v skupine s lenalidomidom v porovnaní s 22,8 mesiacmi (95 % CI 20,7, 27,4) v skupine s placebom.

Prínos z hľadiska PFS bolo v podskupine pacientov s kompletnou odpoveďou menší ako v podskupine pacientov, ktorí nedosiahli kompletnú odpoveď.

Aktualizované PSF s uzávierkou 1. februára 2016 (96,7 mesačné sledovanie) aj naďalej zobrazuje prínos z hľadiska PFS: HR = 0,57 (95 % CI 0,47, 0,68; p < 0,001). Medián celkového PFS bol 44,4 mesiacov (39,6, 52,0) v skupine s lenalidomidom v porovnaní s 23,8 mesiacmi (95 % CI 21,2, 27,3) v skupine s placebom. V prípade PFS2 bolo pre lenalidomid v porovnaní s placebom pozorované HR
0,80 (95 % CI 0,66, 0,98;  p = 0,026). Medián celkového PFS2 bol 69,9 mesiacov (95 % CI 58,1, 80,0)
v skupine s lenalidomidom v porovnaní s 58,4 mesiacmi (95 % CI 51,1, 65,0) v skupine s placebom. Pre OS bolo pre lenalidomid v porovnaní s placebom pozorované HR 0,90: (95 % CI 0,72, 1,13; p =
0,355).
Medián celkového času prežívania bol 105,9 mesiacov (95 % CI 88,8, NE) v skupine s lenalidomidom v porovnaní s 88,1 mesiacmi (95 % CI 80,7, 108,4) v skupine s placebom.

- Lenalidomid v kombinácii s bortezomibom a dexametazónom u pacientov, ktorí nie sú spôsobilí na transplantáciu kmeňových buniek.
Štúdia SWOG S0777 hodnotila pridanie bortezomibu k základnému lenalidomidu a dexametazónu, ako úvodnej liečbe, s následným podávaním Rd až do progresie ochorenia u pacientov s predtým
neliečeným mnohopočetným myelómom, ktorí buď nie sú spôsobilí na transplantáciu alebo sú spôsobilí na transplantáciu, ale neplánujú ju okamžite podstúpiť.

Pacienti v ramene s lenalidomidom, bortezomibom a dexametazónom (RVd) dostávali lenalidomid
25 mg/deň perorálne v dňoch 1 – 14, bortezomid intravenózne 1,3 mg/m2 v dňoch 1, 4, 8 a 11 a
dexametazón 20 mg/deň perorálne v dňoch 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 a 12 počas opakovaných 21-dňových cyklov, až počas osem 21-dňových cyklov (24 týždňov). Pacienti v ramene s lenalidomidom a dexametazónom (Rd) dostávali lenalidomid 25 mg/deň perorálne v dňoch 1 – 21 a dexametazón
40 mg/deň perorálne v dňoch 1, 8, 15 a 22 počas opakovaných 28-dňových cyklov, až počas šesť 21-
dňových cyklov (24 týždňov). Pacienti v oboch ramenách pokračovali v užívaní Rd: lenalidomid
25 mg/deň perorálne v dňoch 1 – 21 a dexametazón 40 mg/deň perorálne v dňoch 1, 8, 15 a 22 počas opakovaných 28-dňových cyklov. Liečba mala pokračovať až do progresie ochorenia.

Primárny cieľový ukazovateľ účinnosti v štúdii bolo prežívanie bez progresie (progression free survival, PFS). Do štúdie bolo zaradených celkovo 523 pacientov, z toho 263 pacientov bolo randomizovaných na RVd a 260 pacientov na Rd. Demografické údaje a charakteristika ochorenia boli v oboch ramenách uspokojivo vyrovnané.

Výsledky PFS, hodnotené pomocou IRAC, v čase primárnej analýzy s použitím uzávierky 5. novembra 2015 (50,6 mesiacov následného sledovania) ukazovali 24 % zníženie rizika progresie ochorenia alebo smrti v prospech RVd (HR = 0,76; 95 % CI 0,61; 0,94; p = 0,010). Medián celkového PFS bol 42,5 mesiacov (95 % CI 34,0; 54,8) v ramene RVd oproti 29,9 mesiacov (95 % CI 25,6; 38,2) v ramene Rd. Prínos sa pozoroval bez ohľadu na spôsobilosť pre transplantáciu kmeňových buniek.

Výsledky štúdie, v ktorej bol medián času sledovania pre všetky prežívajúce osoby 69,0 mesiacov, sú uvedené v tabuľke 7, s použitím uzávierky 1. decembra 2016. Prínos v prospech RVd sa pozoroval bez ohľadu na spôsobilosť pre transplantáciu kmeňových buniek.

Tabuľka 7: Súhrn údajov o celkovej účinnosti

	Ú vodná liečba
	RVd ( 3-týždňové cykly × 8) (N = 263)	Rd ( 4-týždňové cykly × 6) (N = 260)
PFS hodnotené pomocou IRAC (mesiace)
Mediána času PFS, mesiace (95 % CI)b	41,7 (33,1 – 51,5)	29,7 (24,2 – 37,8)
HR (95% CI)c; hodnota pd	0,76 (0,62 – 0,94); 0,010
O S (mesiace)
Mediána času OS, mesiace (95% CI)b	89,1 (76,1 – NE)	67.2 (58,4 – 90,8)
HR (95% CI)c; hodnota pd	0,72 (0,56 – 0,94); 0,013
O dpoveď e – n (%)
Celková odpoveď: CR, VGPR alebo PR	199 (75,7)	170 (65,4)
≥ VGPR	153 (58,2)	83 (31,9)
Sledovanie (mesiace)
Mediáne (min – max): všetci pacienti	61,6 (0,2 – 99,4)	59,4 (0,4 – 99,1)

CI = interval spoľahlivosti; HR = miera rizika; max = maximum; min = minimum; NE = nestanoviteľné; OS = celkové prežívanie; PFS
= prežívanie bez progresie; fMedián sledovania sa vypočítal od dátumu randomizácie.
aMedián je založený na odhade podľa Kaplana-Meiera.
bDvojstranný 95 % CI okolo mediánu času.
cZaložené na nestratifikovanom Cox proportional hazards modeli porovnajúc funkcie rizík spojené s liečebnými ramenami (RVd:Rd).
ecHodnota p je založená na nestratifikovanom log-rank teste.
e Medián sledovania sa kalkuloval od dátumu randomizácie. Dátum uzávierky údajov = 01. dec 2016.

Aktualizované výsledky OS, s použitím uzávierky 1. májá 2018 (medián času sledovania prežívajúcich osôb 84,2 mesiacov) naďalej poukazujú na výhodu v OS v prospech RVd: HR = 0,73 (95 % CI 0,57; 0,94; p = 0,014). Podiel osôb, ktoré prežívali po 7 rokoch bol 54,7 % v ramene RVd oproti 44,7 % v ramene Rd.

- Lenalidomid v kombináciis dexametazónomu pacientov, ktorí  nie súspôsobilí  na
transplantáciukmeňových  buniek.
Bezpečnosť a účinnosť lenalidomidu sa vyhodnocovala vo fáze 3, multicentrického,  randomizovaného, otvoreného, klinického skúšania s troma skupinami (MM-020) u pacientov, ktorí boli vo  veku aspoň
65 rokov alebo starší, alebo ak boli mladší ako 65 rokov, neboli kandidátmi pre transplantáciu
kmeňových buniek, pretože sa odmietli podrobiť transplantácii kmeňových buniek alebo transplantácia kmeňových buniek nebola pre pacienta dostupná kvôli cene alebo z iného dôvodu. Štúdia (MM-020) porovnávala lenalidomid a dexametazón (Rd) počas 2 rôznych období (t.j. až do progresie ochorenia
[skupina Rd] alebo až do osemnástich 28-dňových cyklov [72 týždňov, skupina  Rd18]) s melfalánom, prednizónom a talidomidom (MPT) počas maximálne dvanástich 42-dňových  cyklov (72 týždňov).
Pacienti boli randomizovaní (1: 1: 1) do 1 z 3 skupín liečby. Pacienti boli rozdelení v náhodnom výbere podľa veku (≤75 oproti >75 rokov), štádia ochorenia (ISS štádia I a II,  oproti štádiu III), a krajiny.

Pacienti v skupinách Rd a Rd18 užívali lenalidomid 25 mg jedenkrát denne v 1. až 21. deň počas 28-
dňových cyklov podľa protokolu daných skupín. Dexametazón 40 mg bol podávaný jedenkrát  denne, v
1., 8., 15. a 22. deň počas každého 28-dňového cyklu. Začiatočná dávka a režim pre Rd a Rd18 boli
upravené v závislosti od veku a funkcie obličiek (pozri časť 4.2). Pacienti >75 rokov dostali
dexametazón v dávke 20 mg jedenkrát denne v 1., 8., 15. a 22. deň počas každého 28-dňového cyklu. Všetci pacienti dostávali profylaktickú antikoagulačnú liečbu (nízko molekulárny heparín, warfarín, heparín, nízke dávky aspirínu) v priebehu štúdie.

Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti v klinickej štúdii bolo prežívanie bez progresie (PFS). Celkovo 1623 pacientov bolo zaradených do štúdie, s 535 pacientov randomizovaných do skupiny Rd,
541 pacientov randomizovaných do skupiny Rd18 a 547 pacientov randomizovaných do skupiny MPT. Demografické údaje a východisková charakteristika súvisiaca s chorobou pacientov boli dobre vyvážené vo všetkých 3 skupinách. Všeobecne platí, že jedinci v štúdii mali pokročilé štádium

ochorenia: z celkovej populácie v štúdii malo 41% ISS štádium III, 9% malo ťažkú renálnu
insuficienciu (klírens kreatinínu [CLcr] <30 ml / min). Priemerný vek v 3 skupinách bol 73.

Výsledky aktualizovanej analýzy PFS, PFS2 a OS s uzávierkou pre údaje 3. marca 2014, kde bol medián sledovania všetkých prežívajúcich jedincov 45,5 mesiacov, sú výsledky štúdie uvedené v tabuľke 7:

Tabuľka 7. Súhrn údajov o celkovej účinnosti

	Rd (N = 535)	Rd18 (N = 541)	MPT (N = 547)
PFS hodnotené skúšajúcim- (mesiace)
Mediána PFS, mesiace (95% CI)b	26,0 (20,7; 29,7)	21,0 (19,7; 22,4)	21,9 (19,8; 23,9)
HR [95% CI]c; p-hodnotad
Rd vs MPT	0,69 (0,59; 0,80); <0,001
Rd vs Rd18	0,71 (0,61; 0,83); <0,001
Rd18 vs MPT	0,99 (0,86; 1,14); 0,866
PFS2e - (mesiace)
Mediána PFS2, mesiace (95% CI)b	42,9 (38,1; 47,4)	40,0 (36,2; 44,2)	35,0 (30,4; 37,8)
HR [95% CI]c; p-hodnotad
Rd vs MPT	0,74 (0,63; 0,86); <0,001
Rd vs Rd18	0,92 (0,78; 1,08); 0,316
Rd18 vs MPT	0,80 (0,69; 0,93); 0,004
Celkové prežívanie (mesiace)
Mediána OS, mesiace (95% CI)b	58,9 (56,0, NE)	56,7 (50,1; NE)	48,5 (44,2; 52,0)
HR [95% CI]c; p-hodnotad
Rd vs MPT	0,75 (0,62; 0,90); 0,002
Rd vs Rd18	0,91 (0,75; 1,09); 0,305
Rd18 vs MPT	0,83 (0,69; 0,99); 0,034
Sledovanie (mesiace)
Mediánf (min, max): všetci pacienti	40,8 (0,0, 65,9)	40,1 (0,4; 65,7)	38,7 (0,0; 64,2)
Odpoveď na liečbu myelómug n (%)
CR	81 (15,1)	77 (14,2)	51 (9,3)
VGPR	152 (28,4)	154 (28,5)	103 (18,8)
PR	169 (31,6)	166 (30,7)	187 (34,2)
Celková odpoveď: CR, VGPR, alebo PR	402 (75,1)	397 (73,4)	341 (62,3)
Trvanie odpovede - (mesiace)
Mediána (95% CI)b	35,0 (27,9; 43,4)	22,1 (20,3;24,0)	22,3 (20,2; 24,9)

AMT = antimyelómova liečba; IS = interval spoľahlivosti; CR = kompletná odpoveď; d = nízkodávkovaný dexametazón; HR = miera rizika; IMWG = Mezinárodná myelómová pracovná skupina (International Myeloma Working Group); IRAC = Nezávislá komisia pre posuzovanie odpovede (Independent Response Adjudication Committee); M = melfalán; max = maximum; min = minimum; NE = nestanoviteľné; OS = celkové prežívanie; P = prednizón; PFS = prežívanie bez progresie;  PR = čiastočná odpoveď; R = lenalidomid; Rd
= Rd podávané po zdokumentovanú progresiu ochorenia; Rd18 = Rd podávané ≤ 18  cyklov; SE = štandardná chyba; T = talidomid;
VGPR = veľmi dobrá čiastočná odpoveď; vs = versus.
a Medián je založený na Kaplanovom-Meierovom odhade.
b  95% CI okolo mediánu.
c  Založené na Coxovom modeli proporcionálnych rizík porovnajúcom funkcie rizík spojené s liečebnými skupinami.
d  P-hodnota je založená na nestratifikovanom log-rank teste Kaplanovej-Meierovej krivky rozdielov medzi liečebnými skupinami.
e  Predbežný koncový ukazovateľ (PFS2)
f  Medián je jednorozmerná štatistika bez úpravy pre cenzurovanie.
g  Najlepší odhad posudzovanej odpovede počas liečebnej fázy klinického skúšania (pre definíciu každej kategórie odpovede, dátum uzávierky pre údaje = 24. máj 2013).
h uzávierka údajov 24. mája 2013

- Lenalidomid v kombináciis melfalánoma prednizónomnasledovanýudržiavacouliečbou
u pacientov, ktorí  nie súspôsobilína transplantáciu

Bezpečnosť a účinnosť lenalidomidu bola hodnotená vo fáze 3 multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, štúdii s troma skupinami (MM-015) u pacientov, ktorí mali 65 rokov alebo boli starší a  mali hodnotu kreatinínu v sére <2,5 mg / dl. Štúdia porovnávala lenalidomid v kombinácii
s melfalánom a prednizónom (MPR) s udržiavacou liečbou lenalidomidom alebo bez nej do progresie ochorenia s melfalánom a prednizónom počas maximálne 9 cyklov. Pacienti boli randomizovaní
v pomere 1: 1: 1 do jednej z 3 liečebných skupín. Pacienti boli randomizovaní podľa veku (£ 75 vs. >
75 rokov) a štádia ochorenia (ISS; štádiá I a II vs. štádium III).

Toto klinické skúšanie skúmalo použitie kombinovanej liečby MPR (melfalán 0,18 mg/kg perorálne v dňoch 1 až 4 opakovaných 28-dňových cyklov, prednizón v dávke 2 mg/kg perorálne v dňoch 1 až 4 opakovaných 28-dňových cyklov a lenalidomid 10 mg denne perorálne v dňoch 1 až 21 opakovaných
28-dňových cyklov) ako indukčnú liečbu, až do 9 cyklov. Pacienti, ktorí absolvovali 9 cyklov, alebo
ktorí  nemohli dokončiť 9 cyklov z dôvodu intolerancie, pristúpili k udržiavacej liečbe lenalidomidom so  začiatočnou dávkou 10 mg perorálne v dňoch 1 až 21 opakovaných 28-dňových cykloch až do
progresie ochorenia.

Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti v klinickom skúšaní bolo prežívanie bez progresie (PFS).  Celkovo bolo 459 pacientov zaradených do štúdie, 152 pacientov randomizovaných do skupiny MPR + R, 153 pacientov bolo randomizovaných do skupiny MPR + p a 154 pacientov bolo randomizovaných do skupiny MPp + p. Demografické údaje a východisková charakteristika súvisiaca
s chorobou boli vyvážené vo všetkých 3 skupinách; predovšetkým, približne 50% pacientov zaradených do každej skupiny malo nasledujúce charakteristiky; ISS štádium III a klírens kreatinínu <60 ml / min. Priemerný vek bol 71 v skupinách MPR + R a MPR + p a 72 v MPp + p skupine.

Výsledky analýzy PFS, PFS2, OS s uzávierkou údajov v apríli 2013 bol medián sledovania všetkých prežívajúcich jedincov 62,4 mesiacov, výsledky štúdie sú uvedené v tabuľke 8:

Tabuľka 8. Súhrn údajov o celkovej účinnosti

	MPR+R (N = 152)	MPR+p (N = 153)	MPp +p (N = 154)
PFS hodnotený skúšajúcim- (mesiace)
Mediána PFS, mesiace (95% CI)	27,4 (21,3; 35,0)	14,3 (13,2; 15,7)	13,1 (12,0; 14,8)
HR [95% CI]; p-hodnota
MPR+R vs MPp+p	0,37 (0,27; 0,50); <0,001
MPR+R vs MPR+p	0,47 (0,35; 0,65); <0,001
MPR+p vs MPp +p	0,78 (0,60; 1,01); 0,059
PFS2 - (mesiace) ¤
Mediána PFS2, mesiace (95% CI)	39,7 (29,2; 48,4)	27,8 (23,1; 33,1)	28,8 (24,3; 33,8)
HR [95% CI]; p-hodnota
MPR+R vs MPp+p	0,70 (0,54; 0,92); 0,009
MPR+R vs MPR+p	0,77 (0,59; 1,02); 0,065
MPR+p vs MPp +p	0,92 (0,71; 1,19); 0,051
Celkové prežívanie (mesiace)
Mediána OS, mesiace (95% CI)	55,9 (49,1; 67,5)	51,9 (43,1; 60,6)	53,9 (47,3; 64,2)
HR [95% CI]; p-hodnota
MPR+R vs MPp+p	0,95 (0,70; 1,29); 0,736
MPR+R vs MPR+p	0,88 (0,65; 1,20); 0,43
MPR+p vs MPp +p	1,07 (0,79; 1,45); 0,67
Sledovanie (mesiace)
Medián (min, max): všetci pacienti	48,4 (0,8; 73,8)	46,3 (0,5; 71,9)	50,4 (0,5; 73,3)
Odpoveď na liečbu myelómu hodnotená skúšajúcim n (%)
CR	30 (19,7)	17 (11,1)	9 (5,8)
PR	90 (59,2)	99 (64,7)	75 (48,7)

	M PR+R (N = 152)	M PR+p ( N = 153)	M Pp +p ( N = 154)
Stabilné ochorenie (SD)	24 (15,8)	31 (20,3)	63 (40,9)
Odpoveď nehodnotiteľná (NE)	8 (5,3)	4 (2,6)	7 (4,5)
T r vanie odpovede hodnotené skúšajúcim ( CR + PR) - (mesiace)
Mediána (95% CI)	26,5 (19,4; 35,8)	12,4 (11,2; 13,9)	12,0 (9,4; 14,5)

IS = interval spoľahlivosti; CR = kompletná odpoveď; HR = miera rizika; M = melfalán; NE = nestanoviteľné; OS = celkové prežívanie; p =
placebo; P = prednizón;
PD = progresia ochorenia; PR = čiastočná odpoveď; R = lenalidomid; SD = stabilné ochorenie; VGPR = veľmi dobrá čiastočná odpoveď.
ª Medián je založený na Kaplanovom-Meierovom odhade.
¤PFS2 (predbežný koncový ukazovateľ) bol definovaný pre všetkých pacientov (ITT) ako čas od randomizácie do začiatku 3. línie antimyelómovej liečby (AMT) alebo úmrtia všetkých randomizovaných pacientov

Podporné štúdie novodiagnostikovaného mnohopočetného myelómu
Otvorené, randomizované, multicentrické klinické skúšanie fázy 3 (ECOG E4A03) bolo uskutočnené  u
445 pacientov s novodiagnostikovaným mnohopočetným myelómom; 222 pacientov bolo randomizovaných do skupiny lenalidomid/nízkodávkovaný dexametazón, a 223 pacientov bolo randomizovaných do skupiny lenalidomid/štandardne dávkovaný dexametazón. Pacienti
randomizovaní do skupiny lenalidomid/štandardne dávkovaný dexametazón užívali lenalidomid 25 mg denne v 1. až 21. deň každých 28 dní spolu s nízkodávkovaným dexametazónom 40 mg denne v dňoch
1 až 4, 9 až 12 a 17 až 20 každých 28 dní, prvé štyri liečebné cykly. Pacienti randomizovaní do skupiny lenalidomid/nízkodávkovaný dexametazón užívali lenalidomid 25 mg denne v 1. až 21. deň
každých  28 dní spolu s nízkodávkovaným dexametazónom 40 mg denne v dňoch 1, 8, 15, a 22 každých 28 dní. V skupine lenalidomid/nízkodávkovaný dexametazón 20 pacientov (9,1 %) malo aspoň jedno prerušenie liečby v porovnaní so 65 pacientmi (29,3 %) v skupine lenalidomid/štandardne
dávkovaný  dexametazón.

V post-hoc analýze bola pozorovaná nižšia mortalita v skupine lenalidomid/ nízkodávkovaný dexametazón 6,8 % (15/220) v porovnaní so skupinou lenalidomid/ štandardne dávkovaný dexametazón 19,3% (43/223) u pacientov s novodiagnostikovaným mnohopočetným myelómom, s mediánom sledovania 72,3 týždňa.

Avšak, po dlhšej dobe sledovania, sa rozdiel v celkovom prežívaní v prospech lenalidomidu/nízko dávkovaného dexametazónu znižuje.

 Mnohopočetný myelóm s aspoň jednou predchádzajúcou li ečbou
Účinnosť a bezpečnosť lenalidomidu sa vyhodnocovala v 2 multicentrických, randomizovaných,
dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných, štúdiách fázy 3 (MM-009 a MM-010). Štúdie boli vykonávané u pacientov s mnohopočetným myelómom, ktorí v minulosti už podstúpili inú liečbu. V štúdiách boli pacienti zadelení do dvoch paralelných kontrolných skupín a porovnávala sa liečba lenalidomidom plus dexametazónom oproti liečbe samotným dexametazónom. Z 353 pacientov v
štúdiách MM-009 a MM-010, ktorým sa podával lenalidomid/dexametazón, bolo 45,6 % vo veku 65
rokov a starších. Zo 704 pacientov vyhodnocovaných v štúdiách MM-009 a MM-010 bolo 44,6 % vo veku 65 rokov a starších.

V oboch štúdiách užívali pacienti v skupine lenalidomid/dexametazón (len/dex) 25 mg lenalidomidu
perorálne jedenkrát denne v 1. až 21. deň a zodpovedajúcu kapsulu placeba jedenkrát denne v 22. až
28. deň každého 28-dňového cyklu. Pacienti v skupine placebo/dexametazón (placebo/dex) užívali  1 kapsulu placeba denne v 1. až 28. deň každého 28-dňového cyklu. Pacienti v oboch liečebných skupinách užívali 40 mg dexametazónu perorálne jedenkrát denne v 1. až 4., 9. až 12. a 17. až 20. deň každého 28-dňového cyklu počas prvých 4 cyklov liečby. Po prvých 4 cykloch liečby bola dávka dexametazónu znížená na 40 mg perorálne jedenkrát denne v 1. až 4 deň každého 28-dňového cyklu.  V oboch štúdiách sa s liečbou pokračovalo až do progresie ochorenia. V oboch štúdiách bola povolená úprava dávkovania na základe klinických a laboratórnych nálezov.

Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti v oboch štúdiách bol čas do progresie (Time To
Progression, TTP). Celkove sa v štúdii MM-009 vyhodnotilo 353 pacientov; 177 v skupine len/dex a
176 v skupine placebo/dex a v štúdii MM-010 sa celkove vyhodnotilo 351 pacientov; 176 v skupine len/dex a 175 v skupine placebo/dex.

V oboch štúdiách boli východiskové demografické vlastnosti a charakteristika súvisiaca s chorobou pacientov medzi  skupinami len/dex a placebo/dex porovnateľné. Obe skupiny pacientov vykazovali vekový medián  63 rokov, s porovnateľným pomerom mužov k ženám. Stav podľa kritérií ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group), ako aj počet a druh predchádzajúcich terapií, bol medzi oboma skupinami porovnateľný.

Predbežná analýza oboch štúdií preukázala, že vzhľadom na primárny koncový ukazovateľ, čas do progresie  ochorenia TTP (medián sledovania 98,0 týždňov), bol len/dex štatisticky signifikantne lepší (p < 0,00001) ako samotným dexametazón. Pomer kompletnej odpovede a celkovej odpovede bol v oboch štúdiách v skupine len/dex tiež signifikantne vyšší ako v skupine placebo/dex. Výsledky týchto analýz následne viedli k odslepeniu oboch štúdií, aby pacientom zo skupiny placebo/dex mohla byť podávaná kombinovaná liečba len/dex.

Vykonala sa rozšírená analýza účinnosti s mediánom sledovania 130,7 týždňov. Tabuľka 9 súhrnne uvádza výsledky analýz účinnosti pokračovacej liečby – súhrnné štúdie MM-009 a MM-010.

V tejto súhrnnej rozšírenej analýze pokračovacej liečby bol medián TTP 60,1 týždňov (95 % CI: 44,3;
73,1) u pacientov liečených len/dex (N = 353) oproti 20,1 týždňom (95 % CI: 17,7; 20,3) u pacientov
liečených placebom/dex (N = 351). Medián prežitia bez progresie bol 48,1 týždňov (95 % CI: 36,4;
62,1) u pacientov liečených len/dex oproti 20,0 týždňom (95 % CI: 16,1; 20,1) u pacientov liečených
placebom/dex. Medián trvania liečby bol 44,0 týždňov (min: 0,1; max: 254,9) pri len/dex a 23,1 týždňov (min: 0,3 max: 238,1) pri placebe/dex. Hodnoty kompletnej odpovede (Complete Response, CR), čiastočnej odpovede (Partial Response, PR) a celkovej odpovede (CR+PR) v skupine len/dex zostali v oboch štúdiách signifikantne vyššie ako v skupine placebo/dex. Medián celkového prežívania (Overall Survival, OS) v rozšírenej analýze pokračovacej liečby súhrnných štúdií bol 164,3 týždňov
(95 % CI: 145,1; 192,6) u pacientov liečených len/dex oproti 136,4 týždňom (95 % CI: 113,1; 161,7) u pacientov liečených placebom/dex. Napriek tomu, že 170 z 351 pacientov randomizovaných pre placebo/dex užilo lenalidomid po progresii ochorenia alebo po odslepení štúdií, súhrnná analýza celkového prežívania preukázala štatisticky signifikantne lepšie prežívanie pri len/dex v porovnaní s placebom/dex (pomer rizika [Hazard Ratio, HR] = 0,833; 95 % CI = [0,687; 1,009], p = 0,045).

Tabuľka 9. Súhrn výsledkov analýzy účinnosti od dátumu ukončenia rozšírenej pokračovacej liečby — súhrnné štúdie MM-009 a MM-010 (ukončenie 23. júla 2008 a 2. marca 2008, v uvedenom poradí)

Cieľový ukazovateľ	len/dex (N=353)	placebo/dex (N=351)
Čas do udalosti			HR [95 % CI], p-hodnota a
Čas do progresie Medián [95 % CI], týždne	60,1 [44,3; 73,1]	20,1 [17,7; 20,3]	0,350 [0,287; 0,426], p < 0.001
Obdobie bez progresie Medián [95 % CI], týždne	48,1 [36,4; 62,1]	20,0 [16,1; 20,1]	0,393 [0,326; 0,473], p < 0,001
Celkové prežívanie Medián [95 % CI], týždne 1-ročné celkové prežívanie	164,3 [145,1; 192,6] 82%	136,4 [113,1; 161,7] 75%	0,833 [0,687; 1,009], p = 0,045
Miera odpovede			Pomer pravdepodobnosti [95 % CI], p-hodnota b
Celková odpoveď [n, %] Kompletná odpoveď [n, %]	212 (60,1) 58 (16,4)	75 (21,4) 11 (3,1)	5,53 [3,97; 7,71], p < 0,001 6,08 [3,13; 11,80], p < 0,001

a: Dvojstranný (two-tailed) log rank test porovnávajúci krivky prežívania medzi liečenými skupinami
b: Dvojstranný (two-tailed) chi-kvadrát test korigovaný pre spojitosť

M yelodysplastický syndróm
Účinnosť a bezpečnosť lenalidomidu sa hodnotili u pacientov s myelodysplastickým syndrómom s nízkym alebo intermediárnym-1 rizikom s anémiou závislou od transfúzií v súvislosti s cytogenetickou abnormalitou deléciou 5q spolu s ďalšími cytogenetickými abnormalitami alebo bez nich v dvoch hlavných štúdiách: v multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii fázy 3 s 3 skupinami s dvoma dávkami perorálneho lenalidomidu (10 mg a 5 mg) oproti placebu (MDS-004); a v multicentrickej, nezaslepenej štúdii fázy 2 s jednou skupinou s lenalidomidom (10 mg) (MDS-003).

Výsledky uvedené nižšie predstavujú populáciu „intent to treat“ skúmanú v MDS-003 a MDS-004; pričom výsledky v subpopulácii s izolovanou deléciou 5q sú uvedené samostatne.

V štúdii MDS-004, v ktorej bolo 205 pacientov rovnako randomizovaných pre užívanie lenalidomidu
10 mg, 5 mg alebo placeba, analýza primárnej účinnosti pozostávala z porovnania miery nezávislosti od transfúzie v skupinách s 10 mg a 5 mg lenalidomidu oproti skupine s placebom (dvojito zaslepená fáza trvajúca 16 až 52 týždňov a nezaslepená fáza trvajúca celkovo 156 týždňov). Pacienti bez dôkazu aspoň malej odozvy v erytrocytovom rade po 16 týždňoch museli liečbu ukončiť. Pacienti s preukázanou aspoň malou odozvou v erytrocytovom rade mohli pokračovať v liečbe až do relapsu v erytrocytovom rade, progresie ochorenia alebo neprijateľnej toxicity. Pacienti, ktorí spočiatku dostávali placebo alebo 5 mg lenalidomidu a nedosiahli aspoň malú odpoveď erytroidného radu po 16 týždňoch liečby, mohli prejsť z placeba na 5 mg lenalidomidu alebo pokračovať v liečbe lenalidomidom vo vyššej dávke (5 mg až 10 mg).

V štúdii MDS-003, v ktorej 148 pacientov užívalo lenalidomid v dávke 10 mg, analýza primárnej účinnosti pozostávala z hodnotenia účinnosti terapie lenalidomidom na dosiahnutie hematopoetického zlepšenia u pacientov s myelodysplastickým syndrómom s nízkym alebo intermediárnym-1 rizikom.

Tabuľka 11: Súhrn výsledkov účinnosti – štúdie MDS-004 (dvojito zaslepená fáza) a MDS-003, populácia
„intent to treat“

	MDS-004 N = 205			MDS-003 N = 148
	10 mg† N = 69	5 mg†† N = 69	Placebo* N = 67	10 mg N = 148
Nezávislosť od transfúzie (≥ 182 dní) #	38 (55,1%)	24 (34,8%)	4 (6,0%)	86 (58,1%)
Nezávislosť od transfúzie (≥ 56 dní) #	42 (60,9%)	33 (47,8%)	5 (7,5%)	97 (65,5%)
Medián času do nezávislosti od transfúzie (týždne)	4,6	4,1	0,3	4,1
Medián trvania nezávislosti od transfúzie (týždne)	NR∞	NR	NR	114,4
Medián zvýšenia Hgb, g/dl	6,4	5,3	2,6	5,6

† Pacienti liečení lenalidomidom v dávke 10 mg počas 21 dní z 28-dňových cyklov.
††Pacienti liečení lenalidomidom v dávke 5 mg počas 28 dní z 28-dňových cyklov.
*Väčšina pacientov užívajúcich placebo ukončila dvojito zaslepenú liečbu pre nedostatočnú účinnosť
po 16 týždňoch liečby, ešte pred vstupom do nezaslepenej fázy.
# Súvisiaca so zvýšením Hgb o ≥ 1 g/dl.
∞Nedosiahnutý (t.j. medián sa nedosiahol).

V štúdii MDS-004 významne väčší podiel pacientov s myelodysplastickým syndrómom dosiahol primárny cieľový ukazovateľ nezávislosti od transfúzie (> 182 dní) pri dávke 10 mg lenalidomidu v porovnaní s placebom (55,1 % oproti 6,0 %). Spomedzi 47 pacientov s izolovanou cytogenetickou abnormalitou - deléciou 5q a liečených 10 mg lenalidomidu dosiahlo 27 pacientov (57,4 %) nezávislosť od transfúzie erytrocytov.

Medián času do nezávislosti od transfúzie bol v skupine s 10 mg lenalidomidu 4,6 týždňov. Medián trvania nezávislosti od transfúzie sa nedosiahol v žiadnej z liečebných skupín, ale mohol presiahnuť 2 roky u pacientov liečených lenalidomidom. Medián zvýšenia hemoglobínu (Hgb) z východiskovej hodnoty v skupine s 10 mg bol 6,4 g/dl.

Ďalšie cieľové ukazovatele štúdie zahŕňali cytogenetickú odpoveď (v skupine s 10 mg sa pozorovali veľké a malé cytogenetické odpovede u 30,0 % a 24,0 % pacientov, v uvedenom poradí), hodnotenie kvality života súvisiacej so zdravím (Health Related Quality of Life - HRQoL) a progresiu do akútnej myeloidnej leukémie. Výsledky cytogenetickej odpovede a HRQoL sa zhodovali so zisteniami primárneho cieľového ukazovateľa a boli v prospech liečby lenalidomidom v porovnaní s placebom.

V štúdii MDS-003 veľký podiel pacientov s myelodysplastickým syndrómom dosiahol nezávislosť od transfúzie (> 182 dní) pri dávke 10 mg lenalidomidu (58,1 %). Medián času do nezávislosti od transfúzie bol 4,1 týždňov. Medián trvania nezávislosti od transfúzie bol 114,4 týždňov. Medián zvýšenia hemoglobínu (Hgb) bol 5,6 g/dl. Veľké a malé cytogenetické odpovede sa pozorovali u 40,9 % a 30,7 % pacientov, v uvedenom poradí.

Veľká skupina osôb zaradených do štúdie MDS-003 (72,9 %) a MDS-004 (52,7 %) predtým dostávala látky stimulujúce erytropoézu.

Folikulárny lymfóm
AUGMENT - CC-5013-NHL-007
Účinnosť a bezpečnosť lenalidomidu v kombinácii s rituximabom v porovnaní s rituximabom s placebom boli hodnotené u pacientov s relabovaným/refraktérnym iNHL vrátane FL v multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej kontrolovanej štúdii fázy III (CC-5013-NHL-007 [AUGMENT]).

Randomizovaných bolo celkovo 358 pacientov vo veku minimálne 18 rokov s histologicky potvrdeným MZL alebo 1., 2. alebo 3. stupňom FL (CD20+ pomocou prietokovej cytometrie alebo histochémie) skúšajúcim alebo lokálnym patológom v pomere 1:1. Osoby boli v minulosti liečené minimálne jednou predchádzajúcou chemoterapiou, imunoterapiou alebo chemoimunoterapiou.

Lenalidomid sa podával perorálne jedenkrát denne 20 mg po dobu prvých 21 dní opakovaného 28dňového cyklu v priebehu 12 cyklov alebo do neprijateľnej toxicity. Dávka rituximabu bola 375 mg/m2 každý týždeň v 1. cykle (1., 8., 15. a 22. deň) a 1. deň každého 28-dňového cyklu po dobu 2. až 5. cyklu. Všetky výpočty dávok rituximabu boli založené na pacientovom povrchu tela (Body surface area, BSA) s použitím pacientovej aktuálnej hmotnosti.

Demografické údaje a charakteristiky ochorenia boli podobné v oboch liečebných skupinách.

Primárnym cieľom štúdie bolo porovnať účinnosť lenalidomidu v kombinácii s rituximabom a rituximabu s placebom u pacientov s relabovaným/refraktérnym FL 1., 2. alebo 3a stupňa alebo MZL. Účinnosť bola určená na základe PFS ako primárny cieľ, stanovený pomocou IRC podľa kritérií Medzinárodnej pracovnej skupiny 2007 (International Working Group, IWG), ale bez pozitrónovej emisnej tomografie (Positron emission tomography, PET).

Druhotným cieľom štúdie bolo porovnať bezpečnosť lenalidomidu v kombinácii s rituximabom a rituximabu s placebom. Ďalšie druhotné ciele boli porovnať účinnosť rituximabu v kombinácii s lenalidomidom a rituximabu s placebom podľa nasledujúcich ďalších parametrov účinnosti:
Stupeň celkovej odpovede (Overall response rate, ORR), miera CR a dĺžka trvania odpovede (Duration of response, DoR) podľa IWG 2007 bez PET a OS.

Výsledky z celkovej populácie zahŕňajúcej pacientov s FL a MZL preukázali, že pri mediáne následného sledovania 28,3 mesiacov štúdia splnila primárny koncový ukazovateľ PFS s pomerom rizika (HR) (95% interval spoľahlivosti [CI]) 0,45 (0,33;0,61), p-hodnota < 0,0001. Výsledky účinnosti u pacientov s folikulárnym lymfómom sú prezentované v tabuľke 12.

Tabuľka 12: Súhrn údajov o účinnosti u pacientov s FL – štúdia CC-5013-NHL-007

	FL (N = 295)
	Lenalidomid a rituximab (N = 147)	Placebo a rituximab (N = 148)
PFS (Pravidlá cenzúry EMA)
Medián PFSa (95% CI) (mesiace)	39,4 (25,1 – NE)	13,8 (11,2 – 16,0)

HR (95% CI) 0,40 (0,29 – 0,55)b
p-hodnota < 0,00013
Objektívna odpoveďd (CR +PR), n (%)

(IRC, 2007  IWGRC)
95% CIf

Kompletná odpoveďd,e, n (%)
(IRC, 2007  IWGRC)
95% CIf

118 (80,3) (72,9 – 86,4)


51 (34,7) (27,0 – 43,0)

82 (55,4) (47,0 – 63,6)


29 (19,6) (13,5 – 26,9)

D ĺ žka trvania odpovede 4 (m edián) (mesiace) 36,6


15,5

95% CIa
OS4,5
Miera OS v 2 rokoch
%

(24,9 – NE)


139 (94,8) (89,5 – 97,5)

(11,2 – 25,0)


127 (85,8) (78,5 – 90,7)

HR (95% CI) 0,45 (0,22 – 0,92)b
Sledovanie

Medián dĺžky trvania sledovania
(min, max) (mesiace)
a Medián je založený na analýze Kaplana-Meiera.

29,2
(0,5 – 50,9)

27,9
(0,6 – 50,9)

b Pomer rizika a jeho interval spoľahlivosti boli odvodené od nestratifikovaného Cox proportional
hazard modelu.
c P-hodnota z log-rank testu.
d Sekundárne a výskumné ciele nie sú α-kontrolované.
e Pri mediáne sledovania 28,6 mesiacov bolo v skupine R2 11 úmrtí a v kontrolnej skupine 24 úmrtí.
f Exaktný interval spoľahlivosti pre binomálnu distribúciu.

FL u pacientov refraktérnych na rituximab
MAGNIFY - CC-5013-NHL-008
Do obdobia úvodnej liečby s 12 cyklami lenalidomidu plus rituximabu bolo celkovo zaradených 232 pacientov vo veku minimálne 18 rokov s histologicky potvrdeným FL (1., 2. alebo 3a stupňa alebo MZL) skúšajúcim alebo lokálnym patológom. Osoby, ktoré na konci obdobia úvodnej liečby dosiahli CR/CRu, PR alebo SD boli randomizované a vstúpili do obdobia udržiavacej liečby. Všetci pacienti, ktorí boli zaradení, podstúpili v minulosti aspoň jednu liečbu lymfómu. V porovnaní so štúdiou NHL-007 štúdia NHL-008 zahŕňala pacientov, ktorí boli refraktérni k rituximabu (žiadna odpoveď alebo relaps do 6 mesiacov od liečby rituximabom alebo boli dvojito refraktérni k rituximabu a chemoterapii).

V priebehu indukčného obdobia liečby bol lenalidomid 20 mg podávaný 1.-21. deň opakovaných 28- dňových cyklov po dobu 12 cyklov alebo do neprijateľnej toxicity alebo do odvolania súhlasu alebo progresie ochorenia. Dávka rituximabu bola 375 mg/m2 každý týždeň v 1. cykle (1., 8., 15. a 22. deň) a 1. deň každého druhého 28-dňového cyklu (3., 5., 7., 9. a 11. cyklus) po dobu terapie 12 cyklov. Všetky výpočty dávok rituximabu boli založené na pacientovom povrchu tela (Body surface area, BSA) s použitím pacientovej aktuálnej váhy.

Prezentované údaje sú založené na predbežnej analýze zameriavajúcej sa na jednoskupinové liečebné indukčné obdobie. Účinnosť bola založená na ORR podľa najlepšej odpovede ako primárny cieľ s využitím modifikácie z roku 1999 Medzinárodnej pracovnej skupiny kritérií odpovede (International Working Group Response Criteria, IWFRC). Druhotným cieľom bolo zhodnotiť ostatné parametre účinnosti ako DoR.

Tabuľka 13:Súhrn údajov o celkovej účinnosti (Liečebné indukčné obdobie) – štúdia CC-5013-NHL-
008

	Všetci pacienti			Pacienti s FL
	Celkom N = 187a	refraktérny k rituximabu: Áno N = 77	refraktérny k rituximabu: Nie N = 110	Celkom N = 148	refraktérny k rituximabu: Áno N = 60	refraktérny k rituximabu: Nie N = 88
ORR, n (%) (CR+CRu+PR)	127 (67,9)	45 (58,4)	82 (75,2)	104 (70,3)	35 (58,3)	69 (79,3)

CRR, n (%) (CR+CRu)	79 (42,2)	27 (35,1)	52 (47,7)	62 (41,9)	20 (33,3)	42 (48,3)
Počet osôb s odpoveďou	N = 127	N = 45	N = 82	N = 104	N = 35	N = 69
% osôb s DoR b ≥ 6 mesiacov ( 95% CI) c	93,0 ( 85,1 – 96,8)	90,4 ( 73,0 – 96,8)	94,5 ( 83,9 – 98,2)	94,3 ( 85,5 – 97,9)	96,0 ( 74,8 – 99,4)	93,5 ( 81,0 – 97,9)
% osôb s DoR b ≥ 12 mesiacov ( 95% CI) c	79,1 ( 67,4 – 87,0)	73,3 ( 51,2 – 86,6)	82,4 ( 67,5 – 90,9)	79,5 ( 65,5 – 88,3)	73,9 ( 43,0 – 89,8)	81,7 ( 64,8 – 91,0)

CI = interval spoľahlivosti; CR = kompletná odpoveď; CRu = nepotvrdená kompletná odpoveď; DoR = trvanie odpovede; FL = folikulárny
lymfóm; ORR = miera celkovej odpovede; PR = čiastočná odpoveď.
a Primárna analýza populácie z tejto štúdie je populácia vyhodnocovania indukčnej účinnosti (Induction Efficacy Evaluable, IEE).
b Trvanie odpovede je definované ako čas (mesiace) od začiatku odpovede (aspoň PR) po dokumentovanú progresiu ochorenia alebo úmrtie, čo sa vyskytne skôr.
c Štatistické údaje získané Kaplanovou-Meierovou metódou. 95% CI je na základe Greenwoodovho vzorca.
Poznámky: Analýza sa uskutočnila len u osôb, ktoré dosiahli PR alebo lepší výsledok po dátume prvej dávky úvodnej liečby a pred akoukoľvek liečbou udržiavacieho obdobia a akoukoľvek následnou liečbou lymfómu v úvodnom období. Percentuálne hodnoty sú na
základe celkového počtu osôb, ktoré dosiahli odpoveď.

Pediatrickápopulácia
Európska agentúra pre lieky (European Medicine Agency, EMA) udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s referenčným liekom obsahujúcim lenalidomid vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie so zrelými novotvarmi z B-buniek (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Lenalidomid má asymetrický atóm uhlíka a môže preto existovať v opticky aktívnych formách S(-)  a R(+). Lenalidomid sa produkuje ako racemická zmes. Lenalidomid je všeobecne lepšie rozpustný  v organických rozpúšťadlách, ale najvyššiu rozpustnosť vykazuje v pufrovom roztoku 0,1N HCl.

Absorpcia
Lenalidomid sa po perorálnom podaní zdravým dobrovoľníkom nalačno rýchlo absorbuje a dosahuje
maximálne koncentrácie v plazme 0,5 až 2 hodiny po podaní. U pacientov, rovnako ako u zdravých
dobrovoľníkov, sa maximálna koncentrácia (Cmax) a plocha pod krivkou závislosti času a koncentrácie (AUC)  zvyšujú úmerne so zvyšovaním dávky. Opakované dávky nespôsobujú značnú akumuláciu lieku. Relatívna expozícia S- a R- stereoizomérom lenalidomidu v plazme je približne 56 % a 44 %.

Súbežné podávanie s vysokokalorickým jedlom s vysokým obsahom tukov u zdravých dobrovoľníkov znižuje mieru absorpcie, čo má za následok zníženie plochy pod krivkou závislosti koncentrácie a času (AUC) približne o 20 % a zníženie Cmax v plazme o 50 %. V hlavných registračných štúdiách
s mnohopočetným myelómom a myelodysplastickým syndrómom, v ktorých sa stanovila bezpečnosť a
účinnosť lenalidomidu, bol však liek podávaný bez ohľadu na príjem jedla. A tak sa môže  lenalidomid
podávať s jedlom alebo bez jedla.

Populačné farmakokinetické analýzy naznačujú, že miera perorálnej absorpcie lenalidomidu je podobná u pacientov s MM a MDS.

Distribúcia
In vitro bolo viazanie (14C)-lenalidomidu na proteíny v plazme nízke, s priemerným viazaním na proteíny v plazme na úrovni 23 % u pacientov s mnohopočetným myelómom a 29 % u zdravých dobrovoľníkov.

Lenalidomid je prítomný v ľudskej sperme (< 0,01 % dávky) po podaní 25 mg/deň a 3 dni po ukončení užívania je liek nedetekovateľný v sperme zdravých osôb (pozri časť 4.4).

Biotransformáciaa eliminácia
Výsledky metabolických štúdií ľudí in vitro preukázali, že lenalidomid nie je metabolizovaný prostredníctvom enzýmov cytochrómu P450, čo naznačuje, že podávanie lenalidomidu s liekmi, ktoré
inhibujú enzýmy cytochrómu P450, pravdepodobne nevedie k metabolickým liekovým interakciám

u ľudí. In vitro štúdie naznačujú, že lenalidomid nemá inhibičný účinok na CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A alebo UGT1A1. Preto je pravdepodobné, že lenalidomid nespôsobí klinicky významné liekové interakcie pri súbežnom podávaní so substrátmi týchto enzýmov.

Štúdie uskutočnené in vitro naznačujú, že lenalidomid nie je substrátom proteínu rezistencie karcinómu prsníka (breast cancer resistance protein, BCRP) u ľudí, transportných proteínov vyvolávajúcich rezistenciu na viaceré lieky MRP1, MRP2 alebo  MRP3 (multidrug resistance protein, MRP), transportérov OAT1 a OAT3 pre  organické anióny (organic anion transporters, OAT), polypeptidového transportéru 1B1 pre organické  anióny (organic anion transporting polypeptide 1B1, OATP1B1), transportérov OCT1 a OCT2 pre organické katióny (organic cation transporter,  OCT), proteínu vylučujúceho viaceré lieky a toxíny MATE1 (multidrug and toxin extrusion protein, MATE) a neobvyklých transportérov OCTN1 a OCTN2 pre organické katióny (organic cation transporters novel, OCTN).

In vitro štúdie naznačujú, že lenalidomid nemá inhibičný účinok na exportnú pumpu žlčových solí
u ľudí (human bile salt export pump, BSEP), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 a
OCT2.

Väčšia časť lenalidomidu sa vylúči renálnym vylučovaním. Podiel renálneho vylučovania v celkovom
klírense u osôb s normálnou funkciou obličiek bol 90 %, pričom 4 % lenalidomidu sa vylúčilo stolicou.

Lenalidomid sa slabo metabolizuje, nakoľko 82 % dávky sa vylúči v nezmenenej forme močom. Hydroxy-lenalidomid predstavuje 4,59 % a N-acetyl-lenalidomid 1,83 % vylúčenej dávky. Renálny klírens lenalidomidu prevyšuje mieru glomerulárnej filtrácie a preto je aspoň do určitej miery aktívne vylučovaný.

V dávkach 5 až 25 mg/deň je polčas v plazme u zdravých dobrovoľníkov približne 3 hodiny a u pacientov s mnohopočetným myelómom alebo myelodysplastickým syndrómom sa pohybuje od 3 do 5 hodín.

Staršieosoby
Nevykonali sa žiadne klinické štúdie na hodnotenie farmakokinetiky lenalidomidu u starších osôb. Populačné farmakokinetické analýzy zahŕňali pacientov vo veku 39 až 85 rokov a naznačujú, že vek
neovplyvňuje klírens lenalidomidu (prítomnosť v plazme). Keďže je u starších osôb
pravdepodobnejšia znížená funkcia obličiek, pri voľbe dávkovania sa odporúča opatrnosť a je vhodné sledovať funkciu obličiek.

Porucha funkcie obličiek
Farmakokinetika lenalidomidu sa skúmala u osôb s poruchou funkcie obličiek z dôvodu iných ako
malígnych ochorení. V tejto štúdii sa na klasifikáciu funkcie obličiek použili dve metódy:  klírens kreatinínu v moči meraný počas 24 hodín a klírens kreatinínu stanovený pomocou  Cockcroftovho- Gaultovho vzorca. Výsledky naznačujú, že so znížením funkcie obličiek (< 50 ml/min)  úmerne klesá celkový klírens lenalidomidu, čo má za následok zvýšenie AUC. AUC sa zvýšilo približne 2,5, 4 a 5- násobne u osôb so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek, s ťažkou poruchou funkcie obličiek a s terminálnym štádiom obličkového ochorenia, v uvedenom poradí, v porovnaní so skupinou zahrňujúcou osoby s normálnou funkciou obličiek a osoby s miernou poruchou funkcie  obličiek. Polčas lenalidomidu sa z približne 3,5 hodín u pacientov s klírensom kreatinínu > 50 ml/min  zvyšuje na viac ako 9 hodín u pacientov so zníženou funkciou obličiek s klírensom kreatinínu < 50 ml/min. Porucha funkcie obličiek však nezmenila vstrebávanie lenalidomidu po perorálnom podaní. Hodnota
Cmax je u zdravých jedincov a pacientov s poruchou funkcie obličiek podobná.  Približne 30 % liečiva v tele sa vylúčilo počas jednej 4-hodinovej dialýzy. Odporúčaná úprava  dávkovania u pacientov s poruchou funkcie obličiek je opísaná v časti 4.2.

Porucha funkcie pečene
Populačné farmakokinetické analýzy zahŕňali pacientov s miernou poruchou funkcie pečene (N=16,
celkový bilirubín > 1 až ≤ 1,5 x ULN alebo AST > ULN) a naznačujú, že mierna porucha funkcie

pečene neovplyvňuje klírens lenalidomidu (prítomnosť v plazme). Nie sú dostupné žiadne údaje u pacientov so stredne ťažkou až ťažkou poruchou funkcie pečene.

Inévnútornéfaktory
Populačné farmakokinetické analýzy naznačujú, že telesná hmotnosť (33 – 135 kg), pohlavie, rasa a typ hematologickej malignity (MM alebo MDS) nemajú klinicky významný účinok na klírens
lenalidomidu u dospelých pacientov.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Štúdia embryofetálneho vývoja sa vykonala na opiciach, ktorým sa podával lenalidomid v dávkach od
0,5 a až do 4 mg/kg/deň. Pozorovania tejto štúdie naznačujú, že lenalidomid spôsobil externé malformácie, vrátane nepriechodnosti anusu a malformácie horných a dolných končatín (skrivená,
skrátená, deformovaná, zle otočená a/alebo chýbajúca časť končatiny, oligodaktýlia a/alebo
polydaktýlia) u potomstva samíc opíc, ktoré dostávali liečivo počas gravidity.

U jednotlivých plodov sa pozorovali aj rôzne viscerálne zmeny (zmena farby, červené ložiská v rozličných orgánoch, malé množstvo bezfarebného tkaniva nad atrioventrikulárnou chlopňou, malý žlčník, deformovaná bránica).

Lenalidomid môže mať akútny toxický účinok; minimálna smrteľná dávka po perorálnom podaní bola u hlodavcov > 2000 mg/kg/deň. Opakované perorálne podanie dávky 75, 150 a 300 mg/kg/deň potkanom po dobu až 26 týždňov spôsobilo v prípade všetkých 3 dávok a najvýraznejšie u samíc, zvratné, s liečbou súvisiace zvýšenie mineralizácie v obličkovej panvičke. Za hodnotu dávky bez pozorovaného nepriaznivého účinku (no observed adverse effect level, NOAEL) sa považovala hodnota do 75 mg/kg/deň, ktorá je približne 25-násobne vyššia ako denná expozícia u ľudí na základe expozície AUC. Opakované perorálne podávanie 4 a 6 mg/kg/deň opiciam po dobu až 20 týždňov viedlo k úmrtnosti a významnej toxicite (výrazná strata hmotnosti, znížený počet erytrocytov, leukocytov a trombocytov, krvácanie početných orgánov, zápal gastrointestinálneho traktu, lymfoidná atrofia a atrofia kostnej drene). Opakované perorálne podávanie v dávke 1 a 2 mg/kg/deň opiciam po dobu až 1 rok spôsobilo zvratné zmeny v bunkovej štruktúre kostnej drene a mierny pokles pomeru myeloidných/erytroidných buniek a atrofiu týmusu. Mierny pokles počtu leukocytov sa pozoroval pri dávke 1 mg/kg/deň, ktorá približne zodpovedá rovnakej dávke u ľudí na základe porovnaní AUC.

In vitro (bakteriálna mutácia, ľudské lymfocyty, lymfóm myší, transformácia embryonálnych buniek škrečka zlatého) a in vivo (mikronukleus potkanov) štúdie mutagenity neodhalili žiadne účinky súvisiace s liekom na úrovni génov ani chromozómov. Štúdie karcinogenity s lenalidomidom sa neuskutočnili.

Štúdie vývojovej toxicity sa uskutočnili predtým na králikoch. V týchto šúdiách sa podávali králikom perorálne dávky 3, 10 a 20 mg/kg/deň. Pri dávkach 10 a 20 mg/kg/deň bola v závislosti od dávky pozorovaná absencia stredného laloka pľúc a narušenie polohy obličiek sa pozorovalo pri 20 mg/kg/deň. Aj keď sa tieto účinky pozorovali pri hladinách toxických pre matku, môžu byť pripísané priamemu účinku. Zmeny mäkkých tkanív a kostry sa tiež pozorovali u plodov pri dávkach  10 a 20 mg/kg/deň.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Obsah kapsuly
koloidný bezvodý oxid kremičitý mikrokryštalická celulóza
sodná soľ kroskarmelózy
mastenec

O b al kapsuly

Lenalidomid Teva B.V. 5 mg a 25 mg
želatína
oxid titaničitý (E171)

Lenalidomid Teva B.V. 10 mg
želatína
oxid titaničitý (E171)
žltý oxid železitý (E172)
indigokarmín (E132)

Lenalidomid Teva B.V. 15 mg
želatína
oxid titaničitý (E171)
indigokarmín (E132)

Potlačový atrament
šelak
propylénglykol
čierny oxid železitý (E172)
hydroxid draselný koncentrovaný roztok amoniaku

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštné podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

OPA/Al/PVC/hliníkové blistre

Lenalidomid Teva B.V. 5 mg, 10 mg, 15 mg a 25 mg tvrdé kapsuly
Blistrové balenie obsahujúce 7 alebo 21 tvrdých kapsúl alebo blistrové balenie obsahujúce jednotlivú dávku 7x1 alebo 21x1 tvrdých kapsúl.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Kapsuly sa nemajú otvárať ani drviť. Ak sa prášok z lenalidomidu dostane do kontaktu s kožou, koža sa má okamžite a dôkladne umyť mydlom a vodou. Ak sa lenalidomid dostane do kontaktu so sliznicami, majú sa dôkladne opláchnuť vodou.

Zdravotnícki pracovníci a ošetrujúci personál majú pri manipulácii s blistrom alebo kapsulou používať jednorazové rukavice. Následne sa rukavice opatrne odstránia, aby sa zabránilo kontaktu s kožou, uložia sa do uzatvárateľného plastového polyetylénového vrecka a zlikvidujú sa v súlade s národnými požiadavkami. Ruky sa následne dôkladne umyjú vodou a mydlom. Ženy, ktoré sú tehotné alebo majú podozrenie, že by mohli byť tehotné, nesmú s blistrom alebo s kapsulou manipulovaťať (pozri časť 4.4).

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Teva B.V. Swensweg 5,
2031 GA Haarlem
Holandsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Lenalidomid Teva B.V. 5 mg: 59/0261/18-S Lenalidomid Teva B.V. 10 mg: 59/0262/18-S Lenalidomid Teva B.V. 15 mg: 59/0263/18-S Lenalidomid Teva B.V. 25 mg: 59/0264/18-S



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 22.augusta 2018


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

04/2022