LENALIDOMID STADA 5 MG TVRDÉ KAPSULY cps dur 7x5 mg (blis.PVC/Aclar/Al)

r /> ªV prípade, že pacient nebol liečený G-CSF, začnite liečbu G-CSF. V deň 1 nasledujúceho cyklu, pokračujte v podávaní G-CSF podľa potreby a udržujte dávku lenalidomidu v prípade, že neutropénia bola jediná DLT. V opačnom prípade, znížte dávku o jednu úroveň na začiatku nasledujúceho cyklu.

Mnohopočetný myelóm s aspoň jednou predchádzajúcou liečbou
Liečba lenalidomidom sa nesmie začať, ak je ANC < 1,0 x 10⁹/l a/alebo ak je počet trombocytov
< 75 x 10⁹/l alebo, v závislosti od rozsahu infiltrácie kostnej drene plazmatickými bunkami, počet
trombocytov < 30 x 10⁹/l.

Odporúčaná dávka
Odporúčaná začiatočná dávka je 25 mg lenalidomidu perorálne jedenkrát denne v 1. až 21. deň
opakovaných 28-dňových cyklov. Odporúčaná dávka dexametazónu je 40 mg perorálne jedenkrát
denne v 1. až 4., 9. až 12. a 17. až 20. deň každého 28-dňového cyklu počas prvých 4 cyklov terapie a
potom 40 mg denne v 1. až 4. deň každých 28 dní.
Predpisujúci lekári majú starostlivo zhodnotiť, ktorú dávku dexametazónu použiť, pričom treba vziať
do úvahy zdravotný stav a stav ochorenia pacienta.

Kroky pri znižovaní dávky

Začiatočná dávka	25 mg
Dávka na úrovni -1	15 mg
Dávka na úrovni -2	10 mg
Dávka na úrovni -3	5 mg

• Trombocytopénia

Keď trombocyty	Odporúčaný postup
Prvýkrát klesnú na <30 x 109/l Vrátia sa na ≥30 x 109/l	Prerušenie liečby lenalidomidom Pokračovanie liečby lenalidomidom v dávke na úrovni -1
Každý ďalší pokles pod 30 x 109/l Vrátia sa na ≥30 x 109/l	Prerušenie liečby lenalidomidom Pokračovanie liečby lenalidomidom v dávke najbližšej nižšej úrovne (dávka na úrovni -2 alebo -3) jedenkrát denne. Nepodávať dávku nižšiu ako 5 mg jedenkrát denne.

• Neutropénia

Keď neutrofily	Odporúčaný postup
Prvýkrát klesnú na <0,5 x 109/la Vrátia sa na ≥0,5 x 109/l keď je neutropénia jedinou pozorovanou toxicitou	Prerušenie liečby lenalidomidom Pokračovanie liečby lenalidomidom v začiatočnej dávke jedenkrát denne
Vrátia sa na ≥0,5 x 109/l keď sa pozorujú iné, od dávky závislé hematologické toxicity ako neutropénia	Pokračovanie liečby lenalidomidom v dávke na úrovni -1 jedenkrát denne
Pre každý ďalší pokles pod <0,5 x 109/l Vrátia sa na ≥0,5 x 109/l	Prerušenie liečby lenalidomidom Pokračovanie liečby lenalidomidom v dávke najbližšej nižšej úrovne (dávka na úrovni -1, -2 alebo -3) jedenkrát denne. Nepodávať dávku nižšiu ako 5 mg jedenkrát denne.

V prípade iných toxicít 3. alebo 4. stupňa ohodnotených ako súvisiacich s lenalidomidom má byť
liečba prerušená a znovu obnovená v najbližšej nižšej úrovni dávky iba keď sa toxicita zmiernila na
≤ 2. stupeň podľa uváženia lekára.

Prerušenie alebo ukončenie liečby lenalidomidom sa má zvážiť pri kožnom výseve 2. alebo 3. stupňa.
Liečba lenalidomidom sa musí ukončiť pri angioedéme, výseve 4. stupňa, exfoliatívnom alebo bulóznom výseve alebo pri podozrení na Stevensov-Johnsonov syndróm (SJS), na toxickú epidermálnu nekrolýzu (Toxic epidermal necrolysis, TEN) alebo pri liekovej reakcii s eozinofíliou a systémovými symptómami (DRESS) a po ukončení kvôli týmto reakciám sa nemá liečba znovu obnoviť.

Osobitné populácie

• Pediatrická populácia

Lenalidomid Labormed sa nemá používať u detí a dospievajúcich od narodenia do menej ako 18 rokov vzhľadom na bezpečnosť (pozri časť 5.1).

• Staršie osoby

V súčasnosti dostupné farmakokinetické údaje sú popísané v časti 5.2. Lenalidomid sa v klinických
štúdiách používal u pacientov s mnohopočetným myelómom vo veku do 91 rokov (pozri časť 5.1).

Keďže u starších pacientov je pravdepodobnejšia znížená funkcia obličiek, odporúča sa starostlivá
voľba dávkovania a sledovanie činnosti obličiek.

Novo diagnostikovaný mnohopočetný myelóm: pacienti nespôsobilí na transplantáciu
Pacienti s novo diagnostikovaným mnohopočetným myelómom vo veku 75 rokov a starší majú byť
starostlivo vyšetrení pred začatím liečby (pozri časť 4.4).

U pacientov starších ako 75 rokov liečených lenalidomidom v kombinácii s dexametazónom je
začiatočná dávka dexametazónu 20 mg denne v 1., 8., 15. a 22. deň každého 28-dňového cyklu.

Pre pacientov starších ako 75 rokov liečených lenalidomidom v kombinácii s melfalánom
a prednizónom nebola navrhnutá úprava dávky.

U pacientov s novo diagnostikovaným mnohopočetným myelómom vo veku 75 rokov a starších, ktorí
užívali lenalidomid, bola pozorovaná vyššia incidencia závažných nežiaducich účinkov a nežiaducich
účinkov, ktoré viedli k prerušeniu liečby.

Kombinovaná liečba lenalidomidom bola menej tolerovaná u pacientov s novo diagnostikovaným
mnohopočetným myelómom starších ako 75 rokov v porovnaní s mladšou populáciou. Títo pacienti
prerušovali liečbu vo vyššej miere kvôli intolerancii (3. alebo 4. stupeň nežiaducich účinkov a
závažných nežiaducich účinkov), v porovnaní s pacientmi < 75 rokov.

Mnohopočetný myelóm: pacienti s aspoň jednou predchádzajúcou liečbou
Percento pacientov s mnohopočetným myelómom vo veku 65 alebo starších sa výrazne neodlišovalo
medzi skupinou liečenou lenalidomidom/dexametazónom a placebom/dexametazónom. Z hľadiska
bezpečnosti a účinnosti sa nepozoroval žiadny celkový rozdiel medzi týmito a mladšími pacientmi, u starších osôb však nemožno vylúčiť väčšiu predispozíciu.

• Pacienti s poruchou funkcie obličiek

Lenalidomid sa vylučuje predovšetkým obličkami; u pacientov s vyšším stupňom poruchy funkcie
obličiek môže byť narušená tolerancia liečby (pozri časť 4.4). Odporúča sa starostlivá voľba
dávkovania a sledovanie činnosti obličiek.

U pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek a s mnohopočetným myelómom, nie je potrebná úprava dávky. Nasledovné úpravy dávky sa odporúčajú na začiatku liečby a po celú dobu liečby u pacientov so stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie obličiek a v konečnom štádiu ochorenia obličiek.

Nie sú skúsenosti z klinických štúdií fázy III s konečným štádiom ochorenia obličiek (End Stage Renal Disease, ESRD) (klírens kreatinínu - CLcr <30 ml/min, vyžadujúcich dialýzu).

Mnohopočetný myelóm

Funkcia obličiek (CLcr)	Úprava dávky (1. až 21. deň opakovaných 28-dňových cyklov)
Stredne ťažká porucha funkcie obličiek (30≤ CLcr <50 ml/min)	10 mg jedenkrát denne1
Ťažká porucha funkcie obličiek (CLcr <30 ml/min, nevyžaduje dialýzu)	7,5 mg jedenkrát denne2 15 mg každý druhý deň
Konečné štádium ochorenia obličiek (End Stage Renal Disease, ESRD) (CLcr <30 ml/min, vyžaduje dialýzu)	5 mg jedenkrát denne. V deň dialýzy sa má dávka podať po dialýze.

¹ Dávku je možné po 2 cykloch zvýšiť na 15 mg jedenkrát denne, ak pacient nereaguje na liečbu a liečbu dobre znáša.
² V krajinách, v ktorých sú dostupné 7,5 mg kapsuly.

Po začatí liečby lenalidomidom má následná úprava dávky u pacientov s poruchou funkcie obličiek
vychádzať zo znášanlivosti liečby individuálneho pacienta, ako je to popísané vyššie.

• Pacienti s poruchou funkcie pečene

Lenalidomid sa neskúmal konkrétne u pacientov s poruchou funkcie pečene a neexistujú žiadne zvláštne odporúčania na dávkovanie.

Spôsob podávania
Perorálne užívanie.
Kapsuly Lenalidomid Labormed sa majú užívať perorálne približne v rovnaký čas v plánované dni. Kapsuly sa nemajú otvárať, lámať ani hrýzť. Kapsuly sa majú prehĺtať celé, najlepšie je ich zapiť vodou. Kapsuly sa môžu užívať s jedlom alebo bez jedla.

Pri vyberaní kapsuly z blistra sa odporúča zatlačiť len na jednej strane, aby sa minimalizovalo riziko
deformácie alebo rozlomenia kapsuly.

4.3 Kontraindikácie

- Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
- Gravidné ženy.
- Ženy, ktoré môžu otehotnieť, pokiaľ nie sú splnené všetky podmienky Programu prevencie gravidity (pozri časti 4.4 a 4.6).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Upozornenie týkajúce sa gravidity
Lenalidomid je štrukturálne príbuzný s talidomidom. Talidomid je liečivo so známym teratogénnym účinkom u ľudí, ktoré spôsobuje závažné život ohrozujúce vrodené chyby. U opíc spôsobil lenalidomid malformácie podobné tým, ktoré boli popísané pre talidomid (pozri časti 4.6 a 5.3). Ak sa lenalidomid užíva počas gravidity, u ľudí sa očakáva teratogénny účinok lenalidomidu.

Podmienky Programu prevencie gravidity musia byť splnené u všetkých pacientok, pokiaľ neexistuje spoľahlivý dôkaz, že žena nemôže otehotnieť.

Kritériá pre ženy, ktoré nemôžu otehotnieť
Pacientka alebo partnerka pacienta môže otehotnieť, pokiaľ nespĺňa aspoň jedno z nasledovných kritérií:
- Vek ≥ 50 rokov a prirodzená amenorea ≥ 1 rok (amenorea po liečbe rakoviny alebo počas dojčenia nevylučuje možnosť otehotnenia).
- špecializovaným gynekológom potvrdené predčasné zlyhanie vaječníkov.
- Predchádzajúca bilaterálna salpingo-ooforektómia alebo hysterektómia.
- Genotyp XY, Turnerov syndróm, agenéza maternice.

Poradenstvo
U žien, ktoré môžu otehotnieť, je lenalidomid kontraindikovaný, pokiaľ nie sú splnené všetky nasledovné podmienky:
- Uvedomuje si očakávané teratogénne riziko pre plod.
- Uvedomuje si potrebu účinnej antikoncepcie používanej bez prerušenia počas 4 týždňov pred začatím liečby, počas celého trvania liečby a počas 4 týždňov po ukončení liečby.
- Aj keď má žena, ktorá môže otehotnieť, amenoreu, musí dodržiavať všetky odporúčania o účinnej antikoncepcii.
- Má byť schopná dodržiavať účinné antikoncepčné opatrenia.
- Je informovaná a uvedomuje si potenciálne dôsledky gravidity a potrebu rýchlej konzultácie v prípade rizika možnej gravidity.
- Uvedomuje si potrebu začatia liečby hneď ako je lenalidomid vydaný po negatívnom tehotenskom teste.
- Uvedomuje si potrebu a súhlasí s vykonaním tehotenských testov každé 4 týždne, s výnimkou prípadu potvrdenej sterilizácie vajíčkovodov.
- Potvrdí, že rozumie rizikám a potrebným preventívnym opatreniam spojeným s užívaním lenalidomidu.

U mužov užívajúcich lenalidomid farmakokinetické údaje preukázali, že lenalidomid je počas liečby prítomný v ľudskej sperme vo veľmi malých množstvách a u zdravých jedincov je nedetekovateľný v ľudskej sperme 3 dni po ukončení jeho užívania (pozri časť 5.2). V rámci prevencie a vzhľadom na osobitné populácie s predĺženou elimináciou, ako napr. pri poruche funkcie obličiek, musia všetci pacienti - muži užívajúci lenalidomid spĺňať nasledovné podmienky:
- Uvedomujú si očakávané teratogénne riziko v prípade pohlavného styku s tehotnou ženou alebo so ženou, ktorá môže otehotnieť
- Uvedomujú si potrebu používania kondómov, ak majú pohlavný styk s tehotnou ženou alebo so ženou, ktorá môže otehotnieť a nepoužíva účinnú antikoncepciu (aj keď muž podstúpil vazektómiu), a to počas liečby a ešte 1 týždeň po prerušení a/alebo ukončení liečby.
- Porozumeli tomu, že pacient má okamžite informovať svojho ošetrujúceho lekára, ak jeho partnerka otehotnie, pokiaľ užíva Lenalidomid Labormed alebo krátko po tom, ako prestal užívať Lenalidomid Labormed, a že sa odporúča odkázať partnerku na vyšetrenie k lekárovi so špecializáciou alebo skúsenosťami v teratológii na posúdenie a konzultáciu.

Lekár predpisujúci liek musí v prípade ženy, ktorá môže otehotnieť, zabezpečiť aby:
- Pacientka spĺňala podmienky Programu prevencie gravidity vrátane uistenia, že im dostatočne porozumela.
- Pacientka vyššie uvedené podmienky potvrdila.

Antikoncepcia
Ženy, ktoré môžu otehotnieť, musia používať niektorú z účinných metód antikoncepcie počas 4 týždňov pred liečbou, počas liečby a počas 4 týždňov po liečbe lenalidomidom, dokonca i v prípade jej prerušenia, s výnimkou, že sa pacientka zaviaže k úplnej a nepretržitej, mesačne potvrdenej sexuálnej abstinencii. Ak pacientka ešte nepoužíva účinnú antikoncepciu, musí byť odporučená k vyškolenému zdravotníckemu pracovníkovi, ktorý jej poradí s výberom vhodnej antikoncepcie, aby mohla začať s jej používaním.

Nasledovné príklady sa môžu považovať za vhodné metódy antikoncepcie:
- Implantát
- Vnútromaternicový systém (intrauterine system, IUS) uvoľňujúci levonorgestrel
- Depotný medroxyprogesterónacetát
- Sterilizácia vajíčkovodov
- Sexuálny styk výhradne s partnerom, ktorý podstúpil vazektómiu, pričom vazektómia musí byť overená dvomi negatívnymi rozbormi spermy
- Tabletky inhibujúce ovuláciu obsahujúce iba progesterón (t.j. dezogestrel)

Z dôvodu zvýšeného rizika venózneho tromboembolizmu u pacientov s mnohopočetným myelómom užívajúcich lenalidomid v kombinovanej liečbe, v menšej miere u pacientov s mnohopočetným myelómom, myelodysplastickým syndrómom a lymfómom z plášťových buniek užívajúcich lenalidomid ako monoterapiu sa neodporúčajú kombinované perorálne antikoncepčné tabletky (pozri tiež časť 4.5). Ak pacientka momentálne používa kombinovanú perorálnu antikoncepciu, má prejsť na jednu z vyššie uvedených účinných metód antikoncepcie. Riziko venózneho tromboembolizmu pokračuje počas 4 až 6 týždňov po prerušení užívania kombinovanej perorálnej antikoncepcie. Účinnosť antikoncepčných steroidov sa počas súbežnej liečby dexametazónom môže znížiť (pozri časť 4.5).

Implantáty a vnútromaternicové systémy uvoľňujúce levonorgestrel sa spájajú so zvýšeným rizikom infekcie v čase zavádzania a nepravidelného vaginálneho krvácania. Antibiotická profylaxia sa má zvážiť najmä u pacientok s neutropéniou.

Vnútromaternicové telieska uvoľňujúce meď sa všeobecne neodporúčajú z dôvodu potenciálnych rizík infekcie v čase zavádzania a straty menštruačnej krvi, čo môže ohroziť pacientky s neutropéniou alebo trombocytopéniou.

Tehotenské testy
U žien, ktoré môžu otehotnieť, sa musia v súlade s odporúčaniami pod lekárskym dohľadom vykonať tehotenské testy minimálne s citlivosťou 25 mIU/ml, ako sa uvádza nižšie. Táto požiadavka platí aj pre ženy, ktoré môžu otehotnieť a dodržiavajú úplnú a nepretržitú sexuálnu abstinenciu. V ideálnom prípade sa má uskutočniť tehotenský test, predpísanie a vydanie lieku v rovnaký deň. Lenalidomid sa má vydať ženám, ktoré môžu otehotnieť, do 7 dní od jeho predpísania.

Pred začatím liečby
Ak pacientka už aspoň 4 týždne používala účinnú antikoncepciu, má byť počas konzultácie pri predpisovaní lenalidomidu, alebo 3 dni pred návštevou u predpisujúceho lekára, vykonaný tehotenský test pod lekárskym dohľadom. Tento test má zaručiť, že pacientka nie je pri začatí liečby lenalidomidom tehotná.

Sledovanie a ukončenie liečby
Tehotenský test pod lekárskym dohľadom sa má opakovať každé 4 týždne, vrátane 4 týždňov po ukončení liečby, s výnimkou prípadu potvrdenej sterilizácie vajíčkovodov. Tieto tehotenské testy sa majú vykonávať v deň návštevy u lekára pri predpísaní lieku alebo počas 3 dní pred návštevou u predpisujúceho lekára.

Ďalšie preventívne opatrenia
Pacienti majú byť poučení o tom, že nikdy nesmú dať tento liek inej osobe, a že po ukončení liečby majú kvôli bezpečnej likvidácii vrátiť všetky nepoužité kapsuly svojmu lekárnikovi.

Pacienti nesmú darovať krv počas liečby a 1 týždeň po ukončení užívania lenalidomidu.

Edukačné materiály, obmedzenia preskripcie a výdaja lieku
V snahe pomôcť pacientom predísť expozícii plodu lenalidomidom, držiteľ rozhodnutia o registrácii poskytne zdravotníckym pracovníkom edukačné materiály, ktorých cieľom je zdôrazniť upozornenia týkajúce sa očakávaných teratogénnych účinkov lenalidomidu, poskytnúť rady týkajúce sa antikoncepcie pred začatím liečby a poskytnúť návod na potrebné tehotenské testy. Predpisujúci lekár musí informovať pacientov - mužov a ženy - o predpokladanom teratogénnom riziku a o prísnych opatreniach na prevenciu gravidity špecifikovaných v Programe prevencie gravidity a poskytnúť pacientom vhodnú vzdelávaciu brožúru, kartu pacienta a/alebo ekvivalentnú pomôcku v súlade s národným systémom kariet pacienta. Národný systém kontrolovanej distribúcie bol implementovaný v spolupráci s príslušným národným úradom. Systém kontrolovanej distribúcie zahŕňa používanie
karty pacienta a/alebo ekvivalentnej pomôcky na kontrolu predpisovania a/alebo výdaja lieku. V ideálnom prípade sa má tehotenský test, predpísanie a výdaj lieku uskutočniť v rovnaký deň. Lenalidomid sa má vydať ženám, ktoré môžu otehotnieť, do 7 dní od jeho predpísania, na základe negatívneho tehotenského testu uskutočneného pod lekárskym dohľadom.

Ďalšie osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Infarkt myokardu
U pacientov užívajúcich lenalidomid, najmä u pacientov so známymi rizikovými faktormi a počas prvých 12 mesiacov pri použití v kombinácii s dexametazónom, bol zaznamenaný infarkt myokardu.
Pacientov so známymi rizikovými faktormi – vrátane predchádzajúcej trombózy – je potrebné
starostlivo sledovať a prijať opatrenia na minimalizáciu všetkých modifikovateľných rizikových faktorov (napr. fajčenie, hypertenzia a hyperlipidémia).

Venózne a arteriálne tromboembolické príhody
U pacientov s mnohopočetným myelómom je kombinovaná liečba lenalidomidom s dexametazónom
spojená so zvýšeným rizikom venóznej tromboembólie (hlavne trombózy hlbokých žíl a pľúcnej
embólie) a v menšej miere bola pozorovaná pri lenalidomide v kombinácii s melfalánom
a prednizónom.

U pacientov s mnohopočetným myelómom, myelodysplastickým syndrómom a lymfómom
z plášťových buniek bola monoterapia lenalidomidom spojená s nižším rizikom venóznej trombembólie (hlavne trombózy hlbokých žíl a pľúcnej embólie), ako u pacientov s mnohopočetným myelómom liečených lenalidomidom v kombinovanej liečbe (pozri časti 4.5 a 4.8).

U pacientov s mnohopočetným myelómom je kombinovaná liečba lenalidomidom s dexametazónom spojená so zvýšeným rizikom arteriálnej tromboembólie (hlavne infarktu myokardu a cerebrovaskulárnej príhody), ktorá bola pozorovaná v menšej miere pri liečbe lenalidomidom v kombinácii s melfalánom a prednizónom. Riziko rozvoja ATE (arteriálnej tromboembólie) je nižšie u pacientov s mnohopočetným myelómom liečených lenalidomidom v monoterapii než u pacientov s mnohopočetným myelómom liečených lenalidomidom v kombinovanej liečbe.

Preto je potrebné pacientov so známymi rizikovými faktormi pre tromboembóliu – vrátane
predchádzajúcej trombózy – starostlivo sledovať. Je potrebné prijať opatrenia na minimalizáciu všetkých modifikovateľných rizikových faktorov (napr. fajčenie, hypertenzia a hyperlipidémia). Súbežné podávanie erytropoetických látok alebo predchádzajúca anamnéza tromboembolických príhod môže u týchto pacientov tiež zvyšovať riziko vzniku trombózy. Preto sa erytropoetické látky alebo iné látky, ktoré môžu zvyšovať riziko trombózy, ako napríklad hormonálna substitučná liečba, majú u pacientov s mnohopočetným myelómom, ktorým sa podáva lenalidomid s dexametazónom používať s opatrnosťou. Koncentrácia hemoglobínu nad 12 g/dl má viesť k prerušeniu užívania erytropoetických látok.

Pacientom a lekárom sa odporúča pozorne sledovať prejavy a príznaky tromboembolizmu. Pacientov treba poučiť, aby vyhľadali lekársku pomoc, ak sa u nich vyvinú príznaky, ako je dýchavičnosť, bolesť na hrudi, opuch rúk alebo nôh. Profylaktické antitrombotiká sa odporúčajú najmä u pacientov s ďalšími rizikovými faktormi pre trombotické problémy. Rozhodnutie o prijatí antitrombotických profylaktických opatrení sa má uskutočniť po dôkladnom zhodnotení základných rizikových faktorov u jednotlivých pacientov.

Ak sa u pacienta vyskytne akákoľvek tromboembolická príhoda, liečba sa musí prerušiť a musí sa začať so štandardnou antikoagulačnou liečbou. Po stabilizácii pacienta antikoagulačnou liečbou a po zvládnutí všetkých komplikácií tromboembolickej príhody sa môže liečba lenalidomidom znovu začať v pôvodnej dávke v závislosti od posúdenia prínosu a rizika. Pacient má pokračovať v antikoagulačnej liečbe počas liečby lenalidomidom.

Neutropénia a trombocytopénia
Hlavné toxicity obmedzujúce dávku lenalidomidu zahŕňajú neutropéniu a trombocytopéniu. Na začiatku liečby, každý týždeň počas prvých 8 týždňov liečby lenalidomidom a následne každý mesiac sa má vyšetriť kompletný krvný obraz, počet leukocytov vrátane diferenciálneho počtu, počtu trombocytov, hladiny hemoglobínu a hematokritu kvôli sledovaniu cytopénií. U pacientov s lymfómom z plášťových buniek má byť režim sledovania v 3. a 4. cykle každé dva týždne a následne na začiatku každého cyklu. Môže byť potrebné zníženie dávky (pozri časť 4.2).

V prípade neutropénie má lekár pri liečbe pacienta zvážiť použitie rastových faktorov. Pacienti majú byť poučení, aby ihneď hlásili febrilné epizódy.
Pacientom a lekárom sa odporúča pozorne sledovať prejavy a príznaky krvácania, vrátane petechií a epistaxy, najmä u pacientov, ktorí súbežne užívajú lieky náchylné na vyvolanie krvácania (pozri časť 4.8, Hemoragické poruchy).
Pri súbežnom podávaní lenalidomidu s inými myelosupresívnymi látkami sa má postupovať s opatrnosťou.

• Novodiagnostikovaný mnohopočetný myelóm: pacienti, ktorí podstúpili ASCT, liečení udržiavacou dávkou lenalidomidu

Nežiaduce reakcie v štúdii CALGB 100104 obsahovali udalosti hlásené po vysokej dávke melfalánu a ASCT (HDM/ASCT) a tiež udalosti z obdobia udržiavacej liečby. Druhá analýza identifikovala udalosti, ktoré sa vyskytli po začatí udržiavacej liečby. V štúdii IFM 2005-02 boli nežiaduce reakcie len z obdobia udržiavacej liečby.

Celkovo bola neutropénia 4. stupňa pozorovaná v skupinách s udržiavacou dávkou lenalidomidu vo zvýšenej miere v porovnaní so skupinami s placebom v udržiavacej terapii v dvoch štúdiách hodnotiacich lenalidomid v udržiavacej dávke u pacientov s NDMM, ktorí podstúpili ASCT (32,1 % vs. 26,7% (16,1 % vs 1,8 % po začiatku udržiavacej liečby)) v CALGB 100104 a 16,4 % vs 0,7 % v IFM 2005-02 v uvedenom poradí). Neutropénia ako nežiaduca udalosť súvisiaca s liečbou, vedúca k prerušeniu liečby lenalidomidom, bola hlásená u 2,2 % pacientov v CALGB 100104 a 2,4 % pacientov v IFM 2005-02 v uvedenom poradí. Febrilná neutropénia 4. stupňa bola hlásená s podobnou frekvenciou v skupinách s udržiavacou dávkou lenalidomidu v porovnaní so skupinami s placebom v udržiavacej terapii v oboch štúdiách (0,4 % vs 0,5 % (0,4 % vs 0,5 % po začiatku udržiavacej liečby))
v CALGB 100104 a 0,3 % vs 0 % v IFM 2005-02 v uvedenom poradí). Pacienti majú byť poučení, aby ihneď hlásili febrilné epizódy, môže byť potrebné prerušenie liečby a/alebo zníženie dávky (pozri časť 4.2).

Trombocytopénia 3. alebo 4. stupňa bola pozorovaná so zvýšenou frekvenciou v skupinách s
udržiavacou dávkou lenalidomidu v porovnaní s ramenami s placebom v udržiavacej terapii v štúdiách hodnotiacich lenalidomid v udržiavacej dávke u pacientov s NDMM, ktorí podstúpili ASCT (37,5 % vs 30,3 % (17,9 % vs 4,1 % po začiatku udržiavacej liečby)) v CALGB 100104 a 13,0 % vs 2,9 % v IFM 2005-02 v uvedenom poradí). Pacientom a lekárom sa odporúča pozorne sledovať prejavy a symptómy krvácania, vrátane petechií a epistaxy, najmä u pacientov, ktorí súbežne užívajú lieky náchylné na vyvolanie krvácania (pozri časť 4.8, Hemoragické poruchy).

• Novodiagnostikovaný mnohopočetný myelóm: pacienti, ktorí nie sú spôsobilí na transplantáciu, liečení lenalidomidom v kombinácii s nízkou dávkou dexametazónu

Neutropénia 4. stupňa bola pozorovaná v menšej miere v skupinách s lenalidomidom v kombinácii s nízkou dávkou dexametazónu ako v kontrolnej skupine (8,5 % pri Rd [kontinuálna liečba] a Rd18 [liečba počas 18 štvortýždňových cyklov] v porovnaní s 15 % v skupine melfalán/prednizón/talidomid, pozri časť 4.8). Epizódy febrilnej neutropénie 4. stupňa boli v súlade s kontrolnou skupinou (0,6 % pri Rd a Rd18 u pacientov liečených lenalidomidom/dexametazónom v porovnaní s 0,7 % v skupine melfalán/prednizón/talidomid, pozri časť 4.8.

Trombocytopénia 3. alebo 4. stupňa bola pozorovaná v menšej miere v skupinách Rd a Rd18 ako v kontrolnej skupine (8,1 % vs 11,1 %, v uvedenom poradí).

• Novodiagnostikovaný mnohopočetný myelóm: pacienti, ktorí nie sú spôsobilí na transplantáciu, liečení lenalidomidom v kombinácii s melfalánom a prednizónom

Kombinácia lenalidomidu s melfalánom a prednizónom v klinických štúdiách u novo diagnostikovaných pacientov s mnohopočetným myelómom je spojená s vyššou incidenciou
neutropénie 4. stupňa (34,1 % v skupine melfalán, prednizón a lenalidomid nasledované
lenalidomidom [MPR+R] a u pacientov liečených melfalánom, prednizónom a lenalidomidom nasledované placebom [MPR+p], v porovnaní s 7,8 % u pacientov liečených MPp+p ; pozri časť 4.8). Febrilné epizódy neutropénie 4. stupňa boli pozorované zriedkavo (1,7 % u pacientov liečených MPR+R/MPR+p v porovnaní s 0,0 % u MPp+p liečených pacientov; pozri časť 4.8).

Kombinácia lenalidomidu s melfalánom a prednizónom u pacientov s mnohopočetným myelómom je spojená s vyššou incidenciou trombocytopénie 3. a 4. stupňa (40,4 % u pacientov liečených MPR+R/MPR+p v porovnaní s 13,7 % u pacientov liečených MPp+p; pozri časť 4.8).

• Mnohopočetný myelóm: pacienti s aspoň jednou predchádzajúcou liečbou

Kombinovaná liečba lenalidomidom s dexametazónom u pacientov s mnohopočetným myelómom s aspoň jednou predchádzajúcou liečbou sa spája s vyšším výskytom neutropénie 4. stupňa (u 5,1 % pacientov liečených lenalidomidom/dexametazónom v porovnaní s 0,6 % pacientov liečených placebom/dexametazónom; pozri časť 4.8). Prípady febrilnej neutropénie 4. stupňa boli u pacientov pozorované zriedkavo (u 0,6 % pacientov liečených lenalidomidom/dexametazónom v porovnaní s 0,0 % pacientov liečených placebom/dexametazónom; pozri časť 4.8).

Kombinovaná liečba lenalidomidom s dexametazónom u pacientov s mnohopočetným myelómom sa spája s vyšším výskytom trombocytopénie 3. a 4. stupňa (u 9,9 % a 1,4 % pacientov liečených lenalidomidom/dexametazónom v porovnaní s 2,3 % a 0,0 % pacientov liečených placebom/dexametazónom; pozri časť 4.8).

• Myelodysplastický syndróm

Liečba lenalidomidom u pacientov s myelodysplastickým syndrómom je spojená s vyššou incidenciou neutropénie 3. a 4. stupňa a trombocytopénie v porovnaní s pacientmi užívajúcimi placebo (pozri časť 4.8).

• Lymfóm z plášťových buniek

Liečba lenalidomidom u pacientov s lymfómom z plášťových buniek je spojená s vyššou incidenciou neutropénie 3. a 4. stupňa v porovnaní s pacientmi v kontrolnej skupine (pozri časť 4.8).

Poruchy činnosti štítnej žľazy
Pozorovali sa prípady hypotyreózy a hypertyreózy. Pred začatím liečby sa odporúča optimalizovať kontrolu pridružených (komorbidných) ochorení, ktoré ovplyvňujú činnosť štítnej žľazy. Odporúča sa základné počiatočné a potom priebežné monitorovanie činnosti štítnej žľazy.

Periférna neuropatia
Lenalidomid je štrukturálne príbuzný s talidomidom, ktorý je známy spôsobovaním závažnej periférnej neuropatie. Nebol pozorovaný zvýšený výskyt periférnej neuropatie pri dlhodobom užívaní lenalidomidu pri liečbe mnohopočetného myelómu u novodiagnostikovaných pacientov.

Reakcia vzplanutia tumoru a syndróm z rozpadu nádoru
Keďže má lenalidomid antineoplastický účinok, môžu sa vyskytnúť komplikácie spôsobené
syndrómom z rozpadu nádoru (TLS, tumour lysis syndrome). TLS a reakcia vzplanutia tumoru (TFR, tumour flare reaction) boli často pozorované u pacientov s chronickou lymfocytovou leukémiou (CLL) a menej často pozorované u pacientov s lymfómami, ktorí boli liečení lenalidomidom. V priebehu liečby lenalidomidom boli pozorované smrteľné prípady TLS. Pacienti s rizikom TLS a TFR sú tí, ktorí vykazovali pred liečbou vysokú nádorovú záťaž. U týchto pacientov je pri začatí liečby lenalidomidom potrebná opatrnosť. Títo pacienti sa majú dôkladne sledovať, najmä počas prvého cyklu alebo počas zvyšovania dávky a majú byť vykonané vhodné preventívne opatrenia. Zriedkavé prípady TLS boli pozorované u pacientov s MM (mnohopočetným myelómom) liečených lenalidomidom a žiadne u pacientov s MDS (myelodysplastickým syndrómom) liečených lenalidomidom.

Nádorová záťaž

• Lymfóm z plášťových buniek

Pokiaľ sú dostupné iné možnosti liečby, lenalidomid sa neodporúča na liečbu pacientov s vysokou nádorovou záťažou.

Skoré úmrtie
V štúdii MCL-002 bol celkovo zjavný nárast skorého úmrtia (do 20 týždňov). U pacientov s vysokou nádorovou záťažou pred liečbou existuje zvýšené riziko skorého úmrtia; v skupine s lenalidomidom bolo pozorovaných 16/81 (20 %) skorých úmrtí a v kontrolnej skupine 2/28 (7 %) skorých úmrtí. V 52. týždni boli zodpovedajúce údaje 32/81 (40 %) a 6/28 (21 %) (pozri časť 5.1).

Nežiaduce účinky
Počas 1. liečebného cyklu štúdie MCL-002 bola liečba ukončená u 11/81 (14 %) pacientov s vysokou nádorovou záťažou v skupine s lenalidomidom oproti 1/28 (4 %) v kontrolnej skupine. Hlavným dôvodom ukončenia liečby u pacientov s vysokou nádorovou záťažou počas 1. liečebného cyklu v skupine s lenalidomidom boli nežiaduce účinky, 7/11 (64 %).
Z toho dôvodu majú byť pacienti s vysokou nádorovou záťažou starostlivo sledovaní z hľadiska nežiaducich reakcií (pozri časť 4.8) vrátane prejavov reakcie vzplanutia tumoru (TFR, tumour flare reaction). Ohľadne úpravy dávky pri TFR pozrite časť 4.2.
Vysoká nádorová záťaž bola definovaná ako najmenej jedna lézia s priemerom ≥5 cm alebo 3 lézie s priemerom ≥3 cm.

Reakcia vzplanutia nádoru

• Lymfóm z plášťových buniek

Je odporúčané pozorné sledovanie a vyhodnotenie TFR (tumour flare reaction). U pacientov
s lymfómom z plášťových buniek s vysokým medzinárodným prognostickým indexom (MIPI) v čase diagnózy alebo s rozsiahlym ochorením - bulky disease (najmenej 1 lézia ≥ 7 cm v najdlhšom priemere) pred začiatkom liečby môže existovať riziko TFR. Reakcia vzplanutia nádoru môže napodobňovať progresiu ochorenia. Pacienti v štúdiách MCL-002 a MCL-001, ktorí mali 1. a 2. stupeň TFR, boli liečení kortikosteroidmi, nesteroidnými antiflogistikami (NSAID) a/alebo opioidnými analgetikami v rámci symptomatickej liečby TFR. Rozhodnutie použiť terapeutické opatrenia pri TFR má byť urobené po starostlivom klinickom vyhodnotení individuálneho pacienta (pozri časť 4.2).

Alergické reakcie
Hlásili sa prípady alergických reakcií/reakcií precitlivenosti u pacientov liečených lenalidomidom (pozri časť 4.8). Pacienti, u ktorých sa objavila v minulosti alergická reakcia pri liečbe talidomidom, sa majú starostlivo sledovať, pretože v literatúre bola popísaná možná skrížená reakcia medzi lenalidomidom a talidomidom.

Závažné kožné reakcie
Pri používaní lenalidomidu sa hlásili prípady závažných kožných reakcií vrátane SJS, TEN a DRESS. Predpisujúci lekári majú poučiť pacientov poučiť o prejavoch a príznakoch týchto reakcií a povedať im, aby v prípade rozvoja týchto príznakov, ihneď vyhľadali lekársku starostlivosť. Liečba lenalidomidom sa musí prerušiť, ak sa objaví exfoliatívny alebo bulózny kožný výsev, alebo pri podozrení na SJS, TEN alebo DRESS a pri týchto reakciách sa nemá znovu pokračovať v liečbe. Je potrebné zvážiť prerušenie alebo ukončenie liečby lenalidomidom v prípade inej formy kožnej reakcie v závislosti od jej závažnosti. Pacienti s anamnézou závažného kožného výsevu v súvislosti s liečbou talidomidom sa nemajú liečiť lenalidomidom.

ďalšie primárne malignity
V klinických štúdiách u pacientov s predchádzajúcou liečbou myelómu užívajúcich lenalidomid/dexametazón (3,98 na 100 osoborokov) bol pozorovaný nárast ďalších primárnych malignít (SPM) v porovnaní s kontrolnou skupinou (1,38 na 100 osoborokov). Neinvazívne SPM predstavovali bazocelulárny alebo spinocelulárny karcinóm kože. Väčšinu invazívnych SPM tvorili solídne tumory.

V klinických štúdiách u pacientov s novodiagnostikovaným mnohopočetným myelómom, ktorí nie sú
spôsobilí na transplantáciu, bolo pozorované 4,9-násobné zvýšenie miery incidencie hematologických
SPM (prípady AML - akútna myeloblastová leukémia, MDS) u pacientov užívajúcich lenalidomid v kombinácii s melfalánom a prednizónom do progresie (1,75 na 100 osoborokov) v porovnaní s melfalánom v kombinácii s prednizónom (0,36 na 100 osoborokov).

2,12-násobné zvýšenie miery incidencie solídnych tumorov SPM bolo pozorované u pacientov
užívajúcich lenalidomid (9 cyklov) v kombinácii s melfalánom a prednizónom (1,57 na 100
osoborokov) v porovnaní s melfalánom v kombinácii s prednizónom (0,74 na 100 osoborokov).

U pacientov užívajúcich lenalidomid v kombinácii s dexametazónom do progresie alebo počas 18
mesiacov nebola miera incidencie hematologických SPM (0,16 na 100 osoborokov) zvýšená v
porovnaní s talidomidom v kombinácii s melfalánom a prednizónom (0,79 na 100 osoborokov).

1,3-násobné zvýšenie miery incidencie solídnych tumorov SPM bolo pozorované u pacientov
užívajúcich lenalidomid v kombinácii s dexametazónom do progresie alebo počas 18 mesiacov (1,58
na 100 osoborokov) v porovnaní s talidomidom v kombinácii s melfalánom a prednizónom (1,19 na
100 osoborokov).

Zvýšené riziko ďalších primárnych malignít spojené s lenalidomidom je relevantné aj v rámci
NDMM po transplantácii kmeňových buniek. Hoci toto riziko nie je ešte úplne charakterizované, musí
sa vziať do úvahy pri zvažovaní a používaní lenalidomiduLabormed v tomto nastavení.

Incidencia výskytu hematologických malignít, a to najmä AML, MDS a B-bunkových malignít
(vrátane Hodgkinovho lymfómu), bola 1,31 na 100 osoborokov v skupinách s lenalinomidom a 0,58 na 100 osoborokov v skupinách s placebom (1,02 na 100 osoborokov u pacientov po ASCT vystavených lenalinomidu a 0,60 na 100 osoborokov u pacientov po ASCT nevystavených lenalidomidu). Incidencia výskytu solídnych tumorov SPM bola 1,36 na 100 osoborokov v skupinách
s lenalinomidom a 1,05 na 100 osoborokov v skupinách s placebom (1,26 na 100 osoborokov
u pacientov po ASCT vystavených lenalidomidu a 0,60 na 100 osoborokov u pacientov po ASCT
nevystavených lenalidomidu).

Pred začiatkom liečby lenalidomidom, v kombinácii s melfalánom alebo ihneď po vysokých dávkach
melfalánu a ASCT, sa musí zvážiť riziko výskytu hematologických SPM. Lekári majú starostlivo
zhodnotiť stav pacientov pred a počas liečby použitím štandardného skríningu pre výskyt SPM a začať
liečbu podľa indikácie.

Progresia do akútnej myeloidnej leukémie u MDS s nízkym a intermediárnym rizikom 1. stupňa

• Karyotyp

Východiskový stav vrátane komplexnej cytogenetiky je spojený s progresiou do AML u jedincov,
ktorí sú závislí od transfúzie a majú cytogenetickú abnormalitu – deléciu 5q. V kombinovanej analýze
dvoch klinických štúdií s lenalidomidom pri myelodysplastickom syndróme s nízkym alebo
intermediárnym rizikom 1. stupňa, pacienti s komplexnou cytogenetikou mali najvyššie odhadované 2-ročné kumulatívne riziko progresie do AML (38,6 %). Odhadovaná 2-ročná miera progresie do AML u pacientov s izolovanou deléciou 5q bola 13,8 %, v porovnaní so 17,3 % u pacientov s deléciou 5q a jednou ďalšou cytogenetickou abnormalitou.

V dôsledku toho, nie je pomer prínosu a rizika lenalidomidu pri spojení MDS s deléciou 5q a komplexnou cytogenetikou známy.

• Stav TP53

Mutácia TP53 je prítomná u 20 až 25 % pacientov s nízkym rizikom MDS s deléciou 5q a súvisí
s vyšším rizikom progresie do akútnej myeloidnej leukémie (AML). V post-hoc analýze údajov z
klinickej štúdie s lenalidomidom pri myelodysplastickom syndróme s nízkym alebo intermediárnym
rizikom 1. stupňa (MDS-004) bola odhadovaná 2-ročná miera progresie do AML 27,5 % u pacientov s IHC-p53 pozitivitou (1 % hraničná hodnota silného zafarbenia jadra s použitím imunohistochemického stanovenia proteínu p53 ako náhradného ukazovateľa pre určenie stavu mutácie TP53) a 3,6 % u pacientov s IHC-p53 negativitou (p=0,0038); (pozri časť 4.8).

Progresia do iných malignít pri lymfóme z plášťových buniek
U lymfómu z plášťových buniek sú možné riziká AML, B- bunkových malignít a nemelanómového
karcinómu kože (NMSC).

Poruchy pečene
U pacientov liečených lenalidomidom v kombinovanej liečbe sa zaznamenalo zlyhanie pečene vrátane
fatálnych prípadov: akútne zlyhanie pečene, toxická hepatitída, cytolytická hepatitída, cholestatická
hepatitída a zmiešaná cytolytická/cholestatická hepatitída. Mechanizmus závažnej liekom indukovanej
hepatotoxicity zostáva neznámy, hoci v niektorých prípadoch môže byť rizikovým faktorom predošlé
vírusové ochorenie pečene, zvýšené východiskové hodnoty pečeňových enzýmov a možno liečba
antibiotikami.

Abnormálne výsledky testov funkcie pečene boli hlásené často a boli zvyčajne asymptomatické a po prerušení užívania reverzibilné. Po úprave parametrov na východiskové hodnoty sa môže zvážiť liečba
nižšou dávkou.

Lenalidomid sa vylučuje obličkami. Je dôležité upraviť dávku u pacientov s poruchou funkcie obličiek, aby sa predišlo plazmatickým hladinám, ktoré môžu zvýšiť riziko hematologických nežiaducich účinkov alebo hepatotoxicity. Odporúča sa sledovanie funkcie pečene, predovšetkým v prípade prekonanej alebo súbežnej vírusovej infekcie pečene alebo keď sa lenalidomid kombinuje s liekmi, u ktorých je známa súvislosť s dysfunkciou pečene.

Infekcie s neutropéniou alebo bez neutropénie
Pacienti s mnohopočetným myelómom sú náchylnejší k rozvoju infekcie, vrátane pneumónie. Vyšší
výskyt infekcií bol pozorovaný pri lenalidomide v kombinácii s dexametazónom ako pri MPT
u pacientov s NDMM, ktorí nie sú spôsobilí na transplantáciu, a s lenalidomidom v udržiavacej dávke
v porovnaní s placebom u pacientov s NDMM, ktorí podstúpili ASCT. Infekcie ≥ 3. stupňa sa vyskytli
v súvislosti s neutropéniou u menej ako jednej tretiny pacientov. Pacienti so známymi rizikovými
faktormi pre infekcie majú byť starostlivo sledovaní. Všetci pacienti majú byť poučení, aby vyhľadali
lekársku pomoc ihneď pri prvých prejavoch infekcie (napr. kašeľ, horúčka, atď.), čo umožňuje skoré
zvládanie a zmiernenie závažnosti stavu.

U pacientov, ktorí dostávali lenalidomid, boli hlásené prípady reaktivácie vírusu vrátane závažných
prípadov reaktivácie vírusu spôsobujúceho herpes zoster alebo vírusu hepatitídy B (HBV).

Niektoré prípady reaktivácie vírusu mali fatálne následky.

Niektoré prípady reaktivácie vírusu spôsobujúceho herpes zoster mali za následok diseminovaný
herpes zoster, meningitídu spôsobenú herpes zoster alebo očný herpes zoster, ktoré vyžadovali
dočasné pozastavenie alebo trvalé ukončenie liečby lenalidomidom a adekvátnu protivírusovú liečbu.

Reaktivácia hepatitídy B bola hlásená zriedkavo u pacientov, ktorí dostávali lenalidomid a už
v minulosti boli infikovaní vírusom hepatitídy B (HBV). U niektorých z týchto prípadov došlo
k progresii do akútneho zlyhania pečene, čo malo za následok prerušenie liečby lenalidomidom
a adekvátnu protivírusovú liečbu. Pred začiatkom liečby lenalidomidom sa má stanoviť stav vírusu
hepatitídy B. U pacientov s pozitívnym testom na infekciu HBV sa odporúča konzultácia s lekárom so
špecializáciou na liečbu hepatitídy B.
Lenalidomid sa má používať s opatrnosťou u pacientov s predchádzajúcou infekciou HBV, vrátane pacientov pozitívnych na protilátky anti-HBc, ale negatívnych na HBsAg. U týchto pacientov sa počas liečby majú pozorne sledovať prejavy a príznaky aktívnej HBV infekcie.

• Pacienti s novodiagnostikovaným mnohopočetným myelómom

Bola pozorovaná vyššia miera intolerancie (3. alebo 4. stupeň nežiaducich účinkov, závažných
nežiaducich účinkov, prerušenia liečby) u pacientov vo veku >75 rokov, ISS stupňa III (Medzinárodný systém stanovovania štádia mnohopočetného myelómu), ECOG PS≤2 alebo CLcr <60 ml/min, keď sa lenalidomid podával v kombinácii. Starostlivo má byť posúdená schopnosť pacientov tolerovať lenalidomid v kombinácii s prihliadnutím na vek, ISS stupeň III, ECOG PS≤2 alebo CLcr <60 ml/min (pozri časti 4.2 a 4.8).

Sivý zákal
Sivý zákal bol hlásený s vyššou frekvenciou u pacientov užívajúcich lenalidomid v kombinácii
s dexametazónom, najmä pri dlhotrvajúcom užívaní. Odporúča sa pravidelné monitorovanie zrakovej
schopnosti.

Pomocné látky
Kapsuly Lenalidomid Labormed obsahujú laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú užívať tento liek..

[Pre silu 5 mg]
Kapsuly Lenalidomid Labormed 5 mg obsahujú farbivo žltá FCF (E110), ktoré môže spôsobovať alergické reakcie.

[Pre silu 10 mg]
Kapsuly Lenalidomid Labormed 10 mg obsahujú tartrazín (E102) a farbivo žltá FCF (E110), ktoré môžu spôsobovať alergické reakcie.

[Pre silu 15 mg]
Kapsuly Lenalidomid Labormed 15 mg obsahujú tartrazín (E102), ktorý môže spôsobovať alergické reakcie.

4.5 Liekové a iné interakcie

Erytropoetické látky alebo iné látky, ktoré môžu zvýšiť riziko trombózy, ako napríklad hormonálna
substitučná liečba, sa majú používať s opatrnosťou u pacientov s mnohopočetným myelómom, ktorým sa podáva lenalidomid s dexametazónom (pozri časti 4.4 a 4.8).

Perorálna antikoncepcia
Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie s perorálnou antikoncepciou. Lenalidomid nie je induktor
enzýmov. V in vitro štúdii s ľudskými hepatocytmi lenalidomid v rôznych skúmaných koncentráciách
neindukoval CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 ani CYP3A4/5. Preto sa neočakáva indukcia
vedúca k zníženej účinnosti liekov vrátane hormonálnej antikoncepcie, ak sa lenalidomid podáva
samostatne. Dexametazón je však liečivo známe ako slabý až stredne silný induktor enzýmu CYP3A4 a pravdepodobne pôsobí aj na ďalšie enzýmy aj transportné proteíny. Nemožno vylúčiť zníženie účinnosti perorálnej antikoncepcie počas liečby. Musia sa prijať účinné opatrenia na prevenciu
tehotenstva (pozri časti 4.4 a 4.6).

Warfarín
Súbežné podávanie opakovaných 10 mg dávok lenalidomidu nemalo žiadny vplyv na farmakokinetiku
jednorazovej dávky R- a S-warfarínu. Súbežné podanie jednorazovej dávky 25 mg warfarínu nemalo žiadny vplyv na farmakokinetiku lenalidomidu. Nie je však známe, či nedochádza k interakcii v klinickej praxi (kombinovaná liečba s dexametazónom). Dexametazón je slabý až stredne silný induktor enzýmov a jeho účinok na warfarín nie je známy. Počas liečby sa odporúča starostlivé sledovanie koncentrácie warfarínu.

Digoxín
Súbežné podávanie lenalidomidu v dávke 10 mg jedenkrát denne zvýšilo expozíciu digoxínu (0,5 mg,
jednorazová dávka) v plazme o 14 % s 90 % intervalom spoľahlivosti (IS) [0,52 % –28,2 %]. Nie je známe, či bude tento vplyv pri klinickom použití (vyššie dávky lenalidomidu a súbežná liečba dexametazónom) odlišný. Preto sa počas liečby lenalidomidom odporúča sledovať koncentrácie digoxínu.

Statíny
Pri podávaní statínov s lenalidomidom bolo pozorované zvýšené riziko rabdomyolýzy, ktoré je
pravdepodobne aditívne. Najmä počas prvých týždňov liečby je preto vhodné zvýšené klinické a
laboratórne sledovanie.

Dexametazón
Súbežné podávanie jednorazovej dávky alebo opakovaných dávok dexametazónu (40 mg jedenkrát
denne) nemá klinicky významný účinok na farmakokinetiku opakovaných dávok lenalidomidu
(25 mg jedenkrát denne).

Interakcie s inhibítormi P-glykoproteínu (P-gp)
In vitro je lenalidomid substrátom P-gp, nie je však inhibítorom P-gp. Súbežné podávanie
opakovaných dávok silného inhibítora P-gp chinidínu (600 mg, dvakrát denne) alebo mierneho
inhibítora/substrátu P-gp temsirolimu (25 mg) nemá klinicky významný účinok na farmakokinetiku
lenalidomidu (25 mg). Súbežné podávanie lenalidomidu nemení farmakokinetiku temsirolimu.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

S ohľadom na teratogénny potenciál sa musí lenalidomid predpisovať v súlade s Programom prevencie
gravidity (pozri časť 4.4), pokiaľ neexistuje spoľahlivý dôkaz, že pacientka nemôže otehotnieť.

Ženy, ktoré môžu otehotnieť/Antikoncepcia u mužov a žien
Ženy, ktoré môžu otehotnieť, musia používať účinnú metódu antikoncepcie. Ak dôjde u ženy liečenej
lenalidomidom ku gravidite, liečba sa musí ukončiť a pacientka sa má odporučiť k lekárovi so špecializáciou alebo skúsenosťami z odboru teratológie, ktorý poskytne zhodnotenie a poradenstvo. Ak dôjde ku gravidite u partnerky pacienta liečeného lenalidomidom, jeho partnerka má byť odporučená k lekárovi so špecializáciou alebo skúsenosťami z odboru teratológie, ktorý poskytne zhodnotenie a poradenstvo.

Počas liečby je lenalidomid prítomný v ľudskej sperme vo veľmi malom množstve a u zdravých
jedincov je nedetekovateľný v ľudskej sperme 3 dni po ukončení jeho užívania (pozri časť 5.2).
V rámci prevencie a vzhľadom na osobitné populácie s predĺženou elimináciou, ako napr. pri poruche
funkcie obličiek, majú všetci muži užívajúci lenalidomid používať kondómy počas celého trvania
liečby, počas jej prerušenia a počas 1 týždňa po ukončení liečby, ak je ich partnerka tehotná alebo
môže otehotnieť a nepoužíva antikoncepciu.

Gravidita
Lenalidomid je štrukturálne príbuzný s talidomidom. Talidomid je liečivo so známym teratogénnym účinkom u ľudí, ktoré spôsobuje závažné život ohrozujúce vrodené chyby.
U opíc spôsobil lenalidomid malformácie podobné tým, ktoré boli popísané pre talidomid (pozri časť
5.3). Z tohto dôvodu sa očakáva teratogénny účinok lenalidomidu a lenalidomid je počas gravidity
kontraindikovaný (pozri časť 4.3).

Dojčenie
Nie je známe, či sa lenalidomid vylučuje do ľudského materského mlieka. Dojčenie sa má preto počas
liečby lenalidomidom prerušiť.

Fertilita
Štúdie fertility u potkanov s lenalidomidom v dávkach až 500 mg/kg (približne 200 až 500- násobok
dávok pre človeka, 25 mg a 10 mg, v tomto poradí, podľa povrchu tela) nepreukázali žiadne nežiaduce
účinky na fertilitu ani žiadnu toxicitu u rodičov.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Lenalidomid má malý alebo mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pri užívaní
lenalidomidu sa pozorovali príznaky ako je únava, závrat, ospalosť, vertigo a rozmazané videnie. Preto sa pri vedení vozidiel a obsluhovaní strojov odporúča opatrnosť.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn profilu bezpečnosti
Novodiagnostikovaný mnohopočetný myelóm: pacienti, ktorí podstúpili ASCT, liečení lenalidomidom v udržiavacej dávke
Na stanovenie nežiaducich reakcií v štúdii CALGB 100104 sa použil konzervatívny prístup.
Nežiaduce reakcie uvedené v tabuľke 1 obsahovali udalosti hlásené po liečbe HDM/ASCT a tiež udalosti z obdobia udržiavacej liečby. Z druhej analýzy, ktorá identifikovala udalosti, ktoré sa
vyskytli po začiatku udržiavej liečby vyplýva, že frekvencie uvedené v tabuľke 1 môžu byť vyššie ako skutočne pozorované počas obdobia udržiavacej liečby. V štúdii IFM 2005-02 boli nežiaduce reakcie
len z obdobia udržiavacej liečby.

Závažné vedľajšie účinky pozorované častejšie (≥ 5 %) pri udržiavacej dávke lenalidomidu než pri
placebe boli:

• Pneumónie (10,6 %, kombinovaný termín) z IFM 2005-02,

· Pľúcne infekcie (9,4 % (9,4 % po začiatku udržiavacej liečby)) z CALGB 100104.

Nežiaduce účinky pozorované v štúdii IFM 2005-02 častejšie pri udržiavacej dávke lenalidomidu než
pri placebe boli neutropénia (60,8 %), bronchitída (47,4 %), hnačka (38,9 %), nazofaryngitída
(34,8 %), svalové kŕče (33,4 %), leukopénia (31,7 %), asténia (29,7 %), kašeľ (27,3 %),
trombocytopénia (23,5 %), gastroenteritída (22,5 %) a horúčka (20,5 %).

Nežiaduce účinky pozorované v štúdii CALGB 100104 častejšie pri udržiavacej dávke lenalidomidu
než pri placebe boli neutropénia (79,0 % (71,9 % po začiatku udržiavacej liečby)), trombocytopénia
(72,3 % (61,6 %)), hnačka (54,5 % (46,4 %)), vyrážky (31,7 % (25,0 %)), infekcie horných dýchacích
ciest (26,8 % (26,8 %)), únava (22,8 % (17,9 %)), leukopénia (22,8 % (18,8 %)) a anémia (21,0 %
(13,8 %)).

Novodiagnostikovaný mnohopočetný myelóm: pacienti, ktorí nie sú spôsobilí na transplantáciu,
liečení lenalidomidom v kombinácii s nízkou dávkou dexametazónu
Závažné vedľajšie účinky pozorované častejšie (≥5 %) s lenalidomidom v kombinácii s nízkou dávkou
dexametazónu (Rd a Rd18), než s melfalánom, prednizónom a talidomidom (MPT) boli:

• Pneumónia (9,8 %)

· Zlyhanie obličiek (vrátane akútneho) (6,3 %)

Nežiaduce účinky pozorované častejšie pri Rd alebo Rd18 než pri MPT boli: hnačka (45,5 %), únava
(32,8 %), bolesť chrbta (32,0 %), asténia (28,2 %), nespavosť (27,6 %), vyrážka (24,3 %), zníženie chuti do jedla (23,1 %), kašeľ (22,7 %), horúčka (21,4 %), a svalové kŕče (20,5 %).

Novodiagnostikovaný mnohopočetný myelóm: pacienti, ktorí nie sú spôsobilí na transplantáciu,
liečení lenalidomidom v kombinácii s melfalánom a prednizónom
Závažné vedľajšie účinky pozorované častejšie (≥5 %) pri melfaláne, prednizóne a lenalidomide
nasledované udržiavacou dávkou lenalidomidu (MPR + R), alebo pri melfaláne prednizóne a
lenalidomide nasledované placebom (MPR + p) než pri melfaláne, prednizóne a placebe nasledované
placebom (MPp + p) boli:

• Febrilná neutropénia (6,0%)

· Anémia (5,3%)

Nežiaduce účinky pozorované častejšie pri MPR + R alebo pri MPR + p než pri MPp + p boli:
neutropénia (83,3 %), anémia (70,7 %), trombocytopénia (70,0 %), leukopénia (38,8 %), zápcha
(34,0 %), hnačka (33,3 %), vyrážka (28,9 %), horúčka (27,0 %), periférny edém (25,0 %), kašeľ
(24,0 %), zníženie chuti do jedla (23,7 %), a asténia (22,0 %).

Mnohopočetný myelóm: pacienti s aspoň jednou predchádzajúcou liečbou
V dvoch štúdiách fázy III kontrolovaných placebom, bolo 353 pacientov s mnohopočetným
myelómom vystavených kombinácii lenalidomidu/dexametazónu a 351 kombinácii
placeba/dexametazónu.

Najzávažnejšie nežiaduce účinky pozorované častejšie pri kombinácii lenalidomid/dexametazón ako
pri kombinácii placebo/dexametazón boli:

• Venózny tromboembolizmus (trombóza hlbokých žíl a pľúcna embólia); (pozri časť 4.4)

· Neutropénia 4. stupňa (pozri časť 4.4)

Pozorované nežiaduce účinky, ktoré sa častejšie vyskytli pri kombinácii lenalidomidu a dexametazónu, než pri kombinácii placeba a dexametazónu v súhrne klinických štúdií s mnohopočetným myelómom (MM-009 a MM-010), boli únava (43,9 %), neutropénia (42,2 %), zápcha (40,5 %), hnačka (38,5 %), svalové kŕče (33,4 %), anémia (31,4 %), trombocytopénia (21,5 %) a kožná vyrážka (21,2 %).

Myelodysplastický syndróm
Celkový bezpečnostný profil lenalidomidu u pacientov s myelodysplastickým syndrómom je založený
na údajoch od celkovo 286 pacientov z jednej štúdie fázy II a jednej štúdie fázy III (pozri časť 5.1). V
štúdii fázy II všetci 148 pacienti dostávali liečbu lenalidomidom. V štúdii fázy III dostávalo
69 pacientov 5 mg lenalidomidu, 69 pacientov 10 mg lenalidomidu a 67 pacientov dostávalo placebo
v priebehu dvojito zaslepenej fázy štúdie.

Väčšina nežiaducich účinkov sa zvyčajne vyskytovala v priebehu prvých 16 týždňov liečby
lenalidomidom.

Závažné nežiaduce reakcie zahŕňajú:

• Venózny trombembolizmus (trombóza hlbokých žíl a pľúcna embólia); (pozri časť 4.4)
• Neutropéniu 3. alebo 4. stupňa, febrilnú neutropéniu a trombocytopéniu 3. alebo 4. stupňa (pozri časť 4.4).

Najčastejšie pozorované nežiaduce reakcie, ktoré sa vyskytovali častejšie v skupinách
s lenalidomidom v porovnaní s kontrolnou skupinou v štúdii fázy III, boli neutropénia (76,8 %),
trombocytopénia (46,4 %), hnačka (34,8 %), zápcha (19,6 %), nauzea (19,6 %), pruritus (25,4 %),
kožná vyrážka (18,1 %), únava (18,1 %) a svalové kŕče (16,7 %).

Lymfóm z plášťových buniek
Celkový bezpečnostný profil lenalidomidu u pacientov s lymfómom z plášťových buniek je založený
na údajoch od celkovo 254 pacientov z fázy II randomizovanej, kontrolovanej štúdie MCL-002 (pozri
časť 5.1). Navyše sú v tabuľke 3 zahrnuté nežiaduce účinky z podpornej štúdie MCL-001.

Závažné nežiaduce reakcie boli pozorované častejšie v štúdii MCL-002 (s rozdielom najmenej
2 percentových bodov) v skupine liečenej lenalidomidom v porovnaní s kontrolnou skupinou:

• Neutropénia (3,6 %)
• Pľúcna embólia (3,6 %)

· Hnačka (3,6 %)

Najčastejšie pozorované nežiaduce reakcie, ktoré sa vyskytovali častejšie v skupine s lenalidomidom
v porovnaní s kontrolnou skupinou v štúdii MCL-002, boli neutropénia (50,9 %), anémia (28,7 %),
hnačka (22,8 %), únava (21,0 %), zápcha (17,4 %), horúčka (16,8 %) a vyrážka (vrátane alergickej
dermatitídy) (16,2 %)

V štúdii MCL-002 bol celkový zjavný nárast predčasného (do 20 týždňov) úmrtia. U pacientov
s vysokou nádorovou záťažou pred liečbou existuje zvýšené riziko predčasného úmrtia; 16/81 (20 %)
predčasných úmrtí v skupine s lenalidomidom a 2/28 (7 %) predčasných úmrtí v kontrolnej skupine.
V 52. týždni boli zodpovedajúce údaje 32/81 (39,5 %) a 6/28 (21 %) (pozri časť 5.1).
Počas liečebného cyklu 1 bola u 11/81 (14 %) pacientov s vysokou nádorovou záťažou v skupine s lenalidomidom liečba prerušená oproti 1/28 (4 %) v kontrolnej skupine. Hlavným dôvodom prerušenia liečby u pacientov s vysokou nádorovou záťažou počas liečebného cyklu 1 v skupine s lenalidomidom boli nežiaduce účinky, 7/11 (64 %).
Vysoká nádorová záťaž bola definovaná ako najmenej jedna lézia s priemerom ≥5 cm alebo 3 lézie
s priemerom ≥3 cm.

Prehľad nežiaducich účinkov v tabuľke
Nežiaduce účinky pozorované u pacientov liečených lenalidomidom sú uvedené nižšie podľa tried
orgánových systémov a frekvencie. V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky
usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti. Frekvencie výskytu sú definované nasledovne: veľmi časté
(≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až
< 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000); neznáme (z dostupných údajov).

Nežiaduce účinky sú zhrnuté do príslušnej kategórie v tabuľke nižšie na základe najvyššej frekvencie pozorovanej v niektorej z hlavných klinických štúdií.

Tabuľkový prehľad pre monoterapiu mnohopočetného myelómu
Nasledujúca tabuľka vychádza z údajov získaných počas štúdií s NDMM u pacientov, ktorí podstúpili
ASCT, liečených udržiavacou dávkou lenalidomidu. Údaje neboli upravené pre dlhšie trvanie liečby v
skupinách s lenalidomidom, pokračujúcich až do progresie ochorenia, v porovnaní so skupinami s
placebom v kľúčových štúdiách s mnohopočetným myelómom (pozri časť 5.1).

Tabuľka 1. Nežiaduce reakcie zaznamenané v klinických štúdiách u pacientov s mnohopočetným myelómom liečených udržiavacou dávkou lenalidomidu

Trieda orgánových systémov/Prednostný názov	Všetky nežiaduce reakcie/Frekvencia	Nežiaduce reakcie 3.-4. stupňa/Frekvencia
Infekcie a nákazy	Veľmi časté Pneumónia◊,a, infekcia horných dýchacích ciest, neutropenická infekcia, bronchitída◊, chrípka◊, gastroenteritída◊, sinusitída, nazofaryngitída, nádcha Časté Infekcia◊, infekcia močových ciest◊*, infekcia dolných dýchacích ciest, pľúcna infekcia	Veľmi časté Pneumónie◊, a, neutropenická infekcia Časté Sepsa◊, b, bakterémia, pľúcna infekcia◊, bakteriálna infekcia dolných dýchacích ciest, bronchitída◊, chrípka◊, gastroenteritída◊, herpes zoster◊, infekcia◊
Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)	Časté Myelodysplastický syndróm◊*
Poruchy krvi a lymfatického systému	Veľmi časté Neutropénia^,◊, febrilná neutropénia^,◊, trombocytopénia^,◊, anémia, leukopénia◊, lymfopénia	Veľmi časté Neutropénia^,◊, febrilná neutropénia^,◊, trombocytopénia^,◊, anémia, leukopénia◊, lymfopénia Časté Pancytopénia◊,
Poruchy metabolizmu a výživy	Veľmi časté Hypokalémia	Časté Hypokalémia, dehydratácia
Poruchy nervového systému	Veľmi časté Parestézia Časté Periférna neuropatiac	Časté Bolesť hlavy
Poruchy ciev	Časté Pľúcna embólia◊*	Časté Hlboká žilná trombóza^,◊,d
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Veľmi časté Kašeľ Časté Dyspnoe◊, rinorea	Časté Dyspnoe◊
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Veľmi časté Hnačka, zápcha, bolesť brucha, nauzea Časté Vracanie, bolesť hornej časti brucha	Časté Hnačka, nauzea, vracanie
Poruchy pečene a žlčových ciest	Veľmi časté Abnormálne výsledky testov funkcie pečene	Časté Abnormálne výsledky testov funkcie pečene
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Veľmi časté Vyrážka, suchá koža	Časté Vyrážka, pruritus
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Veľmi časté Svalové kŕče Časté Myalgia, muskuloskeletálna bolesť
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Veľmi časté Únava, asténia, pyrexia	Časté Únava, asténia

◊ Nežiaduce účinky hlásené ako závažné v klinických štúdiách u pacientov s NDMM, ktorí podstúpili ASCT
* Týka sa len vážnych nežiaducich účinkov lieku
^Pozri časť 4.8. Popis vybraných nežiaducich účinkov.
^a „Pneumónie“ kombinovaný termín pre skupinu nežiaducich účinkov zahrňujúci nasledujúce prednostné názvy: bronchopneumónia, lobárna pneumónia, pneumónia spôsobená Pneumocystis jiroveci, pneumónia, pneumónia spôsobená klebsielou, pneumónia spôsobená legionelou, pneumónia spôsobená mykoplazmou, pneumónia spôsobená pneumokokom, pneumónia spôsobená streptokokom, vírusová pneumónia, pľúcne poruchy, pneumonitída
^b „Sepsa“ kombinovaný termín pre skupinu nežiaducich účinkov zahrňujúci nasledujúce prednostné názvy: bakteriálna sepsa, pneumokoková sepsa, septický šok, stafylokoková sepsa
^c „Periférna neuropatia“ kombinovaný termín pre skupinu nežiaducich účinkov zahrňujúci nasledujúce prednostné názvy: periférna neuropatia, periférna senzorická neuropatia, polyneuropatia
^d „Hlboká venózna trombóza“ kombinovaný termín pre skupinu nežiaducich účinkov zahrňujúci nasledujúce prednostné názvy: hlboká venózna trombóza, trombóza, venózna trombóza

Tabuľkový prehľad pre kombinovanú liečbu pri MM
Nasledujúca tabuľka vychádza z údajov získaných počas štúdií s mnohopočetným myelómom
v kombinovanej liečbe. Údaje neboli upravené pre dlhšie trvanie liečby v skupinách s lenalidomidom,
pokračujúcich až do progresie ochorenia v porovnaní s kontrolnými skupinami v kľúčových štúdiách s
mnohopočetným myelómom (pozri časť 5.1).

Tabuľka 2. Nežiaduce reakcie zaznamenané v klinických štúdiách u pacientov
s mnohopočetným myelómom liečených lenalidomidom v kombinácii s dexametazónom, alebo
s melfalánom a prednizónom

Trieda orgánových systémov/Prednostný názov	Všetky nežiaduce reakcie/Frekvencia	Nežiaduce reakcie 3.-4. stupňa/Frekvencia
Infekcie a nákazy	Veľmi časté Pneumónia, infekcie horných dýchacích ciest, bakteriálne, vírusové a mykotické infekcie (vrátane oportúnnych infekcií), nazofaryngitída, faryngitída, bronchitída Časté Sepsa, sinusitída	Časté Pneumónia, bakteriálne, vírusové a mykotické infekcie (vrátane oportúnnych infekcií), sepsa, bronchitída
Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)	Menej časté Bazocelulárny karcinóm, spinocelulárny karcinóm kože^*	Časté Akútna myeloidná leukémia, myelodysplastický syndróm, spinocelulárny karcinóm kože** Menej časté T-bunková akútna leukémia, bazocelulárny karcinóm, syndróm z rozpadu nádoru
Poruchy krvi a lymfatického systému	Veľmi časté Neutropénia^, trombocytopénia^, anémia, haemoragická porucha^, leukopénie Časté Febrilná neutropénia, pancytopénia Menej časté Hemolýza, autoimunitná hemolytická anémia, hemolytická anémia	Veľmi časté Neutropénia^, trombocytopénia^, anémia, leukopénie Časté Febrilná neutropénia^, pancytopénia, hemolytická anémia Menej časté Hyperkoagulácia, koagulopatia
Poruchy imunitného systému	Menej časté Hypersenzitivita^
Poruchy endokrinného systému	Časté Hypotyreóza
Poruchy metabolizmu a výživy	Veľmi časté Hypokaliémia, hyperglykémia, hypokalciémia, znížená chuť do jedla, zníženie telesnej hmotnosti Časté Hypomagneziémia, hyperurikémia, dehydratácia	Časté Hypokaliémia, hyperglykémia, hypokalciémia, diabetes melitus, hypofosfatémia, hyponatriémia, hyperurikémia, dna, znížená chuť do jedla, zníženie telesnej hmotnosti
Psychické poruchy	Veľmi časté Depresia, nespavosť Menej časté Strata libida	Časté Depresia, nespavosť
Poruchy nervového systému	Veľmi časté Periférna neuropatia (okrem motorickej neuropatie), závrat, tremor, dysgeúzia, bolesť hlavy Časté Ataxia, porucha rovnováhy	Časté Cerebrovaskulárna príhoda, závrat, synkopa Menej časté Intrakraniálne krvácanie^, tranzitórny ischemický atak, cerebrálna ischémia
Poruchy oka	Veľmi časté Katarakta, rozmazané videnie Časté Znížená ostrosť videnia	Časté Katarakta Menej časté Slepota
Poruchy ucha a labyrintu	Časté Hluchota (vrátane hypoakúzie), tinnitus
Poruchy srdca a srdcovej činnosti	Časté Atriálna fibrilácia, bradykardia Menej časté Arytmia, predĺženie QT intervalu, atriálny flutter, ventrikulárne extrasystoly	Časté Infarkt myokardu (vrátane akútneho)^, atriálna fibrilácia, kongestívne zlyhanie srdca, tachykardia, zlyhanie srdca, ischémia myokardu
Poruchy ciev	Veľmi časté Venózne tromboembolické príhody, predovšetkým trombóza hlbokých žíl a pľúcna embólia^ Časté Hypotenzia, hypertenzia, ekchymóza^	Veľmi časté Venózne tromboembolické príhody, predovšetkým trombóza hlbokých žíl a pľúcna embólia^ Časté Vaskulitída Menej časté Ischémia, periférna ischémia, trombóza intrakraniálneho venózneho sínusu
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Veľmi časté Dyspnoe, epistaxa^	Časté Respiračná tieseň, dyspnoe
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Veľmi časté Hnačka, zápcha, bolesť brucha, nauzea, vracanie, dyspepsia Časté Gastrointestinálne krvácanie (vrátane rektálneho krvácania, hemoroidálneho krvácania, krvácania z peptického vredu a gingiválneho krvácania)^, sucho v ústach, stomatitída, dysfágia Menej časté Kolitída, zápal slepého čreva	Časté Hnačka, zápcha, bolesť brucha, nauzea, vracanie
Poruchy pečene a žlčových ciest	Časté Abnormálne výsledky testov funkcie pečene Menej časté Zlyhanie pečene^	Časté Cholestáza, abnormálne výsledky testov funkcie pečene Menej časté Zlyhanie pečene^
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Veľmi časté Vyrážky, pruritus Časté Urtikária, hyperhidróza, suchá koža, hyperpigmentácia kože, ekzém, erytém Menej časté Zmena sfarbenia kože, fotosenzitívna reakcia	Časté Vyrážky
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Veľmi časté Svalové kŕče, bolesť v kostiach, bolesť a diskomfort kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva, artralgia Časté Svalová slabosť, edém kĺbov, myalgia	Časté Svalová slabosť, bolesť v kostiach Menej časté Edém kĺbov
Poruchy obličiek a močových ciest	Veľmi časté Renálne zlyhanie (vrátane akútneho) Časté Hematúria^, retencia moču, inkontinencia moču Menej časté Získaný Fanconiho syndróm	Menej časté Renálna tubulárna nekróza
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov	Časté Erektilná dysfunkcia
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Veľmi časté Únava, edém (vrátane periférneho edému), pyrexia, asténia, syndróm podobný chrípke (vrátane pyrexie, kašľa, myalgie, muskuloskeletálnej bolesti, bolesti hlavy a zimnice) Časté Bolesť na hrudi, letargia	Časté únava, pyrexia, asténia
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	Časté Zvýšený C-reaktívny proteín
Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu	Časté Pády, kontúzia^

^Pozri časť 4.8. Popis vybraných nežiaducich účinkov
*Spinocelulárny karcinóm kože bol hlásený v klinických štúdiách u pacientov s mnohopočetným myelómom predtým liečených lenalidomidom/dexametazónom v porovnaní s kontrolnými skupinami
** Spinocelulárny karcinóm kože bol hlásený v klinických štúdiách u pacientov s novodiagnostikovaným mnohopočetným myelómom liečených lenalidomidom/dexametazónom v porovnaní s kontrolnými skupinami

Tabuľkový prehľad pre monoterapiu
Nasledujúce tabuľky vychádzajú z údajov získaných počas hlavných štúdií monoterapie
myelodysplastického syndrómu a lymfómu z plášťových buniek.

Tabuľka 3. Nežiaduce reakcie zaznamenané v klinických štúdiách u pacientov s myelodysplastickým syndrómom liečených lenalidomidom#

Trieda orgánových systémov/Prednostný názov	Všetky nežiaduce reakcie/Frekvencia	Nežiaduce reakcie 3.-4. stupňa/Frekvencia
Infekcie a nákazy	Veľmi časté Bakteriálne, vírusové a mykotické infekcie (vrátane oportúnnych infekcií)	Veľmi časté Pneumónia◊ Časté Bakteriálne, vírusové a mykotické infekcie (vrátane oportúnnych infekcií)◊, bronchitída
Poruchy krvi a lymfatického systému	Veľmi časté Trombocytopénia^, neutropénia^, leukopénie	Veľmi časté Trombocytopénia^◊, neutropénia^◊, leukopénie Časté Febrilná neutropénia^◊
Poruchy endokrinného systému	Veľmi časté Hypotyreóza
Poruchy metabolizmu a výživy	Veľmi časté Znížená chuť do jedla Časté Preťaženie organizmu železom, zníženie telesnej hmotnosti	Časté Hyperglykémia◊, znížená chuť do jedla
Psychické poruchy		Časté Zmeny nálady◊~
Poruchy nervového systému	Veľmi časté Závrat, bolesť hlavy Časté Parestézie
Poruchy srdca a srdcovej činnosti		Časté Akútny infarkt myokardu^◊, atriálna fibrilácia◊, zlyhanie srdca◊
Poruchy ciev	Časté Hypertenzia, hematóm	Časté Venózne tromboembolické príhody, predovšetkým trombóza hlbokých žíl a pľúcna embólia^◊
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Veľmi časté Epistaxa^
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Veľmi časté Hnačka, bolesť brucha (vrátane hornej časti), nauzea, vracanie, zápcha Časté Sucho v ústach, dyspepsia	Časté Hnačka◊, nauzea, bolesť zubov
Poruchy pečene a žlčových ciest	Časté Abnormálne výsledky testov funkcie pečene	Časté Abnormálne výsledky testov funkcie pečene
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Veľmi časté Vyrážky, suchá koža, pruritus	Časté Vyrážky, pruritus
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Veľmi časté Svalové kŕče, muskuloskeletálna bolesť (vrátane bolesti chrbta a končatín), artralgia, myalgia	Časté Bolesť chrbta◊
Poruchy obličiek a močových ciest		Časté Renálne zlyhanie◊
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov	Časté Erektilná dysfunkcia
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Veľmi časté únava, periférny edém, syndróm podobný chrípke (vrátane horúčky, kašľa, faryngitídy, myalgie, muskuloskeletálnej bolesti, bolesti hlavy)	Časté Horúčka
Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu		Časté Pády

^Pozri časť 4.8. Popis vybraných nežiaducich účinkov.
^◊Nežiaduce účinky hlásené ako závažné v klinických štúdiách s myelodysplastickým syndrómom.
^~Zmenená nálada bola hlásená ako častá závažná nežiaduca reakcia v štúdii fázy III s myelodysplastickým syndrómom; nezaznamenala sa ako nežiaduca reakcia 3. ani 4. stupňa.
Algoritmus použitý pre zaradenie do súhrnu charakteristických vlastností lieku (SPC): Všetky nežiaduce reakcie vyhovujúce algoritmu štúdii fázy III sú zahrnuté do SPC pre EU. Pre tieto nežiaduce reakcie bola urobená dodatočná kontrola frekvencie nežiaducich reakcií vyhovujúcich algoritmu štúdii fázy II a ak frekvencia nežiaducich reakcií v štúdii fázy II bola vyššia ako v štúdii fázy III, reakcia bola zahrnutá do SPC s frekvenciou, s akou sa vyskytovala v štúdii fázy II.
# Algoritmus aplikovaný pre myelodysplastický syndróm:
· Štúdia fázy III s myelodysplastickým syndrómom (dvojito zaslepená populácia pre hodnotenie bezpečnosti, rozdiel medzi 5/10 mg lenalidomidu a placebom pri začiatočnej schéme dávkovania vyskytujúci sa minimálne u 2 osôb)

• Všetky nežiaduce účinky súvisiace s liečbou u ≥ 5 % osôb s lenalidomidom a s minimálne 2 % rozdielom v pomere medzi lenalidomidom a placebom
• Všetky nežiaduce účinky 3. alebo 4. stupňa súvisiace s liečbou u 1 % osôb s lenalidomidom a s minimálne 1% rozdielom v pomere medzi lenalidomidom a placebom
• Všetky závažné nežiaduce účinky súvisiace s liečbou u 1 % osôb s lenalidomidom a s minimálne 1% rozdielom v pomere medzi lenalidomidom a placebom

· Štúdia fázy II s myelodysplastickým syndrómom

• Všetky nežiaduce účinky súvisiace s liečbou u ≥ 5 % osôb liečených lenalidomidom,
• Všetky nežiaduce účinky 3. alebo 4. stupňa súvisiace s liečbou u 1 % osôb liečených lenalidomidom,

o Všetky závažné nežiaduce účinky súvisiace s liečbou u 1 % osôb liečených lenalidomidom.

Tabuľka 4. Nežiaduce reakcie zaznamenané v klinických štúdiách u pacientov s lymfómom
z plášťových buniek liečených lenalidomidom

Trieda orgánovych systémov/Prednostný názov	Všetky nežiaduce reakcie/Frekvencia	Nežiaduce reakcie 3.-4. stupňa/Frekvencia
Infekcie a nákazy	Veľmi časté Bakteriálne, vírusové a mykotické infekcie (vrátane oportúnnych infekcií), nazofaryngitída, pneumónia Časté Sinusitída	Časté Bakteriálne, vírusové a mykotické infekcie (vrátane oportúnnych infekcií)◊, pneumónia◊
Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)	Časté Reakcia vzplanutia nádoru (tumour flare reaction)	Časté Reakcia vzplanutia nádoru, spinocelulárny karcinóm kožeˆ◊, bazocelulárny karcinóm◊
Poruchy krvi a lymfatického systému	Veľmi časté Trombocytopénia^, neutropénia^, leukopénie, anémia Časté Febrilná neutropénia	Veľmi časté Trombocytopénia^, neutropénia^◊, anémia◊ Časté Febrilná neutropénia^◊, leukopénie◊
Poruchy metabolizmu a výživy	Veľmi časté Znížená chuť do jedla, zníženie telesnej hmotnosti, hypokaliémia Časté Dehydratácia	Časté Dehydratácia◊, hyponatriémia, hypokalciémia
Psychické poruchy	Časté Nespavosť
Poruchy nervového systému	Časté Dysgeúzia, bolesť hlavy, periférna neuropatia	Časté Periférna senzorická neuropatia, letargia
Poruchy ucha a labyrintu	Časté Vertigo
Poruchy srdca a srdcovej činnosti		Časté Akútny infarkt myokardu^◊, zlyhanie srdca◊
Poruchy ciev	Časté Hypertenzia	Časté Trombóza hlbokých žíl◊, pľúcna embólia^◊, hypotenzia◊
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastina	Veľmi časté Dyspnoe	Časté Dyspnoe◊
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Veľmi časté Hnačka, nauzea◊, vracanie◊, zápcha Časté Bolesť brucha	Časté Hnačka◊, bolesť brucha◊, zápcha
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Veľmi časté Vyrážky (vrátane alergickej dermatitídy), pruritus Časté Nočné potenie, suchá koža	Časté Vyrážky
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Veľmi časté Svalové kŕče, bolesti chrbta Časté Artralgia, bolesti končatín, svalová slabosť	Časté Bolesť chrbta◊, svalová slabosť◊, artralgia, bolesť končatín
Poruchy obličiek a močových ciest		Časté Renálne zlyhanie◊
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Veľmi časté únava, asténia, periférny edém, syndróm podobný chrípke (vrátane horúčky, kašľa) Časté Zimnica	Časté Horúčka◊, asténia◊, únava

^Pozri časť 4.8. Popis vybraných nežiaducich účinkov.
^◊Nežiaduce účinky hlásené ako závažné v klinických štúdiách s lymfómom z plášťových buniek.
Algoritmus aplikovaný pre lymfóm z plášťových buniek:
· Kontrolovaná štúdia fázy II s lymfómom z plášťových buniek

• Všetky nežiaduce účinky súvisiace s liečbou u ≥ 5 % osôb v skupine s lenalidomidom a minimálne 2% rozdielom v pomere medzi skupinou s lenalidomidom a kontrolnou skupinou
• Všetky nežiaduce účinky 3. alebo 4. stupňa súvisiace s liečbou u ≥ 1 % osôb v skupine s lenalidomidom a s minimálne 1,0% rozdielom v pomere medzi skupinou s lenalidomidom a kontrolnou skupinou
• Všetky závažné nežiaduce účinky súvisiace s liečbou u ≥ 1 % osôb v skupine s lenalidomidom a s minimálne 1% rozdielom v pomere medzi skupinou s lenalidomidom a kontrolnou skupinou

· Štúdia fázy II s lymfómom z plášťových buniek s jednou skupinou

• Všetky nežiaduce účinky súvisiace s liečbou u ≥ 5 % osôb,
• Všetky nežiaduce účinky 3. alebo 4. stupňa súvisiace s liečbou hlásené u 2 alebo viacerých osôb

o Všetky závažné nežiaduce účinky súvisiace s liečbou hlásené u 2 alebo viacerých osôb

Tabuľkový prehľad z hlásení nežiaducich reakcií po uvedení lieku na trh
Okrem vyššie uvedených nežiaducich účinkov zaznamenaných z kľúčových klinických štúdií,
nasledujúca tabuľka vychádza z údajov získaných z údajov po uvedení lieku na trh.


Tabuľka 5. Nežiaduce reakcie zaznamenané po uvedení lieku na trh u pacientov liečených
lenalidomidom

Trieda orgánovych systémov/Prednostný názov	Všetky nežiaduce reakcie/Frekvencia	Nežiaduce reakcie 3.-4. stupňa/Frekvencia
Infekcie a nákazy	Neznáme Vírusové infekcie vrátane reaktivácie vírusu spôsobujúceho herpes zoster a vírusu hepatídy B	Neznáme Vírusové infekcie vrátane reaktivácie vírusu spôsobujúceho herpes zoster a vírusu hepatídy B
Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)		Zriedkavé Syndróm z rozpadu nádoru
Poruchy krvi a lymfatického systému	Neznáme Získaná hemofília
Poruchy endokrinného systému	Časté Hypertyreóza
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína		Neznáme Intersticiálna pneumónia
Poruchy gastrointestinálneho traktu		Neznáme Pankreatitída, gastrointestinálne perforácie (vrátane perforácií divertikula, tenkého a hrubého čreva)^
Poruchy pečene a žlčových ciest	Neznáme Akútne zlyhanie pečene^, toxická hepatitída^, cytolytická hepatitída^, cholestatická hepatitída^, zmiešaná cytolytická/cholestatická hepatitída^	Neznáme Akútne zlyhanie pečene^, toxická hepatitída^
Poruchy kože a podkožného tkaniva		Menej časté Angioedém Zriedkavé Stevensov-Johnsonov syndróm^, toxická epidermálna nekrolýza^ Neznáme Leukocytoklastická vaskulitída, lieková reakcia s eozinofíliou a systémovými symptómami^

^Pozri časť 4.8. Popis vybraných nežiaducich účinkov.

Popis vybraných nežiaducich účinkov

Teratogenicita
Lenalidomid je štrukturálne príbuzný s talidomidom. Talidomid je liečivo so známym teratogénnym účinkom u ľudí, ktoré spôsobuje závažné život ohrozujúce vrodené chyby. U opíc spôsobil lenalidomid malformácie podobné tým, ktoré boli popísané pre talidomid (pozri časti 4.6 a 5.3). Ak sa lenalidomid užíva počas gravidity, u ľudí sa očakáva teratogénny účinok lenalidomidu.


Neutropénia a trombocytopénia

• Novodiagnostikovaný mnohopočetný myelóm: pacienti, ktorí podstúpili ASCT, liečení lenalidomidom v udržiavacej dávke

Udržiavacia dávka lenalidomidu po ASCT je spájaná so zvýšeným výskytom neutropénie 4. stupňa v
porovnaní s udržiavacou dávkou placeba (32,1 % vs 26,7 % (16,1 % vs 1,8 % po začiatku udržiavacej
liečby)) v CALGB 100104 a 16,4 % vs 0,7 % v IFM 2005-02 v uvedenom poradí). Neutropénia ako
nežiaduca udalosť súvisiaca s liečbou, vedúca k prerušeniu liečby lenalidomidom, bola hlásená u
2,2 % pacientov v CALGB 100104 a 2,4 % pacientov v IFM 2005-02 v uvedenom poradí. Febrilná
neutropénia 4. stupňa bola hlásená s podobnou frekvenciou v skupinách s udržiavacou dávkou
lenalidomidu v porovnaní so skupinami s placebom v udržiavacej terapii v oboch štúdiách (0,4 % vs
0,5 % (0,4 % vs 0,5 % po začiatku udržiavacej liečby)) v CALGB 100104 a 0,3 % vs 0 % v IFM 2005-02 v uvedenom poradí).

Udržiavacia dávka lenalidomidu po ASCT je spájaná so zvýšeným výskytom trombocytopénie 3.
alebo 4. stupňa v porovnaní s udržiavacou dávkou placeba (37,5 % vs 30,3 % (17,9 % vs 4,1 % po
začiatku udržiavacej liečby)) v CALGB 100104 a 13,0 % vs 2,9 % v IFM 2005-02 v uvedenom
poradí).

• Novodiagnostikovaný mnohopočetný myelóm: pacienti, ktorí nie sú spôsobilí na transplantáciu, liečení lenalidomidom v kombinácii s nízkou dávkou dexametazónu

Kombinácia lenalidomidu s nízkou dávkou dexametazónu u novodiagnostikovaných pacientov
s mnohopočetným myelómom je spojená so zníženým výskytom neutropénie 4. stupňa (8,5 % pri Rd a Rd18), v porovnaní s MPT (15%). Febrilná neutropénia 4. stupňa bola pozorovaná zriedkavo (0,6 %
pri Rd a Rd18 v porovnaní s 0,7 % pri MPT).

Kombinácia lenalidomidu s nízkou dávkou dexametazónu u novodiagnostikovaných pacientov
s mnohopočetným myelómom je spojená so zníženým výskytom trombocytopénie 3. a 4. stupňa
(8,1 % pri Rd a Rd18) v porovnaní s MPT (11 %).

• Novodiagnostikovaný mnohopočetný myelóm: pacienti, ktorí nie sú spôsobilí na transplantáciu, liečení lenalidomidom v kombinácii s melfalánom a prednizónom

Kombinácia lenalidomidu s melfalánom a prednizónom u novodiagnostikovaných pacientov s
mnohopočetným myelómom je spojená s vyšším výskytom neutropénie 4. stupňa (34,1 % pri MPR + R/MPR + p) v porovnaní s MPp + p (7,8 %). Bol pozorovaný vyšší výskyt febrilnej neutropénie 4. stupňa (1,7 % pri MPR + R/MPR + p v porovnaní s 0,0 % pri MPp + p).

Kombinácia lenalidomidu s melfalánom a prednizónom u novodiagnostikovaných pacientov s
mnohopočetným myelómom je spojená s vyšším výskytom trombocytopénie 3. a 4. stupňa (40,4 % pri
MPR + R/MPR + p) v porovnaní s MPp + p (13,7 %).

• Mnohopočetný myelóm: pacienti s aspoň jednou predchádzajúcou liečbou

Kombinovaná liečba lenalidomidom s dexametazónom sa u pacientov s mnohopočetným myelómom
spája s vyšším výskytom neutropénie 4. stupňa (5,1 % u pacientov liečených lenalidomidom/dexametazónom v porovnaní s 0,6 % u pacientov liečených placebom/dexametazónom). Prípady febrilnej neutropénie 4. stupňa boli u pacientov pozorované
zriedkavo (0,6 % u pacientov liečených lenalidomidom/dexametazónom v porovnaní s 0,0 % u
pacientov liečených placebom/dexametazónom).

Kombinovaná liečba lenalidomidom s dexametazónom sa u pacientov s mnohopočetným myelómom
spája s vyšším výskytom trombocytopénie 3. a 4. stupňa (9,9 % a 1,4 % u pacientov liečených
lenalidomidom/dexametazónom v porovnaní s 2,3 % a 0,0 % u pacientov liečených
placebom/dexametazónom).

• Pacienti s myelodysplastickým syndrómom

U pacientov s myelodysplastickým syndrómom je lenalidomid spojený s vyšším výskytom
neutropénie 3. alebo 4. stupňa (74,6 % u pacientov liečených lenalidomidom v porovnaní s 14,9 %
u pacientov užívajúcich placebo v štúdii fázy III). Epizódy febrilnej neutropénie 3. alebo 4. stupňa sa
pozorovali u 2,2 % pacientov liečených lenalidomidom v porovnaní s 0,0 % u pacientov
užívajúcich placebo. Lenalidomid je spojený s vyšším výskytom trombocytopénie 3. alebo 4. stupňa
(37 % u pacientov liečených lenalidomidom v porovnaní s 1,5 % u pacientov užívajúcich placebo
v štúdii fázy III).

• Pacienti s lymfómom z plášťových buniek

U pacientov s lymfómom z plášťových buniek je lenalidomid spojený s vyšším výskytom neutropénie
3. a 4. stupňa (43,7 % u pacientov liečených lenalidomidom v porovnaní s 33,7 % u pacientov
v kontrolnej skupine štúdie fázy II). 3. alebo 4. stupeň febrilnej neutropénie bol pozorovaný u 6,0 %
pacientov liečených lenalidomidom v porovnaní s 2,4 % pacientov v kontrolnej skupine.

Venózny tromboembolizmus
Zvýšené riziko trombózy hlbokých žíl a pľúcnej embólie je spojené s užívaním kombinácie
lenalidomidu s dexametazónom u pacientov s mnohopočetným myelómom a v menšom rozsahu u
pacientov liečených lenalidomidom v kombinácii s melfalánom a prednizónom alebo u pacientov
s mnohopočetným myleónom, myelodysplastickým syndrómom a lymfómom z plášťových buniek
liečených lenalidomidom v monoterapii (pozri časť 4.5). Súbežné podávanie erytropoetických látok alebo trombóza hlbokých žíl v anamnéze môže u týchto pacientov tiež zvyšovať riziko vzniku trombózy.

Infarkt myokardu
U pacientov užívajúcich lenalidomid, najmä u pacientov so známymi rizikovými faktormi, bol
zaznamenaný infarkt myokardu.

Hemoragické poruchy
Hemoragické poruchy sú vymenované vo viacerých triedach orgánových systémov: Poruchy krvi
a lymfatického systému; poruchy nervového systému (intrakraniálne krvácanie); poruchy dýchacej
sústavy, hrudníka a mediastína (epistaxa); poruchy gastrointestinálneho traktu (gingiválne krvácanie,
hemoroidálna hemorágia, rektálna hemorágia); poruchy obličiek a močových ciest (hematúria); úrazy,
otravy a komplikácie liečebného postupu (kontúzia) a poruchy ciev (ekchymóza).

Alergické reakcie
Hlásili sa prípady alergických reakcií/reakcií precitlivenosti. V literatúre bola popísaná možná
skrížená reakcia medzi lenalidomidom a talidomidom.

Závažné kožné reakcie
Pri používaní lenalidomidu sa hlásili prípady závažných kožných reakcií vrátane SJS, TEN a DRESS.
Pacienti so závažným kožným výsevom v súvislosti s liečbou talidomidom v anamnéze sa nemajú
liečiť lenalidomidom (pozri časť 4.4).

Druhé primárne malignity
*V klinických štúdiách u pacientov s predchádzajúcou liečbou myelómu užívajúcich
lenalidomid/dexametazón v porovnaní s kontrolnou skupinou, sa vyskytuje najmä bazocelulárny
alebo spinocelulárny karcinóm kože.

Akútna myeloidná leukémia

• Mnohopočetný myelóm

V klinických štúdiách s novodiagnostikovaným mnohopočetným myelómom u pacientov užívajúcich
lenalidomid v kombinácii s melfalánom alebo bezprostredne po HDM/ASCT sa pozorovali prípady
AML (pozri časť 4.4). Tento nárast nebol pozorovaný v klinických štúdiách u pacientov s
novodiagnostikovaným mnohopočetným myelómom užívajúcich lenalidomid v kombinácii s nízkou
dávkou dexametazónu v porovnaní s talidomidom v kombinácii s melfalánom a prednizónom.

• Myelodysplastické syndrómy

Východiskový stav, vrátane komplexnej cytogenetiky a mutácie TP53, je spojený s progresiou do
AML u jedincov, ktorí sú závislí od transfúzie a majú cytogenetickú abnormalitu – deléciu 5q (pozri
časť 4.4). Odhadované 2-ročné kumulatívne riziko progresie do AML u pacientov s izolovanou
deléciou 5q bolo 13,8 % v porovnaní so 17,3 % u pacientov s deléciou 5q a jednou ďalšou
cytogenetickou abnormalitou a 38,6 % u pacientov s komplexným karyotypom.
V post-hoc analýze klinickej štúdie s lenalidomidom pri myelodysplastických syndrómoch bola
odhadovaná 2-ročná miera progresie do AML 27,5 % u pacientov s IHC-p53 pozitivitou a 3,6 % u
pacientov s IHC-p53 negativitou (p=0,0038). U pacientov s IHC-p53 pozitivitou bola pozorovaná
nižšia miera progresie do AML u tých pacientov, ktorí dosiahli nezávislosť od transfúzie (11,1 %)
v porovnaní s tými, ktorí ju nedosiahli (34,8 %).

Poruchy pečene
Zaznamenali sa nasledovné hlásenia nežiaducich účinkov po uvedení lieku na trh (frekvencia neznáma): akútne zlyhanie pečene a cholestáza (obe potenciálne fatálne), toxická hepatitída, cytolytická hepatitída a zmiešaná cytolytická/cholestatická hepatitída.

Rabdomyolýza
Pozorovali sa zriedkavé prípady rabdomyolýzy, niektoré z nich súviseli so súbežným podávaním
lenalidomidu so statínom.

Poruchy činnosti štítnej žľazy
Boli hlásené prípady hypotyreózy a hypertyreózy (pozri časť 4.4, Poruchy činnosti štítnej žľazy).

Reakcia vzplanutia nádoru a syndróm z rozpadu nádoru
V štúdii MCL-002 bola reakcia vzplanutia nádoru (Tumour Flare Reaction-TFR) pozorovaná približne u 10 % pacientov liečených lenalidomidom v porovnaní s 0 % v kontrolnej skupine. Väčšina reakcií sa objavila v 1. cykle, všetky boli hodnotené ako súvisiace s liečbou a väčšina hlásení bola 1. alebo 2. stupňa. U pacientov s lymfómom z plášťových buniek s vysokým medzinárodným prognostickým indexom (MIPI) v čase diagnózy alebo s rozsiahlym ochorením - bulky disease (najmenej 1 lézia ≥ 7 cm v najdlhšom priemere) pred začiatkom liečby môže existovať riziko TFR. V štúdii MCL-002 bol hlásený TLS (syndróm z rozpadu nádoru) u jedného pacienta v každej z dvoch liečených skupín. V podporujúcej štúdii MCL-001 sa približne u 10 % pacientov objavila TFR; všetky hlásenia mali závažnosť 1. alebo 2. stupňa a všetky boli hodnotené ako súvisiace s liečbou. Väčšina reakcií sa objavila v 1. cykle. V štúdii MCL-001 neboli hlásené žiadne TLS (pozri časť 4.4).

Poruchy gastrointestinálneho traktu
Počas liečby lenalidomidom boli hlásené gastrointestinálne perforácie. Gastrointestinálne perforácie'
môžu viesť k septickým komplikáciám a môžu byť spojené s fatálnym výsledkom.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Neexistujú žiadne špecifické skúsenosti s liečbou predávkovania lenalidomidom u pacientov, aj keď
v štúdiách na určenie dávky boli niektorí pacienti vystavení až 150 mg lenalidomidu a v štúdiách
s jednorazovou dávkou boli niektorí pacienti vystavení až 400 mg. Toxicita obmedzujúca dávku
v týchto štúdiách bola hlavne hematologická. V prípade predávkovania sa odporúča podporná
starostlivosť.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Iné imunosupresíva. ATC kód: L04AX04.

Mechanizmus účinku

Mechanizmus účinku lenalidomidu zahŕňa antineoplastické, antiangiogenetické, erytropoetické
a imunomodulačné vlastnosti. Lenalidomid inhibuje proliferáciu určitých hematopoetických
nádorových buniek (vrátane plazmatických nádorových buniek mnohopočetného myelómu (MM)
a nádorových buniek s deléciami na chromozóme 5), zlepšuje imunitu sprostredkovanú T-bunkami
a prirodzenými zabíjačmi (Natural Killer Cells, NK) a zvyšuje počet NK a T-buniek, inhibuje
angiogenézu blokovaním migrácie a adhézie endotelových buniek a tvorbu mikrociev, zvyšuje
produkciu fetálneho hemoglobínu CD34+ hematopoetickými kmeňovými bunkami
a inhibuje produkciu prozápalových cytokínov v monocytoch (napríklad TNF-α a IL-6).

Lenalidomid sa viaže priamo na cereblon, zložku cullínového kruhu, ktorý je súčasťou E3 ubikvitín
ligázového enzýmového komplexu. E3 ubikvitín ligázový enzýmový komplex ďalej zahŕňa proteín viažuci poškodenú deoxyribonukleovú kyselinu 1 (DNA damage-binding protein 1, DDB1), cullín 4 (CUL4), a regulátor cullínov 1 (Roc1). V prítomnosti lenalidomidu sa cereblon viaže na substrátové proteíny Aiolos a Ikaros, ktoré sú lymfoidné transkripčné faktory, a to vedie k ich ubikvitinácii a následnej degradácii, dôsledkom čoho sú cytotoxické a imunomodulačné účinky.

Klinická účinnosť a bezpečnosť
Účinnosť a bezpečnosť lenalidomidu boli hodnotené v piatich štúdiách fázy III pre novodiagnostikovaný mnohopočetný myelóm a v dvoch štúdiách fázy III relabovaného refraktérného
mnohopočetného myelómu, ako je popísané nižšie.

Novodiagnostikovaný mnohopočetný myelóm

• Udržiavacia dávka lenalidomidu u pacientov, ktorí podstúpili ASCT

Účinnosť a bezpečnosť lenalidomidu v udržiavacej dávke bola hodnotená v dvoch multicentrických,
randomizovaných, dvojito zaslepených, dvojramenných, placebom kontrolovaných štúdiách fázy III s
paralelnými skupinami: CALGB 100104 a IFM 2005-02.

CALGB 100104
Do štúdie boli zaradení pacienti vo veku 18 až 70 rokov s aktívnym MM vyžadujúcim liečbu a bez
predchádzajúcej progresie po začiatočnej liečbe.

V priebehu 90 – 100 dní po ASCT boli pacienti randomizovaní v pomere 1:1 do skupín, ktorým bol
podávaný buď lenalidomid alebo placebo v udržiavacej terapii. Udržiavacia dávka bola 10 mg jedenkrát denne v 1. – 28. deň opakovaných 28-dňových cyklov (zvýšená na 15 mg jedenkrát denne po 3 mesiacoch bez výskytu toxicity limitujúcej dávku), a v liečbe sa pokračovalo až do progresie
ochorenia.

Primárnym ukazovateľom účinnosti v štúdii bolo prežívanie bez progresie (PFS) od randomizácie do
dátumu progresie alebo úmrtia, podľa toho, čo nastalo skôr; v štúdii nebol stanovený koncový ukazovateľ celkového prežitia. Celkovo bolo randomizovaných 460 pacientov: 231 pacientov na užívanie lenalidomidu a 229 pacientov na užívanie placeba. Demografické údaje a charakteristiky ochorenia boli v oboch skupinách vyvážené.

Štúdia bola odslepená na základe odporúčaní monitorovacej komisie po prekročení prahovej hodnoty
pre vopred naplánovanú predbežnú analýzu PFS. Po odslepení bolo pacientom v skupine s placebom
umožnené prejsť pred progresiou ochorenia na lenalidomid.

Výsledky PFS pri odslepení a vopred naplánovanej predbežnej analýze s uzávierkou 17. decembra
2009 (15,5 mesačné sledovanie) preukázali 62 % zníženie rizika progresie ochorenia alebo smrti
v prospech lenalidomidu (HR (miera rizika) = 0,38; 95 % IS 0,27, 0,54; p < 0,001). Medián celkového PFS bol 33,9 mesiacov (95 % IS NE (nestanoviteľné), NE) v skupine s lenalidomidom v porovnaní s 19 mesiacmi (95 % IS 16,2, 25,6) v skupine s placebom.

V oboch podskupinách pacientov s kompletnou odpoveďou a v skupine pacientov, ktorí nedosiahli
kompletnú odpoveď, bol pozorovaný prínos z hľadiska PFS.

Výsledky štúdie, s uzávierkou údajov 1. februára 2016, sú uvedené v tabuľke 6.

Tabuľka 6: Súhrn údajov o celkovej účinnosti

	Lenalidomid (N=231)	Placebo (N=229)
PFS hodnotené skúšajúcim
Mediána času PFS, mesiace (95% IS)b	56,9 (41,9; 71,7)	29,4 (20,7; 35,5)
HR [95% IS]c; p-hodnotad	0,61 (0,48; 0,76); <0,001
PFS2e
Mediána času PFS2, mesiace (95% IS)b	80,2 (63,3; 101,8)	52,8 (41,3; 64,0)
HR [95% IS]c; p-hodnotad	0,61 (0,48; 0,78); <0,001
Celkové prežívanie
Mediána času OS, mesiace (95% IS)b	111,0 (101,8; NE)	84,2 (71,0; 102,7)
8 ročné prežívanie, % (SE)	60,9 (3,78)	44,6 (3,98)
HR [95% IS]c; p-hodnotad	0,61 (0,46; 0,81); <0,001
Sledovanie
Mediánf (min, max), mesiace: všetci prežívajúci pacienti	81,9 (0,0; 119,8)	81,0 (4,1; 119,5)

IS = interval spoľahlivosti; HR = miera rizika; max = maximum; min = minimum; NE = nestanoviteľné; OS = celkové prežívanie; PFS = prežívanie bez progresie; SE = štandardná chyba
^a Medián je založený na Kaplanovom-Meierovom odhade.
^b 95 % IS okolo mediánu.
^c Založené na Coxovom modeli proporcionálnych rizík porovnajúcom funkcie rizík spojených s liečebnými skupinami.
^d P-hodnota je založená na nestratifikovanom log-rank teste Kaplanovej-Meierovej krivky rozdielov medzi liečebnými skupinami.
^e Predbežný koncový ukazovateľ (PFS2). Užívanie lenalidomidu pacientmi v skupine s placebom, ktorí prešli na užívanie lenalidomidu pred progresiou pri odslepení štúdie, sa nepovažoval za druholíniovú liečbu.
^f Medián sledovania všetkých prežívajúcich pacientov po ASCT.
Uzávierky údajov: 17. dec. 2009 a 01. feb. 2016

IFM 2005-02
Do štúdie boli zaradení pacienti vo veku < 65 rokov v čase diagnózy, ktorí podstúpili ASCT a ktorí
dosiahli odpoveď aspoň v podobe stabilizácie ochorenia počas obnovy hematologických parametrov. Po dvoch cykloch konsolidácie lenalidomidom (25 mg/deň, dni v 1. – 21. deň 28-dňového cyklu) boli pacienti randomizovaní v pomere 1:1 do skupín, ktorým boli podávané lenalidomid alebo placebo v udržiavacej terapii (10 mg jedenkrát denne v 1. – 28. deň opakovaných 28-dňových cyklov, dávka zvýšená na 15 mg jedenkrát denne po 3 mesiacoch bez výskytu toxicity limitujúcej dávku). V liečbe sa pokračovalo až do progresie ochorenia.

Primárnym koncovým ukazovateľom bolo PFS definované od randomizácie do dátumu progresie alebo úmrtia, podľa toho, čo nastalo skôr; v štúdii nebol stanovený koncový ukazovateľ celkového prežitia. Celkovo bolo randomizovaných 614 pacientov: 307 pacientov na užívanie lenalidomidu a 307 pacientov na užívanie placeba.

Štúdia bola odslepená na základe odporúčaní monitorovacej komisie po prekročení prahovej hodnoty
pre vopred naplánovanú predbežnú analýzu PFS. Po odslepení neprešli pacienti dostávajúci placebo
pred progresiou ochorenia na liečbu lenalidomidom. Ako proaktívne bezpečnostné opatrenie bola
skupina s lenalidomidom po zistení nerovnováhy SPM zrušená (pozri časť 4.4).

Výsledky PFS pri odslepení po vopred naplánovanej predbežnej analýze s uzávierkou 7. júla 2010
(31,4 mesačné sledovanie) preukázali 48 % zníženie rizika progresie ochorenia alebo smrti v prospech
lenalidomidu (HR = 0,52; 95 % IS 0,41, 0,66; p < 0,001). Medián celkového PFS bol 40,1 mesiacov
(95 % IS 35,7, 42,4) v skupine s lenalidomidom v porovnaní s 22,8 mesiacmi (95 % IS 20,7, 27,4) v
skupine s placebom.

Prínos z hľadiska PFS bol v podskupine pacientov s kompletnou odpoveďou menší ako v podskupine
pacientov, ktorí nedosiahli kompletnú odpoveď.

Aktualizované PSF s uzávierkou 1. februára 2016 (96,7 mesačné sledovanie) aj naďalej zobrazuje
prínos z hľadiska PFS: HR = 0,57 (95 % IS 0,47, 0,68; p < 0,001). Medián celkového PFS bol 44,4 mesiacov (39,6, 52,0) v skupine s lenalidomidom v porovnaní s 23,8 mesiacmi (95 % IS 21,2, 27,3) v skupine s placebom. V prípade PFS2 bolo pre lenalidomid v porovnaní s placebom pozorované HR 0,80 (95 % IS 0,66, 0,98; p = 0,026). Medián celkového PFS2 bol 69,9 mesiacov (95 % IS 58,1, 80,0) v skupine s lenalidomidom v porovnaní s 58,4 mesiacmi (95 % IS 51,1, 65,0) v skupine s placebom. Pre OS bolo pre lenalidomid v porovnaní s placebom pozorované HR 0,90: (95 % IS 0,72, 1,13; p = 0,355). Medián celkového času prežívania bol 105,9 mesiacov (95 % IS 88,8, NE) v skupine s lenalidomidom v porovnaní s 88,1 mesiacmi (95 % IS 80,7, 108,4) v skupine s placebom.

• Lenalidomid v kombinácii s dexametazónom u pacientov, ktorí nie sú spôsobilí na transplantáciu kmeňových buniek

Bezpečnosť a účinnosť lenalidomidu sa vyhodnocovala vo fáze III, multicentrického,
randomizovaného, otvoreného, klinického skúšania s troma skupinami (MM-020) u pacientov, ktorí boli vo veku aspoň 65 rokov alebo starší, alebo ak boli mladší ako 65 rokov, neboli kandidátmi pre
transplantáciu kmeňových buniek, pretože sa odmietli podrobiť transplantácii kmeňových buniek
alebo transplantácia kmeňových buniek nebola pre pacienta dostupná kvôli cene alebo z iného dôvodu.
Štúdia (MM-020) porovnávala lenalidomid a dexametazón (Rd) počas 2 rôznych období (t.j. až do
progresie ochorenia [skupina Rd] alebo až do osemnástich 28-dňových cyklov [72 týždňov, skupina
Rd18]) s melfalánom, prednizónom a talidomidom (MPT) počas maximálne dvanástich 42-dňových
cyklov (72 týždňov). Pacienti boli randomizovaní (1: 1: 1) do 1 z 3 skupín liečby. Pacienti boli
rozdelení v náhodnom výbere podľa veku (≤75 oproti >75 rokov), štádia ochorenia (ISS štádia I a II,
oproti štádiu III), a krajiny.

Pacienti v skupinách Rd a Rd18 užívali lenalidomid 25 mg jedenkrát denne v 1. až 21. deň počas
28-dňových cyklov podľa protokolu daných skupín. Dexametazón 40 mg bol podávaný jedenkrát
denne, v 1., 8., 15. a 22. deň počas každého 28-dňového cyklu. Začiatočná dávka a režim pre Rd a
Rd18 boli upravené v závislosti od veku a funkcie obličiek (pozri časť 4.2). Pacienti >75 rokov dostali
dexametazón v dávke 20 mg jedenkrát denne v 1., 8., 15. a 22. deň počas každého 28-dňového cyklu.
Všetci pacienti dostávali profylaktickú antikoagulačnú liečbu (nízkomolekulárny heparín, warfarín,
heparín, nízke dávky aspirínu) v priebehu štúdie.

Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti v klinickej štúdii bolo prežívanie bez progresie (PFS). Celkovo 1623 pacientov bolo zaradených do štúdie, 535 pacientov randomizovaných do skupiny Rd,
541 pacientov randomizovaných do skupiny Rd18 a 547 pacientov randomizovaných do skupiny MPT. Demografické údaje a východisková charakteristika súvisiaca s chorobou pacientov boli dobre
vyvážené vo všetkých 3 skupinách. Všeobecne platí, že jedinci v štúdii mali pokročilé štádium
ochorenia: z celkovej populácie v štúdii malo 41% ISS štádium III, 9% malo ťažkú renálnu
insuficienciu (klírens kreatinínu [CLcr] <30 ml/min). Priemerný vek v 3 skupinách bol 73.

Výsledky aktualizovanej analýzy PFS, PFS2 a OS s uzávierkou pre údaje 3. marca 2014, kde bol medián sledovania všetkých prežívajúcich jedincov 45,5 mesiacov, sú uvedené v tabuľke 7:

Tabuľka 7. Súhrn údajov o celkovej účinnosti

	Rd (N=535)	Rd18 (N=541)	MPT (N=547)
PFS hodnotené skúšajúcim - (mesiace)
Mediána času PFS, mesiace (95% IS)b	26,0 (20,7; 29,7)	21,0 (19,7; 22,4)	21,9 (19,8; 23,9)
HR [95% IS]c; p-hodnotad
Rd vs MPT	0,69 (0,59; 0,80); <0,001
Rd vs Rd18	0,71 (0,61; 0,83); <0,001
Rd18 vs MPT	0,99 (0,86; 1,14); 0,866
PFS2e - (mesiace)
Mediána času PFS2, mesiace (95% IS)b	42,9 (38,1; 47,4)	40,0 (36,2; 44,2)	35,0 (30,4; 37,8)
HR [95% IS]c; p-hodnotad
Rd vs MPT	0,74 (0,63; 0,86); <0,001
Rd vs Rd18	0,92 (0,78; 1,08); 0,316
Rd18 vs MPT	0,80 (0,69; 0,93); 0,004
Celkové prežívanie (mesiace)
Mediána času OS, mesiace (95% IS)b	58,9 (56,0; NE)	56,7 (50,1; NE)	48,5 (44,2; 52,0)
HR [95% IS]c; p-hodnotad
Rd vs MPT	0,75 (0,62; 0,90); 0,002
Rd vs Rd18	0,91 (0,75; 1,09); 0,305
Rd18 vs MPT	0,83 (0,69; 0,99); 0,034
Sledovanie (mesiace)
Mediánf (min, max): všetci pacienti	40,8 (0,0; 65,9)	40,1 (0,4; 65,7)	38,7 (0,0; 64,2)
Odpoveďg na liečbu myelómun (%)
CR	81 (15,1)	77 (14,2)	51 (9,3)
VGPR	152 (28,4)	154 (28,5)	103 (18,8)
PR	169 (31,6)	166 (30,7)	187 (34,2)
Celková odpoveď: CR, VGPR, alebo PR	402 (75,1)	397 (73,4)	341 (62,3)
Trvanie odpovede - (mesiace)h
Mediána (95% IS)b	35,0 (27,9; 43,4)	22,1 (20,3; 24,0)	22,3 (20,2; 24,9)

AMT = antimyelómova liečba; IS = interval spoľahlivosti; CR = kompletná odpoveď; d = nízkodávkovaný dexametazón; HR = miera rizika; IMWG = Mezinárodná myelómová pracovná skupina (International Myeloma Working Group); IRAC = Nezávislá komisia pre posudzovanie odpovede (Independent Response Adjudication Committee); M = melfalán; max = maximum; min = minimum; NE = nestanoviteľné; OS = celkové prežívanie; P = prednizón; PFS = prežívanie bez progresie; PR = čiastočná odpoveď; R = lenalidomid; Rd = Rd podávané po zdokumentovanú progresiu ochorenia; Rd18 = Rd podávané 18 cyklov; SE = štandardná chyba; T = talidomid; VGPR = veľmi dobrá čiastočná odpoveď; vs = versus.
^a Medián je založený na Kaplanovom-Meierovom odhade.
^b 95% IS okolo mediánu.
^c Založené na Coxovom modeli proporcionálnych rizík porovnajúcom funkcie rizík spojených s liečebnými skupinami.
^d P-hodnota je založená na nestratifikovanom log-rank teste Kaplanovej-Meierovej krivky rozdielov medzi liečebnými skupinami.
^e Predbežný koncový ukazovateľ (PFS2)
^f Medián je jednorozmerná štatistika bez úpravy pre cenzurovanie.
^g Najlepší odhad posudzovanej odpovede počas liečebnej fázy klinického skúšania (pre definíciu každej kategórie odpovede, dátum uzávierky pre údaje = 24. máj 2013).
^h uzávierka údajov 24. mája 2013

• Lenalidomid v kombinácii s melfalánom a prednizónom nasledovaný udržiavacou liečbou u pacientov, ktorí nie sú spôsobilí na transplantáciu

Bezpečnosť a účinnosť lenalidomidu bola hodnotená vo fáze III multicentrickej, randomizovanej,
dvojito zaslepenej, štúdii s troma skupinami (MM-015) u pacientov, ktorí mali 65 rokov alebo boli starší a mali hodnotu kreatinínu v sére <2,5 mg/dl. Štúdia porovnávala lenalidomid v kombinácii
s melfalánom a prednizónom (MPR) s udržiavacou liečbou lenalidomidom alebo bez nej do progresie
ochorenia s melfalánom a prednizónom počas maximálne 9 cyklov. Pacienti boli randomizovaní
v pomere 1: 1: 1 do jednej z 3 liečebných skupín. Pacienti boli randomizovaní podľa veku (≤ 75 vs. >75 rokov) a štádia ochorenia (ISS; štádiá I a II vs. štádium III).

Toto klinické skúšanie skúmalo použitie kombinovanej liečby MPR (melfalán 0,18 mg/kg perorálne v
dňoch 1 až 4 opakovaných 28-dňových cyklov, prednizón v dávke 2 mg/kg perorálne v dňoch 1 až 4
opakovaných 28-dňových cyklov a lenalidomid 10 mg denne perorálne v dňoch 1 až 21 opakovaných
28-dňových cyklov) ako indukčnú liečbu, až do 9 cyklov. Pacienti, ktorí absolvovali 9 cyklov, alebo ktorí nemohli dokončiť 9 cyklov z dôvodu intolerancie, pristúpili k udržiavacej liečbe lenalidomidom so začiatočnou dávkou 10 mg perorálne v dňoch 1 až 21 opakovaných 28-dňových cykloch až do
progresie ochorenia.

Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti v klinickom skúšaní bolo prežívanie bez progresie (PFS). Celkovo bolo 459 pacientov zaradených do štúdie, 152 pacientov randomizovaných do skupiny MPR + R, 153 pacientov bolo randomizovaných do skupiny MPR + p a 154 pacientov bolo
randomizovaných do skupiny MPp + p. Demografické údaje a východisková charakteristika súvisiaca s chorobou pacientov boli vyvážené vo všetkých 3 skupinách; predovšetkým, približne 50% pacientov zaradených do každej skupiny malo nasledujúce charakteristiky; ISS štádium III a klírens kreatinínu <60 ml/min. Priemerný vek bol 71 v skupinách MPR + R a MPR + p a 72 v MPp + p skupine.

Výsledky analýzy PFS, PFS2, OS s uzávierkou údajov v apríli 2013 bol medián sledovania všetkých
prežívajúcich jedincov 62,4 mesiacov, sú uvedené v tabuľke 8:

Tabuľka 8. Súhrn údajov o celkovej účinnosti

	MPR+R (N=152)	MPR+p (N=153)	MPp +p (N=154)
PFS hodnotený skúšajúcim - (mesiace)
Mediána času PFS, mesiace (95% IS)	27,4 (21,3; 35,0)	14,3 (13,2; 15,7)	13,1 (12,0; 14,8)
HR [95% IS]; p-hodnota
MPR+R vs MPp+p	0,37 (0,27; 0,50); <0,001
MPR+R vs MPR+p	0,47 (0,35; 0,65); <0,001
MPR+p vs MPp +p	0,78 (0,60; 1,01); 0,059
PFS2 - (mesiace) ¤
Mediána času PFS2, mesiace (95% IS)	39,7 (29,2; 48,4)	27,8 (23,1; 33,1)	28,8 (24,3; 33,8)
HR [95% IS]; p-hodnota
MPR+R vs MPp+p	0,70 (0,54; 0,92); 0,009
MPR+R vs MPR+p	0,77 (0,59; 1,02); 0,065
MPR+p vs MPp +p	0,92 (0,71; 1,19); 0,051
Celkové prežívanie (mesiace)
Mediána času OS, mesiace (95% IS)	55,9 (49,1; 67,5)	51,9 (43,1; 60,6)	53,9 (47,3; 64,2)
HR [95% IS]; p-hodnota
MPR+R vs MPp+p	0,95 (0,70; 1,29); 0,736
MPR+R vs MPR+p	0,88 (0,65; 1,20); 0,43
MPR+p vs MPp +p	1,07 (0,79; 1,45); 0,67
Sledovanie (mesiace)
Medián (min, max): všetci pacienti	48,4 (0,8; 73,8)	46,3 (0,5; 71,9)	50,4 (0,5; 73,3)
Odpoveď na liečbu myelómu hodnotená skúšajúcim n (%)
CR	30 (19,7)	17 (11,1)	9 (5,8)
PR	90 (59,2)	99 (64,7)	75 (48,7)
Stabilné ochorenie (SD)	24 (15,8)	31 (20,3)	63 (40,9)
Odpoveď nehodnotiteľná (NE)	8 (5,3)	4 (2,6)	7 (4,5)
Trvanie odpovede hodnotené skúšajúcim (CR+PR) - (mesiace)
Mediána (95% IS)	26,5 (19,4; 35,8)	12,4 (11,2; 13.9)	12,0 (9,4; 14,5)

IS = interval spoľahlivosti; CR = kompletná odpoveď; HR = miera rizika; M = melfalán; NE = nestanoviteľné; OS = celkové prežívanie; p = placebo; P = prednizón; PD = progresia ochorenia; PR = parciálna (čiastočná) odpoveď; R = lenalidomid; SD = stabilné ochorenie; VGPR = veľmi dobrá parciálna (čiastočná) odpoveď.
ª Medián je založený na Kaplanovom-Meierovom odhade.
^¤ PFS2 (predbežný koncový ukazovateľ) bol definovaný pre všetkých pacientov (ITT) ako čas od randomizácie do začiatku 3. línie antimyelómovej liečby (AMT) alebo úmrtia všetkých randomizovaných pacientov

Podporné štúdie novodiagnostikovaného mnohopočetného myelómu
Otvorené, randomizované, multicentrické klinické skúšanie fázy III (ECOG E4A03) bolo uskutočnené
u 445 pacientov s novodiagnostikovaným mnohopočetným myelómom; 222 pacientov bolo
randomizovaných do skupiny lenalidomid/nízkodávkovaný dexametazón, a 223 pacientov bolo
randomizovaných do skupiny lenalidomid/štandardne dávkovaný dexametazón.
Pacienti randomizovaní do skupiny lenalidomid/štandardne dávkovaný dexametazón užívali lenalidomid 25 mg denne v 1. až 21. deň každých 28 dní spolu s nízkodávkovaným dexametazónom 40 mg denne v dňoch 1 až 4, 9 až 12 a 17 až 20 každých 28 dní, prvé štyri liečebné cykly. Pacienti randomizovaní do skupiny lenalidomid/nízkodávkovaný dexametazón užívali lenalidomid 25 mg denne v 1. až 21. deň každých 28 dní spolu s nízkodávkovaným dexametazónom 40 mg denne v dňoch 1, 8, 15, a 22 každých 28 dní. V skupine lenalidomid/nízkodávkovaný dexametazón 20 pacientov (9,1 %) malo aspoň jedno prerušenie liečby v porovnaní so 65 pacientmi (29,3 %) v skupine lenalidomid/štandardne dávkovaný dexametazón.

V post-hoc analýze bola pozorovaná nižšia mortalita v skupine lenalidomid/nízkodávkovaný
dexametazón 6,8 % (15/220) v porovnaní so skupinou lenalidomid/štandardne dávkovaný
dexametazón 19,3% (43/223) u pacientov s novodiagnostikovaným mnohopočetným myelómom, s mediánom sledovania 72,3 týždňa.

Avšak, po dlhšej dobe sledovania, sa rozdiel v celkovom prežívaní v prospech lenalidomidu/nízko
dávkovaného dexametazónu znižuje.

Mnohopočetný myelóm s aspoň jednou predchádzajúcou liečbou
Účinnosť a bezpečnosť lenalidomidu sa vyhodnocovala v dvoch multicentrických, randomizovaných,
dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných, štúdiách fázy III (MM-009 a MM-010). Štúdie boli
vykonávané u pacientov s mnohopočetným myelómom, ktorí v minulosti už podstúpili inú liečbu.
V štúdiách boli pacienti zadelení do dvoch paralelných kontrolných skupín a porovnávala sa liečba
lenalidomidom plus dexametazónom oproti liečbe samotným dexametazónom. Z 353 pacientov v
štúdiách MM-009 a MM-010, ktorým sa podával lenalidomid/dexametazón, bolo 45,6 % vo veku 65
rokov a starších. Zo 704 pacientov vyhodnocovaných v štúdiách MM-009 a MM-010 bolo 44,6 % vo
veku 65 rokov a starších.

V oboch štúdiách užívali pacienti v skupine lenalidomid/dexametazón (len/dex) 25 mg lenalidomidu
perorálne jedenkrát denne v 1. až 21. deň a zodpovedajúcu kapsulu placeba jedenkrát denne v 22. až
28. deň každého 28-dňového cyklu. Pacienti v skupine placebo/dexametazón (placebo/dex) užívali
1 kapsulu placeba denne v 1. až 28. deň každého 28-dňového cyklu. Pacienti v oboch liečebných
skupinách užívali 40 mg dexametazónu perorálne jedenkrát denne v 1. až 4., 9. až 12. a 17. až 20. deň každého 28-dňového cyklu počas prvých 4 cyklov liečby. Po prvých 4 cykloch liečby bola dávka
dexametazónu znížená na 40 mg perorálne jedenkrát denne v 1. až 4 deň každého 28-dňového cyklu.
V oboch štúdiách sa s liečbou pokračovalo až do progresie ochorenia. V oboch štúdiách bola povolená
úprava dávkovania na základe klinických a laboratórnych nálezov.

Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti v oboch štúdiách bol čas do progresie (Time To
Progression, TTP). Celkove sa v štúdii MM-009 vyhodnotilo 353 pacientov; 177 v skupine len/dex a 176 v skupine placebo/dex a v štúdii MM-010 sa celkove vyhodnotilo 351 pacientov; 176 v skupine
len/dex a 175 v skupine placebo/dex.

V oboch štúdiách boli východiskové demografické vlastnosti a charakteristika súvisiaca s chorobou pacientov medzi skupinami len/dex a placebo/dex porovnateľné. Obe skupiny pacientov vykazovali vekový medián 63 rokov, s porovnateľným pomerom mužov k ženám. Stav podľa kritérií ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group), ako aj počet a druh predchádzajúcich terapií, bol medzi oboma skupinami porovnateľný.

Predbežná analýza oboch štúdií preukázala, že vzhľadom na primárny koncový ukazovateľ účinnosti, čas do progresie ochorenia TTP (medián sledovania 98,0 týždňov), bol len/dex štatisticky signifikantne lepší (p < 0,00001) ako samotným dexametazón. Pomer kompletnej odpovede a celkovej odpovede bol v oboch štúdiách v skupine len/dex tiež signifikantne vyšší ako v skupine placebo/dex. Výsledky týchto analýz následne viedli k odslepeniu oboch štúdií, aby pacientom zo skupiny placebo/dex mohla byť podávaná kombinovaná liečba len/dex.

Vykonala sa rozšírená analýza účinnosti s mediánom sledovania 130,7 týždňov. Tabuľka 9 súhrnne
uvádza výsledky analýz účinnosti pokračovacej liečby – súhrnné štúdie MM-009 a MM-010.

V tejto súhrnnej rozšírenej analýze pokračovacej liečby bol medián TTP 60,1 týždňov (95 % IS: 44,3;
73,1) u pacientov liečených len/dex (N = 353) oproti 20,1 týždňom (95 % IS: 17,7; 20,3) u pacientov
liečených placebom/dex (N = 351). Medián prežitia bez progresie bol 48,1 týždňov (95 % IS: 36,4;
62,1) u pacientov liečených len/dex oproti 20,0 týždňom (95 % IS: 16,1; 20,1) u pacientov liečených
placebom/dex. Medián trvania liečby bol 44,0 týždňov (min: 0,1; max: 254,9) pri len/dex a 23,1
týždňov (min: 0,3 max: 238,1) pri placebe/dex. Hodnoty kompletnej odpovede (Complete Response,
CR), čiastočnej odpovede (Partial Response, PR) a celkovej odpovede (CR+PR) v skupine len/dex
zostali v oboch štúdiách signifikantne vyššie ako v skupine placebo/dex. Medián celkového prežívania
(Overall Survival, OS) v rozšírenej analýze pokračovacej liečby súhrnných štúdií bol 164,3 týždňov
(95 % IS: 145,1; 192,6) u pacientov liečených len/dex oproti 136,4 týždňom (95 % IS: 113,1; 161,7) u pacientov liečených placebom/dex. Napriek tomu, že 170 z 351 pacientov randomizovaných pre
placebo/dex užilo lenalidomid po progresii ochorenia alebo po odslepení štúdií, súhrnná analýza
celkového prežívania preukázala štatisticky signifikantne lepšie prežívanie pri len/dex v porovnaní s placebom/dex (pomer rizika [Hazard Ratio, HR] = 0,833; 95 % IS = [0,687; 1,009], p = 0,045).

Tabuľka 9. Súhrn výsledkov analýzy účinnosti od dátumu ukončenia rozšírenej pokračovacej
liečby — súhrnné štúdie MM-009 a MM-010 (ukončenie 23. júla 2008 a 2. marca 2008,
v uvedenom poradí)

Cieľový ukazovateľ	len/dex (N=353)	placebo/dex (N=351)
Čas do udalosti			HR [95% IS], p-hodnota a
Čas do progresie Medián [95% IS], týždne	60,1 [44,3; 73,1]	20,1 [17,7; 20,3]	0,350 [0,287; 0,426], p<0,001
Prežívanie bez progresie	48,1	20,0 [16,1; 20,1]	0,393 [0,326; 0,473],
Medián [95% IS], týždne	[36,4; 62,1]		p<0,001
Celkové prežívanie Medián [95% IS], týždne 1-ročné celkové prežívanie	164,3 [145,1; 192,6] 82%	136,4 [113,1; 161,7] 75%	0,833 [0,687; 1,009] p=0,045
Miera odpovede			Pomer pravdepodobnosti [95% IS], p-hodnotab
Celková odpoveď [n, %]	212 (60,1)	75 (21,4)	5,53 [3,97; 7,71], p<0,001
Kompletná odpoveď [n, %]	58 (16,4)	11 (3,1)	6,08 [3,13; 11,80], p<0,001

a: Dvojstranný (two-tailed) log rank test porovnávajúci krivky prežívania medzi liečenými skupinami
b: Dvojstranný (two-tailed) chi-kvadrát test korigovaný pre spojitosť

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s lenalidomidom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie s mnohopočetným myelómom (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Lenalidomid má asymetrický atóm uhlíka a môže preto existovať v opticky aktívnych formách S(-)
a R(+). Lenalidomid sa produkuje ako racemická zmes. Lenalidomid je všeobecne lepšie rozpustný
v organických rozpúšťadlách, ale najvyššiu rozpustnosť vykazuje v pufrovom roztoku 0,1N HCl.

Absorpcia
Lenalidomid sa po perorálnom podaní zdravým dobrovoľníkom nalačno rýchlo absorbuje a dosahuje
maximálne koncentrácie v plazme 0,5 až 2 hodiny po podaní. U pacientov, rovnako ako u zdravých
dobrovoľníkov, sa maximálna koncentrácia (C_max) a plocha pod krivkou závislosti času a koncentrácie (AUC) zvyšujú úmerne so zvyšovaním dávky. Opakované dávky nespôsobujú značnú akumuláciu lieku. Relatívna expozícia S- a R- stereoizomérom lenalidomidu v plazme je približne 56 % a 44 %.

Súbežné podávanie s vysokokalorickým jedlom s vysokým obsahom tukov u zdravých dobrovoľníkov
znižuje mieru absorpcie, čo má za následok zníženie plochy pod krivkou závislosti koncentrácie a času
(AUC) približne o 20 % a zníženie C_max v plazme o 50 %. V hlavných registračných štúdiách
s mnohopočetným myelómom a myelodysplastickým syndrómom, v ktorých sa stanovila bezpečnosť
a účinnosť lenalidomidu, bol však liek podávaný bez ohľadu na príjem jedla. Preto sa môže
lenalidomid podávať s jedlom alebo bez jedla.

Populačné farmakokinetické analýzy naznačujú, že miera perorálnej absorpcie lenalidomidu je
podobná u pacientov s MM, MDS aj MCL (lymfómom z plášťových buniek).

Distribúcia
In vitro bolo viazanie (¹⁴C)-lenalidomidu na proteíny v plazme nízke, s priemerným viazaním na
proteíny v plazme na úrovni 23 % u pacientov s mnohopočetným myelómom a 29 % u zdravých
dobrovoľníkov.

Lenalidomid je prítomný v ľudskej sperme (< 0,01 % dávky) po podaní 25 mg/deň a 3 dni po
ukončení užívania je liek nedetekovateľný v sperme zdravých osôb (pozri časť 4.4).

Biotransformácia a eliminácia
Výsledky metabolických štúdií ľudí in vitro preukázali, že lenalidomid nie je metabolizovaný
prostredníctvom enzýmov cytochrómu P450, čo naznačuje, že podávanie lenalidomidu s liekmi, ktoré
inhibujú enzýmy cytochrómu P450, pravdepodobne nevedie k metabolickým liekovým interakciám
u ľudí. In vitro štúdie naznačujú, že lenalidomid nemá inhibičný účinok na CYP1A2, CYP2C9,
CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A alebo UGT1A1. Preto je pravdepodobné, že lenalidomid
nespôsobí klinicky významné liekové interakcie pri súbežnom podávaní so substrátmi týchto enzýmov.

Štúdie uskutočnené in vitro naznačujú, že lenalidomid nie je substrátom proteínu rezistencie
karcinómu prsníka (breast cancer resistance protein, BCRP) u ľudí, transportných proteínov vyvolávajúcich rezistenciu na viaceré lieky MRP1, MRP2 alebo MRP3 (multidrug resistance protein, MRP), transportérov OAT1 a OAT3 pre organické anióny (organic anion transporters, OAT), polypeptidového transportéru 1B1 pre organické anióny (organic anion transporting polypeptide 1B1, OATP1B1), transportérov OCT1 a OCT2 pre organické katióny (organic cation transporter, OCT), proteínu vylučujúceho viaceré lieky a toxíny MATE1 (multidrug and toxin extrusion protein, MATE) a neobvyklých transportérov OCTN1 a OCTN2 pre organické katióny (organic cation transporters novel, OCTN).

In vitro štúdie naznačujú, že lenalidomid nemá inhibičný účinok na exportnú pumpu žlčových solí
u ľudí (human bile salt export pump, BSEP), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 a
OCT2.

Väčšia časť lenalidomidu sa vylúči renálnym vylučovaním. Podiel renálneho vylučovania v celkovom
klírense u osôb s normálnou funkciou obličiek bol 90 %, pričom 4 % lenalidomidu sa vylúčilo stolicou.

Lenalidomid sa slabo metabolizuje, nakoľko 82 % dávky sa vylúči v nezmenenej forme močom.
Hydroxy-lenalidomid predstavuje 4,59 % a N-acetyl-lenalidomid 1,83 % vylúčenej dávky. Renálny
klírens lenalidomidu prevyšuje mieru glomerulárnej filtrácie a preto je aspoň do určitej miery aktívne
vylučovaný.

V dávkach 5 až 25 mg/deň je polčas v plazme u zdravých dobrovoľníkov približne 3 hodiny
a u pacientov s mnohopočetným myelómom, myelodysplastickým syndrómom alebo lymfómom
z plášťových buniek sa pohybuje od 3 do 5 hodín.

Staršie osoby
Nevykonali sa žiadne klinické štúdie na hodnotenie farmakokinetiky lenalidomidu u starších osôb.
Populačné farmakokinetické analýzy zahŕňali pacientov vo veku 39 až 85 rokov a naznačujú, že vek
neovplyvňuje klírens lenalidomidu (prítomnosť v plazme). Keďže je u starších osôb pravdepodobnejšia znížená funkcia obličiek, pri voľbe dávkovania sa odporúča opatrnosť a je vhodné
sledovať funkciu obličiek.

Porucha funkcie obličiek
Farmakokinetika lenalidomidu sa skúmala u osôb s poruchou funkcie obličiek z dôvodu iných ako
malígnych ochorení. V tejto štúdii sa na klasifikáciu funkcie obličiek použili dve metódy:
klírens kreatinínu v moči meraný počas 24 hodín a klírens kreatinínu stanovený pomocou
Cockcroftovho-Gaultovho vzorca. Výsledky naznačujú, že so znížením funkcie obličiek (< 50 ml/min)
úmerne klesá celkový klírens lenalidomidu, čo má za následok zvýšenie AUC. AUC sa zvýšilo
približne 2,5, 4 a 5-násobne u osôb so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek, s ťažkou poruchou
funkcie obličiek a s terminálnym štádiom obličkového ochorenia, v uvedenom poradí, v porovnaní so
skupinou zahrňujúcou osoby s normálnou funkciou obličiek a osoby s miernou poruchou funkcie
obličiek. Polčas lenalidomidu sa z približne 3,5 hodín u pacientov s klírensom kreatinínu > 50 ml/min
zvyšuje na viac ako 9 hodín u pacientov so zníženou funkciou obličiek s klírensom kreatinínu
< 50 ml/min.
Porucha funkcie obličiek však nezmenila vstrebávanie lenalidomidu po perorálnom
podaní. Hodnota C_max je u zdravých jedincov a pacientov s poruchou funkcie obličiek podobná.
Približne 30 % liečiva v tele sa vylúčilo počas jednej 4-hodinovej dialýzy. Odporúčaná úprava
dávkovania u pacientov s poruchou funkcie obličiek je opísaná v časti 4.2.

Porucha funkcie pečene
Populačné farmakokinetické analýzy zahŕňali pacientov s miernou poruchou funkcie pečene (N=16,
celkový bilirubín > 1 až ≤ 1,5 x ULN alebo AST > ULN) a naznačujú, že mierna porucha funkcie
pečene neovplyvňuje klírens lenalidomidu (prítomnosť v plazme). Nie sú dostupné žiadne údaje
u pacientov so stredne ťažkou až ťažkou poruchou funkcie pečene.

Iné vnútorné faktory
Populačné farmakokinetické analýzy naznačujú, že telesná hmotnosť (33 – 135 kg), pohlavie, rasa
a typ hematologickej malignity (MM, MDS alebo MCL) nemajú klinicky významný účinok na klírens
lenalidomidu u dospelých pacientov.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Štúdia embryofetálneho vývoja sa vykonala na opiciach, ktorým sa podával lenalidomid v dávkach od
0,5 a až do 4 mg/kg/deň. Pozorovania tejto štúdie naznačujú, že lenalidomid spôsobil externé
malformácie, vrátane nepriechodnosti anusu a malformácie horných a dolných končatín (skrivená,
skrátená, deformovaná, zle otočená a/alebo chýbajúca časť končatiny, oligodaktýlia a/alebo
polydaktýlia) u potomstva samíc opíc, ktoré dostávali liečivo počas gravidity.

U jednotlivých plodov sa pozorovali aj rôzne viscerálne zmeny (zmena farby, červené ložiská
v rozličných orgánoch, malé množstvo bezfarebného tkaniva nad atrioventrikulárnou chlopňou, malý žlčník, deformovaná bránica).

Lenalidomid môže mať akútny toxický účinok; minimálna smrteľná dávka po perorálnom podaní bola
u hlodavcov > 2000 mg/kg/deň. Opakované perorálne podanie dávky 75, 150 a 300 mg/kg/deň
potkanom po dobu až 26 týždňov spôsobilo v prípade všetkých 3 dávok a najvýraznejšie u samíc,
zvratné, s liečbou súvisiace zvýšenie mineralizácie v obličkovej panvičke. Za hodnotu dávky bez
pozorovaného nepriaznivého účinku (no observed adverse effect level, NOAEL) sa považovala
hodnota do 75 mg/kg/deň, ktorá je približne 25-násobne vyššia ako denná expozícia u ľudí na základe
expozície AUC. Opakované perorálne podávanie 4 a 6 mg/kg/deň opiciam po dobu až 20 týždňov
viedlo k úmrtnosti a významnej toxicite (výrazná strata hmotnosti, znížený počet erytrocytov,
leukocytov a trombocytov, krvácanie početných orgánov, zápal gastrointestinálneho traktu, lymfoidná
atrofia a atrofia kostnej drene). Opakované perorálne podávanie v dávke 1 a 2 mg/kg/deň opiciam po
dobu až 1 rok spôsobilo zvratné zmeny v bunkovej štruktúre kostnej drene a mierny pokles pomeru
myeloidných/erytroidných buniek a atrofiu týmusu. Mierny pokles počtu leukocytov sa pozoroval pri
dávke 1 mg/kg/deň, ktorá približne zodpovedá rovnakej dávke u ľudí na základe porovnaní AUC.

In vitro (bakteriálna mutácia, ľudské lymfocyty, lymfóm myší, transformácia embryonálnych buniek
škrečka zlatého) a in vivo (mikronukleus potkanov) štúdie mutagenity neodhalili žiadne účinky
súvisiace s liekom na úrovni génov ani chromozómov. Štúdie karcinogenity s lenalidomidom sa
neuskutočnili.

Štúdie vývojovej toxicity sa uskutočnili predtým na králikoch. V týchto šúdiách sa podávali králikom
perorálne dávky 3, 10 a 20 mg/kg/deň. Pri dávkach 10 a 20 mg/kg/deň bola v závislosti od dávky
pozorovaná absencia stredného laloka pľúc a narušenie polohy obličiek sa pozorovalo pri
20 mg/kg/deň. Aj keď sa tieto účinky pozorovali pri hladinách toxických pre matku, môžu byť
pripísané priamemu účinku. Zmeny mäkkých tkanív a kostry sa tiež pozorovali u plodov pri dávkach
10 a 20 mg/kg/deň.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Obsah kapsuly
laktóza
mikrokryštalická celulóza
sodná soľ kroskarmelózy
stearan horečnatý

Obal kapsuly

Lenalidomid Labormed 5 mg tvrdé kapsuly
brilantná modrá FCF (E133)
žltá FCF (E110)
čierny oxid železitý
červený oxid železitý
žltý oxid železitý
oxid titaničitý
želatína

Lenalidomid Labormed 10 mg tvrdé kapsuly
brilantná modrá FCF (E133)
červeň Allura AC (E129)
tartrazín (E102)
žltá FCF (E110)
oxid titaničitý
želatína

Lenalidomid Labormed 15 mg tvrdé kapsuly
brilantná modrá FCF (E133)
červeň Allura AC (E129)
tartrazín (E102)
čierny oxid železitý
červený oxid železitý
žltý oxid železitý
oxid titaničitý
želatína

Lenalidomid Labormed 25 mg tvrdé kapsuly
oxid titaničitý
želatína

Potlačový atrament
šelak
propylénglykol
koncentrovaný roztok amoniaku
čierny oxid železitý (E172)
hydroxid draselný

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PVC/ACLAR/Al blistre obsahujúce po 7 tvrdých kapsúl v papierovej škatuľke.

Lenalidomid Labormed 5 mg tvrdé kapsuly
Veľkosť balenia: 7 alebo 21 tvrdých kapsúl.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

Lenalidomid Labormed 10 mg/15mg/25 mg tvrdé kapsuly
Veľkosť balenia: 21 tvrdých kapsúl.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Kapsuly sa nemajú otvárať ani drviť. Ak sa prášok z lenalidomidu dostane do kontaktu s kožou, koža
sa má okamžite a dôkladne umyť mydlom a vodou. Ak sa lenalidomid dostane do kontaktu so
sliznicami, majú sa dôkladne opláchnuť vodou.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

SC Labormed-Pharma S.A.
44B Theodor Pallady Blvd.
3rd District, Bucharest 032266
Rumunsko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Lenalidomid Labormed 5 mg tvrdé kapsuly: 59/0240/18-S
Lenalidomid Labormed 10 mg tvrdé kapsuly: 59/0241/18-S
Lenalidomid Labormed 15 mg tvrdé kapsuly: 59/0242/18-S
Lenalidomid Labormed 25 mg tvrdé kapsuly: 59/0243/18-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:
Dátum posledného predĺženia registrácie:


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

07/2018