LENALIDOMID SANDOZ 10 MG cps dur 21(21x1)x10 mg (blis.OPA/Al/PVC/Al - perfor.kalendár.blister)

· Absolútny počet neutrofilov (ANC) - neutropénia

Keď ANC	Odporúčaný postupª
prvýkrát klesne na < 0,5 x 109/l vráti sa na ≥ 0,5 x 109/l, keď je neutropénia jedinou pozorovanou toxicitou	Prerušenie liečby lenalidomidom Pokračovanie liečby lenalidomidom v začiatočnej dávke jedenkrát denne
vráti sa na ≥ 0,5 x 109/l, keď sa pozorujú iné, od dávky závislé hematologické toxicity ako neutropénia	Pokračovanie liečby lenalidomidom v dávke na úrovni -1 jedenkrát denne
každý ďalší pokles pod < 0,5 x 109/l vráti sa na ≥ 0,5 x 109/l	Prerušenie liečby lenalidomidom Pokračovanie liečby lenalidomidom v dávke najbližšej nižšej úrovne (dávka na úrovni -1, -2 alebo -3) jedenkrát denne. Nepodávať dávku nižšiu ako 5 mg jedenkrát denne.

a Ak je neutropénia jedinou toxicitou na akejkoľvek úrovni dávky, pridajte faktor stimulujúci kolónie
granulocytov (Granulocyte colony Stimulating Factor, G-CSF), a udržujte dávku lenalidomidu, na základe uváženia lekára.

Folikulárnylymfóm(follicularlymphoma,FL)
Liečba lenalidomidom sa nesmie začať, ak je ANC < 1 x 109/l a/alebo počet trombocytov < 50 x 109/l,
pokiaľ tieto neboli spôsobené sekundárne infiltráciou lymfómu do kostnej drene.

Odporúčaná dávka
Odporúčaná začiatočná dávka lenalidomidu je 20 mg jedenkrát denne perorálne 1. až 21. deň opakovaných 28-dňových cyklov po dobu až 12 cyklov liečby. Odporúčaná začiatočná dávka rituximabu je 375 mg/m2 intravenózne (i.v.) každý týždeň v 1. cykle (1., 8., 15. a 22. deň) a 1. deň každého 28-dňového cyklu v cykloch 2. až 5.

· Kroky pri znižovaní dávky

Začiatočná dávka	20 mg jedenkrát denne v 1. až 21. deň každých 28 dní
Dávka na úrovni -1	15 mg jedenkrát denne v 1. až 21. deň každých 28 dní
Dávka na úrovni -2	10 mg jedenkrát denne v 1. až 21. deň každých 28 dní
Dávka na úrovni -3	5 mg jedenkrát denne v 1. až 21. deň každých 28 dní

Informácie o úprave dávky kvôli toxicite rituximabu, pozri zodpovedajúci Súhrn charakteristických
vlastností lieku.

· Trombocytopénia

Keď trombocyty	Odporúčaný postup
Klesnú na < 50 x 109/l Vrátia sa na ≥ 50 x 109/l	Prerušte liečbu lenalidomidom a vyšetrite kompletný krvný obraz (CBC) najmenej každých 7 dní Pokračujte v dávke najbližšej nižšej úrovne (dávka na úrovni -1)
Pre každý nasledujúci pokles pod 50 x 109/l Vrátia sa nad ≥ 50 x 109/l	Prerušte liečbu lenalidomidom a vyšetrite kompletný krvný obraz (CBC) najmenej každých 7 dní Pokračujte v liečbe lenalidomidom v dávke najbližšej nižšej úrovne (dávka na úrovni -2, -3). Nepodávajte dávku nižšu ako na úrovni -3

· Absolútny počet neutrofilov (ANC) - neutropénia

Keď ANC	Odporúčaný postupa
Klesnú pod < 1,0 x 109/l počas najmenej 7 dní alebo klesnú pod < 1,0 x 109/l s pridruženou horúčkou (telesná teplota ≥ 38,5°C) alebo klesnú pod < 0,5 x 109/l	Prerušte liečbu lenalidomidom a vyšetrite kompletný krvný obraz (CBC) najmenej každých 7 dní

Vrátia sa na ≥ 1,0 x 109/l	Pokračujte v liečbe lenalidomidom v dávke najbližšej nižšej úrovne (dávka na úrovni -1)
Pre každý nasledujúci pokles pod 1,0 x 109/l po dobu najmenej 7 dní alebo pokles pod < 1,0 x 109/l s pridruženou horúčkou (telesná teplota ≥ 38,5°C) alebo pokles pod < 0,5 x 109/l Vrátia sa na ≥ 1 x 109/l	Prerušte liečbu lenalidomidom a vyšetrite kompletný krvný obraz (CBC) najmenej každých 7 dní Pokračujte v liečbe lenalidomidom v dávke najbližšej nižšej úrovne (dávka na úrovni -2, -3). Nepodávajte dávku nižšu ako na úrovni -3

ª Ak je neutropénia jedinou toxicitou na akejkoľvek úrovni dávky, pridajte faktor stimulujúci
kolónie granulocytov (Granulocyte colony Stimulating Factor, G-CSF), na základe uváženia lekára.

Folikulárny lymfóm (follicular lymphoma, FL)
Syndróm z rozpadu nádoru (tumour lysis syndrome, TLS)
Všetkým pacientom sa má počas prvého týždňa prvého cyklu alebo dlhšie, ak je to klinicky indikované, podávať profylaxia TLS (alopurinol, rasburikáza alebo ekvivalentná liečba podľa
ústavných odporúčaní) a majú byť dostatočne hydratovaní (perorálne). Za účelom monitorovania TLS
sa má pacientom počas prvého cyklu každý týždeň a podľa klinickej indikácie vyšetriť biochemický
panel.
V liečbe lenalidomidom možno pokračovať (udržiavacia dávka) u pacientov s laboratórne potvrdeným
TLS alebo klinickými známkami TLS 1. stupňa alebo je možné, na základe uváženia lekára, znížiť dávku o jednu úroveň a pokračovať v liečbe lenalidomidom. Do úpravy elektrolytových abnormalít
má byť poskytnutá intenzívna intravenózna hydratácia a zodpovedajúci lekársky postup podľa
lokálnych štandardov starostlivosti. Terapia rasburikázou môže byť potrebná k zníženiu hyperurikémie.

Hospitalizácia pacienta je na základe uváženia lekára.

U pacientov s klinických známkami TLS 2. až 4. stupňa prerušte liečbu lenalidomidom a vyšetrujte biochemický panel týždenne alebo podľa klinickej indikácie. Do úpravy elektrolytových abnormalít má byť poskytnutá intenzívna intravenózna hydratácia a zodpovedajúci lekársky postup podľa lokálnych štandardov starostlivosti.

Terapia rasburikázou a hospitalizácia je na základe uváženia lekára. Ak TLS dosiahne stupeň 0, znovu obnovte podanie lenalidomidu v dávke o jeden level nižšej alebo na základe uváženia lekára (pozri časť 4.4).

Reakcia vzplanutia tumoru
Na základe uváženia lekára sa v liečbe lenalidomidom u pacientov s reakciou vzplanutia tumoru (tumour flare reaction, TFR) 1. alebo 2. stupňa može pokračovať bez prerušenia alebo úpravy dávkovania. Podľa uvážení lekára môže byť podávaná terapia protizápalovými nesteroidnými liekmi (non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAID), kortikosteroidmi v obmedzenej dobe a/alebo opioidnými analgetikami. U pacientov s TFR 3. alebo 4. stupňa prerušte liečbu lenalidomidom a začnite terapiu NSAID, kortikosteroidmi alebo opioidnými analgetikami. Keď TFR klesne na ≤ 1. stupeň, znovu obnovte liečbu lenalidomidom v rovnakej dávke po zbytok cyklu. Pacienti môžu byť liečení symptomaticky podľa odporúčania pre liečbu TFR 1. a 2. stupňa (pozri časť 4.4)

Všetky indikácie
V prípade iných toxicít 3. alebo 4. stupňa ohodnotených ako súvisiacich s lenalidomidom má byť liečba prerušená a znovu obnovená v najbližšej nižšej úrovni dávky iba keď sa toxicita zmiernila na
≤ 2. Stupeň podľa uváženia lekára.

Prerušenie alebo ukončenie liečby lenalidomidom sa má zvážiť pri kožnom výseve 2. alebo 3. stupňa.

Liečba lenalidomidom sa musí ukončiť pri angioedéme, výseve 4. stupňa, exfoliatívnom alebo bulóznom výseve alebo pri podozrení na Stevensov-Johnsonov syndróm (SJS), na toxickú epidermálnu nekrolýzu (Toxic epidermal necrolysis, TEN) alebo pri liekovej reakcii s eozinofíliou a systémovými symptómami (DRESS) a po ukončení kvôli týmto reakciám sa nemá liečba opäť znovu obnoviť.

Osobitné populácie

Pediatrická populácia
Lenalidomid Sandoz sa nemá používať u detí a dospievajúcich od narodenia do menej ako 18 rokov vzhľadom na bezpečnosť (pozri časť 5.1).

Staršie osoby
V súčasnosti dostupné farmakokinetické údaje sú popísané v časti 5.2. Lenalidomid sa v klinických skúšaniach používal u pacientov s mnohopočetným myelómom vo veku do 91 rokov (pozri časť 5.1).

Keďže u starších pacientov je pravdepodobnejšia znížená funkcia obličiek, odporúča sa starostlivá voľba dávkovania a sledovanie činnosti obličiek.

· Novodiagnostikovaný mnohopočetný myelóm: pacienti nespôsobilí na transplantáciu Pacienti s novodiagnostikovaným mnohopočetným myelómom vo veku 75 rokov a starší majú byť starostlivo vyšetrení pred začatím liečby (pozri časť 4.4).

U pacientov starších ako 75 rokov liečených lenalidomidom v kombinácii s dexametazónom je začiatočná dávka dexametazónu 20 mg denne v 1., 8., 15. a 22. deň každého 28-dňového cyklu.

Pre pacientov starších ako 75 rokov liečených lenalidomidom v kombinácii s melfalánom a prednizónom nebola navrhnutá úprava dávky.

U pacientov s novodiagnostikovaným mnohopočetným myelómom vo veku 75 rokov a starších, ktorí užívali lenalidomid, bola pozorovaná vyššia incidencia závažných nežiaducich účinkov a nežiaducich účinkov, ktoré viedli k prerušeniu liečby.

Kombinovaná liečba lenalidomidom bola menej tolerovaná u pacientov s novodiagnostikovaným mnohopočetným myelómom starších ako 75 rokov v porovnaní s mladšou populáciou. Títo pacienti prerušovali liečbu vo vyššej miere kvôli intolerancii (3. alebo 4. stupeň nežiaducich účinkov a závažných nežiaducich účinkov), v porovnaní s pacientmi < 75 rokov.

· Mnohopočetný myelóm: pacienti s aspoň jednou predchádzajúcou liečbou
Percento pacientov s mnohopočetným myelómom vo veku 65 alebo starších sa výrazne neodlišovalo medzi skupinou liečenou lenalidomidom/dexametazónom a placebom/dexametazónom. Z hľadiska bezpečnosti a účinnosti sa nepozoroval žiadny celkový rozdiel medzi týmito a mladšími pacientmi, u starších osôb však nemožno vylúčiť väčšiu predispozíciu.

· Folikulárny lymfóm
U pacientov s folikulárnym lymfómom liečených kombináciou lenalidomidu s rituximabom bola frekvencia nežiaducich udalostí podobná u pacientov vo veku 65 rokov a viac v porovnaní s pacientami vo veku pod 65 rokov. Nebol pozorovaný žiadny celkový rozdiel v účinnosti u oboch vekových sledovaných skupín.

Pacienti s poruchou funkcie obličiek
Lenalidomid sa vylučuje predovšetkým obličkami; u pacientov s vyšším stupňom poruchy funkcie obličiek môže byť narušená tolerancia liečby (pozri časť 4.4). Odporúča sa starostlivá voľba
dávkovania a sledovanie činnosti obličiek.

U pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek a s mnohopočetným myelómom alebo folikulárnym lymfómom nie je potrebná úprava dávky.

Nasledovné úpravy dávky sa odporúčajú na začiatku liečby a po celú dobu liečby u pacientov so stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie obličiek a v konečnom štádiu ochorenia obličiek. Nie sú skúsenosti z klinických skúšaní fázy III s konečným štádiom ochorenia obličiek (End Stage Renal Disease, ESRD) (klírens kreatinínu - CLcr <30 ml/min, vyžadujúcich dialýzu).

· Mnohopočetný myelóm

Funkcia obličiek (CLcr)	Úprava dávky
Stredne ťažká porucha obličiek (30 ≤ CLcr < 50 ml/min)	10 mg jedenkrát denne1
Ťažká porucha funkcie obličiek (CLcr < 30 ml/min, nevyžaduje dialýzu)	7,5 mg jedenkrát denne2 15 mg každý druhý deň
Konečné štádium ochorenia obličiek (End Stage Renal Disease, ESRD) (CLcr < 30 ml/min, vyžaduje dialýzu)	5 mg jedenkrát denne. V deň dialýzy sa má dávka podať po dialýze.

1 Dávku je možné po 2 cykloch zvýšiť na 15 mg jedenkrát denne, ak pacient nereaguje na liečbu a liečbu dobre znáša.
2 V krajinách, v ktorých sú dostupné 7,5 mg kapsuly.

· Folikulárny lymfóm

Funkcia obličiek (CLcr)	Úprava dávky (1. až 21. deň opakovaných 28-dňových cyklov)
Stredne ťažká porucha funkcie obličiek (30 £ CLcr < 60 ml/min)	10 mg jedenkrát denne1, 2
Ťažká porucha funkcie obličiek (CLcr < 30 ml/min, nevyžaduje dialýzu)	Nie sú dostupné údaje3
Konečné štádium ochorenia obličiek (ESRD) (CLcr < 30 ml/min, vyžaduje dialýzu)	Nie sú dostupné údaje3

1 Ak pacient terapiu toleruje, dávka môže byť po 2 cykloch zvýšená na 15 mg jedenkrát
denne.
2 V prípade znižovania dávky kvôli 3. alebo 4. stupňu neutropénie alebo trombocytopénie alebo 3. alebo 4. stupňu inej toxicity, ktorá sa prisudzuje lenalidomidu u pacientov
užívajúcich začiatočnú dávku 10 mg, nepodávajte dávku nižšiu ako 5 mg každý druhý deň alebo 2,5 mg jedenkrát denne.
3 Pacienti s ťažkou poruchou funkcie obličiek alebo ESRD boli zo štúdie vylúčení.

Po začatí liečby lenalidomidom má následná úprava dávky u pacientov s poruchou funkcie obličiek vychádzať zo znášanlivosti liečby individuálneho pacienta, ako je to popísané vyššie.

Pacienti s poruchou funkcie pečene
Lenalidomid sa neskúmal konkrétne u pacientov s poruchou funkcie pečene a neexistujú žiadne zvláštne odporúčania na dávkovanie.

Spôsobpodávania
Perorálne užívanie.
Kapsuly Lenalidomid Sandoz sa majú užívať perorálne približne v rovnaký čas v plánované dni. Kapsuly sa nemajú otvárať, lámať ani hrýzť. Kapsuly sa majú prehĺtať celé, najlepšie je ich zapiť vodou. Kapsuly sa môžu užívať s jedlom alebo bez jedla.

Pri vyberaní kapsuly z blistra sa odporúča zatlačiť len na jednej strane, aby sa minimalizovalo riziko
deformácie alebo rozlomenia kapsuly.

4.3 Kontraindikácie

· Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
· Gravidné ženy.

· Ženy vo fertilnom veku, pokiaľ nie sú splnené všetky podmienky Programu prevencie
tehotenstva (pozri časti 4.4 a 4.6).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Keď sa lenalidomid podáva v kombinácii s inými liekmi, pred začatím liečby je potrebné prečítať si príslušný súhrn charakteristických vlastností lieku.

Upozornenietýkajúcesagravidity
Lenalidomid je štrukturálne príbuzný s talidomidom. Talidomid je liečivo so známym teratogénnym účinkom u ľudí, ktoré spôsobuje závažné život ohrozujúce vrodené chyby. U opíc spôsobil lenalidomid malformácie podobné tým, ktoré boli popísané pre talidomid (pozri časti 4.6 a 5.3). Ak sa lenalidomid užíva počas gravidity, u ľudí sa očakáva teratogénny účinok lenalidomidu.

Podmienky Programu prevencie tehotenstva musia byť splnené u všetkých pacientok, pokiaľ
neexistuje spoľahlivý dôkaz, že žena nemôže otehotnieť.

Kritériápreženy,ktorénemôžuotehotnieť
Pacientka alebo partnerka pacienta môže otehotnieť, pokiaľ nespĺňa aspoň jedno z nasledovných kritérií:
• Vek ≥ 50 rokov a prirodzená amenorea ≥ 1 rok (amenorea po liečbe rakoviny alebo počas
dojčenia nevylučuje možnosť otehotnenia).
• Špecializovaným gynekológom potvrdené predčasné zlyhanie vaječníkov.
• Predchádzajúca bilaterálna salpingoooforektómia alebo hysterektómia.
• Genotyp XY, Turnerov syndróm, agenéza maternice.

Poradenstvo
U žien, ktoré môžu otehotnieť, je lenalidomid kontraindikovaný, pokiaľ nie sú splnené všetky nasledovné podmienky:
• Uvedomuje si očakávané teratogénne riziko pre plod.
• Uvedomuje si potrebu účinnej antikoncepcie používanej bez prerušenia aspoň počas 4 týždňov
pred začatím liečby, počas celého trvania liečby a aspoň počas 4 týždňov po ukončení liečby.
• Aj keď má žena, ktorá môže otehotnieť, amenoreu, musí dodržiavať všetky odporúčania o účinnej antikoncepcii.
• Má byť schopná dodržiavať účinné antikoncepčné opatrenia.
• Je informovaná a uvedomuje si potenciálne dôsledky gravidity a potrebu rýchlej konzultácie v
prípade rizika možnej gravidity.
• Uvedomuje si potrebu začatia liečby hneď ako je lenalidomid vydaný po negatívnom
tehotenskom teste.
• Uvedomuje si potrebu a súhlasí s vykonaním tehotenských testov aspoň každé 4 týždne,
s výnimkou prípadu potvrdenej sterilizácie vajíčkovodov.
• Potvrdí, že rozumie rizikám a potrebným preventívnym opatreniam spojeným s užívaním
lenalidomidu.

U mužov užívajúcich lenalidomid farmakokinetické údaje preukázali, že lenalidomid je počas liečby prítomný v ľudskej sperme vo veľmi malých množstvách a u zdravých jedincov je nedetekovateľný v ľudskej sperme 3 dni po ukončení jeho užívania (pozri časť 5.2). V rámci prevencie a vzhľadom na osobitné populácie s predĺženou elimináciou, ako napr. pri poruche funkcie obličiek, musia všetci pacienti - muži užívajúci lenalidomid spĺňať nasledovné podmienky:
• Uvedomujú si očakávané teratogénne riziko v prípade pohlavného styku s tehotnou ženou alebo so ženou, ktorá môže otehotnieť.
• Uvedomujú si potrebu používania kondómov, ak majú pohlavný styk s tehotnou ženou alebo so ženou, ktorá môže otehotnieť a nepoužíva účinnú antikoncepciu (aj keď muž podstúpil
vazektómiu), a to počas liečby a ešte aspoň 7 dní po prerušení a/alebo ukončení liečby.
• Porozumeli tomu, že pacient má okamžite informovať svojho ošetrujúceho lekára, ak jeho partnerka otehotnie, pokiaľ užíva Lenalidomid Sandoz alebo krátko po tom, ako prestal užívať

Lenalidomid Sandoz, a že sa odporúča odkázať partnerku na vyšetrenie k lekárovi so špecializáciou alebo skúsenosťami v teratológii na posúdenie a konzultáciu.

Lekár predpisujúci liek musí v prípade ženy, ktorá môže otehotnieť, zabezpečiť aby:
• Pacientka spĺňala podmienky Programu prevencie tehotenstva vrátane uistenia, že im dostatočne porozumela.
• Pacientka vyššie uvedené podmienky potvrdila.

Antikoncepcia
Ženy, ktoré môžu otehotnieť, musia používať niektorú z účinných metód antikoncepcie aspoň počas 4
týždňov pred liečbou, počas liečby a aspoň počas 4 týždňov po liečbe lenalidomidom, dokonca i v prípade jej prerušenia, s výnimkou, že sa pacientka zaviaže k úplnej a nepretržitej, mesačne potvrdenej sexuálnej abstinencii. Ak pacientka ešte nepoužíva účinnú antikoncepciu, musí byť odporučená k vyškolenému zdravotníckemu pracovníkovi, ktorý jej poradí s výberom vhodnej antikoncepcie, aby mohla začať s jej používaním.

Nasledovné príklady sa môžu považovať za vhodné metódy antikoncepcie:
• Implantát
• Vnútromaternicový systém (intrauterine system, IUS) uvoľňujúci levonorgestrel
• Depotný medroxyprogesterónacetát
• Sterilizácia vajíčkovodov
• Sexuálny styk výhradne s partnerom, ktorý podstúpil vazektómiu, pričom vazektómia musí byť overená dvomi negatívnymi rozbormi spermy
• Tabletky inhibujúce ovuláciu obsahujúce iba progesterón (t.j. dezogestrel)

Z dôvodu zvýšeného rizika venózneho tromboembolizmu u pacientov s mnohopočetným myelómom užívajúcich lenalidomid v kombinovanej liečbe, v menšej miere u pacientov s mnohopočetným myelómom, myelodysplastickým syndrómom a lymfómom z plášťových buniek užívajúcich monoterapiu lenalidomidom sa neodporúčajú kombinované perorálne antikoncepčné tabletky (pozri tiež časť 4.5). Ak pacientka momentálne používa kombinovanú perorálnu antikoncepciu, má prejsť na jednu z vyššie uvedených účinných metód antikoncepcie. Riziko venózneho tromboembolizmu pokračuje počas 4 až 6 týždňov po prerušení užívania kombinovanej perorálnej antikoncepcie. Účinnosť antikoncepčných steroidov sa počas súbežnej liečby dexametazónom môže znížiť (pozri
časť 4.5).

Implantáty a vnútromaternicové systémy uvoľňujúce levonorgestrel sa spájajú so zvýšeným rizikom infekcie v čase zavádzania a nepravidelného vaginálneho krvácania. Antibiotická profylaxia sa má zvážiť najmä u pacientok s neutropéniou.

Vnútromaternicové telieska uvoľňujúce meď sa všeobecne neodporúčajú z dôvodu potenciálnych rizík infekcie v čase zavádzania a straty menštruačnej krvi, čo môže ohroziť pacientky s neutropéniou alebo trombocytopéniou.

Tehotenskétesty
U žien, ktoré môžu otehotnieť, sa musia v súlade s odporúčaniami pod lekárskym dohľadom vykonať tehotenské testy minimálne s citlivosťou 25 mIU/ml, ako sa uvádza nižšie. Táto požiadavka platí aj pre
ženy, ktoré môžu otehotnieť a dodržiavajú úplnú a nepretržitú sexuálnu abstinenciu. V ideálnom
prípade sa má uskutočniť tehotenský test, predpísanie a vydanie lieku v rovnaký deň. Lenalidomid sa má vydať ženám, ktoré môžu otehotnieť, do 7 dní od jeho predpísania.

Pred začatím liečby
Ak pacientka už aspoň 4 týždne používala účinnú antikoncepciu, má byť počas konzultácie pri predpisovaní lenalidomidu, alebo 3 dni pred návštevou u predpisujúceho lekára, vykonaný tehotenský
test pod lekárskym dohľadom. Tento test má zaručiť, že pacientka nie je pri začatí liečby
lenalidomidom tehotná.

Sledovanie a ukončenie liečby

Tehotenský test pod lekárskym dohľadom sa má opakovať aspoň každé 4 týždne, vrátane minimálne 4 týždňov po ukončení liečby, s výnimkou prípadu potvrdenej sterilizácie vajíčkovodov. Tieto tehotenské testy sa majú vykonávať v deň návštevy u lekára pri predpísaní lieku alebo počas 3 dní
pred návštevou u predpisujúceho lekára.

Ďalšiepreventívneopatrenia
Pacienti majú byť poučení o tom, že nikdy nesmú dať tento liek inej osobe, a že po ukončení liečby majú kvôli bezpečnej likvidácii vrátiť všetky nepoužité kapsuly svojmu lekárnikovi.
Pacienti nesmú darovať krv počas liečby a aspoň 7 dní po ukončení užívania lenalidomidu. Zdravotnícki pracovníci a ošetrujúci personál majú pri narábaní s blistrom alebo kapsulou používať
jednorazové rukavice. Ženy, ktoré sú tehotné alebo majú podozrenie, že by mohli byť tehotné, nesmú s
blistrom alebo s kapsulou narábať (pozri časť 6.6).

Edukačnémateriály,obmedzeniapreskripcieavýdaja  lieku
V snahe pomôcť pacientom predísť expozícii plodu lenalidomidom, držiteľ rozhodnutia o registrácii poskytne zdravotníckym pracovníkom edukačné materiály, ktorých cieľom je zdôrazniť upozornenia
týkajúce sa očakávaných teratogénnych účinkov lenalidomidu, poskytnúť rady týkajúce sa
antikoncepcie pred začatím liečby a poskytnúť návod na potrebné tehotenské testy. Predpisujúci lekár musí informovať pacientov - mužov a ženy - o predpokladanom teratogénnom riziku a o prísnych
opatreniach na prevenciu gravidity špecifikovaných v Programe prevencie tehotenstva a poskytnúť
pacientom vhodnú vzdelávaciu brožúru, kartu pacienta a/alebo ekvivalentnú pomôcku v súlade s národným systémom kariet pacienta. Národný systém kontrolovanej distribúcie bol implementovaný v
spolupráci s príslušným národným úradom. Systém kontrolovanej distribúcie zahŕňa používanie karty
pacienta a/alebo ekvivalentnej pomôcky na kontrolu predpisovania a/alebo výdaja lieku a zbieranie podrobných údajov o indikácii za účelom dôkladného sledovania používania lieku mimo schválenej indikácie v rámci národného územia. V ideálnom prípade sa má tehotenský test, predpísanie a výdaj lieku uskutočniť v rovnaký deň. Lenalidomid sa má vydať ženám, ktoré môžu otehotnieť, do 7 dní od jeho predpísania, na základe negatívneho tehotenského testu uskutočneného pod lekárskym dohľadom. Liek môže byť predpísaný ženám, ktoré môžu otehotnieť, len na obdobie maximálne 4 týždňov liečby v súlade s dávkovacími režimami v schválených indikáciách (pozri časť 4.2) a ostatným pacientkám
na obdobie maximálne 12 týždňov liečby.

Ďalšie osobitnéupozorneniaaopatreniapripoužívaní

Infarkt myokardu
U pacientov užívajúcich lenalidomid, najmä u pacientov so známymi rizikovými faktormi a počas prvých 12 mesiacov pri použití v kombinácii s dexametazónom, bol zaznamenaný infarkt myokardu. Pacientov so známymi rizikovými faktormi – vrátane predchádzajúcej trombózy – je potrebné starostlivo sledovať a prijať opatrenia na minimalizáciu všetkých modifikovateľných rizikových faktorov (napr. fajčenie, hypertenzia a hyperlipidémia).

Venózne a arteriálne tromboembolické príhody
U pacientov s mnohopočetným myelómom je kombinovaná liečba lenalidomidom s dexametazónom spojená so zvýšeným rizikom venóznej tromboembólie (hlavne trombózy hlbokých žíl a pľúcnej
embólie).
Riziko venóznej tromboembólie bolo v menšej miere pozorované pri lenalidomide v kombinácii s melfalánom a prednizónom.

U pacientov s mnohopočetným myelómom, myelodysplastickým syndrómom a lymfómom z plášťových buniek bola monoterapia lenalidomidom spojená s nižším rizikom venóznej tromboembólie (hlavne trombózy hlbokých žíl a pľúcnej embólie), ako u pacientov s mnohopočetným myelómom liečených lenalidomidom v kombinovanej liečbe (pozri časti 4.5 a 4.8).

U pacientov s mnohopočetným myelómom je kombinovaná liečba lenalidomidom s dexametazónom spojená so zvýšeným rizikom arteriálnej tromboembólie (hlavne infarktu myokardu a

cerebrovaskulárnej príhody), ktorá bola pozorovaná v menšej miere pri liečbe lenalidomidom v kombinácii s melfalánom a prednizónom. Riziko rozvoja arteriálnej tromboembólie je nižšie u pacientov s mnohopočetným myelómom liečených lenalidomidom v monoterapii než u pacientov s mnohopočetným myelómom liečených lenalidomidom v kombinovanej liečbe.

Preto je potrebné pacientov so známymi rizikovými faktormi pre tromboembóliu – vrátane predchádzajúcej trombózy – starostlivo sledovať. Je potrebné prijať opatrenia na minimalizáciu všetkých modifikovateľných rizikových faktorov (napr. fajčenie, hypertenzia a hyperlipidémia). Súbežné podávanie erytropoetických látok alebo predchádzajúca anamnéza tromboembolických príhod môže u týchto pacientov tiež zvyšovať riziko vzniku trombózy. Preto sa erytropoetické látky alebo iné látky, ktoré môžu zvyšovať riziko trombózy, ako napríklad hormonálna substitučná liečba, majú u pacientov s mnohopočetným myelómom, ktorým sa podáva lenalidomid s dexametazónom používať s opatrnosťou. Koncentrácia hemoglobínu nad 12 g/dl má viesť k prerušeniu užívania erytropoetických látok.

Pacientom a lekárom sa odporúča pozorne sledovať prejavy a príznaky tromboembolizmu. Pacientov treba poučiť, aby vyhľadali lekársku pomoc, ak sa u nich vyvinú príznaky, ako je dýchavičnosť, bolesť na hrudi, opuch rúk alebo nôh. Profylaktické antitrombotiká sa odporúčajú najmä u pacientov
s ďalšími rizikovými faktormi pre trombotické problémy. Rozhodnutie o prijatí antitrombotických profylaktických opatrení sa má uskutočniť po dôkladnom zhodnotení základných rizikových faktorov u jednotlivých pacientov.

Ak sa u pacienta vyskytne akákoľvek tromboembolická príhoda, liečba sa musí prerušiť a musí sa začať štandardná antikoagulačná liečba. Po stabilizácii pacienta antikoagulačnou liečbou a po
zvládnutí všetkých komplikácií tromboembolickej príhody sa môže liečba lenalidomidom znovu začať
v pôvodnej dávke v závislosti od posúdenia prínosu a rizika. Pacient má pokračovať v antikoagulačnej liečbe počas liečby lenalidomidom.

Pľúcna hypertenzia
U pacientov liečených lenalidomidom boli hlásené prípady pľúcnej hypertenzie, niektoré fatálne. Pred
zahájením liečby a počas liečby lenalidomidom sa má zdravotný stav pacientov zhodnotiť pre prejavy a príznaky základného kardiopulmonálneho ochorenia.

Neutropénia a trombocytopénia
Hlavné toxicity obmedzujúce dávku lenalidomidu zahŕňajú neutropéniu a trombocytopéniu. Na začiatku liečby, každý týždeň počas prvých 8 týždňov liečby lenalidomidom a následne každý mesiac
sa má vyšetriť kompletný krvný obraz, vrátane počtu leukocytov a ich diferenciálneho počtu, počtu
trombocytov, hladiny hemoglobínu a hematokritu kvôli sledovaniu cytopénií. U pacientov s lymfómom z plášťových buniek má byť režim sledovania v 3. a 4. cykle každé dva týždne a následne na začiatku každého cyklu.
U pacientov s folikulárnym lymfómom má byť týždenné sledovanie po dobu prvých 3 týždňov 1.cyklu
(28 dní), každé dva týždne po dobu 2. až 4.cyklu a potom na začiatku každého ďalšieho cyklu. Môže byť potrebné prerušenie a/alebo zníženie dávky (pozri časť 4.2).

V prípade neutropénie má lekár pri liečbe pacienta zvážiť použitie rastových faktorov. Pacienti majú byť poučení, aby ihneď hlásili febrilné epizódy.

Pacientom a lekárom sa odporúča pozorne sledovať prejavy a príznaky krvácania, vrátane petechií a epistaxy, najmä u pacientov, ktorí súbežne užívajú lieky náchylné na vyvolanie krvácania (pozri časť
4.8, Hemoragické poruchy).
Pri súbežnom podávaní lenalidomidu s inými myelosupresívnymi látkami sa má postupovať s opatrnosťou.

· Novodiagnostikovaný mnohopočetný myelóm: pacienti, ktorí podstúpili ASCT, liečení udržiavacou dávkou lenalidomidu
Nežiaduce reakcie v štúdii CALGB 100104 obsahovali udalosti hlásené po vysokej dávke melfalánu a
ASCT (HDM/ASCT) a tiež udalosti z obdobia udržiavacej liečby. Druhá analýza identifikovala

udalosti, ktoré sa vyskytli po začatí udržiavacej liečby. V štúdii IFM 2005-02 boli nežiaduce reakcie
len z obdobia udržiavacej liečby.

Celkovo bola neutropénia 4. stupňa pozorovaná v skupinách s udržiavacou dávkou lenalidomidu vo zvýšenej miere v porovnaní so skupinami s placebom v udržiavacej terapii v dvoch štúdiách hodnotiacich lenalidomid v udržiavacej dávke u pacientov s NDMM, ktorí podstúpili ASCT (32,1% oproti 26,7% (16,1% oproti 1,8% po začiatku udržiavacej liečby)) v CALGB 100104 a 16,4% oproti
0,7% v IFM 2005-02 v uvedenom poradí). Neutropénia ako nežiaduca udalosť súvisiaca s liečbou, vedúca k prerušeniu liečby lenalidomidom, bola hlásená u 2,2% pacientov v CALGB 100104 a 2,4%
pacientov v IFM 2005-02 v uvedenom poradí. Febrilná neutropénia 4. stupňa bola hlásená s podobnou
frekvenciou v skupinách s udržiavacou dávkou lenalidomidu v porovnaní so skupinami s placebom v udržiavacej terapii v oboch štúdiách (0,4% oproti 0,5% (0,4% oproti 0,5% po začiatku udržiavacej liečby)) v CALGB 100104 a 0,3% oproti 0% v IFM 2005-02 v uvedenom poradí). Pacienti majú byť poučení, aby ihneď hlásili febrilné epizódy, môže byť potrebné prerušenie liečby a/alebo zníženie dávky (pozri časť 4.2).

Trombocytopénia 3. alebo 4. stupňa bola pozorovaná so zvýšenou frekvenciou v skupinách
s udržiavacou dávkou lenalidomidu v porovnaní so skupinami s placebom v udržiavacej terapii v štúdiách hodnotiacich lenalidomid v udržiavacej dávke u pacientov s NDMM, ktorí podstúpili ASCT
(37,5% oproti 30,3% (17,9% oproti 4,1% po začiatku udržiavacej liečby)) v CALGB 100104 a 13,0%
oproti 2,9% v IFM 2005-02 v uvedenom poradí). Pacientom a lekárom sa odporúča pozorne sledovať prejavy a symptómy krvácania, vrátane petechií a epistaxy, najmä u pacientov, ktorí súbežne užívajú lieky náchylné na vyvolanie krvácania (pozri časť 4.8, Hemoragické poruchy).

· Novodiagnostikovaný mnohopočetný myelóm: pacienti, ktorí nie sú spôsobilí na transplantáciu, liečení lenalidomidom v kombinácii s bortezomibom a dexametazónom

Neutropénia stupňa 4 sa pozorovala v nízkej frekvencii v ramene s lenalidomidom v kombinácii s
bortezomibom a dexametazónom (RVd) v porovnaní s ramenom Rd s komparátorom (2,7 % oproti
5,9 %) v štúdii SWOG S0777. Febrilná neutropénia stupňa 4 bola hlásená s podobnou frekvenciou v ramene RVd a v ramene Rd (0,0 % oproti 0,4 %). Pacientov je potrebné poučiť, aby okamžite nahlásili febrilné epizódy; môže byť potrebné liečbu prerušiť a/alebo redukovať dávku (pozri časť 4.2).

Trombocytopénia stupňa 3 a 4 sa pozorovala vo vyššej frekvencii v ramene RVd v porovnaní s ramenom Rd s komparátorom (17,2 % oproti 9,4 %).

• Novo diagnostikovaný mnohopočetný myelóm: pacienti, ktorí nie sú spôsobilí na transplantáciu, liečení lenalidomidom v kombinácii s nízkou dávkou dexametazónu

Neutropénia 4. stupňa bola pozorovaná v menšej miere v ramenách s lenalidomidom v kombinácii s dexametazónom ako v kontrolnom ramene (8,5 % pri Rd [kontinuálna liečba] a Rd18 [liečba počas 18 štvortýždňových cyklov] v porovnaní s 15 % v ramene melfalán/prednizón/talidomid, pozri časť 4.8). Epizódy febrilnej neutropénie 4. stupňa boli v súlade s kontrolným ramenom (0,6 % pri Rd a Rd18 u pacientov liečených lenalidomidom/ dexametazónom v porovnaní s 0,7 % v ramene melfalán/prednizón/talidomid, pozri časť 4.8.

Trombocytopénia 3. alebo 4. stupňa bola pozorovaná v menšej miere v ramenách Rd a Rd18 ako v kontrolnom ramene (8,1 % oproti 11,1 %, v uvedenom poradí).

· Novodiagnostikovaný mnohopočetný myelóm: pacienti, ktorí nie sú spôsobilí na transplantáciu, liečení lenalidomidom v kombinácii s melfalánom a prednizónom
Kombinácia lenalidomidu s melfalánom a prednizónom v klinických štúdiách u novodiagnostikovaných pacientov s mnohopočetným myelómom je spojená s vyššou incidenciou
neutropénie 4. stupňa (34,1% v skupine melfalán, prednizón a lenalidomid nasledované
lenalidomidom [MPR + R] a u pacientov liečených melfalánom, prednizónom a lenalidomidom nasledované placebom [MPR + p], v porovnaní s 7,8% u pacientov liečených MPp + p ; pozri časť

4.8). Febrilné epizódy neutropénie 4. stupňa boli pozorované zriedkavo (1,7% u pacientov liečených
MPR + R/MPR + p v porovnaní s 0,0% u MPp + p liečených pacientov; pozri časť 4.8).

Kombinácia lenalidomidu s melfalánom a prednizónom u pacientov s mnohopočetným myelómom je spojená s vyššou incidenciou trombocytopénie 3. a 4. stupňa (40,4% u pacientov liečených MPR+R/MPR+p v porovnaní s 13,7% u pacientov liečených MPp+p; pozri časť 4.8).

· Mnohopočetný myelóm: pacienti s aspoň jednou predchádzajúcou liečbou
Kombinovaná liečba lenalidomidom s dexametazónom u pacientov s mnohopočetným myelómom s aspoň jednou predchádzajúcou liečbou sa spája s vyšším výskytom neutropénie 4. stupňa (u 5,1% pacientov liečených lenalidomidom/dexametazónom v porovnaní s 0,6% pacientov liečených placebom/dexametazónom; pozri časť 4.8). Prípady febrilnej neutropénie 4. stupňa boli u pacientov pozorované zriedkavo (u 0,6% pacientov liečených lenalidomidom/dexametazónom v porovnaní s
0,0% pacientov liečených placebom/dexametazónom; pozri časť 4.8).

Kombinovaná liečba lenalidomidom s dexametazónom u pacientov s mnohopočetným myelómom sa spája s vyšším výskytom trombocytopénie 3. a 4. stupňa (u 9,9% a 1,4% pacientov liečených lenalidomidom/dexametazónom v porovnaní s 2,3% a 0,0% pacientov liečených placebom/dexametazónom; pozri časť 4.8).

· M yel odysplasti cký  syndr óm
Liečba lenalidomidom u pacientov s myelodysplastickým syndrómom je spojená s vyššou incidenciou neutropénie 3. a 4. stupňa a trombocytopénie v porovnaní s pacientmi užívajúcimi placebo (pozri časť
4.8).

· Lymf óm z pl ášťovýc h  buniek
Liečba lenalidomidom u pacientov s lymfómom z plášťových buniek je spojená s vyššou incidenciou neutropénie 3. a 4. stupňa v porovnaní s pacientmi v kontrolnej skupine (pozri časť 4.8).

· Folikul árny  l ymfóm
U pacientov s folikulárnym lymfómom je kombinácia lenalidomidu a rituximabu spájaná s vyššou incidenciou neutropénie 3. alebo 4. stupňa v porovnaní s pacientmi v skupine s placebom/rituximabom. Febrilná neutropénia a trombocytopénia 3. alebo 4. stupeň boli pozorované častejšie v skupine s lenalidomidom/rituximabom (pozri časť 4.8).

Poruchy činnosti štítnej žľazy
Pozorovali sa prípady hypotyreózy a hypertyreózy. Pred začatím liečby sa odporúča optimalizovať kontrolu pridružených (komorbidných) ochorení, ktoré ovplyvňujú činnosť štítnej žľazy. Odporúča sa
základné počiatočné a potom priebežné monitorovanie činnosti štítnej žľazy.

Periférna neuropatia
Lenalidomid je štrukturálne príbuzný s talidomidom, ktorý je známy spôsobovaním závažnej
periférnej neuropatie.
Pri liečbe novo diagnostikovaného mnohopočetného myelómu lenalidomidom v kombinácii s dexametazónom alebo melfalánom a prednizónom alebo lenalidomidom v monoterapii alebo pri
dlhodobom použití lenalidomidu sa nepozorovalo žiadne zvýšenie periférnej neuropatie.

Kombinácia lenalidomidu s intravenóznym bortezomibom a dexamatezónom u pacientov s mnohopočetným myelómom je spojená s vyššou frekvenciou periférnej neuropatie. Frekvencia bola nižšia, ak sa bortezomib podával subkutánne. Dodatočné informácie pozri v časti 4.8 a SPC bortezomibu.

Reakcia vzplanutia nádoru a syndróm z rozpadu nádoru
Keďže má lenalidomid antineoplastický účinok, môžu sa vyskytnúť komplikácie spôsobené syndrómom z rozpadu nádoru (TLS, tumour lysis syndrome). TLS a reakcia vzplanutia nádoru (TFR,
tumour flare reaction) boli často pozorované u pacientov s chronickou lymfocytovou leukémiou (CLL)
a menej často pozorované u pacientov s lymfómami, ktorí boli liečení lenalidomidom. V priebehu

liečby lenalidomidom boli pozorované smrteľné prípady TLS. Pacienti s rizikom TLS a TFR sú tí, ktorí vykazovali pred liečbou vysokú nádorovú záťaž. U týchto pacientov je pri začatí liečby lenalidomidom potrebná opatrnosť. Títo pacienti sa majú dôkladne sledovať, najmä počas prvého cyklu alebo počas zvyšovania dávky a majú byť vykonané vhodné preventívne opatrenia. Zriedkavé prípady TLS boli pozorované u pacientov s MM (mnohopočetným myelómom) liečených lenalidomidom a žiadne u pacientov s MDS (myelodysplastickým syndrómom) liečených lenalidomidom.

· Lymfóm z plášťových buniek
Je odporúčané pozorné sledovanie a vyhodnotenie TFR. U pacientov s lymfómom z plášťových buniek s vysokým medzinárodným prognostickým indexom (International Prognostic Index, IPI) v čase diagnózy alebo s tzv. bulky disease (najmenej 1 lézia ≥ 7 cm v najdlhšom priemere) pred začiatkom liečby existuje riziko TFR. Reakcia vzplanutia tumoru môže napodobňovať progresiu
ochorenia (progression of disease, PD). Pacienti v štúdiách MCL-002 a MCL-001, ktorí mali 1. a 2. stupeň TFR boli liečení kortikosteroidmi, nesteroidnými antiflogistikami (NSAID) a/alebo opioidnými
analgetikami v rámci symptomatickej liečby TFR. Rozhodnutie použiť terapeutické opatrenia pri TFR
má byť urobené po starostlivom vyhodnotení klinického stavu individuálneho pacienta (pozri časť
4.8).

· Folikulárny lymfóm
Je odporúčané pozorné sledovanie a vyhodnotenie TFR. Vzplanutie tumoru môže napodobňovať PD. Pacienti, ktorí mali 1. a 2. stupeň TFR, boli liečení kortikosteroidmi, NSAID a/alebo opioidnými analgetikami v rámci symptomatickej liečby TFR. Rozhodnutie použiť terapeutické opatrenia pri TFR má byť urobené po starostlivom vyhodnotení klinického stavu individuálneho pacienta (pozri časti 4.2 a 4.8).

Je odporúčané pozorné sledovanie a vyhodnotenie TFR. Navyše k týždenným kontrolám biochemického panelu majú byť pacienti v prvom cykle alebo dlhšie, podľa klinickej indikácie, dostatočne hydratovaní a užívať profylaxiu TLS (pozri časti 4.2 a 4.8).

Nádorová záťaž
· Lymfóm z plášťových buniek
Pokiaľ sú dostupné iné možnosti liečby, lenalidomid sa neodporúča na liečbu pacientov s vysokou nádorovou záťažou.

Skoré úmrtie
V štúdii MCL-002 bol celkovo zjavný nárast skorého úmrtia (do 20 týždňov). U pacientov s vysokou nádorovou záťažou pred liečbou existuje zvýšené riziko skorého úmrtia; v skupine s lenalidomidom
bolo pozorovaných 16/81 (20%) skorých úmrtí a v kontrolnej skupine 2/28 (7%) skorých úmrtí. V 52. Týždni boli zodpovedajúce údaje 32/81 (40%) a 6/28 (21%) (pozri časť 5.1).

Nežiaduce účinky
Počas 1. liečebného cyklu štúdie MCL-002 bola liečba ukončená u 11/81 (14%) pacientov s vysokou nádorovou záťažou v skupine s lenalidomidom oproti 1/28 (4%) v kontrolnej skupine. Hlavným
dôvodom ukončenia liečby u pacientov s vysokou nádorovou záťažou počas 1. liečebného cyklu v
skupine s lenalidomidom boli nežiaduce účinky, 7/11 (64%).
Z toho dôvodu majú byť pacienti s vysokou nádorovou záťažou starostlivo sledovaní z hľadiska nežiaducich reakcií (pozri časť 4.8) vrátane prejavov reakcie vzplanutia nádoru (TFR, tumour flare
reaction). Ohľadne úpravy dávky pri TFR pozrite časť 4.2. Vysoká nádorová záťaž bola definovaná ako najmenej jedna lézia s priemerom ≥5 cm alebo 3 lézie s priemerom ≥3 cm.

Alergické reakcie a závažné kožné reakcie
U pacientov liečených lenalidomidom boli hlásené prípady alergických reakcií, vrátane angioedému,
anafylaktickej reakcie a závažných kožných reakcií vrátane SJS, TEN a DRESS (pozri časť 4.8). Predpisujúci lekári majú poučiť pacientov poučiť o prejavoch a príznakoch týchto reakcií a povedať im, aby v prípade rozvoja týchto príznakov, ihneď vyhľadali lekársku starostlivosť. Liečba lenalidomidom sa musí prerušiť, ak sa objaví angioedém, anafylaktická reakcia, exfoliatívny alebo

bulózny kožný výsev, alebo pri podozrení na SJS, TEN alebo DRESS a pri týchto reakciách sa nemá znovu pokračovať v liečbe. Je potrebné zvážiť prerušenie alebo ukončenie liečby lenalidomidom v prípade inej formy kožnej reakcie v závislosti od jej závažnosti. Pacienti, u ktorých sa objavila v minulosti alergická reakcia pri liečbe talidomidom, sa majú starostlivo sledovať, pretože v literatúre bola popísaná možná skrížená reakcia medzi lenalidomidom a talidomidom. Pacienti s anamnézou závažného kožného výsevu v súvislosti s liečbou talidomidom sa nemajú liečiť lenalidomidom.

Druhé primárne malignity
V klinických štúdiách u pacientov s predchádzajúcou liečbou myelómu užívajúcich lenalidomid/dexametazón (3,98 na 100 osoborokov) bol pozorovaný nárast druhých primárnych malignít (SPM) v porovnaní s kontrolnou skupinou (1,38 na 100 osoborokov). Neinvazívne SPM predstavovali bazocelulárny alebo spinocelulárny karcinóm kože. Väčšinu invazívnych SPM tvorili solídne tumory.

V klinických štúdiách u pacientov s novodiagnostikovaným mnohopočetným myelómom, ktorí nie sú spôsobilí na transplantáciu, bolo pozorované 4,9-násobné zvýšenie miery incidencie hematologických SPM (prípady AML - akútna myeloblastová leukémia, MDS) u pacientov užívajúcich lenalidomid v kombinácii s melfalánom a prednizónom do progresie (1,75 na 100 osoborokov) v porovnaní s melfalánom v kombinácii s prednizónom (0,36 na 100 osoborokov).

2,12-násobné zvýšenie miery incidencie solídnych tumorov SPM bolo pozorované u pacientov užívajúcich lenalidomid (9 cyklov) v kombinácii s melfalánom a prednizónom (1,57 na 100 osoborokov) v porovnaní s melfalánom v kombinácii s prednizónom (0,74 na 100 osoborokov).

U pacientov užívajúcich lenalidomid v kombinácii s dexametazónom do progresie alebo počas 18 mesiacov nebola miera incidencie hematologických SPM (0,16 na 100 osoborokov) zvýšená v porovnaní s talidomidom v kombinácii s melfalánom a prednizónom (0,79 na 100 osoborokov).

1,3-násobné zvýšenie miery incidencie solídnych tumorov SPM bolo pozorované u pacientov užívajúcich lenalidomid v kombinácii s dexametazónom do progresie alebo počas 18 mesiacov (1,58 na 100 osoborokov) v porovnaní s talidomidom v kombinácii s melfalánom a prednizónom (1,19 na
100 osoborokov).

U pacientov s novo diagnostikovaným mnohopočetným myelómom, ktorí dostávali lenalidomid s bortezomibom a dexametazónom, bola intenzita výskytu hematologickej SPM 0,00 – 0,16 na 100 osoborokov a intenzita výskytu solídnych tumorov SPM 0,21 – 1,04 na 100 osoborokov.

Zvýšené riziko druhých primárnych malignít spojené s lenalidomidom je relevantné aj v rámci
NDMM po transplantácii kmeňových buniek. Hoci toto riziko nie je ešte úplne charakterizované, musí sa vziať do úvahy pri zvažovaní a používaní Lenalidomidu Sandoz v tomto nastavení.

Incidencia výskytu hematologických malignít, a to najmä AML, MDS a B-bunkových malignít (vrátane Hodgkinovho lymfómu), bola 1,31 na 100 osoborokov v skupinách s lenalinomidom a 0,58 na 100 osoborokov v skupinách s placebom (1,02 na 100 osoborokov u pacientov po ASCT vystavených lenalinomidu a 0,60 na 100 osoborokov u pacientov po ASCT nevystavených lenalidomidu). Incidencia výskytu solídnych tumorov SPM bola 1,36 na 100 osoborokov v skupinách s lenalinomidom a 1,05 na 100 osoborokov v skupinách s placebom (1,26 na 100 osoborokov u pacientov po ASCT vystavených lenalidomidu a 0,60 na 100 osoborokov u pacientov po ASCT nevystavených lenalidomidu).

Pred začiatkom liečby lenalidomidom, v kombinácii s melfalánom alebo ihneď po vysokých dávkach melfalánu a ASCT, sa musí zvážiť riziko výskytu hematologických SPM. Lekári majú starostlivo zhodnotiť stav pacientov pred a počas liečby použitím štandardného skríningu pre výskyt SPM a začať liečbu podľa indikácie.

Progresia do akútnej myeloidnej leukémie u MDS s nízkym a intermediárnym rizikom 1. stupňa
· Karyotyp

Východiskový stav vrátane komplexnej cytogenetiky je spojený s progresiou do AML u jedincov, ktorí sú závislí od transfúzie a majú cytogenetickú abnormalitu – deléciu 5q. V kombinovanej analýze dvoch klinických štúdií s lenalidomidom pri myelodysplastickom syndróme s nízkym alebo intermediárnym rizikom 1. stupňa, pacienti s komplexnou cytogenetikou mali najvyššie odhadované
2-ročné kumulatívne riziko progresie do AML (38,6%). Odhadovaná 2-ročná miera progresie do AML
u pacientov s izolovanou deléciou 5q bola 13,8%, v porovnaní so 17,3% u pacientov s deléciou 5q a jednou ďalšou cytogenetickou abnormalitou.

V dôsledku toho nie je pomer prínosu a rizika lenalidomidu pri spojení MDS spojený s deléciou 5q a
komplexnou cytogenetikou známy.

· Stav TP53
Mutácia TP53 je prítomná u 20 až 25% pacientov s nízkym rizikom MDS s deléciou 5q a súvisí s vyšším rizikom progresie do akútnej myeloidnej leukémie (AML). V post-hoc analýze údajov z klinickej štúdie s lenalidomidom pri myelodysplastickom syndróme s nízkym alebo intermediárnym rizikom 1. stupňa (MDS-004) bola odhadovaná 2-ročná miera progresie do AML 27,5% u pacientov s IHC-p53 pozitivitou (1% hraničná hodnota silného zafarbenia jadra s použitím imunohistochemického stanovenia proteínu p53 ako náhradného ukazovateľa pre určenie stavu mutácie TP53) a 3,6% u pacientov s IHC-p53 negativitou (p=0,0038); (pozri časť 4.8).

Progresia do iných malignít pri lymfóme z plášťových buniek
U lymfómu z plášťových buniek sú identifikované riziká AML, B- bunkových malignít a nemelanómového karcinómu kože (NMSC).

Druhé primárne malignity pri folikulárnom lymfóme
V štúdiách u pacientov s relabovaným/refraktérnym iNHL vrátane folikulárneho lymfómu nebolo pozorované zvýšené riziko SPM v skupine s lenalidomidom/rituximabom v porovnaní so skupinou s
placebom/rituximabom. Hematologické SPM sa u AML objavili v skupine
s lenalidomidom/rituximabom u 0,29 na 100 osoborokov v porovnaní s 0,29 na 100 osoborokov
u pacientov užívajúcich placebo/rituximab. Frekvencia výskytu SPM hematologických a solídnych tumorov (okrem nemelanómových rakovín kože) bola 0,87 na 100 osoborokov v skupine
s lenalidomidom/rituximabom v porovnaní s 1,17 na 100 osoborokov u pacientov užívajúcich
placebo/rituximab s mediánom sledovania 30,59 mesiacov (rozmedzie 0,6 až 50,9 mesiacov).

Identifikovaným rizikom sú nemelanómové kožné nádory, ktoré zahŕňajú skvamózne karcinómy kože alebo bazocelulárne karcinómy.

Lekári majú u pacientov sledovať vývoj SPM. Pri zvažovaní liečby lenalidomidom by mali byť zohľadnené oba faktory, potenciálny benefit lenalidomidu aj riziko SPM.

Poruchy pečene
U pacientov liečených lenalidomidom v kombinovanej liečbe sa zaznamenalo zlyhanie pečene vrátane fatálnych prípadov: akútne zlyhanie pečene, toxická hepatitída, cytolytická hepatitída, cholestatická hepatitída a zmiešaná cytolytická/cholestatická hepatitída. Mechanizmus závažnej liekom indukovanej hepatotoxicity zostáva neznámy, hoci v niektorých prípadoch môže byť rizikovým faktorom predošlé vírusové ochorenie pečene, zvýšené východiskové hodnoty pečeňových enzýmov a možno liečba antibiotikami.

Abnormálne výsledky testov funkcie pečene boli hlásené často a boli zvyčajne asymptomatické a po prerušení užívania reverzibilné. Po úprave parametrov na východiskové hodnoty sa môže zvážiť liečba nižšou dávkou.

Lenalidomid sa vylučuje obličkami. Je dôležité upraviť dávku u pacientov s poruchou funkcie obličiek, aby sa predišlo plazmatickým hladinám, ktoré môžu zvýšiť riziko hematologických nežiaducich účinkov alebo hepatotoxicity. Odporúča sa sledovanie funkcie pečene, predovšetkým v prípade prekonanej alebo súbežnej vírusovej infekcie pečene alebo keď sa lenalidomid kombinuje s liekmi, u ktorých je známa súvislosť s dysfunkciou pečene.

I nfekcie s neutropéniou alebo bez neutropénie
Pacienti s mnohopočetným myelómom sú náchylnejší k rozvoju infekcie, vrátane pneumónie. Vyšší výskyt infekcií bol pozorovaný pri lenalidomide v kombinácii s dexametazónom ako pri MPT u
pacientov s NDMM, ktorí nie sú spôsobilí na transplantáciu, a s lenalidomidom v udržiavacej dávke v
porovnaní s placebom u pacientov s NDMM, ktorí podstúpili ASCT. Infekcie ≥ 3. stupňa sa vyskytli v súvislosti s neutropéniou u menej ako jednej tretiny pacientov. Pacienti so známymi rizikovými faktormi pre infekcie majú byť starostlivo sledovaní. Všetci pacienti majú byť poučení, aby vyhľadali lekársku pomoc ihneď pri prvých prejavoch infekcie (napr. kašeľ, horúčka, atď.), čo umožňuje skoré zvládanie a zmiernenie závažnosti stavu.

Reaktivácia vírusu
U pacientov, ktorí dostávali lenalidomid, boli hlásené prípady reaktivácie vírusu vrátane závažných prípadov reaktivácie vírusu spôsobujúceho herpes zoster alebo vírusu hepatitídy B (HBV).

Niektoré prípady reaktivácie vírusu mali fatálne následky.

Niektoré prípady reaktivácie vírusu spôsobujúceho herpes zoster mali za následok diseminovaný herpes zoster, meningitídu spôsobenú herpes zoster alebo očný herpes zoster, ktoré vyžadovali dočasné pozastavenie alebo trvalé ukončenie liečby lenalidomidom a adekvátnu protivírusovú liečbu.

Reaktivácia hepatitídy B bola hlásená zriedkavo u pacientov, ktorí dostávali lenalidomid a už v minulosti boli infikovaní vírusom hepatitídy B (HBV). U niektorých z týchto prípadov došlo k progresii do akútneho zlyhania pečene, čo malo za následok prerušenie liečby lenalidomidom a adekvátnu protivírusovú liečbu. Pred začiatkom liečby lenalidomidom sa má stanoviť stav vírusu hepatitídy B. U pacientov s pozitívnym testom na infekciu HBV sa odporúča konzultácia s lekárom so špecializáciou na liečbu hepatitídy B. Lenalidomid sa má používať s opatrnosťou u pacientov s predchádzajúcou infekciou HBV, vrátane pacientov pozitívnych na protilátky anti-HBc, ale negatívnych na HBsAg. U týchto pacientov sa počas liečby majú pozorne sledovať prejavy a príznaky aktívnej HBV infekcie.

Progresívna multifokálna leukoencefalopatia
V súvislosti s liečbou lenalidomidom boli hlásené prípady progresívnej multifokálnej leukoencefalopatie (progressive multifocal leukoencephalopathy, PML), vrátane fatálnych prípadov. PML bola zaznamenaná počas niekoľkých mesiacov až niekoľkých rokov po začatí liečby lenalidomidom. Vo všeobecnosti boli prípady hlásené u pacientov súbežne liečených dexametazónom alebo po predošlej liečbe inou imunosupresívnou chemoterapiou.
Lekári majú sledovať pacientov v pravidelných intervaloch a zvážiť možnosť PML
v diferencovanej diagnostike u pacientov s novovzniknutými alebo zhoršujúcimi sa neurologickými príznakmi, kognitívnymi alebo behaviorálnymi prejavmi alebo príznakmi. Pacienti majú byť
upozornení, aby informovali svojho partnera alebo opatrovateľa o ich liečbe, aby si všímali príznaky, ktoré si pacient nemusí uvedomovať.
Zhodnotenie PML má byť založené na neurologickom vyšetrení, magnetickej rezonancii mozgu
a analýze cerebrospinálnej tekutiny kvôli DNA JC vírusu (JCV) pomocou polymerázovej reťazovej
reakcie (polymerase chain reaction, PCR) alebo biopsii mozgu s testovaním na JCV. Negatívny výsledok JCV PCR nevylučuje PML. Pokiaľ nemožno stanoviť inú diagnózu, má sa zabezpečiť
následné sledovanie a hodnotenie.
Ak existuje podozrenie na PML má sa prerušiť podávanie lieku až do vylúčenia PML. Ak sa PML
potvrdí, liečba lenalidomidom sa musí definitívne ukončiť.

· Pacienti s novodiagnostikovaným mnohopočetným myelómom
Bola pozorovaná vyššia miera intolerancie (3. alebo 4. stupeň nežiaducich účinkov, závažných nežiaducich účinkov, prerušenia liečby) u pacientov vo veku >75 rokov, ISS stupňa III (Medzinárodný systém stanovovania štádia mnohopočetného myelómu), ECOG PS≥2 alebo CLcr <60 ml/min, keď sa lenalidomid podával v kombinácii. Starostlivo má byť posúdená schopnosť pacientov tolerovať lenalidomid v kombinácii s prihliadnutím na vek, ISS stupeň III, ECOG PS≥2 alebo CLcr <60 ml/min (pozri časti 4.2 a 4.8).

Sivý zákal
Sivý zákal bol hlásený s vyššou frekvenciou u pacientov užívajúcich lenalidomid v kombinácii s dexametazónom, najmä pri dlhotrvajúcom užívaní. Odporúča sa pravidelné monitorovanie zrakovej
schopnosti.

Lenalidomid Sandoz obsahuje laktózu a sodík.
Pacienti so zriedkavými dedičnými poruchami galaktózovej intolerancie, celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malapsorpciou nesmú užívať tento liek.
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v každej tvrdej kapsule, t.j v podstate
zanedbateľné množstvo sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Erytropoetické látky alebo iné látky, ktoré môžu zvýšiť riziko trombózy, ako napríklad hormonálna substitučná liečba, sa majú používať s opatrnosťou u pacientov s mnohopočetným myelómom, ktorým sa podáva lenalidomid s dexametazónom (pozri časti 4.4 a 4.8).

Perorálnaantikoncepcia
Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie s perorálnou antikoncepciou. Lenalidomid nie je induktor enzýmov. V in vitro štúdii s ľudskými hepatocytmi lenalidomid v rôznych skúmaných koncentráciách
neindukoval CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 ani CYP3A4/5. Preto sa neočakáva indukcia
vedúca k zníženej účinnosti liekov vrátane hormonálnej antikoncepcie, ak sa lenalidomid podáva samostatne. Dexametazón je však liečivo známe ako slabý až stredne silný induktor enzýmu CYP3A4
a pravdepodobne pôsobí aj na ďalšie enzýmy aj transportné proteíny. Nemožno vylúčiť zníženie
účinnosti perorálnej antikoncepcie počas liečby. Musia sa prijať účinné opatrenia na prevenciu
tehotenstva (pozri časti 4.4 a 4.6).

Warfarín
Súbežné podávanie opakovaných 10 mg dávok lenalidomidu nemalo žiadny vplyv na farmakokinetiku
jednorazovej dávky R- a S-warfarínu. Súbežné podanie jednorazovej dávky 25 mg warfarínu nemalo žiadny vplyv na farmakokinetiku lenalidomidu. Nie je však známe, či nedochádza k interakcii v klinickej praxi (kombinovaná liečba s dexametazónom). Dexametazón je slabý až stredne silný induktor enzýmov a jeho účinok na warfarín nie je známy. Počas liečby sa odporúča starostlivé sledovanie koncentrácie warfarínu.

Digoxín
Súbežné podávanie lenalidomidu v dávke 10 mg jedenkrát denne zvýšilo expozíciu digoxínu (0,5 mg, jednorazová dávka) v plazme o 14% s 90% intervalom spoľahlivosti (IS) [0,52%  28,2%]. Nie je známe, či bude tento vplyv pri klinickom použití (vyššie dávky lenalidomidu a súbežná liečba dexametazónom) odlišný. Preto sa počas liečby lenalidomidom odporúča sledovať koncentrácie digoxínu.

Statíny
Pri podávaní statínov s lenalidomidom bolo pozorované zvýšené riziko rabdomyolýzy, ktoré je
pravdepodobne aditívne. Najmä počas prvých týždňov liečby je preto vhodné zvýšené klinické a laboratórne sledovanie.

Dexametazón
Súbežné podávanie jednorazovej dávky alebo opakovaných dávok dexametazónu (40 mg jedenkrát
denne) nemá klinicky významný účinok na farmakokinetiku opakovaných dávok lenalidomidu (25 mg
jedenkrát denne).

InterakciesinhibítormiP-glykoproteínu(P-gp)
In vitro je lenalidomid substrátom P-gp, nie je však inhibítorom P-gp. Súbežné podávanie opakovaných dávok silného inhibítora P-gp chinidínu (600 mg, dvakrát denne) alebo mierneho

lenalidomidu (25 mg). Súbežné podávanie lenalidomidu nemení farmakokinetiku temsirolimu.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

S ohľadom na teratogénny potenciál sa musí lenalidomid predpisovať v súlade s Programom prevencie
tehotenstva (pozri časť 4.4), pokiaľ neexistuje spoľahlivý dôkaz, že pacientka nemôže otehotnieť.

Ženy,ktorémôžuotehotnieť/Antikoncepciaumužovažien
Ženy, ktoré môžu otehotnieť, musia používať účinnú metódu antikoncepcie. Ak dôjde u ženy liečenej lenalidomidom ku gravidite, liečba sa musí ukončiť a pacientka sa má odporučiť k lekárovi so
špecializáciou alebo skúsenosťami z odboru teratológie, ktorý poskytne zhodnotenie a poradenstvo.
Ak dôjde ku gravidite u partnerky pacienta liečeného lenalidomidom, jeho partnerka má byť odporučená k lekárovi so špecializáciou alebo skúsenosťami z odboru teratológie, ktorý poskytne
zhodnotenie a poradenstvo.

Počas liečby je lenalidomid prítomný v ľudskej sperme vo veľmi malom množstve a u zdravých
jedincov je nedetekovateľný v ľudskej sperme 3 dni po ukončení jeho užívania (pozri časť 5.2).
V rámci prevencie a vzhľadom na osobitné populácie s predĺženou elimináciou, ako napr. pri poruche funkcie obličiek, majú všetci muži užívajúci lenalidomid používať kondómy počas celého trvania liečby, počas jej prerušenia a počas 1 týždňa po ukončení liečby, ak je ich partnerka tehotná alebo môže otehotnieť a nepoužíva antikoncepciu.

Gravidita
Lenalidomid je štrukturálne príbuzný s talidomidom. Talidomid je liečivo so známym teratogénnym účinkom u ľudí, ktoré spôsobuje závažné život ohrozujúce vrodené chyby.

U opíc spôsobil lenalidomid malformácie podobné tým, ktoré boli popísané pre talidomid (pozri časť
5.3). Z tohto dôvodu sa očakáva teratogénny účinok lenalidomidu a lenalidomid je počas gravidity kontraindikovaný (pozri časť 4.3).

Dojčenie
Nie je známe, či sa lenalidomid vylučuje do ľudského materského mlieka. Dojčenie sa má preto počas liečby lenalidomidom prerušiť.

Fertilita
Štúdie fertility u potkanov s lenalidomidom v dávkach až 500 mg/kg (približne 200 až 500-násobok dávok pre človeka, 25 mg a 10 mg, v tomto poradí, podľa povrchu tela) nepreukázali žiadne nežiaduce
účinky na fertilitu ani žiadnu toxicitu u rodičov.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Lenalidomid má malý alebo mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pri užívaní lenalidomidu sa pozorovali príznaky ako je únava, závrat, ospalosť, vertigo a rozmazané videnie. Preto sa pri vedení vozidiel a obsluhovaní strojov odporúča opatrnosť.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrnprofilubezpečnosti
Novodiagnostikovaný mnohopočetný myelóm: pacienti, ktorí podstúpili ASCT, liečení lenalidomidom
v udržiavacej dávke
Na stanovenie nežiaducich reakcií v štúdii CALGB 100104 sa použil konzervatívny prístup.
Nežiaduce reakcie uvedené v tabuľke 1 obsahovali udalosti hlásené po liečbe HDM/ASCT a tiež udalosti z obdobia udržiavacej liečby. Z druhej analýzy, ktorá identifikovala udalosti, ktoré sa vyskytli po začiatku udržiavej liečby vyplýva, že frekvencie uvedené v tabuľke 1 môžu byť vyššie ako
skutočne pozorované počas obdobia udržiavacej liečby. V štúdii IFM 2005-02 boli nežiaduce reakcie

Závažné vedľajšie účinky pozorované častejšie (≥ 5 %) pri udržiavacej dávke lenalidomidu než pri
placebe boli:
· pneumónie (10,6%, kombinovaný termín) z IFM 2005-02,
· pľúcne infekcie (9,4% (9,4% po začiatku udržiavacej liečby)) z CALGB 100104.

Nežiaduce účinky pozorované v štúdii IFM 2005-02 častejšie pri udržiavacej dávke lenalidomidu než pri placebe boli neutropénia (60,8%), bronchitída (47,4%), hnačka (38,9%), nazofaryngitída (34,8%), svalové kŕče (33,4%), leukopénia (31,7%), asténia (29,7%), kašeľ (27,3%), trombocytopénia (23,5%), gastroenteritída (22,5%) a horúčka (20,5%).

Nežiaduce účinky pozorované v štúdii CALGB 100104 častejšie pri udržiavacej dávke lenalidomidu než pri placebe boli neutropénia (79,0% (71,9% po začiatku udržiavacej liečby)), trombocytopénia (72,3% (61,6%)), hnačka (54,5% (46,4%)), vyrážky (31,7% (25,0%)), infekcie horných dýchacích ciest (26,8% (26,8%)), únava (22,8% (17,9%)), leukopénia (22,8% (18,8%)) a anémia (21,0% (13,8%)).

Novo diagnostikovaný mnohopočetný myelóm: pacienti, ktorí nie sú spôsobilí na transplantáciu, liečení lenalidomidom v kombinácii s bortezomibom a dexametazónom
Závažné nežiaduce reakcie, ktoré sa v štúdii SWOG SO777 pozorovali častejšie (≥ 5 %) pri
lenalidomide v kombinácii s bortezomibom podávaným intravenózne a dexametazónom než pri lenalidomide v kombinácii s dexametazónom boli:
• hypotenzia (6,5 %), pľúcna infekcia (7,5 %), dehydratácia (5,0 %)

Nežiaduce reakcie, ktoré sa pri lenalidomide v kombinácii s bortezomibom a dexametazónom pozorovali častejšie, ako pri lenalidomide v kombinácii s dexamteazónom boli: únava (73,7 %), periférna neuropatia (71,8 %), trombocytopénia (57,6 %), zápcha (56,1 %), hypokalcémia (50,0 %).

Novodiagnostikovaný mnohopočetný myelóm: pacienti, ktorí nie sú spôsobilí na transplantáciu, liečení lenalidomidom v kombinácii s nízkou dávkou dexametazónu
Závažné vedľajšie účinky pozorované častejšie (≥5 %) s lenalidomidom v kombinácii s nízkou dávkou dexametazónu (Rd a Rd18), než s melfalánom, prednizónom a talidomidom (MPT) boli:
· pneumónia (9,8%)
· zlyhanie obličiek (vrátane akútneho) (6,3%)

Nežiaduce účinky pozorované častejšie pri Rd alebo Rd18 než pri MPT boli: hnačka (45,5%), únava (32,8%), bolesť chrbta (32,0%), asténia (28,2%), nespavosť (27,6%), výsev (24,3 %), zníženie chuti do jedla (23,1%), kašeľ (22,7%), horúčka (21,4%), a svalové kŕče (20,5%).

Novodiagnostikovaný mnohopočetný myelóm: pacienti, ktorí nie sú spôsobilí na transplantáciu, liečení lenalidomidom v kombinácii s melfalánom a prednizónom
Závažné nežiaduce reakcie pozorované častejšie (≥5 %) pri melfaláne, prednizóne a lenalidomide nasledované udržiavacou dávkou lenalidomidu (MPR + R), alebo pri melfaláne prednizóne a
lenalidomide nasledované placebom (MPR + p) než pri melfaláne, prednizóne a placebe nasledované
placebom (MPp + p) boli:
• febrilná neutropénia (6,0%)
• anémia (5,3%)

Nežiaduce reakcie pozorované častejšie pri MPR + R alebo pri MPR + p než pri MPp + p boli: neutropénia (83,3%), anémia (70,7%), trombocytopénia (70,0%), leukopénia (38,8%), zápcha (34,0%), hnačka (33,3%), výsev (28,9%), horúčka (27,0%), periférny edém (25,0%), kašeľ (24,0%), zníženie chuti do jedla (23,7%), a asténia (22,0%).

Mnohopočetný myelóm: pacienti s aspoň jednou predchádzajúcou liečbou
V dvoch štúdiách fázy III kontrolovaných placebom, bolo 353 pacientov s mnohopočetným myelómom vystavených kombinácii lenalidomidu/dexametazónu a 351 kombinácii placeba/dexametazónu.

Najzávažnejšie nežiaduce reakcie pozorované častejšie pri kombinácii lenalidomid/dexametazón ako pri kombinácii placebo/dexametazón boli:
• venózny tromboembolizmus (trombóza hlbokých žíl a pľúcna embólia); (pozri časť 4.4)
• neutropénia 4. stupňa (pozri časť 4.4)

Pozorované nežiaduce účinky, ktoré sa častejšie vyskytli pri kombinácii lenalidomidu a dexametazónu, než pri kombinácii placeba a dexametazónu v súhrne klinických štúdiách s mnohopočetným myelómom (MM-009 a MM-010), boli únava (43,9%), neutropénia (42,2%), zápcha (40,5%), hnačka (38,5 %), svalové kŕče (33,4%), anémia (31,4%), trombocytopénia (21,5%) a kožný výsev (21,2%).

Myelodysplastický syndróm
Celkový bezpečnostný profil lenalidomidu u pacientov s myelodysplastickým syndrómom je založený na údajoch od celkovo 286 pacientov z jednej štúdie fázy II a jednej štúdie fázy III (pozri časť 5.1). V štúdii fázy II všetci 148 pacienti dostávali liečbu lenalidomidom. V štúdii fázy III dostávalo 69 pacientov 5 mg lenalidomidu, 69 pacientov 10 mg lenalidomidu a 67 pacientov dostávalo placebo v priebehu dvojito zaslepenej fázy štúdie.

Väčšina nežiaducich účinkov sa zvyčajne vyskytovala v priebehu prvých 16 týždňov liečby
lenalidomidom.

Závažné nežiaduce reakcie zahŕňajú:
• venózny tromboembolizmus (trombóza hlbokých žíl a pľúcna embólia); (pozri časť 4.4)
• neutropéniu 3. alebo 4. stupňa, febrilnú neutropéniu a trombocytopéniu 3. alebo 4. stupňa
(pozri časť 4.4).

Najčastejšie pozorované nežiaduce reakcie, ktoré sa vyskytovali častejšie v skupinách s lenalidomidom v porovnaní s kontrolnou skupinou v štúdii fázy III, boli neutropénia (76,8%), trombocytopénia (46,4%), hnačka (34,8%), zápcha (19,6%), nauzea (19,6%), pruritus (25,4%), kožný výsev (18,1%), únava (18,1%) a svalové kŕče (16,7%).

Lymfóm z plášťových buniek
Celkový bezpečnostný profil lenalidomidu u pacientov s lymfómom z plášťových buniek je založený na údajoch od celkovo 254 pacientov z fázy II randomizovanej, kontrolovanej štúdie MCL-002 (pozri
časť 5.1). Navyše sú v tabuľke 3 zahrnuté nežiaduce účinky z podpornej štúdie MCL-001.

Závažné nežiaduce reakcie boli pozorované častejšie v štúdii MCL-002 (s rozdielom najmenej 2
percentových bodov) v skupine liečenej lenalidomidom v porovnaní s kontrolnou skupinou:
• neutropénia (3,6%)
• pľúcna embólia (3,6%)
• hnačka (3,6%)

Najčastejšie pozorované nežiaduce reakcie, ktoré sa vyskytovali častejšie v skupine s lenalidomidom v
porovnaní s kontrolnou skupinou v štúdii MCL-002, boli neutropénia (50,9%), anémia (28,7%), hnačka (22,8%), únava (21,0%), zápcha (17,4%), horúčka (16,8%) a vyrážka (zahŕňa alergickú
dermatitídu) (16,2%).

V štúdii MCL-002 bol celkový zjavný nárast predčasného (do 20 týždňov) úmrtia. U pacientov s vysokou nádorovou záťažou pred liečbou existuje zvýšené riziko predčasného úmrtia; 16/81 (20%) predčasných úmrtí v skupine s lenalidomidom a 2/28 (7%) predčasných úmrtí v kontrolnej skupine. V
52. týždni boli zodpovedajúce údaje 32/81 (39,5%) a 6/28 (21%) (pozri časť 5.1).
Počas liečebného cyklu 1 bola u 11/81 (14%) pacientov s vysokou nádorovou záťažou v skupine s lenalidomidom liečba prerušená oproti 1/28 (4%) v kontrolnej skupine. Hlavným dôvodom prerušenia liečby u pacientov s vysokou nádorovou záťažou počas liečebného cyklu 1 v skupine s lenalidomidom boli nežiaduce účinky, 7/11 (64%). Vysoká nádorová záťaž bola definovaná ako najmenej jedna lézia
s priemerom ≥5 cm alebo 3 lézie s priemerom ≥3 cm.

Folikulárny lymfóm
Celkový bezpečnostný profil lenalidomidu v kombinácii s rituximabom u pacientov so skôr liečeným folikulárnym lymfómom je založený na údajoch od 294 pacientoch z randomizovanej, kontrolovanej
štúdie NHL-007 fázy 3. Navyše sú v tabuľke 5 zahrnuté nežiaduce reakcie z podpornej štúdie
NHL-008.

Závažné nežiaduce reakcie pozorované najčastejšie v štúdii NHL-007 (s rozdielom najmenej 1 percentového bodu) v skupine liečenej lenalidomidom/rituximabom v porovnaní so skupinou liečenou placebom/rituximabom boli:
· Febrilná neutropénia (2,7%)
· Pľúcna embólia (2,7%)
· Pneumónia (2,7%)

Závažné nežiaduce reakcie pozorované v štúdii NHL-007 častejšie v skupine
s lenalidomidom/rituximabom v porovnaní so skupinou s placebom/rituximabom (s najmenej o 2%
vyššou frekvenciou medzi skupinami) boli neutropénia (58,2%), hnačka (30,8%), leukopénia (28,8%), zápcha (21,9%), kašeľ (21,9%) a únava (21,9%).

Prehľadnežiaducichúčinkovvtabuľke
Nežiaduce reakcie pozorované u pacientov liečených lenalidomidom sú uvedené nižšie podľa tried orgánových systémov a frekvencie. V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky
usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti. Frekvencie výskytu sú definované nasledovne: veľmi časté
(≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až
< 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000); neznáme (z dostupných údajov).

Nežiaduce reakcie sú zhrnuté do príslušnej kategórie v tabuľke nižšie na základe najvyššej frekvencie pozorovanej v niektorej z hlavných klinických štúdií.

Tabuľkový prehľad pre monoterapiu mnohopočetného myelómu
Nasledujúca tabuľka vychádza z údajov získaných počas štúdií s NDMM u pacientov, ktorí podstúpili
ASCT, liečených udržiavacou dávkou lenalidomidu. Údaje neboli upravené pre dlhšie trvanie liečby v skupinách s lenalidomidom, pokračujúcich až do progresie ochorenia, v porovnaní so skupinami s placebom v kľúčových štúdiách s mnohopočetným myelómom (pozri časť 5.1).

Tabuľka 1. Nežiaduce reakcie zaznamenané v klinických štúdiách u pacientov s mnohopočetným myelómom liečených udržiavacou dávkou lenalidomidu

Trieda orgánových systémov/Prednostný názov	Všetky nežiaduce reakcie/Frekvencia	Nežiaduce reakcie 3.− 4. stupňa/Frekvencia
Infekcie a nákazy	Veľmi časté Pneumónie◊,a, infekcia horných dýchacích ciest, neutropenická infekcia, bronchitída◊, chrípka◊, gastroenteritída◊, sínusitída, nazofaryngitída, nádcha Časté Infekcia◊, infekcia močových ciest◊,*, infekcia dolných dýchacích ciest, pľúcna infekcia◊	Veľmi časté Pneumónie◊,a, neutropenická infekcia Časté Sepsa◊,b, bakterémia, pľúcna infekcia◊, bakteriálna infekcia dolných dýchacích ciest, bronchitída◊, chrípka◊, gastroenteritída◊, herpes zoster◊, infekcia◊
Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)	Časté Myelodysplastický syndróm◊,*

P oruchy krvi a lymfatického systému Veľmi časté Neutropénia^,◊, febrilná neutropénia^,◊, trombocytopénia^,◊, anémia, leukopénia◊, lymfopénia Veľmi časté Neutropénia^,◊, febrilná neutropénia^,◊, trombocytopénia^,◊, anémia, leukopénia◊, lymfopénia Časté Pancytopénia◊ P oruchy metabolizmu a výživy Veľmi časté Hypokalémia Časté Hypokalémia, dehydratácia P oruchy nervového systému Veľmi časté Parestézia Časté Periférna neuropatiac Časté Bolesť hlavy P oruchy ciev Časté Pľúcna embólia◊,* Časté Hlboká žilná trombóza^,◊,d P oruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína Veľmi časté Kašeľ Časté Dyspnoe◊, rinorea Časté Dyspnoe◊ P oruchy gastrointestinálneho t raktu Veľmi časté Hnačka, zápcha, bolesť brucha, nauzea Časté Vracanie, bolesť hornej časti brucha Časté Hnačka, vracanie, nauzea P oruchy pečene a žlčových ciest Veľmi časté Abnormálne výsledky testov funkcie pečene Časté Abnormálne výsledky testov funkcie pečene P oruchy kože a podkožného t kaniva Veľmi časté Vyrážky, suchá koža Časté Vyrážky, pruritus P oruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva Veľmi časté Svalové kŕče Časté Myalgia, muskuloskeletálna bolesť C elkové poruchy a reakcie v mi e ste podania Veľmi časté Únava, asténia, pyrexia Časté Únava, asténia

◊ Nežiaduce reakcie hlásené ako závažné v klinických štúdiách u pacientov s NDMM, ktorí podstúpili ASCT
* Týka sa len vážnych nežiaducich reakcií lieku
^ Pozri časť 4.8. Popis vybraných nežiaducich reakcií.
a „Pneumónie“ kombinovaný termín pre skupinu nežiaducich účinkov zahrňujúci nasledujúce prednostné názvy:
bronchopneumónia, lobárna pneumónia, pneumónia spôsobená Pneumocystis jiroveci, pneumónia, pneumónia spôsobená klebsielou, pneumónia spôsobená legionelou, pneumónia spôsobená mykoplazmou, pneumónia spôsobená pneumokokom,
pneumónia spôsobená streptokokom, vírusová pneumónia, pľúcne poruchy, pneumonitída
b „Sepsa“ kombinovaný termín pre skupinu nežiaducich účinkov zahrňujúci nasledujúce prednostné názvy: bakteriálna sepsa, pneumokoková sepsa, septický šok, stafylokoková sepsa
c „Periférna neuropatia“ kombinovaný termín pre skupinu nežiaducich účinkov zahrňujúci nasledujúce prednostné názvy:
periférna neuropatia, periférna senzorická neuropatia, polyneuropatia
d „Hlboká venózna trombóza“ kombinovaný termín pre skupinu nežiaducich účinkov zahrňujúci nasledujúce prednostné názvy: hlboká venózna trombóza, trombóza, venózna trombóza

Tabuľkový prehľad pre kombinovanú liečbu pri MM
Nasledujúca tabuľka vychádza z údajov získaných počas štúdií s mnohopočetným myelómom v kombinovanej liečbe. Údaje neboli upravené pre dlhšie trvanie liečby v skupinách s lenalidomidom,
pokračujúcich až do progresie ochorenia v porovnaní s kontrolnými skupinami v kľúčových štúdiách s
mnohopočetným myelómom (pozri časť 5.1).

T abuľka 2. Nežiaduce reakcie zaznamenané v klinických štúdiách u pacientov s mnohopočetným myelómom liečených lenalidomidom v kombinácii s bortezomibom a dexametazónom, dexametazónom, alebo s melfalánom a prednizónom

T rieda orgánových systémov/Prednostn ý názov	V šetky nežiaduce reakcie/Frekvencia	N ežiaduce reakcie 3.− 4. stupňa/Frekvencia
Infekcie a nákazy	V eľmi časté Pneumónia◊,◊◊, infekcie horných	Č asté Pneumónia◊,◊◊, bakteriálne, vírusové
	dýchacích ciest, bakteriálne, vírusové a mykotické infekcie (vrátane oportúnnych infekcií)◊, nazofaryngitída, faryngitída,	a mykotické infekcie (vrátane oportúnnych infekcií)◊, celulitída◊, sepsa◊,◊◊, pľúcna infekcia◊◊, bronchitída◊
	bronchitída◊ rinitída
	Č asté Sepsa◊,, pľúcna infekcia◊◊, infekcia močového traktu◊◊, sinusitída◊	infekcia respiračného traktu◊◊, infekcia močového traktu◊◊, enterokolitické infekcie
B enígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovanýc h novotvarov ( cysty a polypy)	Menej č asté Bazocelulárny karcinóm^,◊, spinocelulárny karcinóm kože^,◊,*	Č asté Akútna myeloidná leukémia, myelodysplastický syndróm, spinocelulárny karcinóm kože^,◊,**
		Menej č asté
		T-bunková akútna leukémia,
		bazocelulárny karcinóm^,◊, syndróm
		z rozpadu nádoru
P oruchy krvi a l ymfatického systému	V eľmi časté Neutropénia^,◊,◊◊,	V eľmi časté Neutropénia^,◊,◊◊, trombocytopénia^,◊,◊◊,
	trombocytopénia^,◊,◊◊, anémia◊,	anémia◊, leukopénie, lymfopénia
	hemoragická porucha^, leukopénie, lymfopénia
		Č asté
	Č asté Febrilná neutropénia^,◊, pancytopénia◊	Febrilná neutropénia^,◊, pancytopénia◊, hemolytická anémia
		Menej č asté
	Menej č asté	Hyperkoagulácia, koagulopatia
	Hemolýza, autoimunitná
	hemolytická anémia, hemolytická
	anémia

P oruchy im unitného systému	Menej č asté Hypersenzitivita^
P oruchy endokrinného systému	Č asté Hypotyreóza
P oruchy m etabolizmu a výživy	V eľmi časté Hypokaliémia◊,◊◊, hyperglykémia, Hypoglykémia, hypokalciémia◊, hyponatrémia◊, dehydratácia◊◊, znížená chuť do jedla◊◊, zníženie telesnej hmotnosti Časté Hypomagneziémia, hyperurikémia, hyperkalciémia+	Č asté Hypokaliémia◊,◊◊, hyperglykémia, hypokalciémia◊, diabetes melitus◊, hypofosfatémia, hyponatriémia◊, hyperurikémia, dna, dehydratácia◊◊, znížená chuť do jedla◊◊, zníženie telesnej hmotnosti
P sychické poruchy	V eľmi časté Depresia, nespavosť Menejčasté Strata libida	Č asté Depresia, nespavosť
P oruchy nervového systému	V eľmi časté Periférna neuropatia◊◊, parestézia, závrat◊◊, tremor, dysgeúzia, bolesť hlavy Časté Ataxia, porucha rovnováhy, synkopa◊◊ neuralgia, dyzestézia	V eľmi časté Periférna neuropatia◊◊ Časté Cerebrovaskulárna príhoda◊, závrat◊◊, synkopa◊◊, neuralgia◊◊ Menejčasté Intrakraniálne krvácanie, tranzientná ischemická porucha, cerebrálna ischémia
P oruchy oka	V eľmi časté Katarakta, rozmazané videnie Časté Znížená ostrosť videnia	Č asté Katarakta Menejčasté Slepota
P oruchy ucha a labyrintu	Č asté Hluchota (vrátane hypoakúzie), tinnitus
P oruchy srdca a srdcovej činnosti	Č asté Atriálna fibrilácia◊,◊◊, bradykardia Menejčasté Arytmia, predĺženie QT intervalu, atriálny flutter, ventrikulárne extrasystoly	Č asté Infarkt myokardu (vrátane akútneho)^,◊, atriálna fibrilácia◊,◊◊, kongestívne zlyhanie srdca◊, tachykardia, zlyhanie srdca◊,◊◊, ischémia myokardu◊

P oruchy ciev V eľmi časté Venózne tromboembolické príhody^, predovšetkým trombóza hlbokých žíl a pľúcna embólia^,◊,◊◊ Časté Hypertenzia, ekchymóza^ V eľmi časté Venózne tromboembolické príhody^, predovšetkým trombóza hlbokých žíl a pľúcna embólia^,◊,◊◊ Časté Vaskulitída, hypotenzia◊◊ hypertenzia Menejčasté Ischémia, periférna ischémia, trombóza intrakraniálneho venózneho sínusu P oruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína V eľmi časté Dyspnoe◊,◊◊, epistaxa^, kašeľ Časté Dysfónia Menejčasté Pľúcna hypertenzia Č asté Respiračná tieseň◊, dyspnoe◊,◊◊ pleuritická bolesť◊◊, hypoxia◊◊ Zriedkavé Pľúcna hypertenzia P oruchy gastrointestinálne- ho traktu V eľmi časté Hnačka◊,◊◊, zápcha◊, bolesť brucha◊,◊◊, nauzea, vracanie◊◊, dyspepsia, sucho v ústach, stomatitída Č asté Gastrointestinálne krvácanie^,◊,◊◊, obštrukcia tenkého čreva◊◊, hnačka◊,◊◊, zápcha◊, bolesť brucha◊,◊◊, nauzea, vracanie◊◊ Č asté Gastrointestinálne krvácanie (vrátane rektálneho krvácania, hemoroidálneho krvácania, krvácania z peptického vredu a gingiválneho krvácania)^, ◊◊, sucho Menej č asté Kolitída, zápal slepého čreva P oruchy pečene a žlčových ciest V eľmi časté Zvýšenie hladín alanínaminotransferázy, zvýšenie hladín aspartátaminotransferázy Časté hepatocelulárne poškodenie◊◊ zvýšené hodnoty pečeňových testov◊, hyperbilirubinémia Č asté Cholestáza◊, hepatotoxicita, hepatocelulárne poškodenie◊◊, zvýšenie hladín aspartátaminotransferázy, zvýšené hodnoty pečeňových testov◊ Menej č asté Zlyhanie pečene^ Menej č asté Zlyhanie pečene^ P oruchy kože a V eľmi časté Č asté podkožného tkaniva Výsev◊◊, pruritus Výsev◊◊

ústach, stomatitída, dysfágia

	Č asté Urtikária, hyperhidróza, suchá koža, hyperpigmentácia kože, ekzém, erytém Menejčasté Liekový výsev s eozinofíliou a systémovými príznakmi◊◊, zmena sfarbenia kože, fotosenzitívna reakcia	Menej časté	v s eozinofíliou a ríznakmi◊◊
		Liekový výse systémovými p
P oruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	V eľmi časté Svalová slabosť◊◊ , svalové kŕče, bolesť v kostiach◊, bolesť a diskomfort kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva (vrátane bolesti chrbta◊,◊◊), bolesť v končatinách, myalgia artralgia◊ Časté Edém kĺbov,	Č asté Svalová slabosť◊◊, bolesť v kostiach◊, bolesť a diskomfort kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva (vrátane bolesti chrbta◊,◊◊) Menejčasté Edém kĺbov
P oruchy obličiek a močových ciest	V eľmi časté Renálne zlyhanie (vrátane akútneho) ◊,◊◊ Časté Hematúria^, retencia moču, inkontinencia moču Menejčasté Získaný Fanconiho syndróm	Menej č asté Renálna tubulárna nekróza
P oruchy reprodukčného systému a	Č asté Erektilná dysfunkcia
C elkové poruchy a reakcie v mieste podania	V eľmi časté Únava◊,◊◊, edém (vrátane periférneho edému), pyrexia◊,◊◊, asténia, syndróm podobný chrípke (vrátane pyrexie, kašľa, myalgie, muskuloskeletálnej bolesti, bolesti hlavy a zimnice) Časté Bolesť na hrudi◊,◊◊, letargia	V eľmi časté Únava◊,◊◊ Časté Pyrexia◊, asténia

L aboratórne a funkčné vyšetrenia	V eľmi časté Zvýšená hladina alkalickej fosfatázy v krvi Č asté Zvýšený C-reaktívny proteín
Ú razy, otravy a komplikácie liečebného postupu	Č asté Pády, kontúzia^

◊◊Nežiaduce reakcie hlásené ako závažné v klinických skúšaniach u pacientov s NDMM, ktorí dostávali lenalidomid v
kombinácii s bortezomibom a dexametazóonom
^ Pozri časť 4.8. Popis vybraných nežiaducich reakcií.
◊ Nežiaduce reakcie označené ako závažné v klinických skúšaniach u pacientov s mnohopočetným myelómom liečených
lenalidomidom v kombinácii s dexametazónom, alebo melfalánom a prednizónom
+ Platí len pre závažné nežiaduce reakcie
* Spinocelulárny karcinóm kože bol hlásený v klinických štúdiách u pacientov s mnohopočetným myelómom predtým liečených lenalidomidom/dexametazónom v porovnaní s kontrolnými skupinami
**Spinocelulárny karcinóm kože bol hlásený v klinických štúdiách u pacientov s novodiagnostikovaným mnohopočetným
myelómom liečených lenalidomidom/dexametazónom v porovnaní s kontrolnými skupinami

 Tabuľkov ý pre hľad  pre  monot erapiu
Nasledujúce tabuľky vychádzajú z údajov získaných počas hlavných štúdií v monoterapii myelodysplastického syndrómu a lymfómu z plášťových buniek.

Tabuľka 3. Nežiaduce reakcie zaznamenané v klinických štúdiách u pacientov s myelodysplastickým syndrómom liečených lenalidomidom

T rieda orgánových
systémov/Prednostný názov

V šetky nežiaduce
reakcie/Frekvencia

N ežiaduce reakcie 3.− 4.
stupňa/Frekvencia

Infekcie a nákazy Veľmi časté
Bakteriálne, vírusové a mykotické infekcie (vrátane oportúnnych infekcií)◊

Veľmi časté
Pneumónia◊

Časté
Bakteriálne, vírusové a mykotické infekcie (vrátane oportúnnych infekcií)◊, bronchitída

P oruchy krvi a
l ymfatického systému

Veľmi časté
Trombocytopénia^,◊,

Veľmi časté
Trombocytopénia^,◊,

neutropénia^,◊, leukopénie neutropénia^,◊, leukopénie

P oruchy endokrinného systému




Časté
Hypotyreóza

Časté
Febrilná neutropénia^,◊

P oruchy metabolizmu Veľmi časté Časté
a výživy Znížená chuť do jedla Hyperglykémia◊, znížená chuť do
jedla
Časté
Preťaženie organizmu železom, zníženie telesnej hmotnosti

P sychické poruchy		Časté Zmeny nálad◊,~
P oruchy nervového	Veľmi časté
systému	Závrat, bolesť hlavy
	Časté
	Parestézie
P oruchy srdca a srdcovej činnosti		Časté Akútny infarkt myokardu^,◊, atriálna fibrilácia◊, zlyhanie srdca◊
P oruchy ciev	Časté Hypertenzia, hematóm	Časté Venózne tromboembolické príhody, predovšetkým trombóza hlbokých žíl a pľúcna embólia^,◊
P oruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Veľmi časté Epistaxa^
P oruchy gastrointestinálneho t raktu	Veľmi časté Hnačka◊, bolesť brucha (vrátane hornej časti), nauzea, vracanie, zápcha	Časté Hnačka◊, nauzea, bolesť zubov
	Časté
	Sucho v ústach, dyspepsia
P oruchy pečene a ž l čových ciest	Časté Abnormálne výsledky testov funkcie pečene	Časté Abnormálne výsledky testov funkcie pečene
P oruchy kože a podkožného tkaniva	Veľmi časté Výsev, suchá koža, pruritus	Časté Výsev, pruritus
P oruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Veľmi časté Svalové kŕče, muskuloskeletálna bolesť (vrátane bolesti chrbta◊ a končatín), artralgia, myalgia	Časté Bolesť chrbta◊
P oruchy obličiek a m očových ciest		Menej časté Renálne zlyhanie◊
C elkové poruchy a	Veľmi časté	Časté
reakcie v mieste	Únava, periférny edém,	Horúčka
podania	syndróm podobný chrípke
	(vrátane horúčky, kašľa,
	faryngitídy, myalgie,
	muskuloskeletálnej bolesti,
	bolesti hlavy)
Ú razy, otravy a komplikácie liečebného postupu		Časté Pády

^ Pozri časť 4.8. Popis vybraných nežiaducich reakcií.
◊ Nežiaduce príhody hlásené ako závažné v klinických štúdiách s myelodysplastickým syndrómom.
~ Zmenená nálada bola hlásená ako častá závažná nežiaduca príhoda v štúdii fázy III s myelodysplastickým syndrómom;
nezaznamenala sa ako nežiaduca príhoda 3. ani 4. stupňa.

Algoritmus použitý pre zaradenie do súhrnu charakteristických vlastností lieku (SPC): Všetky nežiaduce reakcie vyhovujúce algoritmu štúdii fázy III sú zahrnuté do SPC pre EU. Pre tieto nežiaduce reakcie bola urobená dodatočná kontrola frekvencie nežiaducich reakcií vyhovujúcich algoritmu štúdii fázy II a ak frekvencia nežiaducich reakcií v štúdii fázy II bola vyššia ako v štúdii fázy III, reakcia bola zahrnutá do SPC s frekvenciou, s akou sa vyskytovala v štúdii fázy II.
# Algoritmus aplikovaný pre myelodysplastický syndróm:
• Štúdia fázy III s myelodysplastickým syndrómom (dvojito zaslepená populácia pre hodnotenie bezpečnosti, rozdiel
medzi 5/10 mg lenalidomidu a placebom pri začiatočnej schéme dávkovania vyskytujúci sa minimálne u 2 osôb)
o Všetky nežiaduce účinky súvisiace s liečbou u ≥ 5% osôb s lenalidomidom a s minimálne 2% rozdielom v
pomere medzi lenalidomidom a placebom
o Všetky nežiaduce účinky 3. alebo 4. stupňa súvisiace s liečbou u 1% osôb s lenalidomidom a s minimálne 1%
rozdielom v pomere medzi lenalidomidom a placebom
o Všetky závažné nežiaduce účinky súvisiace s liečbou u 1% osôb s lenalidomidom a s minimálne 1%
rozdielom v pomere medzi lenalidomidom a placebom
• Štúdia fázy II s myelodysplastickým syndrómom
o Všetky nežiaduce účinky súvisiace s liečbou u ≥ 5% osôb liečených lenalidomidom,
o Všetky nežiaduce účinky 3. alebo 4. stupňa súvisiace s liečbou u 1 % osôb liečených lenalidomidom,
o Všetky závažné nežiaduce účinky súvisiace s liečbou u 1% osôb liečených lenalidomidom.

Tabuľka 4. Nežiaduce reakcie zaznamenané v klinických štúdiách u pacientov s lymfómom z plášťových buniek liečených lenalidomidom

T rieda orgánových
systémov/Prednostný názov

V šetky nežiaduce
reakcie/Frekvencia

N ežiaduce reakcie 3.− 4.
stupňa/Frekvencia

Infekcie a nákazy Veľmi časté Časté
Bakteriálne, vírusové a mykotické Bakteriálne, vírusové a mykotické

infekcie (vrátane oportúnnych infekcií) ◊, nazofaryngitída, pneumónia◊

infekcie (vrátane oportúnnych infekcií) ◊,
pneumónia◊

Časté
Sinusitída

Benígne a malígne Časté Časté

nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)
P oruchy krvi a
l ymfatického systému

Reakcia vzplanutia nádoru
(tumour flare reaction)



Veľmi časté Trombocytopénia^, neutropénia^,◊, leukopénie◊, anémia◊

Reakcia vzplanutia nádoru, spinocelulárny karcinóm kože^,◊, bazocelulárny karcinóm^,◊

Veľmi časté
Trombocytopénia^◊, neutropénia^,◊,
anémia◊

Časté

Časté Febrilná neutropénia^,◊, leukopénie◊ Febrilná neutropénia^,◊

P oruchy metabolizmu a výživy

Veľmi časté
Znížená chuť do jedla, zníženie telesnej hmotnosti, hypokaliémia

Časté
Dehydratácia◊

Časté
Dehydratácia◊, hyponatriémia,
hypokalciémia

P sychické poruchy Časté
Nespavosť

P oruchy nervového systému

Časté
Dysgeúzia, bolesť hlavy, periférna
neuropatia

Časté
Periférna senzorická neuropatia, letargia

P oruchy ucha a labyrintu Poruchy srdca a srdcovej činnosti

Časté
Vertigo




Časté
Infarkt myokardu (vrátane akútneho)^, ◊, zlyhanie srdca◊

P oruchy ciev Časté
Hypotenzia◊

Časté
Trombóza hlbokých žíl◊, pľúcna embólia^,◊, hypotenzia◊,

P oruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
P oruchy gastrointestinálneho traktu

Veľmi časté
Dyspnoe◊

Veľmi časté
Hnačka◊, nauzea◊, vracanie◊,
zápcha

Časté
Dyspnoe◊

Časté
Hnačka◊, bolesť brucha◊, zápcha

Časté
Bolesť brucha◊

Poruchy kože a Veľmi časté Časté
podkožného tkaniva Výsev (vrátane alergickej Výsev dermatitídy), pruritus

P oruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva






P oruchy obličiek a močových ciest

C elkové poruchy a reakcie v mieste podania

Časté
Nočné potenie, suchá koža
Veľmi časté
Svalové kŕče, bolesti chrbta


Časté
artralgia, bolesti končatín, svalová slabosť◊




Veľmi časté
Únava, asténia◊, periférny edém,
syndróm podobný chrípke

(vrátane horúčky◊, kašľa)



Časté
Bolesť chrbta, svalová slabosť◊, artralgia,
bolesť končatín





Menej časté
Renálne zlyhanie◊ Časté
Horúčka◊, asténia◊, únava

Časté
Zimnica
^ Pozri časť 4.8. Popis vybraných nežiaducich reakcií.
◊ Nežiaduce udalosti hlásené ako závažné v klinických štúdiách s lymfómom z plášťových buniek. Algoritmus aplikovaný pre lymfóm z plášťových buniek:
• Kontrolovaná štúdia fázy II s lymfómom z plášťových buniek
o Všetky nežiaduce účinky súvisiace s liečbou u ≥ 5% osôb v skupine s lenalidomidom a minimálne 2%
rozdielom v pomere medzi skupinou s lenalidomidom a kontrolnou skupinou
o Všetky nežiaduce účinky 3. alebo 4. stupňa súvisiace s liečbou u ≥ 1% osôb v skupine s lenalidomidom a
s minimálne 1,0% rozdielom v pomere medzi skupinou s lenalidomidom a kontrolnou skupinou
o Všetky závažné nežiaduce účinky súvisiace s liečbou u ≥ 1% osôb v skupine s lenalidomidom a s
minimálne 1% rozdielom v pomere medzi skupinou s lenalidomidom a kontrolnou skupinou
• Štúdia fázy II s lymfómom z plášťových buniek s jednou skupinou
o Všetky nežiaduce účinky súvisiace s liečbou u ≥ 5% osôb,
o Všetky nežiaduce účinky 3. alebo 4. stupňa súvisiace s liečbou hlásené u 2 alebo viacerých osôb
o Všetky závažné nežiaduce účinky súvisiace s liečbou hlásené u 2 alebo viacerých osôb

Tabuľkový prehľad kombinovanej terapie FL
Nasledujúca tabuľka vychádza z údajov zhromaždených v priebehu hlavných štúdií (NHL-007
a NHL-008) využívajúcich lenalidomid v kombinácii s rituximabom u pacientov s folikulárnym lymfómom.

Trieda orgánových systémov/Prednostný názov Všetky nežiaduce reakcie/Frekvencia Nežiaduce reakcie 3.− 4. stupňa/Frekvencia Infekcie a nákazy Veľmičasté Infekcia horných dýchacích ciest Časté Pneumónia◊, chrípka, bronchitída, sinusitída, infekcia močového traktu Časté Pneumónia◊, sepsa◊, pľúcna infekcia, bronchitída, gastroenteritída, sinusitída, infekcia močového traktu, celulitída◊ Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy) Veľmičasté Vzplanutie tumoru^ Časté Skvamocelulárny karcinóm kože◊,^,+ Časté Bazocelulárny karcinóm^,◊ Poruchy krvi a lymfatického systému Veľmičasté Neutropénia^,◊, anémia◊, trombocytopénia^, leukopénia** lymfopénia*** Veľmičasté neutropénia^,◊ Časté anémia◊, trombocytopénia^, febrilná neutropénia◊, pancytopénia, leukopénia**, lymfopénia*** Poruchy metabolizmu a výživy Veľmičasté Znížená chuť do jedla, hypokaliémia Časté Hypofosfatémia, dehydratácia Časté Dehydratácia, hyperkalciémia◊, hypokaliémia, hypofosfatémia, hyperurikémia Psychické poruchy Časté Depresia, nespavosť Poruchy nervového systému Veľmičasté bolesť hlavy, závrat Časté Periférna senzorická neuropatia, dysgeúzia Časté Synkopa Poruchy srdca a srdcovej činnos Menejčasté Arytmia◊ Poruchy ciev Časté Hypotenzia Časté Pľúcna embólia^,◊, hypotenzia

Tabuľka 5: Nežiaduce reakcie zaznamenané v klinických štúdiách u pacientov s folikulárnym lymfómom liečených lenalidomidom v kombinácii s rituximabom

P oruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	V eľmi časté Dyspnoe◊, kašeľ, Časté Orofaryngeálna bolesť, dysfónia	Č asté Dyspnoe◊
P oruchy gastrointestinálneho t raktu	V eľmi časté Bolesť brucha◊, hnačka, zápcha, nevoľnosť, vracanie, dyspepsia Časté Bolesť hornej časti brucha, stomatitída, sucho v ústach	Č asté Bolesť brucha◊, hnačka, zápcha, stomatitída
P oruchy kože a podkožného tkaniva	V eľmi časté Vyrážka*, svrbenie Časté Suchá koža, nočné potenie, erytém	Č asté Vyrážka*, svrbenie
P oruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	V eľmi časté Svalové kŕče, bolesť chrbta, bolesť kĺbov Časté Bolesť v končatinách, svalová slabosť, bolesť kostí a svalov, bolesť svalov, bolesť krku	Č asté Svalová slabosť, bolesť krku
P oruchy obličiek a močových ciest		Č asté Akútne poškodenie obličiek◊
C elkové poruchy a reakcie v mieste podania	V eľmi časté Horúčka, vyčerpanosť, asténia, periférny edém Časté Malátnosť, zimnica	Č asté Vyčerpanosť, asténia
L aboratórne a funkčné vyšetrenia	V eľmi časté Zvýšenie hladiny alanínaminotransferázy Časté Zníženie telesnej hmotnosti, zvýšenie bilirubínu v krvi

^ pozri časť 4.8 Popis vybraných nežiaducich účinkov
Algoritmus aplikovaný pre folikulárny lymfóm:
Kontrolované skúšanie – fáza 3:
o NHL-007 nežiaduce reakcie- všetky nežiaduce udalosti súvisiace s liečbou u ≥ 5,0% osôb
v skupine s lenalidomidom/rituximabom a minimálne o 2,0% vyššou frekvenciou (%) v ramene
s Len v porovnaní s kontrolnou skupinou - (populácia pre hodnotenie bezpečnosti)
o NHL-007 nežiaduce reakcie 3./4. stupňa- všetky nežiaduce udalosti 3. alebo 4. stupňa súvisiace s liečbou u minimálne 1,0% osôb v ramene s lenalidomidom/rituximabom a minimálne o 1,0%

vyššou frekvenciou v ramene s Len v porovnaní s kontrolnou skupinou – (populácia pre hodnotenie bezpečnosti)
o NHL-007 závažné nežiaduce reakcie- všetky nežiaduce udalosti súvisiace s liečbou u minimálne
1,0% osôb v ramene s lenalidomidom/rituximabom a minimálne o 1,0% vyššiou frekvenciou v
skupine s lenalidomidom/rituximabom v porovnaní s kontrolnou skupinou – (populácia pre hodnotenie bezpečnosti)
FL štúdia s jednou skupinou– skúšanie fázy 3
o NHL-008 nežiaduce reakcie - všetky nežiaduce udalosti súvisiace s liečbou u ≥ 5,0% osôb
o NHL-008 nežiaduce reakcie 3./4. stupňa - všetky nežiaduce udalosti 3./4. stupňa súvisiace s
liečbou u ≥ 1,0% osôb
o NHL-008 závažné nežiaduce reakcie - všetky závažné nežiaduce udalosti súvisiace s liečbou hlásené u ≥ 1,0% osôb
◊ Nežiaduce udalosti hlásené ako závažné u klinických skúšaní s folikulárnym lymfómom
+ Týka sa len závažných nežiaducich reakcií
* Vyrážka zahŕňa prednostné názvy vyrážka a makulopapulárna vyrážka
**Leukopénia zahŕňa prednostné názvy leukopénia a znížený počet bielych krviniek
***Lymfopénia zahŕňa prednostné názvy lymfopénia a znížený počet lymfocytov

Tabuľkový prehľad z hlásení nežiaducich reakcií po uvedení lieku na trh

Okrem vyššie uvedených nežiaducich účinkov zaznamenaných z kľúčových klinických štúdií, nasledujúca tabuľka vychádza z údajov získaných z údajov po uvedení lieku na trh.

Tabuľka 6. Nežiaduce reakcie zaznamenané po uvedení lieku na trhu pacientov liečených
lenalidomidom

T rieda orgánových
systémov/Prednostný názov

V šetky nežiaduce reakcie/Frekvencia Nežiaduce reakcie 3.− 4.
stupňa/Frekvencia

Infekcie a nákazy Neznáme
Vírusové infekcie vrátane reaktivácie vírusu spôsobujúceho herpes zoster
a vírusu hepatídy B

Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)

Neznáme
Vírusové infekcie vrátane reaktivácie vírusu spôsobujúceho herpes zoster
a vírusu hepatídy B
Zriedkavé
Syndróm z rozpadu nádoru

P oruchy krvi a lymfatického systému
P oruchy imunitného systému

Neznáme
Získaná hemofília

Zriedkavé
Anafylaktická reakcia^

Neznáme
Odmietnutie transplantovaných
pevných orgánov





Zriedkavé
Anafylaktická reakcia^

P oruchy endokrinného
systému
P oruchy  dýchacej
sústavy,  hrudníka a mediastína

Časté
Hypertyreóza
Menej časté
Pľúcna hypertenzia



Zriedkavé
Pľúcna hypertenzia

Neznáme
Intersticiálna pneumónia

P oruchy gastrointestinálneho traktu



P oruchy pečene a žlčových ciest








Neznáme
Akútne zlyhanie pečene^, toxická hepatitída^, cytolytická hepatitída^,
cholestatická hepatitída^, zmiešaná cytolytická/cholestatická hepatitída^

Neznáme Pankreatitída, gastrointestinálne perforácie (vrátane perforácií divertikula, tenkého a hrubého čreva)^ Neznáme
Akútne zlyhanie pečene^, toxická hepatitída^

P oruchy kože a Menej časté
podkožného tkaniva Angioedém

Zriedkavé
Stevensov-Johnsonov syndróm^, toxická epidermálna nekrolýza^

Neznáme Leukocytoklastická vaskulitída, lieková reakcia
s eozinofíliou a systémovými symptómami^
^Pozri časť 4.8. Popis vybraných nežiaducich reakcií.

Popisvybranýchnežiaducichreakcií
Teratogenicita
Lenalidomid je štrukturálne príbuzný s talidomidom. Talidomid je liečivo so známym teratogénnym účinkom u ľudí, ktoré spôsobuje závažné život ohrozujúce vrodené chyby. U opíc spôsobil
lenalidomid malformácie podobné tým, ktoré boli popísané pre talidomid (pozri časti 4.6 a 5.3). Ak sa
lenalidomid užíva počas gravidity, u ľudí sa očakáva teratogénny účinok lenalidomidu.

Neutropénia a trombocytopénia
• Novodiagnostikovaný mnohopočetný myelóm: pacienti, ktorí podstúpili ASCT, liečení lenalidomidom v udržiavacej dávke
Udržiavacia dávka lenalidomidu po ASCT je spájaná so zvýšeným výskytom neutropénie 4. stupňa v
porovnaní s udržiavacou dávkou placeba (32,1% oproti 26,7% (16,1% oproti 1,8% po začiatku udržiavacej liečby)) v CALGB 100104 a 16,4% oproti 0,7% v IFM 2005-02 v uvedenom poradí). Neutropénia ako nežiaduca udalosť súvisiaca s liečbou, vedúca k prerušeniu liečby lenalidomidom, bola hlásená u 2,2% pacientov v CALGB 100104 a 2,4% pacientov v IFM 2005-02 v uvedenom
poradí. Febrilná neutropénia 4. stupňa bola hlásená s podobnou frekvenciou v skupinách s udržiavacou dávkou lenalidomidu v porovnaní so skupinami s placebom v udržiavacej terapii v oboch štúdiách
(0,4% oproti 0,5% (0,4% oproti 0,5% po začiatku udržiavacej liečby)) v CALGB 100104 a 0,3%
oproti 0% v IFM 2005-02 v uvedenom poradí).

Udržiavacia dávka lenalidomidu po ASCT je spájaná so zvýšeným výskytom trombocytopénie 3. alebo 4. stupňa v porovnaní s udržiavacou dávkou placeba v (37,5% oproti 30,3% (17,9% oproti 4,1% po začiatku udržiavacej liečby)) v CALGB 100104 a 13,0% oproti 2,9% v IFM 2005-02 v uvedenom poradí).

• Novodiagnostikovaný mnohopočetný myelóm: pacienti, ktorí nie sú spôsobilí na transplantáciu, liečení lenalidomidom v kombinácii s bortezomibom a dexametazónom

Neutropénia stupňa 4 sa pozorovala v ramene RVd v menšom rozsahu ako v ramene Rd s komparátorom (2,7 % oproti 5,9 %) v štúdii SWOG S0777. Febrilná neutropénia stupňa 4 bola hlásená s podobnou frekvenciou v ramene RVd v porovnaní s ramenom Rd (0,0 % oproti 0,4 %).

Trombocytopénia stupňa 3 a 4 sa pozorovala vo väčšom rozsahu v ramene RVd ako v ramene Rd s
komparátorom (17,2 % oproti 9,4 %).

• Novo diagnostikovaný mnohopočetný myelóm: pacienti, ktorí nie sú spôsobilí na transplantáciu a sú liečení lenalidomidom v kombinácii s dexametazónom

Kombinácia lenalidomidu s dexametazónom u novodiagnostikovaných pacientov s mnohopočetným myelómom je spojená so zníženým výskytom neutropénie 4. stupňa (8,5% pri Rd aRd18), v porovnaní s MPT (15%). Febrilná neutropénia 4. stupňa bola pozorovaná zriedkavo (0,6% pri Rd a Rd18 v porovnaní s 0,7% pri MPT).

Kombinácia lenalidomidu s nízkou dávkou dexametazónu u novodiagnostikovaných pacientov s mnohopočetným myelómom je spojená so zníženým výskytom trombocytopénie 3. a 4. stupňa (8,1% pri Rd a Rd18) v porovnaní s MPT (11%).

• Novodiagnostikovaný mnohopočetný myelóm: pacienti, ktorí nie sú spôsobilí na transplantáciu, liečení lenalidomidom v kombinácii s melfalánom a prednizónom
Kombinácia lenalidomidu s melfalánom a prednizónom u novodiagnostikovaných pacientov s
mnohopočetným myelómom je spojená s vyšším výskytom neutropénie 4. stupňa (34,1% pri MPR + R/MPR + p) v porovnaní s MPp + p (7,8%). Bol pozorovaný vyšší výskyt febrilnej neutropénie 4. stupňa (1,7% pri MPR + R/MPR + p v porovnaní s 0,0% pri MPp + p).

Kombinácia lenalidomidu s melfalánom a prednizónom u novodiagnostikovaných pacientov
s mnohopočetným myelómom je spojená s vyšším výskytom trombocytopénie 3. a 4. stupňa (40,4%
pri MPR + R/MPR + p) v porovnaní s MPp + p (13,7 %).

• Mnohopočetný myelóm: pacienti s aspoň jednou predchádzajúcou liečbou
Kombinovaná liečba lenalidomidom s dexametazónom sa u pacientov s mnohopočetným myelómom spája s vyšším výskytom neutropénie 4. stupňa (5,1% u pacientov liečených lenalidomidom/dexametazónom v porovnaní s 0,6% u pacientov liečených placebom/dexametazónom). Prípady febrilnej neutropénie 4. stupňa boli u pacientov pozorované zriedkavo (0,6% u pacientov liečených lenalidomidom/dexametazónom v porovnaní s 0,0% u pacientov liečených placebom/dexametazónom).

Kombinovaná liečba lenalidomidom s dexametazónom sa u pacientov s mnohopočetným myelómom spája s vyšším výskytom trombocytopénie 3. a 4. stupňa (9,9% a 1,4% u pacientov liečených lenalidomidom/dexametazónom v porovnaní s 2,3% a 0,0% u pacientov liečených placebom/dexametazónom).

• Pacienti s myelodysplastickým syndrómom
U pacientov s myelodysplastickým syndrómom je lenalidomid spojený s vyšším výskytom neutropénie 3. alebo 4. stupňa (74,6% u pacientov liečených lenalidomidom v porovnaní s 14,9%
u pacientov užívajúcich placebo v štúdii fázy III). Epizódy febrilnej neutropénie 3. alebo 4. stupňa sa
pozorovali u 2,2% pacientov liečených lenalidomidom v porovnaní s 0,0% u pacientov užívajúcich
placebo. Lenalidomid je spojený s vyšším výskytom trombocytopénie 3. alebo 4. stupňa (37%
u pacientov liečených lenalidomidom v porovnaní s 1,5% u pacientov užívajúcich placebo v štúdii fázy III).

• Pacienti s lymfómom z plášťových buniek
U pacientov s lymfómom z plášťových buniek je lenalidomid spojený s vyšším výskytom neutropénie
3. a 4. stupňa (43,7% u pacientov liečených lenalidomidom v porovnaní s 33,7% u pacientov
v kontrolnej skupine štúdie fázy II). 3. alebo 4. stupeň febrilnej neutropénie bol pozorovaný u 6,0%
pacientov liečených lenalidomidom v porovnaní s 2,4% pacientov v kontrolnej skupine.

· Pacienti s folikulárnym lymfómom
U populácie s folikulárnym lymfómom liečených kombináciou lenalidomidu s rituximabom je vyšší výskyt neutropénie 3. alebo 4. stupňa (50,7% u pacientov liečených lenalidomidom/rituximabom v

porovnaní s 12,2% u pacientov liečených placebom/rituximabom). Všetky neutropénie 3. alebo 4. stupňa boli zvrátiteľné v priebehu prerušenia dávky, zníženia a/alebo podpornej terapie s rastovými faktormi. Navyše bola pozorovaná zriedkavo febrilná neutropénia (2,7% u pacientov liečených lenalidomidom/rituximabom v porovnaní s 0,7% u pacientov liečených placebom/rituximabom).

Kombinácia lenalidomidu s rituximabom je tiež spájaná s vyšším výskytom 3. alebo 4. Stupňa trombocytopénie (1,4% u pacientov liečených lenalidomidom/rituximabom v porovnaní s 0% u pacientov s placebom/rituximabom).

Venózny tromboembolizmus
Zvýšené riziko trombózy hlbokých žíl a pľúcnej embólie je spojené s užívaním kombinácie lenalidomidu s dexametazónom u pacientov s mnohopočetným myelómom a v menšom rozsahu u pacientov liečených lenalidomidom v kombinácii s melfalánom a prednizónom alebo u pacientov
s mnohopočetným myleónom, myelodysplastickým syndrómom a lymfómom z plášťových buniek liečených lenalidomidom v monoterapii (pozri časť 4.5).

Súbežné podávanie erytropoetických látok alebo trombóza hlbokých žíl v anamnéze môže u týchto pacientov tiež zvyšovať riziko vzniku trombózy.

Infarkt myokardu
U pacientov užívajúcich lenalidomid, najmä u pacientov so známymi rizikovými faktormi, bol zaznamenaný infarkt myokardu.

Hemoragické poruchy
Hemoragické poruchy sú vymenované vo viacerých triedach orgánových systémov: Poruchy krvi a
lymfatického systému; poruchy nervového systému (intrakraniálne krvácanie); poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína (epistaxa); poruchy gastrointestinálneho traktu (gingiválne krvácanie, hemoroidálna hemorágia, rektálna hemorágia); poruchy obličiek a močových ciest (hematúria); úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu (kontúzia) a poruchy ciev (ekchymóza).

Alergické reakcie a závažné kožné reakcie
Pri používaní lenalidomidu sa hlásili prípady alergických reakcií a závažných kožných reakcií vrátane
SJS, TEN a DRESS. V literatúre bola popísaná možná skrížená reakcia medzi lenalidomidom a talidomidom.

Pacienti so závažným kožným výsevom v anamnéze v súvislosti s liečbou talidomidom v anamnéze sa
nemajú liečiť lenalidomidom (pozri časť 4.4).

Druhé primárne malignity
V klinických štúdiách u pacientov s predchádzajúcou liečbou myelómu užívajúcich lenalidomid/dexametazón v porovnaní s kontrolnou skupinou, sa vyskytuje hlavne bazocelulárny
alebo spinocelulárny karcinóm kože.

Akútna myeloidná leukémia
• Mnohopočetný myelóm
V klinických štúdiách s novodiagnostikovaným mnohopočetným myelómom u pacientov užívajúcich lenalidomid v kombinácii s melfalánom alebo bezprostredne po HDM/ASCT sa pozorovali prípady AML (pozri časť 4.4). Tento nárast nebol pozorovaný v klinických štúdiách u pacientov s novodiagnostikovaným mnohopočetným myelómom užívajúcich lenalidomid v kombinácii s nízkou dávkou dexametazónu v porovnaní s talidomidom v kombinácii s melfalánom a prednizónom.

• Myelodysplastický syndróm
Východiskový stav, vrátane komplexnej cytogenetiky a mutácie TP53, je spojený s progresiou do AML u jedincov, ktorí sú závislí od transfúzie a majú cytogenetickú abnormalitu – deléciu 5q (pozri časť 4.4). Odhadované 2-ročné kumulatívne riziko progresie do AML u pacientov s izolovanou deléciou 5q bolo 13,8% v porovnaní so 17,3% u pacientov s deléciou 5q a jednou ďalšou cytogenetickou abnormalitou a 38,6 % u pacientov s komplexným karyotypom.

V post-hoc analýze klinickej štúdie s lenalidomidom pri myelodysplastickom syndróme bola odhadovaná 2-ročná miera progresie do AML 27,5% u pacientov s IHC-p53 pozitivitou a 3,6% u pacientov s IHCp53 negativitou (p=0,0038). U pacientov s IHC-p53 pozitivitou bola pozorovaná nižšia miera progresie do AML u tých pacientov, ktorí dosiahli nezávislosť od transfúzie (11,1%) v porovnaní s tými, ktorí ju nedosiahli (34,8%).

Poruchy pečene
Zaznamenali sa nasledovné hlásenia nežiaducich účinkov po uvedení lieku na trh (frekvencia
neznáma): akútne zlyhanie pečene a cholestáza (obe potenciálne fatálne), toxická hepatitída, cytolytická hepatitída a zmiešaná cytolytická/cholestatická hepatitída.'

Rabdomyolýza
Pozorovali sa zriedkavé prípady rabdomyolýzy, niektoré z nich súviseli so súbežným podávaním lenalidomidu so statínom.

Poruchy činnosti štítnej žľazy
Boli hlásené prípady hypotyreózy a hypertyreózy (pozri časť 4.4, Poruchy činnosti štítnej žľazy).

Reakcia vzplanutia nádoru a syndróm z rozpadu nádoru
V štúdii MCL-002 malo približne 10% pacientov liečených lenalidomidom TFR (tumour flare
reaction) v porovnaní s 0% v kontrolnej skupine. Väčšina prípadov sa vyskytla v 1. cykle, všetky boli hodnotené ako súvisiace s liečbou a väčšina prípadov bola 1. alebo 2. stupňa. U pacientov s lymfómom z plášťových buniek s vysokým medzinárodným prognostickým indexom (MIPI) skóre v čase diagnózy alebo rozsiahlym ochorením - tzv. bulky disease ( najmenej 1 lézia ≥ 7cm v najdlhšom priemere) pred začiatkom liečby môže existovať riziko TFR. V štúdii MCL-002 bol hlásený jeden pacient s TLS (tumour lysis syndrome) v každej z dvoch liečených skupín. V podpornej štúdii MCL-
001 malo približne 10% osôb TFR, všetky prípady boli 1. alebo 2. stupňa závažnosti a všetky boli hodnotené ako súvisiace s liečbou. Väčšina prípadov sa vyskytla v 1. cykle. Neboli hlásené žiadne
prípady TLS v štúdii MCL-001 (pozri časť 4.4).

V štúdii NHL-007 bola TFR nahlásená u 19/146 (13,0%) pacientov v skupine
s lenalidomidom/rituximabom v porovnaní s 1/148 (0,7%) pacientov v skupine
s placebom/rituximabom. Najviac TFR (18 z 19) bolo hlásených v skupine
s lenalidomidom/rituximabom v priebehu prvých dvoch cyklov liečby. U jedného pacienta s FL zo
skupiny s lenalidomidom/rituximabom sa vyskytla TRF 3. stupňa v porovnaní so žiadnym pacientom v skupine s placebom/rituximabom. V štúdii NHL-008 sa u 7/177 (4,0%) pacientov s FL objavila
TFR; (3 nahlásili závažnosť 1. stupňa a 4 závažnosť 2. stupňa); 1 hlásenie bolo zároveň považované za
závažné. V štúdii NHL-007 sa TLS vyskytlo v ramene s lenalidomidom/rituximabom u 2 pacientov s FL (1,4%) a u žiadneho pacienta s FL v ramene s placebom/rituximabom; žiaden pacient nemal udalosť 3. alebo 4. stupňa. V štúdii NHL-008 sa TLS objavilo u 1 pacienta s FL (0,6%). Táto jediná udalosť bola hodnotená ako závažná, 3. stupeň nežiaducej rekacie. V štúdii NHL-007 nemusel žiaden pacient prerušit terapiu lenalidomidom/rituximabom z dôvodu TFR alebo TLS.

Poruchy gastrointestinálneho traktu
Počas liečby lenalidomidom boli hlásené gastrointestinálne perforácie. Gastrointestinálne perforácie môžu viesť k septickým komplikáciám a môžu byť spojené s fatálnym výsledkom.

Hláseniepodozrenínanežiaducereakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili
akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Neexistujú žiadne špecifické skúsenosti s liečbou predávkovania lenalidomidom u pacientov, aj keď v štúdiách na určenie dávky boli niektorí pacienti vystavení až 150 mg lenalidomidu a v štúdiách s jednorazovou dávkou boli niektorí pacienti vystavení až 400 mg. Toxicita obmedzujúca dávku v

týchto štúdiách bola hlavne hematologická. V prípade predávkovania sa odporúča podporná starostlivosť.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresíva, iné imunosupresíva. ATC kód: L04 AX04

Mechanizmusúčinku
Lenalidomid sa viaže priamo na cereblon, zložku cullínového kruhu, ktorý je súčasťou E3 ubikvitín ligázového enzýmového komplexu. E3 ubikvitín ligázový enzýmový komplex ďalej zahŕňa proteín
viažuci poškodenú deoxyribonukleovú kyselinu 1 (DNA damage-binding protein 1, DDB1), cullín 4 (CUL4), a regulátor cullínov 1 (Roc1). V hematopoetických bunkách sa lenalidomid viaže na
cereblonové substrátové proteíny Aiolos a Ikaros, lymfoidné transkripčné faktory, a to vedie k ich ubikvitinácii a následnej degradácii, dôsledkom čoho sú priame cytotoxické a imunomodulačné
účinky.

Konkrétne lenalidomid inhibuje proliferáciu a potencuje apoptózu určitých hematopoetických nádorových buniek (vrátane plazmatických nádorových buniek mnohopočetného myelómu (MM), nádorových buniek folikulárneho lymfómu a tých s deléciami na chromozóme 5), zlepšuje imunitu sprostredkovanú T-bunkami a prirodzenými zabíjačmi (Natural Killer Cells, NK) a zvyšuje počet NK T a NK T buniek. V prípade MDS s deléciou 5q sa preukázalo, že lenalidomid selektívne inhibuje abnormálny klon zvýšením apoptózy buniek s deléciou 5q.

Kombinácia lenalidomidu s rituximabom zvyšuje ADCC a priamu apoptózu tumoru u buniek
folikulárneho lymfómu.

Mechanizmus účinku lenalidomidu zahŕňa aj dodatočné aktivity ako antiangiogenetické
a proerytropoetické vlastnosti. Lenalidomid inhibuje angiogenézu blokovaním migrácie a adhézie endotelových buniek a tvorbu mikrociev, zvyšuje produkciu fetálneho hemoglobínu v CD34+ hematopoetickými kmeňovými bunkami a inhibuje produkciu prozápalových cytokínov v monocytoch (napríklad TNF-α a IL-6).

Klinickáúčinnosťabezpečnosť
Účinnosť a bezpečnosť lenalidomidu boli hodnotené v šiestich štúdiách fázy 3 pre
novodiagnostikovaný mnohopočetný myelóm, v dvoch štúdiách fázy 3 relabovaného refraktérného mnohopočetného myelómu, v jednej štúdii fázy 3 a jednej fázy 3b v prípade iNHL, ako je popísané nižšie.

Novodiagnostikovaný mnohopočetný myelóm
• Udržiavacia dávka lenalidomidu u pacientov, ktorí podstúpili ASCT
Účinnosť a bezpečnosť lenalidomidu v udržiavacej dávke bola hodnotená v dvoch multicentrických, randomizovaných, dvojito zaslepených, dvojramenných, placebom kontrolovaných štúdiách fázy III s
paralelnými skupinami: CALGB 100104 a IFM 2005-02.

CALGB 100104
Do štúdie boli zaradení pacienti vo veku 18 až 70 rokov s aktívnym MM vyžadujúcim liečbu a bez predchádzajúcej progresie po začiatočnej liečbe.

V priebehu 90 - 100 dní po ASCT boli pacienti randomizovaní v pomere 1:1 do skupín, ktorým boli podávané lenalidomid alebo placebo v udržiavacej terapii. Udržiavacia dávka bola 10 mg jedenkrát denne v 1.-28. deň opakovaných 28-dňových cyklov (zvýšená na 15 mg jedenkrát denne po 3 mesiacoch bez výskytu toxicity limitujúcej dávku), a v liečbe sa pokračovalo až do progresie ochorenia.

Primárnym ukazovateľom účinnosti v štúdii bolo prežívanie bez progresie (PFS) od randomizácie do dátumu progresie alebo úmrtia, podľa toho, čo nastalo skôr; v štúdii nebol stanovený koncový ukazovateľ celkového prežitia. Celkovo bolo randomizovaných 460 pacientov: 231 pacientov na užívanie lenalidomidu a 229 pacientov na užívanie placeba. Demografické údaje a charakteristiky ochorenia boli v oboch skupinách vyvážené.

Štúdia bola odslepená na základe odporúčaní monitorovacej komisie po prekročení prahovej hodnoty pre vopred naplánovanú predbežnú analýzu PFS. Po odslepení bolo pacientom v skupine s placebom umožnené prejsť pred progresiou ochorenia na lenalidomid.

Výsledky PFS pri odslepení a vopred naplánovanej predbežnej analýze s uzávierkou 17. decembra
2009 (15,5 mesačné sledovanie) preukázali 62% zníženie rizika progresie ochorenia alebo smrti v
prospech lenalidomidu (HR (miera rizika) = 0,38; 95% IS 0,27, 0,54; p < 0,001). Medián celkového
PFS bol 33,9 mesiacov (95% IS NE (nestanoviteľné), NE) v skupine s lenalidomidom v porovnaní s
19 mesiacmi (95% IS 16,2, 25,6) v skupine s placebom.

V oboch podskupinách pacientov s kompletnou odpoveďou a v skupine pacientov, ktorí nedosiahli kompletnú odpoveď, bol pozorovaný prínos z hľadiska PFS.

Výsledky štúdie, s uzávierkou údajov 1. februára 2016, sú uvedené v tabuľke 7.

Tabuľka 7: Súhrn údajov o celkovej účinnosti

	Lenalidomid (N=231)	Placebo (N=229)
PFS hodnotené skúšajúcim
Mediána času PFS, mesiace (95% IS)	56,9 (41,9,	29,4 (20,7,
HR (95% IS)c; p-hodnotad	0,61 (0,48, 0,76); <0.001
PFS2e
Mediána času PFS2, mesiace (95% IS)b	80,2 (63,3,	52,8 (41,3,
HR (95% IS)c; p-hodnotad	0,61 (0,48; 0,78); < 0,001
Celkové prežívanie
Mediána času OS, mesiace (95% IS)b	111,0 (101,8;	84,2 (71,0;
8 ročné prežívanie, % (SE)	60,9 (3,78)	44,6 (3,98)
HR (95% IS)c ; p-hodnotad	0,61 (0,46; 0,81); < 0,001
Sledovanie
Mediánf (min, max), mesiace: všetci prežívajúci pacienti	81,9 (0,0;	81,0 (4,1;

IS = interval spoľahlivosti; HR = miera rizika; max = maximum; min = minimum; NE = nestanoviteľné; OS = celkové prežívanie; PFS =prežívanie bez progresie; SE = štandardná chyba
a Medián je založený na Kaplanovom-Meierovom odhade.
b 95% IS okolo mediánu.
c Založené na Coxovom modeli proporcionálnych rizík porovnajúcom funkcie rizík spojených s liečebnými skupinami.
d p-hodnota je založená na nestratifikovanom log-rank teste Kaplan-Meierovej krivky rozdielov medzi liečebnými skupinami.
e Predbežný koncový ukazovateľ (PFS2). Užívanie lenalidomidu pacientmi v skupine s placebom, ktorí prešli na užívanie
lenalidomidu pred progresiou pri odslepení štúdie, sa nepovažoval za druholíniovú liečbu.
f Medián sledovania všetkých prežívajúcich pacientov po ASCT.
Uzávierky údajov: 17. december 2009 a 01. február 2016

IFM 2005-02
Do štúdie boli zaradení pacienti vo veku < 65 rokov v čase diagnózy, ktorí podstúpili ASCT a ktorí dosiahli odpoveď aspoň v podobe stabilizácie ochorenia počas obnovy hematologických parametrov. Po dvoch cykloch konsolidácie lenalidomidom (25 mg/deň, dni v 1. – 21. deň 28-dňového cyklu) boli pacienti randomizovaní v pomere 1:1 do skupín, ktorým boli podávané lenalidomid alebo placebo v udržiavacej terapii (10 mg jedenkrát denne v 1. – 28. deň opakovaných 28-dňových cyklov, dávka zvýšená na 15 mg jedenkrát denne po 3 mesiacoch bez výskytu toxicity limitujúcej dávku). V liečbe sa pokračovalo až do progresie ochorenia.

Primárnym koncovým ukazovateľom bolo PFS definované od randomizácie do dátumu progresie alebo úmrtia, podľa toho, čo nastalo skôr; v štúdii nebol stanovený koncový ukazovateľ celkového

prežitia. Celkovo bolo randomizovaných 614 pacientov: 307 pacientov na užívanie lenalidomidu a 307
pacientov na užívanie placeba.

Štúdia bola odslepená na základe odporúčaní monitorovacej komisie po prekročení prahovej hodnoty pre vopred naplánovanú predbežnú analýzu PFS. Po odslepení neprešli pacienti dostávajúci placebo pred progresiou ochorenia na liečbu lenalidomidom. Ako proaktívne bezpečnostné opatrenie bola skupina s lenalidomidom po zistení nerovnováhy SPM zrušené (pozri časť 4.4).

Výsledky PFS pri odslepení po vopred naplánovanej predbežnej analýze s uzávierkou 7. júla 2010 (31,4 mesačné sledovanie) preukázali 48 % zníženie rizika progresie ochorenia alebo smrti v prospech lenalidomidu (HR = 0,52; 95% IS 0,41, 0,66; p < 0,001). Medián celkového PFS bol 40,1 mesiacov (95% IS 35,7, 42,4) v skupine s lenalidomidom v porovnaní s 22,8 mesiacmi (95% IS 20,7, 27,4) v skupine s placebom.

Prínos z hľadiska PFS bol v podskupine pacientov s kompletnou odpoveďou menší ako v podskupine
pacientov, ktorí nedosiahli kompletnú odpoveď.

Aktualizované PSF s uzávierkou 1. februára 2016 (96,7 mesačné sledovanie) aj naďalej zobrazuje prínos z hľadiska PFS: HR = 0,57 (95% IS 0,47, 0,68; p < 0,001). Medián celkového PFS bol 44,4 mesiacov (39,6, 52,0) v skupine s lenalidomidom v porovnaní s 23,8 mesiacmi (95% IS 21,2, 27,3) v skupine s placebom. V prípade PFS2 bolo pre lenalidomid v porovnaní s placebom pozorované HR
0,80 (95% IS 0,66, 0,98; p = 0,026). Medián celkového PFS2 bol 69,9 mesiacov (95% IS 58,1, 80,0) v skupine s lenalidomidom v porovnaní s 58,4 mesiacmi (95% IS 51,1, 65,0) v skupine s placebom. Pre
OS bolo pre lenalidomid v porovnaní s placebom pozorované HR 0,90: (95% IS 0,72, 1,13;
p = 0,355). Medián celkového času prežívania bol 105,9 mesiacov (95% IS 88,8, NE) v skupine s
lenalidomidom v porovnaní s 88,1 mesiacmi (95% IS 80,7, 108,4) v skupine s placebom.

• Lenalidomid v kombinácii s bortezomibom a dexametazónom u pacientov, ktorí nie sú spôsobilí na transplantáciu kmeňových buniek.

Štúdia SWOG S0777 hodnotila pridanie bortezomibu k základnému lenalidomidu a dexametazónu, ako úvodnej liečbe, s následným podávaním Rd až do progresie ochorenia u pacientov s predtým neliečeným mnohopočetným myelómom, ktorí buď nie sú spôsobilí na transplantáciu alebo sú spôsobilí na transplantáciu, ale neplánujú ju okamžite podstúpiť.

Pacienti v ramene s lenalidomidom, bortezomibom a dexametazónom (RVd) dostávali lenalidomid
25 mg/deň perorálne v dňoch 1 – 14, bortezomid intravenózne 1,3 mg/m2 v dňoch 1, 4, 8 a 11 a dexametazón 20 mg/deň perorálne v dňoch 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 a 12 počas opakovaných 21-dňových
cyklov, až počas osem 21-dňových cyklov (24 týždňov). Pacienti v ramene s lenalidomidom a
dexametazónom (Rd) dostávali lenalidomid 25 mg/deň perorálne v dňoch 1 – 21 a dexametazón
40 mg/deň perorálne v dňoch 1, 8, 15 a 22 počas opakovaných 28-dňových cyklov, až počas šesť
28-dňových cyklov (24 týždňov). Pacienti v oboch ramenách pokračovali v užívaní Rd: lenalidomid
25 mg/deň perorálne v dňoch 1 – 21 a dexametazón 40 mg/deň perorálne v dňoch 1, 8, 15 a 22 počas opakovaných 28-dňových cyklov.

Liečba mala pokračovať až do progresie ochorenia.

Primárny cieľový ukazovateľ účinnosti v štúdii bolo prežívanie bez progresie (progression free survival, PFS). Do štúdie bolo zaradených celkovo 523 pacientov, z toho 263 pacientov bolo randomizovaných na RVd a 260 pacientov na Rd. Demografické údaje a charakteristika ochorenia boli v oboch ramenách uspokojivo vyrovnané.

Výsledky PFS, hodnotené pomocou IRAC, v čase primárnej analýzy s použitím uzávierky
5. novembra 2015 (50,6 mesiacov následného sledovania) ukazovali 24 % zníženie rizika progresie
ochorenia alebo smrti v prospech RVd (HR = 0,76; 95 % IS 0,61; 0,94; p = 0,010). Medián celkového PFS bol 42,5 mesiacov (95 % IS 34,0; 54,8) v ramene RVd oproti 29,9 mesiacov (95 % IS 25,6; 38,2) v ramene Rd. Prínos sa pozoroval bez ohľadu na spôsobilosť pre transplantáciu kmeňových buniek.

Výsledky štúdie, v ktorej bol medián času sledovania pre všetky prežívajúce osoby 69,0 mesiacov, sú uvedené v tabuľke 8, s použitím uzávierky 1. decembra 2016. Prínos v prospech RVd sa pozoroval bez ohľadu na spôsobilosť pre transplantáciu kmeňových buniek.

Tabuľka 8. Súhrn údajov o celkovej účinnosti

	Úvodná liečba
	RVd (3-týždňové cykly x 8) (N = 263)	Rd (4-týždňové cykly x 6) (N = 260)
PFS hodnotené pomocou IRAC (mesiace)
Mediána času PFS, mesiace (95% IS)b	41,7 (33,1; 51,5)	29,7 (24,2, 37,8)
HR [95% IS]c; hodnota pd	0,76 (0,62; 0,94); 0.010
Celkové prežívanie (mesiace)
Mediána času OS, mesiace (95% IS)b	89,1 (76,1; NE)	67,2 (58,4; 90,8)
HR [95% IS]c; hodnota pe	0,72 (0,56; 0,94); 0,013
Odpoveď – n (%)
Celková odpoveď: CR, VGPR alebo PR	199 (75,7)	170 (65,4)
≥ VGPR	153 (58,2)	83 (31,9)
Sledovanie (mesiace)
Mediáne (min, max): všetci pacienti	61,6 (0,2; 99,4)	59,4 (0,4; 99,1)

IS= interval spoľahlivosti; HR = miera rizika; max = maximum; min = minimum; NE = nestanoviteľné; OS = celkové
prežívanie; PFS = prežívanie bez progresie.
a Medián je založený na odhade podľa Kaplana-Meiera.
b Dvojstranný 95 % IS okolo mediánu času.
c Založené na nestratifikovanom Cox proportional hazards modeli porovnajúc funkcie rizík spojené s liečebnými ramenami
(RVd:Rd).
d Hodnota p je založená na nestratifikovanom log-rank teste. e Medián sledovania sa kalkuloval od dátumu randomizácie. Dátum uzávierky údajov = 1. dec 2016.

Aktualizované výsledky OS, s použitím uzávierky 1. májá 2018 (medián času sledovania prežívajúcich osôb 84,2 mesiacov) naďalej poukazujú na výhodu v OS v prospech RVd: HR = 0,73 (95 % IS 0,57; 0,94; p = 0,014). Podiel osôb, ktoré prežívali po 7 rokoch bol 54,7% v ramene RVd oproti 44,7% v ramene Rd.

• Lenalidomid v kombinácii s dexametazónom u pacientov, ktorí nie sú spôsobilí na transplantáciu kmeňových buniek.

Bezpečnosť a účinnosť lenalidomidu sa vyhodnocovala vo fáze III, multicentrického, randomizovaného, otvoreného, klinického skúšania s troma skupinami (MM-020) u pacientov, ktorí boli vo veku aspoň 65 rokov alebo starší, alebo ak boli mladší ako 65 rokov, neboli kandidátmi pre transplantáciu kmeňových buniek, pretože sa odmietli podrobiť transplantácii kmeňových buniek
alebo transplantácia kmeňových buniek nebola pre pacienta dostupná kvôli cene alebo z iného dôvodu. Štúdia (MM-020) porovnávala lenalidomid a dexametazón (Rd) počas 2 rôznych období (t.j. až do progresie ochorenia [skupina Rd] alebo až do osemnástich 28-dňových cyklov [72 týždňov, skupina Rd18]) s melfalánom, prednizónom a talidomidom (MPT) počas maximálne dvanástich 42-dňových cyklov (72 týždňov). Pacienti boli randomizovaní (1: 1: 1) do 1 z 3 skupín liečby. Pacienti boli rozdelení v náhodnom výbere podľa veku (≤75 oproti >75 rokov), štádia ochorenia (ISS štádia I a II, oproti štádiu III), a krajiny.

Pacienti v skupinách Rd a Rd18 užívali lenalidomid 25 mg jedenkrát denne v 1. až 21. deň počas
28-dňových cyklov podľa protokolu daných skupín. Dexametazón 40 mg bol podávaný jedenkrát
denne, v 1., 8., 15. a 22. deň počas každého 28-dňového cyklu. Začiatočná dávka a režim pre Rd a
Rd18 boli upravené v závislosti od veku a funkcie obličiek (pozri časť 4.2). Pacienti >75 rokov dostali

dexametazón v dávke 20 mg jedenkrát denne v 1., 8., 15. a 22. deň počas každého 28-dňového cyklu. Všetci pacienti dostávali profylaktickú antikoagulačnú liečbu (nízko molekulárny heparín, warfarín, heparín, nízke dávky aspirínu) v priebehu štúdie.

Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti v klinickej štúdii bolo prežívanie bez progresie (PFS).
Celkovo 1623 pacientov bolo zaradených do štúdie, s 535 pacientov randomizovaných do skupiny Rd,
541 pacientov randomizovaných do skupiny Rd18 a 547 pacientov randomizovaných do skupiny
MPT. Demografické údaje a východisková charakteristika súvisiaca s chorobou pacientov boli dobre vyvážené vo všetkých 3 skupinách. Všeobecne platí, že účastníci štúdie mali pokročilé štádium
ochorenia: z celkovej populácie v štúdii malo 41% ISS štádium III, 9% malo ťažkú renálnu
insuficienciu (klírens kreatinínu [CLcr] <30 ml/min). Priemerný vek v 3 skupinách bol 73.

Výsledky aktualizovanej analýzy PFS, PFS2 a OS s uzávierkou pre údaje 3. marca 2014, kde bol medián sledovania všetkých prežívajúcich jedincov 45,5 mesiacov, sú výsledky štúdie uvedené v tabuľke 9:

Tabuľka 9. Súhrn údajov o celkovej účinnosti

	Rd (N=535)	Rd18 (N=541)	MPT (N=547)
PFS hodnotené skúšajúcim- (mesiace)
Mediána PFS, mesiace (95% IS)b	26,0 (20,7; 29,7)	21,0 (19,7; 22,4)	21,9 (19,8; 23,9)
HR [95% IS]c; p-hodnotad
Rd vs MPT	0,69 (0,59; 0,80); <0,001
Rd vs Rd18	0,71 (0,61; 0,83); <0,001
Rd18 vs MPT	0,99 (0,86; 1,14); 0,866
PFS2e  - (mesiace)
Mediána PFS2, mesiace (95% IS)b	42,9 (38,1; 47,4)	40,0 (36,2; 44,2)	35,0 (30,4; 37,8)
HR [95% ISc; p-hodnotad
Rd vs MPT	0,74 (0,63; 0,86); <0,001
Rd vs Rd18	0,92 (0,78; 1,08); 0,316
Rd18 vs MPT	0,80 (0,69; 0,93); 0,004
Celkové prežívanie (mesiace)
Mediána OS, mesiace (95% IS)b	58,9 (56,0, NE)	56,7 (50,1; NE)	48,5 (44,2; 52,0)
HR [95% IS]c; p-hodnotad
Rd vs MPT	0,75 (0,62; 0,90); 0,002
Rd vs Rd18	0,91 (0,75; 1,09); 0,305
Rd18 vs MPT	0,83 (0,69; 0,99); 0,034
Sledovanie (mesiace)
Mediánf (min, max): všetci pacienti	40,8 (0,0, 65,9)	40,1 (0,4; 65,7)	38,7 (0,0; 64,2)
Odpoveď na liečbu myelómug n (%)
CR	81 (15,1)	77 (14,2)	51 (9,3)
VGPR	152 (28,4)	154 (28,5)	103 (18,8)
PR	169 (31,6)	166 (30,7)	187 (34,2)
Celková odpoveď: CR, VGPR, alebo PR	402 (75,1)	397 (73,4)	341 (62,3)
Trvanie odpovede - (mesiace)h
Mediána (95% IS)b	35,0 (27,9; 43,4)	22,1 (20,3;24,0)	22,3 (20,2; 24,9)

AMT = antimyelómova liečba; IS = interval spoľahlivosti; CR = kompletná odpoveď; d = nízkodávkovaný dexametazón; HR
= miera rizika; IMWG = Mezinárodná myelómová pracovná skupina (International Myeloma Working Group); IRAC = Nezávislá komisia pre posudzovanie odpovede (Independent Response Adjudication Committee); M = melfalán; max = maximum; min = minimum; NE = nestanoviteľné; OS = celkové prežívanie; P = prednizón; PFS = prežívanie bez progresie; PR = čiastočná odpoveď; R = lenalidomid; Rd = Rd podávané po zdokumentovanú progresiu ochorenia; Rd18 = Rd podávané ≥ 18 cyklov; SE = štandardná chyba; T = talidomid; VGPR = veľmi dobrá čiastočná odpoveď; vs = versus, oproti. a Medián je založený na Kaplanovom-Meierovom odhade.
b 95% IS okolo mediánu.

c Založené na Coxovom modeli proporcionálnych rizík porovnajúcom funkcie rizík spojené s liečebnými skupinami.
d p-hodnota je založená na nestratifikovanom log-rank teste Kaplan-Meierovej krivky rozdielov medzi liečebnými skupinami.
e Predbežný koncový ukazovateľ (PFS2)
f Medián je jednorozmerná štatistika bez úpravy pre cenzurovanie.
g Najlepší odhad posudzovanej odpovede počas liečebnej fázy klinického skúšania (pre definíciu každej kategórie odpovede, dátum uzávierky pre údaje = 24. máj 2013).
h uzávierka údajov 24. mája 2013

• Lenalidomid v kombinácii s melfalánom a prednizónom nasledovaný udržiavacou liečbou u pacientov, ktorí nie sú spôsobilí na transplantáciu
Bezpečnosť a účinnosť lenalidomidu bola hodnotená vo fáze III multicentrickej, randomizovanej,
dvojito zaslepenej štúdii s troma skupinami (MM-015) u pacientov, ktorí mali 65 rokov alebo boli
starší a mali hodnotu kreatinínu v sére <2,5 mg/dl. Štúdia porovnávala lenalidomid v kombinácii s melfalánom a prednizónom (MPR) s udržiavacou liečbou lenalidomidom alebo bez nej do progresie ochorenia s melfalánom a prednizónom počas maximálne 9 cyklov. Pacienti boli randomizovaní v pomere 1: 1: 1 do jednej z 3 liečebných skupín. Pacienti boli randomizovaní podľa veku (≤ 75 oproti
> 75 rokov) a štádia ochorenia (ISS; štádiá I a II oproti štádium III).

Toto klinické skúšanie skúmalo použitie kombinovanej liečby MPR (melfalán 0,18 mg/kg perorálne v dňoch 1 až 4 opakovaných 28-dňových cyklov, prednizón v dávke 2 mg/kg perorálne v dňoch 1 až 4 opakovaných 28-dňových cyklov a lenalidomid 10 mg denne perorálne v dňoch 1 až 21 opakovaných
28-dňových cyklov) ako indukčnú liečbu, až 9 cyklov. Pacienti, ktorí absolvovali 9 cyklov, alebo ktorí nemohli dokončiť 9 cyklov z dôvodu intolerancie, pristúpili k udržiavacej liečbe lenalidomidom so
začiatočnou dávkou 10 mg perorálne v dňoch 1 až 21 opakovaných 28-dňových cykloch až do
progresie ochorenia.

Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti v klinickom skúšaní bolo prežívanie bez progresie (PFS). Celkovo bolo 459 pacientov zaradených do štúdie, 152 pacientov randomizovaných do skupiny MPR + R, 153 pacientov bolo randomizovaných do skupiny MPR + p a 154 pacientov bolo randomizovaných do skupiny MPp + p. Demografické údaje a východisková charakteristika súvisiaca
s chorobou boli vyvážené vo všetkých 3 skupinách; predovšetkým, približne 50% pacientov zaradených do každej skupiny malo nasledujúce charakteristiky; ISS štádium III a klírens kreatinínu
<60 ml/min. Priemerný vek bol 71 v skupinách MPR + R a MPR + p a 72 v MPp + p skupine.

Výsledky analýzy PFS, PFS2, OS s uzávierkou údajov v apríli 2013 bol medián sledovania všetkých prežívajúcich jedincov 62,4 mesiacov, výsledky štúdie sú uvedené v tabuľke 10:

Tabuľka 10. Súhrn údajov o celkovej účinnosti

	MPR+R (N=152)	MPR+p (N=153)	MPp +p (N=154)
PFS hodnotený skúšajúcim -(mesiace)
Mediána PFS, mesiace (95% IS)	27,4 (21,3; 35,0)	14,3 (13,2; 15,7)	13,1 (12,0; 14,8)
HR [95% IS]; p-hodnota
MPR+R vs MPp+p	0,37 (0,27; 0,50); <0,001
MPR+R vs MPR+p	0,47 (0,35; 0,65); <0,001
MPR+p vs MPp +p	0,78 (0,60; 1,01); 0,059
PFS2 - (mesiace) ¤
Mediána PFS2, mesiace (95% IS)	39,7 (29,2; 48,4)	27,8 (23,1; 33,1)	28,8 (24,3; 33,8)
HR [95% IS]; p-hodnota
MPR+R vs MPp+p	0,70 (0,54; 0,92); 0,009
MPR+R vs MPR+p	0,77 (0,59; 1,02); 0,065
MPR+p vs MPp +p	0,92 (0,71; 1,19); 0,051
Celkové prežívanie (mesiace)
Mediána OS, mesiace (95% IS)	55,9 (49,1; 67,5)	51,9 (43,1; 60,6)	53,9 (47,3; 64,2)
HR [95% IS]; p-hodnota
MPR+R vs MPp+p	0,95 (0,70; 1,29); 0,736

MPR+R vs MPR+p	0,88 (0,65; 1,20); 0,43
MPR+p vs MPp +p	1,07 (0,79; 1,45); 0,67
Sledovanie (mesiace)
Medián (min, max): všetci pacienti	48,4 (0,8; 73,8)	46,3 (0,5; 71,9)	50,4 (0,5; 73,3)
O dpoveď na liečbu myelómu hodnotená skúšajúcim n (%)
CR	30 (19,7)	17 (11,1)	9 (5,8)
PR	90 (59,2)	99 ( 64,7)	75 (48,7)
Stabilné ochorenie (SD)	24 (15,8)	31 (20,3)	63 (40,9)
Odpoveď nehodnotiteľná (NE)	8 (5,3)	4 (2,6)	7 (4,5)
T rvanie odpovede hodnotené skúšajúcim ( CR+ P R ) - (mesiace)
Mediána (95% IS)	26,5 (19,4; 35,8)	12,4 (11,2; 13,9)	12,0 (9,4; 14,5)

IS = interval spoľahlivosti; CR = kompletná odpoveď; HR = miera rizika; M = melfalán; NE = nestanoviteľné; OS = celkové
prežívanie; p = placebo; P = prednizón; PD = progresia ochorenia; PR = parciálna odpoveď; R = lenalidomid; SD = stabilné ochorenie; VGPR = veľmi dobrá čiastočná odpoveď.
ª Medián je založený na Kaplanovom-Meierovom odhade.
¤PFS2 (predbežný koncový ukazovateľ) bol definovaný pre všetkých pacientov (ITT) ako čas od randomizácie do začiatku 3. Línie antimyelómovej liečby (AMT) alebo úmrtia všetkých randomizovaných pacientov

Podporné štúdie novodiagnostikovaného mnohopočetného myelómu
Otvorené, randomizované, multicentrické klinické skúšanie fázy III (ECOG E4A03) bolo uskutočnené u 445 pacientov s novodiagnostikovaným mnohopočetným myelómom; 222 pacientov bolo randomizovaných do skupiny lenalidomid/ nízkodávkovaný dexametazón, a 223 pacientov bolo randomizovaných do skupiny lenalidomid/ štandardne dávkovaný dexametazón. Pacienti randomizovaní do skupiny lenalidomid/ štandardne dávkovaný dexametazón užívali lenalidomid
25 mg denne v 1. až 21. deň každých 28 dní spolu s nízkodávkovaným dexametazónom 40 mg denne
v dňoch 1 až 4, 9 až 12 a 17 až 20 každých 28 dní, prvé štyri liečebné cykly. Pacienti randomizovaní
do skupiny lenalidomid/nízkodávkovaný dexametazón užívali lenalidomid 25 mg denne v 1. až 21. deň každých 28 dní spolu s nízkodávkovaným dexametazónom 40 mg denne v dňoch 1, 8, 15, a 22 každých 28 dní. V skupine lenalidomid/nízkodávkovaný dexametazón 20 pacientov (9,1%) malo aspoň jedno prerušenie liečby v porovnaní so 65 pacientmi (29,3%) v skupine lenalidomid/štandardne dávkovaný dexametazón.

V post-hoc analýze bola pozorovaná nižšia mortalita v skupine lenalidomid/nízkodávkovaný dexametazón 6,8% (15/220) v porovnaní so skupinou lenalidomid/ štandardne dávkovaný dexametazón 19,3% (43/223) u pacientov s novodiagnostikovaným mnohopočetným myelómom, s mediánom sledovania 72,3 týždňa.

Avšak, po dlhšej dobe sledovania, sa rozdiel v celkovom prežívaní v prospech lenalidomidu/nízko dávkovaného dexametazónu znižuje.

Mnohopočetný myelóm s aspoň jednou predchádzajúcou liečbou
Účinnosť a bezpečnosť lenalidomidu sa vyhodnocovala v dvoch multicentrických, randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných, štúdiách fázy III (MM-009 a MM-010). Štúdie boli vykonávané u pacientov s mnohopočetným myelómom, ktorí v minulosti už podstúpili inú liečbu. V štúdiách boli pacienti zadelení do dvoch paralelných kontrolných skupín a porovnávala sa liečba lenalidomidom plus dexametazónom oproti liečbe samotným dexametazónom. Z 353 pacientov v štúdiách MM-009 a MM-010, ktorým sa podával lenalidomid/dexametazón, bolo 45,6% vo veku 65 rokov a starších. Zo 704 pacientov vyhodnocovaných v štúdiách MM-009 a MM-010 bolo 44,6% vo veku 65 rokov a starších.

V oboch štúdiách užívali pacienti v skupine lenalidomid/dexametazón (len/dex) 25 mg lenalidomidu
perorálne jedenkrát denne v 1. až 21. deň a zodpovedajúcu kapsulu placeba jedenkrát denne v 22. až
28. deň každého 28-dňového cyklu. Pacienti v skupine placebo/dexametazón (placebo/dex) užívali 1
kapsulu placeba denne v 1. až 28. deň každého 28-dňového cyklu. Pacienti v oboch liečebných skupinách užívali 40 mg dexametazónu perorálne jedenkrát denne v 1. až 4., 9. až 12. a 17. až 20. deň

každého 28-dňového cyklu počas prvých 4 cyklov liečby. Po prvých 4 cykloch liečby bola dávka dexametazónu znížená na 40 mg perorálne jedenkrát denne v 1. až 4 deň každého 28-dňového cyklu. V oboch štúdiách sa s liečbou pokračovalo až do progresie ochorenia. V oboch štúdiách bola povolená úprava dávkovania na základe klinických a laboratórnych nálezov.

Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti v rámci hodnotenia účinnosti v oboch štúdiách bol čas
do progresie (Time To Progression, TTP). Celkove sa v štúdii MM-009 vyhodnotilo 353 pacientov;
177 v skupine len/dex a 176 v skupine placebo/dex a v štúdii MM-010 sa celkove vyhodnotilo 351
pacientov; 176 v skupine len/dex a 175 v skupine placebo/dex.

V oboch štúdiách boli východiskové demografické vlastnosti a charakteristika súvisiaca s chorobou pacientov medzi skupinami len/dex a placebo/dex porovnateľné. Obe skupiny pacientov predstavovali vekový medián 63 rokov, s porovnateľným pomerom mužov k ženám. Stav podľa kritérií ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group), ako aj počet a druh predchádzajúcich terapií, bol medzi oboma skupinami porovnateľný.

Predbežná analýza oboch štúdií preukázala, že vzhľadom na primárny koncový ukazovateľ, čas do progresie ochorenia TTP (medián sledovania 98,0 týždňov), bol len/dex štatisticky signifikantne lepší (p < 0,00001) ako samotným dexametazón. Pomer kompletnej odpovede a celkovej odpovede bol v oboch štúdiách v skupine len/dex tiež signifikantne vyšší ako v skupine placebo/dex. Výsledky týchto analýz následne viedli k odslepeniu oboch štúdií, aby pacientom zo skupiny placebo/dex mohla byť podávaná kombinovaná liečba len/dex.

Vykonala sa rozšírená analýza účinnosti s mediánom sledovania 130,7 týždňov. Tabuľka 10 súhrnne uvádza výsledky analýz účinnosti pokračovacej liečby – súhrnné štúdie MM-009 a MM-010.

V tejto súhrnnej rozšírenej analýze pokračovacej liečby bol medián TTP 60,1 týždňov (95% IS: 44,3;
73,1) u pacientov liečených len/dex (N = 353) oproti 20,1 týždňom (95% IS: 17,7; 20,3) u pacientov
liečených placebom/dex (N = 351). Medián prežitia bez progresie bol 48,1 týždňov (95% IS: 36,4;
62,1) u pacientov liečených len/dex oproti 20,0 týždňom (95% IS: 16,1; 20,1) u pacientov liečených placebom/dex. Medián trvania liečby bol 44,0 týždňov (min: 0,1; max: 254,9) pri len/dex a 23,1
týždňov (min: 0,3 max: 238,1) pri placebe/dex. Hodnoty kompletnej odpovede (Complete Response,
CR), čiastočnej odpovede (Partial Response, PR) a celkovej odpovede (CR+PR) v skupine len/dex zostali v oboch štúdiách signifikantne vyššie ako v skupine placebo/dex. Medián celkového prežívania (Overall Survival, OS) v rozšírenej analýze pokračovacej liečby súhrnných štúdií bol 164,3 týždňov (95% IS: 145,1; 192,6) u pacientov liečených len/dex oproti 136,4 týždňom (95% IS: 113,1; 161,7)
u pacientov liečených placebom/dex. Napriek tomu, že 170 z 351 pacientov randomizovaných pre placebo/dex užilo lenalidomid po progresii ochorenia alebo po otvorení štúdií, súhrnná analýza
celkového prežívania preukázala štatisticky signifikantne lepšie prežívanie pri len/dex v porovnaní s
placebom/dex (pomer rizika [Hazard Ratio, HR] = 0,833; 95% IS = [0,687; 1,009], p = 0,045).

Tabuľka 11. Súhrn výsledkov analýzy účinnosti od dátumu ukončenia rozšírenej pokračovacej liečby — súhrnné štúdie MM-009 a MM-010 (ukončenie 23. júla 2008 a 2. marca 2008, v uvedenom poradí)

Cieľový ukazovateľ	len/dex (N=353)	placebo/dex (N=351)
Čas do udalosti			HR [95% IS], p-hodnotaa
Čas do progresie Medián [95% IS], týždne	60,1 [44,3; 73,1]	20,1 [17,7; 20,3]	0,350 [0,287; 0,426], p < 0,001
Obdobie bez progresie Medián [95% IS], týždne	48,1 [36,4; 62,1]	20,0 [16,1; 20,1]	0,393 [0,326; 0,473] p < 0,001
Cieľ liečby	len/dex (N=353)	placebo/dex (N=351)

Celkové prežívanie Medián [95% IS], týždne 1-ročné celkové prežívanie	164,3 [145,1;192,6] 82%	136,4 [113,1; 161,7] 75%	0,833 [0,687; 1,009] p = 0,045
Miera odpovede			P o m er pravdepodobnosti [ 95% IS], p-hodnota b
Celková odpoveď [n, %] Kompletná odpoveď [n, %]	212 (60,1) 58 (16,4)	75 (21,4) 11 (3,1)	5,53 [3,97; 7,71], p < 0,001 6,08 [3,13; 11,80], p < 0,001

a: Dvojstranný (two-tailed) log rank test porovnávajúci krivky prežívania medzi liečenými skupinami
b: Dvojstranný (two-tailed) chi-kvadrát test korigovaný pre spojitosť

Folikulárny lymfóm
AUGMENT - CC-5013-NHL-007
Účinnosť a bezpečnosť lenalidomidu v kombinácii s rituximabom v porovnaní s rituximabom s placebom boli hodnotené u pacientov s relabovaným/refraktérnym iNHL vrátane FL v multicentrickej,
randomizovanej, dvojito zaslepenej kontrolovanej štúdii fázy 3(CC-5013-NHL-007 [AUGMENT]).

Randomizovaných bolo celkovo 358 pacientov vo veku minimálne 18 rokov s histologicky potvrdeným MZL alebo 1., 2. alebo 3. stupňom FL (CD20+ pomocou prietokovej cytometrie alebo histochémie) skúšajúcim alebo lokálnym patológom v pomere 1:1. Osoby boli v minulosti liečené minimálne jednou predchádzajúcou chemoterapiou, imunoterapiou alebo chemoimunoterapiou.

Lenalidomid sa podával perorálne jedenkrát denne 20 mg po dobu prvých 21 dní opakovaného 28-
dňového cyklu v priebehu 12 cyklov alebo do neprijateľnej toxicity. Dávka rituximabu bola 375
mg/m2 každý týždeň v 1. cykle (1., 8., 15. a 22. deň) a 1. deň každého 28-dňového cyklu po dobu 2. až
5. cyklu. Všetky výpočty dávok rituximabu boli založené na pacientovom povrchu tela (Body surface area, BSA) s použitím pacientovej aktuálnej hmotnost.
Demografické údaje a charakteristiky ochorenia boli podobné v oboch liečebných skupinách. Primárnym cieľom štúdie bolo porovnať účinnosť lenalidomidu v kombinácii s rituximabom a
rituximabu s placebom u pacientov s relabovaným/refraktérnym FL 1., 2. alebo 3a stupňa alebo MZL.
Účinnosť bola určená na základe PFS ako primárny cieľ, stanovený pomocou IRC podľa kritérií
Medzinárodnej pracovnej skupiny 2007 (International Working Group, IWG), ale bez pozitrónovej
emisnej tomografie (Positron emission tomography, PET).

Druhotným cieľom štúdie bolo porovnať bezpečnosť lenalidomidu v kombinácii s rituximabom a rituximabu s placebom. Ďalšie druhotné ciele boli porovnať účinnosť rituximabu v kombinácii s lenalidomidom a rituximabu s placebom podľa nasledujúcich ďalších parametrov účinnosti: Stupeň celkovej odpovede (Overall response rate, ORR), miera CR a dĺžka trvania odpovede (Duration of response, DoR) podľa IWG 2007 bez PET a OS.

Výsledky z celkovej populácie zahŕňajúcej pacientov s FL a MZP preukázali, že pri mediáne následného sledovania 28,3 mesiacov štúdia splnila primárny koncový ukazovateľ PFS s pomerom rizika (HR) (95% interval spoľahlivosti [IS]) 0,45 (0,33;0,61), p-hodnota < 0,0001. Výsledky účinnosti u pacientov s folikulárnym lymfómom sú prezentované v tabuľke 12.

Tabuľka 12. Súhrn údajov o účinnosti u pacientov s folikulárnym lymfómom – štúdia CC-5013- NHL-007

	FL (N = 295)
	Lenalidomid a rituximab (N = 147)	Placebo a rituximab (N = 148)
Prežitie bez progresie (Progression free survival, PFS) (Pravidlá cenzúry EMA)
Medián PFSa (95% IS) (mesiace)	39,4 (25,1; NE)	13,8 (11,2; 16.0)
HR [95% IS]	0,40 (0,29; 0,55)b
p-hodnota	< 0,0001c

O bjektívna odpoveď d ( C R +PR), n ( % )  (IRC, 2007IWGRC) 95% ISf	118 (80,3) (72,9; 86,4)	82 (55,4) (47,0; 63,6)
C elková odpoveď d , f n (%) (IRC, 2007 IWGRC) (IRC, 2007 IWGRC) 95% ISf	51 (34,7) (27,0; 43,0)	29 (19,6) (13,5; 26,9)
D ĺ ž ka trvania odpovede d ( m edián) (m e siace) 95% ISa	36,6 (24,9; NE)	15,5 (11,2; 25,0)
C elkové prežitie d , e ( O verall survival, O S)
Miera OS v 2 rokoch %	139 (94,8) (89,5; 97,5)	127 (85,8) (78,5; 90,7)
HR [95% IS]	0,45 (0,22; 0,92)b
Sledovanie
Medián dĺžky trvania sledovania (min., max.) (mesiace)	29,2 (0,5; 50,9)	27,9 (0,6; 50,9)

a Medián je založený na analýze Kaplana-Meiera
b Pomer rizika a jeho interval spoľahlivosti boli odvodené od nestratifikovaného Cox proportional
hazard modelu.
c P-hodnota z log-rank testu
d Sekundárne a výskumné ciele nie sú α-kontrolované
e Pri mediáne sledovania 28,6 mesiacov bolo v skupine R2 11 úmrtí a v kontrolnej skupine 24
úmrtí.
f Exaktný interval spoľahlivosti pre binomálnu distribúciu.

Folikulárny lymfóm u pacientov refraktérnych na rituximab
MAGNIFY - CC-5013-NHL-008
Do obdobia úvodnej liečby s 12 cyklami lenalidomidu plus rituximabu bolo celkovo zaradených
232 pacientov vo veku minimálne 18 rokov s histologicky potvrdeným FL (1., 2. alebo 3a stupňa alebo MZL) skúšajúcim alebo lokálnym patológom. Osoby, ktoré na konci obdobia úvodnej liečby
dosiahli CR/CRu, PR alebo SD boli randomizované a vstúpili do obdobia udržiavacej liečby. Všetci
pacienti, ktorí boli zaradení, podstúpili v minulosti aspoň jednu liečbu lymfómu. V porovnaní so štúdiou NHL-007 štúdia NHL-008 zahŕňala pacientov, ktorí boli refraktérni k rituximabu (žiadna
odpoveď alebo relaps do 6 mesiacov od liečby rituximabom alebo boli dvojito refraktérni k rituximabu
a chemoterapii).

V priebehu indukčného obdobia liečby bol lenalidomid 20 mg podávaný 1.-21. deň opakovaných
28-dňových cyklov po dobu 12 cyklov alebo do neprijateľnej toxicity alebo do odvolania súhlasu
alebo progresie ochorenia. Dávka rituximabu bola 375 mg/m2 každý týždeň v 1. cykle (1., 8., 15. a 22. deň) a 1. deň každého druhého 28-dňového cyklu (3., 5., 7., 9. a 11. cyklus) po dobu terapie 12 cyklov.
Všetky výpočty dávok rituximabu boli založené na pacientovom povrchu tela (Body surface area,
BSA) s použitím pacientovej aktuálnej váhy.

Prezentované údaje sú založené na predbežnej analýze zameriavajúcej sa na jednoskupinové liečebné indukčné obdobie. Účinnosť bola založená na ORR podľa najlepšej odpovede ako primárny cieľ s využitím modifikácie z roku 1999 Medzinárodnej pracovnej skupiny kritérií odpovede (International Working Group Response Criteria, IWFRC). Druhotným cieľom bolo zhodnotiť ostatné parametre účinnosti ako DoR.

Tabuľka 13: Súhrn údajov o celkovej účinnosti (Liečebné indukčné obdobie) – štúdia CC-
5013- NHL-008
Všetci pacienti Pacienti s FL

	Celkom N=187a	refraktérny k rituximabu: Áno N=77	refraktérny k rituximabu: Nie N=110	Celkom N=148	refraktérny k rituximabu: Áno N=60	refraktérny k rituximabu: Nie N=88
ORR, n (%) (CR+CRu+PR)	127 (67,9)	45 (58,4)	82 (75,2)	104 (70,3)	35 (58,3)	69 (79,3)
CRR, n (%) (CR+Cru)	79 (42,2)	27 (35,1)	52 (47,7)	62 (41,9)	20 (33,3)	42 (48,3)
P očet osôb s odpoveďou	N= 127	N= 45	N= 82	N= 104	N= 35	N= 69
% osôb s DoR b ≥ 6 m esiacov (95% IS) c	93,0 ( 85,1;96,8)	90,4 ( 73,0;96,8)	94,5 ( 83,9; 98,2)	94,3 ( 85,5;97,9)	96,0 ( 74,8;99,4)	93,5 ( 81,0;97,9)
% osôb s DoR b ≥ 12 mesiacov (95% IS) c	79,1 (67,4;87,0)	73,3 (51,2;86,6)	82,4 (67,5;90,9)	79,5 (65,5;88,3)	73,9 (43,0;89,8)	81,7 (64,8;91,0)

IS = interval spoľahlivosti; DOR = trvanie odpovede; FL = folikulárny lymfóm
a Primárna analýza populácie z tejto štúdie je populácia vyhodnocovania indukčnej účinnosti
(Induction Efficacy Evaluable, IEE)
b Trvanie odpovede je definované ako čas (mesiace) od začiatku odpovede (aspoň PR) po dokumentovanú progresiu ochorenia alebo úmrtie, čo sa vyskytne skôr.
c Štatistické údaje získané Kaplanovou-Meierovou metódou. 95 % CI je na základe
Greenwoodovho vzorca.
Poznámky: Analýza sa uskutočnila len u osôb, ktoré dosiahli PR alebo lepší výsledok po dátume prvej dávky úvodnej liečby a pred akoukoľvek liečbou udržiavacieho obdobia a akoukoľvek následnou liečbou lymfómu v úvodnom období. Percentuálne hodnoty sú na základe celkového počtu osôb, ktoré dosiahli odpoveď.

Pediatrickápopulácia
Európska agentúra pre lieky (European Medicines Agency, EMA) udelila špecifickú produktovú výnimku pre referenčný liek obsahujúci lenalidomid, ktorá platí vo všetkých podskupinách
pediatrickej populácie so zrelými novotvarmi z B-buniek (informácie o použití v pediatrickej
populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Lenalidomid má asymetrický atóm uhlíka a môže preto existovať v opticky aktívnych formách S(-) a R(+). Lenalidomid sa produkuje ako racemická zmes. Lenalidomid je všeobecne lepšie rozpustný v organických rozpúšťadlách, ale najvyššiu rozpustnosť vykazuje v pufrovom roztoku 0,1N HCl.

Absorpcia
Lenalidomid sa po perorálnom podaní zdravým dobrovoľníkom nalačno rýchlo absorbuje a dosahuje maximálne koncentrácie v plazme 0,5 až 2 hodiny po podaní. U pacientov, rovnako ako u zdravých
dobrovoľníkov, sa maximálna koncentrácia (Cmax) a plocha pod krivkou závislosti času a koncentrácie
(AUC) zvyšujú úmerne so zvyšovaním dávky. Opakované dávky nespôsobujú značnú akumuláciu
lieku. Relatívna expozícia S- a R- stereoizomérom lenalidomidu v plazme je približne 56% a 44%.

Súbežné podávanie s vysokokalorickým jedlom s vysokým obsahom tukov u zdravých dobrovoľníkov znižuje mieru absorpcie, čo má za následok zníženie plochy pod krivkou závislosti koncentrácie a času (AUC) približne o 20% a zníženie Cmax v plazme o 50 %. V hlavných registračných štúdiách s mnohopočetným myelómom a myelodysplastickým syndrómom, v ktorých sa stanovila bezpečnosť a účinnosť lenalidomidu, bol však liek podávaný bez ohľadu na príjem jedla. A tak sa môže lenalidomid podávať s jedlom alebo bez jedla.

Distribúcia

I n vitro bolo viazanie (14C)-lenalidomidu na proteíny v plazme nízke, s priemerným viazaním na proteíny v plazme na úrovni 23% u pacientov s mnohopočetným myelómom a 29% u zdravých dobrovoľníkov.

Lenalidomid je prítomný v ľudskej sperme (< 0,01% dávky) po podaní 25 mg/deň a 3 dni po ukončení užívania je liek nedetekovateľný v sperme zdravých osôb (pozri časť 4.4).

Biotransformáciaaeliminácia
Výsledky metabolických štúdií ľudí in vitro preukázali, že lenalidomid nie je metabolizovaný prostredníctvom enzýmov cytochrómu P450, čo naznačuje, že podávanie lenalidomidu s liekmi, ktoré inhibujú enzýmy cytochrómu P450, pravdepodobne nevedie k metabolickým liekovým interakciám u ľudí. In vitro štúdie naznačujú, že lenalidomid nemá inhibičný účinok na CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A alebo UGT1A1. Preto je pravdepodobné, že lenalidomid nespôsobí klinicky významné liekové interakcie pri súbežnom podávaní so substrátmi týchto enzýmov.

Štúdie uskutočnené in vitro naznačujú, že lenalidomid nie je substrátom proteínu rezistencie karcinómu prsníka (breast cancer resistance protein, BCRP) u ľudí, transportných proteínov vyvolávajúce rezistenciu na viaceré lieky MRP1, MRP2 alebo MRP3 spájaných s MRP (multidrug resistance protein, MRP), transportérov OAT1 a OAT3 pre organické anióny (organic anion transporters, OAT), polypeptidového transportéru 1B1 pre organické anióny (organic anion transporting polypeptide 1B1, OATP1B1), transportérov OCT1 a OCT2 pre organické katióny (organic cation transporter, OCT), proteínu vylučujúceho viaceré lieky a toxíny MATE1 (multidrug and toxin extrusion protein, MATE) a neobvyklých transportérov OCTN1 a OCTN2 pre organické katióny (organic cation transporters novel, OCTN).

In vitro štúdie naznačujú, že lenalidomid nemá inhibičný účinok na exportnú pumpu žlčových solí u ľudí (human bile salt export pump, BSEP), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 a OCT2.

Väčšia časť lenalidomidu sa vylúči renálnym vylučovaním. Podiel renálneho vylučovania v celkovom klírense u osôb s normálnou funkciou obličiek bol 90%, pričom 4% lenalidomidu sa vylúčilo stolicou.

Lenalidomid sa slabo metabolizuje, nakoľko 82% dávky sa vylúči v nezmenenej forme močom. Hydroxy-lenalidomid predstavuje 4,59% a N-acetyl-lenalidomid 1,83% vylúčenej dávky. Renálny klírens lenalidomidu prevyšuje mieru glomerulárnej filtrácie a preto je aspoň do určitej miery aktívne vylučovaný.

V dávkach 5 až 25 mg/deň je polčas v plazme u zdravých dobrovoľníkov približne 3 hodiny a u pacientov s mnohopočetným myelómom, myelodysplastickým syndrómom alebo lymfómom z plášťových buniek sa pohybuje od 3 do 5 hodín.

Staršie osoby
Nevykonali sa žiadne klinické štúdie na hodnotenie farmakokinetiky lenalidomidu u starších osôb. Populačné farmakokinetické analýzy zahŕňali pacientov vo veku 39 až 85 rokov a naznačujú, že vek
neovplyvňuje klírens lenalidomidu (prítomnosť v plazme). Keďže je u starších osôb pravdepodobnejšia znížená funkcia obličiek, pri voľbe dávkovania sa odporúča opatrnosť a je vhodné
sledovať funkciu obličiek.

Poruchafunkcieobličiek
Farmakokinetika lenalidomidu sa skúmala u osôb s poruchou funkcie obličiek z dôvodu iných ako malígnych ochorení. V tejto štúdii sa na klasifikáciu funkcie obličiek použili dve metódy: klírens kreatinínu v moči meraný počas 24 hodín a klírens kreatinínu stanovený pomocou Cockcroftovho- Gaultovho vzorca. Výsledky naznačujú, že so znížením funkcie obličiek (< 50 ml/min) úmerne klesá celkový klírens lenalidomidu, čo má za následok zvýšenie AUC. AUC sa zvýšilo približne 2,5, 4 a 5- násobne u osôb so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek, s ťažkou poruchou funkcie obličiek a s terminálnym štádiom obličkového ochorenia, v uvedenom poradí, v porovnaní so skupinou

zahrňujúcou osoby s normálnou funkciou obličiek a osoby s miernou poruchou funkcie obličiek. Polčas lenalidomidu sa z približne 3,5 hodín u pacientov s klírensom kreatinínu > 50 ml/min zvyšuje na viac ako 9 hodín u pacientov so zníženou funkciou obličiek s klírensom kreatinínu < 50 ml/min. Porucha funkcie obličiek však nezmenila vstrebávanie lenalidomidu po perorálnom podaní. Hodnota Cmax je u zdravých jedincov a pacientov s poruchou funkcie obličiek podobná. Približne 30% liečiva v tele sa vylúčilo počas jednej 4-hodinovej dialýzy. Odporúčaná úprava dávkovania u pacientov s poruchou funkcie obličiek je opísaná v časti 4.2.

Poruchafunkciepečene
Populačné farmakokinetické analýzy zahŕňali pacientov s miernou poruchou funkcie pečene (N=16, celkový bilirubín > 1 až ≤ 1,5 x ULN alebo AST > ULN) a naznačujú, že mierna porucha funkcie
pečene neovplyvňuje klírens lenalidomidu (prítomnosť v plazme). Nie sú dostupné žiadne údaje u
pacientov so stredne ťažkou až ťažkou poruchou funkcie pečene.

Inévnútornéfaktory
Populačné farmakokinetické analýzy naznačujú, že telesná hmotnosť (33 – 135 kg), pohlavie, rasa a typ hematologickej malignity (MM, MDS alebo MCL) nemajú klinicky významný účinok na klírens lenalidomidu u dospelých pacientov.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Štúdia embryofetálneho vývoja sa vykonala na opiciach, ktorým sa podával lenalidomid v dávkach od
0,5 a až do 4 mg/kg/deň. Pozorovania tejto štúdie naznačujú, že lenalidomid spôsobil externé malformácie, vrátane nepriechodnosti anusu a malformácie horných a dolných končatín (skrivená,
skrátená, deformovaná, zle otočená a/alebo chýbajúca časť končatiny, oligodaktýlia a/alebo
polydaktýlia) u potomstva samíc opíc, ktoré dostávali liečivo počas gravidity.

U jednotlivých plodov sa pozorovali aj rôzne viscerálne zmeny (zmena farby, červené ložiská v rozličných orgánoch, malé množstvo bezfarebného tkaniva nad atrioventrikulárnou chlopňou, malý žlčník, deformovaná bránica).

Lenalidomid môže mať akútny toxický účinok; minimálna smrteľná dávka po perorálnom podaní bola u hlodavcov > 2000 mg/kg/deň. Opakované perorálne podanie dávky 75, 150 a 300 mg/kg/deň potkanom po dobu až 26 týždňov spôsobilo v prípade všetkých 3 dávok a najvýraznejšie u samíc, zvratné, s liečbou súvisiace zvýšenie mineralizácie v obličkovej panvičke. Za hodnotu dávky bez pozorovaného nepriaznivého účinku (no observed adverse effect level, NOAEL) sa považovala hodnota do 75 mg/kg/deň, ktorá je približne 25-násobne vyššia ako denná expozícia u ľudí na základe expozície AUC. Opakované perorálne podávanie 4 a 6 mg/kg/deň opiciam po dobu až 20 týždňov viedlo k úmrtnosti a významnej toxicite (výrazná strata hmotnosti, znížený počet erytrocytov, leukocytov a trombocytov, krvácanie početných orgánov, zápal gastrointestinálneho traktu, lymfoidná atrofia a atrofia kostnej drene). Opakované perorálne podávanie v dávke 1 a 2 mg/kg/deň opiciam po dobu až 1 rok spôsobilo zvratné zmeny v bunkovej štruktúre kostnej drene a mierny pokles pomeru myeloidných/erytroidných buniek a atrofiu týmusu. Mierny pokles počtu leukocytov sa pozoroval pri dávke 1 mg/kg/deň, ktorá približne zodpovedá rovnakej dávke u ľudí na základe porovnaní AUC.

In vitro (bakteriálna mutácia, ľudské lymfocyty, lymfóm myší, transformácia embryonálnych buniek škrečka zlatého) a in vivo (mikronukleus potkanov) štúdie mutagenity neodhalili žiadne účinky súvisiace s liekom na úrovni génov ani chromozómov. Štúdie karcinogenity s lenalidomidom sa neuskutočnili.

Štúdie vývojovej toxicity sa uskutočnili predtým na králikoch. V týchto šúdiách sa podávali králikom perorálne dávky 3, 10 a 20 mg/kg/deň. Pri dávkach 10 a 20 mg/kg/deň bola v závislosti od dávky pozorovaná absencia stredného laloka pľúc a narušenie polohy obličiek sa pozorovalo pri
20 mg/kg/deň. Aj keď sa tieto účinky pozorovali pri hladinách toxických pre matku, môžu byť pripísané priamemu účinku. Zmeny mäkkých tkanív a kostry sa tiež pozorovali u plodov pri dávkach
10 a 20 mg/kg/deň.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

O bsah kapsuly:
laktóza
mikrokryštalická celulóza (E 460)
sodná soľ kroskarmelózy (E 468)
stearát horečnatý (E470b)

Obal kapsuly
Želatína
oxid titaničitý (E171)
Len 2,5 mg/10 mg/15 mg: indigokarmín (E132)
Len 2,5 mg/10 mg žltý oxid železitý (E172)

Potlačový atrament Šelak (E904) Propylénglykol (E1520) čierny oxid železitý (E172) hydroxid draselný (E525)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

OPA/Al/PVC/Al blistre
OPA/Al/PVC/Al kalendárové blistre
OPA/Al/PVC/Al perforované blistre pre jednotlivú dávku
OPA/Al/PVC/Al perforované kalendárové blistre pre jednotlivú dávku

Veľkosti balenia:
OPA/Al/PVC/Al blistre: škatuľky obsahujúce 7, 14, 21, 28, 42 tvrdých kapsúl.

OPA/Al/PVC/Al kalendárové blistre: škatuľky obsahujúce 7, 14, 21, 28 a 42 kapsúl v 1, 2, 3, 4 a 6
kalendárových blistroch v každom po 7 tvrdých kapsúl.

OPA/Al/PVC/Al perforované blistre pre jednotlivú dávku: škatuľky obsahujúce 7 x 1, 14 x 1, 21 x 1,
28 x 1 tvrdá kapsula.

OPA/Al/PVC/Al perforované kalendárové blistre pre jednotlivú dávku: škatuľky obsahujúce 7 x 1,
14 x 1, 21 x 1, 28 x 1 tvrdá kapsula.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Kapsuly sa nemajú otvárať ani drviť. Ak sa prášok z lenalidomidu dostane do kontaktu s kožou, koža sa má okamžite a dôkladne umyť mydlom a vodou. Ak sa lenalidomid dostane do kontaktu so sliznicami, majú sa dôkladne opláchnuť vodou.

Zdravotnícki pracovníci a ošetrujúci personál majú pri narábaní s blistrom alebo kapsulou používať jednorazové rukavice.
Následne sa rukavice opatrne odstránia, aby sa zabránilo kontaktu s kožou, uložia sa do
uzatvárateľného plastového polyetylénového vrecka a zlikvidujú sa v súlade s národnými požiadavkami. Ruky sa následne dôkladne umyjú vodou a mydlom. Ženy, ktoré sú tehotné alebo majú podozrenie, že by mohli byť tehotné,nesmú s blistrom alebo s kapsulou narábať (pozri časť 4.4).

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Sandoz Pharmaceuticals d.d.
Verovškova 57
1000 Ľubľana
Slovinsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Lenalidomid Sandoz 2,5 mg: 59/0319/18-S Lenalidomid Sandoz 5 mg: 59/0320/18-S Lenalidomid Sandoz 10 mg: 59/0321/18-S Lenalidomid Sandoz 15 mg: 59/0322/18-S Lenalidomid Sandoz 25 mg: 59/0323/18-S



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 27. september 2018



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

08/2021