LENALIDOMID GRINDEKS 7,5 MG TVRDÉ KAPSULY cps dur 21x7,5 mg (blis.Al/PVC/Aclar/PVC)

="0" cellpadding="0" width="643"> Keď počet trombocytov
Odporúčaný postup
prvýkrát klesne na < 25 x 10⁹/l
vráti sa na ≥ 25 x 10⁹/l
prerušenie liečby lenalidomidom
pokračovanie liečby lenalidomidom a melfalánom v dávke na úrovni -1
pri každom ďalšom poklese pod 30 x 10⁹/l
vráti sa na ≥ 30 x 10⁹/l

prerušenie liečby lenalidomidom
pokračovanie liečby lenalidomidom v dávke najbližšej nižšej úrovne (dávka na úrovni -2 alebo -3) jedenkrát denne

Keď počet neutrofilov	Odporúčaný postup
prvýkrát klesne na < 0,5 x 109/la vráti sa na ≥ 0,5 x 109/l, keď je neutropénia jedinou pozorovanou toxicitou	prerušenie liečby lenalidomidom pokračovanie liečby lenalidomidom v začiatočnej dávke jedenkrát denne
vráti sa na ≥ 0,5 x 109/l, keď sa pozorujú od dávky závislé hematologické toxicity iné ako neutropénia	pokračovanie liečby lenalidomidom v dávke na úrovni -1 jedenkrát denne
pri každom ďalšom poklese pod < 0,5 x 109/l vráti sa na ≥ 0,5 x 109/l	prerušenie liečby lenalidomidom pokračovanie liečby lenalidomidom v dávke najbližšej nižšej úrovne jedenkrát denne

^aV prípade, že pacient nebol liečený G-CSF, začnite liečbu G-CSF. V 1. deň nasledujúceho cyklu pokračujte v podávaní G-CSF podľa potreby a udržujte dávku lenalidomidu, keď bola neutropénia jedinou DLT. V opačnom prípade znížte dávku o jednu úroveň na začiatku nasledujúceho cyklu.

Mnohopočetný myelóm s aspoň jednou predchádzajúcou liečbou
Liečba lenalidomidom sa nesmie začať, ak je ANC < 1,0 x 10⁹/l a/alebo ak je počet trombocytov < 75 x 10⁹/l alebo, v závislosti od rozsahu infiltrácie kostnej drene plazmatickými bunkami, počet trombocytov < 30 x 10⁹/l.

Odporúčaná dávka
Odporúčaná začiatočná dávka je 25 mg lenalidomidu perorálne jedenkrát denne v 1. až 21. deň opakovaných 28-dňových cyklov. Odporúčaná dávka dexametazónu je 40 mg perorálne jedenkrát denne v 1. až 4., 9. až 12. a 17. až 20. deň každého 28-dňového cyklu počas prvých 4 cyklov terapie a potom 40 mg denne v 1. až 4. deň každých 28 dní.
Predpisujúci lekári majú starostlivo zhodnotiť, ktorú dávku dexametazónu použiť, pričom treba vziať do úvahy zdravotný stav a stav ochorenia pacienta.

· Kroky pri znižovaní dávky

Začiatočná dávka	25 mg
Dávka na úrovni -1	15 mg
Dávka na úrovni -2	10 mg
Dávka na úrovni -3	5 mg

Keď počet trombocytov	Odporúčaný postup
prvýkrát klesne na < 30 x 109/l vráti sa na ≥ 30 x 109/l	prerušenie liečby lenalidomidom pokračovanie liečby lenalidomidom v dávke na úrovni -1
pri každom ďalšom poklese pod 30 x 109/l vráti sa na ≥ 30 x 109/l	prerušenie liečby lenalidomidom pokračovanie liečby lenalidomidom v dávke najbližšej nižšej úrovne (dávka na úrovni -2 alebo -3) jedenkrát denne. Nepodávať dávku nižšiu ako 5 mg jedenkrát denne.

Keď počet neutrofilov	Odporúčaný postup
prvýkrát klesne na < 0,5 x 109/l vráti sa na ≥ 0,5 x 109/l, keď je neutropénia jedinou pozorovanou toxicitou	prerušenie liečby lenalidomidom pokračovanie liečby lenalidomidom v začiatočnej dávke jedenkrát denne
vráti sa na ≥ 0,5 x 109/l, keď sa pozorujú od dávky závislé hematologické toxicity iné ako neutropénia	pokračovanie liečby lenalidomidom v dávke na úrovni -1 jedenkrát denne
pri každom ďalšom poklese pod < 0,5 x 109/l vráti sa na ≥ 0,5 x 109/l	prerušenie liečby lenalidomidom pokračovanie liečby lenalidomidom v dávke najbližšej nižšej úrovne (dávka na úrovni -1, -2 alebo -3) jedenkrát denne. Nepodávať dávku nižšiu ako 5 mg jedenkrát denne.

V prípade iných toxicít 3. alebo 4. stupňa ohodnotených ako súvisiacich s lenalidomidom má byť liečba prerušená a znovu obnovená v najbližšej nižšej úrovni dávky, iba keď sa toxicita zmiernila na ≤ 2. stupeň podľa uváženia lekára.

Prerušenie alebo ukončenie liečby lenalidomidom sa má zvážiť pri kožnom výseve 2. alebo 3. stupňa. Liečba lenalidomidom sa musí ukončiť pri angioedéme, výseve 4. stupňa, exfoliatívnom alebo bulóznom výseve alebo pri podozrení na Stevensov-Johnsonov syndróm (SJS), na toxickú epidermálnu nekrolýzu (TEN) alebo pri liekovej reakcii s eozinofíliou a systémovými symptómami (DRESS) a po ukončení kvôli týmto reakciám sa nemá liečba opäť znovu obnoviť.

Osobitné populácie
· Pediatrická populácia
Z dôvodu obáv ohľadom bezpečnosti sa Lenalidomid Grindeks nemá používať u detí a dospievajúcich od narodenia do menej ako 18 rokov (pozri časť 5.1).

· Staršie osoby
V súčasnosti dostupné farmakokinetické údaje sú popísané v časti 5.2. Lenalidomid sa v klinických štúdiách používal u pacientov s mnohopočetným myelómom vo veku do 91 rokov (pozri časť 5.1).

Keďže u starších pacientov je pravdepodobnejšia znížená funkcia obličiek, odporúča sa starostlivá voľba dávkovania a sledovanie činnosti obličiek.

Novodiagnostikovaný mnohopočetný myelóm: pacienti nespôsobilí na transplantáciu
Pacienti s novodiagnostikovaným mnohopočetným myelómom vo veku 75 rokov a starší majú byť pred začatím liečby starostlivo vyšetrení (pozri časť 4.4).

U pacientov starších ako 75 rokov liečených lenalidomidom v kombinácii s dexametazónom je začiatočná dávka dexametazónu 20 mg denne v 1., 8., 15. a 22. deň každého 28-dňového cyklu.

Pre pacientov starších ako 75 rokov liečených lenalidomidom v kombinácii s melfalánom a prednizónom nebola navrhnutá úprava dávky.

U pacientov s novodiagnostikovaným mnohopočetným myelómom vo veku 75 rokov a starších, ktorí užívali lenalidomid, bola pozorovaná vyššia incidencia závažných nežiaducich účinkov a nežiaducich účinkov, ktoré viedli k prerušeniu liečby.

Kombinovaná liečba lenalidomidom bola menej tolerovaná u pacientov s novodiagnostikovaným mnohopočetným myelómom starších ako 75 rokov v porovnaní s mladšou populáciou. Títo pacienti prerušovali liečbu vo vyššej miere kvôli intolerancii (3. alebo 4. stupeň nežiaducich účinkov a závažných nežiaducich účinkov), v porovnaní s pacientmi mladšími ako 75 rokov.

Mnohopočetný myelóm: pacienti s aspoň jednou predchádzajúcou liečbou
Percento pacientov s mnohopočetným myelómom vo veku 65 rokov alebo starších sa výrazne neodlišovalo medzi skupinou liečenou lenalidomidom/dexametazónom a placebom/dexametazónom. Z hľadiska bezpečnosti a účinnosti sa nepozoroval žiadny celkový rozdiel medzi týmito pacientmi a mladšími pacientmi, u starších osôb však nemožno vylúčiť väčšiu predispozíciu.

· Pacienti s poruchou funkcie obličiek
Lenalidomid sa vylučuje predovšetkým obličkami; u pacientov s vyšším stupňom poruchy funkcie obličiek môže byť narušená tolerancia liečby (pozri časť 4.4). Odporúča sa starostlivá voľba dávkovania a sledovanie činnosti obličiek.

U pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek a s mnohopočetným myelómom nie je potrebná úprava dávky. Nasledovné úpravy dávky sa odporúčajú na začiatku liečby a po celú dobu liečby u pacientov so stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie obličiek a v konečnom štádiu ochorenia obličiek. Nie sú skúsenosti z klinických štúdií fázy III s konečným štádiom ochorenia obličiek (End Stage Renal Disease, ESRD) (CLcr < 30 ml/min, vyžadujúcich dialýzu).

Mnohopočetný myelóm

Funkcia obličiek (klírens kreatinínu – CLcr)	Úprava dávky (1. až 21. deň opakovaných 28-dňových cyklov)
Stredne ťažká porucha funkcie obličiek (30 < CLcr < 50 ml/min)	10 mg jedenkrát denne1
Ťažká porucha funkcie obličiek (CLcr < 30 ml/min, nevyžaduje dialýzu)	7,5 mg jedenkrát denne2 15 mg každý druhý deň
Konečné štádium ochorenia obličiek (ESRD) (CLcr < 30 ml/min, vyžaduje dialýzu)	5 mg jedenkrát denne V deň dialýzy sa má dávka podať po dialýze.

¹ Dávku je možné po 2 cykloch zvýšiť na 15 mg jedenkrát denne, ak pacient nereaguje na liečbu a liečbu toleruje.
² V krajinách, v ktorých sú dostupné 7,5 mg kapsuly.

Po začatí liečby lenalidomidom má následná úprava dávky u pacientov s poruchou funkcie obličiek vychádzať zo znášanlivosti liečby individuálneho pacienta, ako je to popísané vyššie.

· Pacienti s poruchou funkcie pečene
Lenalidomid sa formálne neskúmal u pacientov s poruchou funkcie pečene a neexistujú žiadne zvláštne odporúčania na dávkovanie.

Spôsob podávania
Perorálne použitie.
Kapsuly Lenalidomid Grindeks sa majú užívať perorálne približne v rovnaký čas v plánované dni. Kapsuly sa nemajú otvárať, lámať ani hrýzť. Kapsuly sa majú prehĺtať celé, najlepšie je ich zapiť vodou. Kapsuly sa môžu užívať s jedlom alebo bez jedla.

Pri vyberaní kapsuly z blistra sa odporúča zatlačiť len na jednej strane, aby sa minimalizovalo riziko deformácie alebo rozlomenia kapsuly.

4.3 Kontraindikácie

· Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
· Gravidné ženy.
· Ženy, ktoré môžu otehotnieť, pokiaľ nie sú splnené všetky podmienky Programu prevencie tehotenstva (pozri časti 4.4 a 4.6).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Upozornenie týkajúce sa gravidity
Lenalidomid je štrukturálne príbuzný s talidomidom. Talidomid je liečivo so známym teratogénnym účinkom u ľudí, ktoré spôsobuje závažné život ohrozujúce vrodené chyby. U opíc lenalidomid spôsobil malformácie podobné tým, ktoré boli popísané pre talidomid (pozri časti 4.6 a 5.3). Ak sa lenalidomid užíva počas gravidity, u ľudí sa očakáva teratogénny účinok lenalidomidu.

Podmienky Programu prevencie tehotenstva musia byť splnené u všetkých pacientok, pokiaľ neexistuje spoľahlivý dôkaz, že žena nemôže otehotnieť.

Kritériá pre ženy, ktoré nemôžu otehotnieť
Pacientka alebo partnerka pacienta – muža môže otehotnieť, pokiaľ nespĺňa aspoň jedno z nasledovných kritérií:
· vek ≥ 50 rokov a prirodzená amenorea ≥ 1 rok (amenorea po liečbe rakoviny alebo počas dojčenia nevylučuje možnosť otehotnenia);
· špecializovaným gynekológom potvrdené predčasné zlyhanie vaječníkov;
· predchádzajúca bilaterálna salpingo-ooforektómia alebo hysterektómia;
· genotyp XY, Turnerov syndróm, agenéza maternice.

Poradenstvo
U žien, ktoré môžu otehotnieť, je lenalidomid kontraindikovaný, pokiaľ nie sú splnené všetky nasledovné podmienky:
· Uvedomuje si očakávané teratogénne riziko pre plod.
· Uvedomuje si potrebu účinnej antikoncepcie používanej bez prerušenia počas 4 týždňov pred začatím liečby, počas celého trvania liečby a počas 4 týždňov po ukončení liečby.
· Aj keď má žena, ktorá môže otehotnieť, amenoreu, musí dodržiavať všetky podmienky účinnej antikoncepcie.
· Má byť schopná dodržiavať účinné antikoncepčné opatrenia.
· Je informovaná a uvedomuje si potenciálne dôsledky gravidity a potrebu rýchlej konzultácie v prípade rizika možnej gravidity.
· Uvedomuje si potrebu začatia liečby hneď ako je lenalidomid vydaný po negatívnom tehotenskom teste.
· Uvedomuje si potrebu a súhlasí s vykonaním tehotenských testov každé 4 týždne, s výnimkou prípadu potvrdenej sterilizácie vajíčkovodov.
· Potvrdí, že rozumie rizikám a potrebným preventívnym opatreniam spojeným s užívaním lenalidomidu.

U mužov užívajúcich lenalidomid farmakokinetické údaje preukázali, že lenalidomid je počas liečby prítomný v ľudskej sperme vo veľmi malých množstvách a u zdravých jedincov je 3 dni po ukončení jeho užívania v ľudskej sperme nedetekovateľný (pozri časť 5.2). V rámci prevencie a vzhľadom na osobitné populácie s predĺženou elimináciou, ako napr. pri poruche funkcie obličiek, musia všetci pacienti – muži užívajúci lenalidomid spĺňať nasledovné podmienky:
· Uvedomujú si očakávané teratogénne riziko v prípade pohlavného styku s tehotnou ženou alebo so ženou, ktorá môže otehotnieť
· Uvedomujú si potrebu používania kondómov, ak majú pohlavný styk s tehotnou ženou alebo so ženou, ktorá môže otehotnieť a nepoužíva účinnú antikoncepciu (aj keď muž podstúpil vazektómiu), a to počas liečby a ešte 1 týždeň po prerušení a/alebo ukončení liečby.
· Porozumeli tomu, že pacient má okamžite informovať svojho ošetrujúceho lekára, ak jeho partnerka otehotnie, pokiaľ užíva Lenalidomid Grindeks alebo krátko po tom, ako prestal užívať Lenalidomid Grindeks, a že sa odporúča odkázať partnerku na vyšetrenie k lekárovi so špecializáciou alebo skúsenosťami v teratológii na posúdenie a konzultáciu.

Lekár predpisujúci liek musí v prípade ženy, ktorá môže otehotnieť, zabezpečiť aby:
· Pacientka spĺňala podmienky Programu prevencie tehotenstva vrátane uistenia, že im dostatočne porozumela.
· Pacientka vyššie uvedené podmienky potvrdila.

Antikoncepcia
Ženy, ktoré môžu otehotnieť, musia používať niektorú z účinných metód antikoncepcie počas 4 týždňov pred liečbou, počas liečby a počas 4 týždňov po liečbe lenalidomidom, dokonca i v prípade jej prerušenia, s výnimkou, že sa pacientka zaviaže k úplnej a nepretržitej, mesačne potvrdenej sexuálnej abstinencii. Ak pacientka ešte nepoužíva účinnú antikoncepciu, musí byť odporučená k vyškolenému zdravotníckemu pracovníkovi, ktorý jej poradí s výberom vhodnej antikoncepcie, aby mohla začať s jej používaním.

Nasledovné príklady sa môžu považovať za vhodné metódy antikoncepcie:
· implantát;
· vnútromaternicový systém (Intrauterine System, IUS) uvoľňujúci levonorgestrel;
· depotný medroxyprogesterónacetát;
· sterilizácia vajíčkovodov;
· sexuálny styk výhradne s partnerom, ktorý podstúpil vazektómiu, pričom vazektómia musí byť overená dvomi negatívnymi rozbormi spermy;
· tabletky inhibujúce ovuláciu obsahujúce iba progesterón (t.j. dezogestrel).

Z dôvodu zvýšeného rizika venózneho tromboembolizmu u pacientok s mnohopočetným myelómom užívajúcich lenalidomid v kombinovanej liečbe, a v menšej miere u pacientok s mnohopočetným myelómom užívajúcich monoterapiu lenalidomidom, sa neodporúčajú kombinované perorálne antikoncepčné tabletky (pozri tiež časť 4.5). Ak pacientka momentálne používa kombinovanú perorálnu antikoncepciu, má prejsť na jednu z vyššie uvedených účinných metód antikoncepcie. Riziko venózneho tromboembolizmu pokračuje počas 4-6 týždňov po prerušení užívania kombinovanej perorálnej antikoncepcie. Účinnosť antikoncepčných steroidov sa počas súbežnej liečby dexametazónom môže znížiť (pozri časť 4.5).

Implantáty a vnútromaternicové systémy uvoľňujúce levonorgestrel sa spájajú so zvýšeným rizikom infekcie v čase zavádzania a nepravidelného vaginálneho krvácania. Antibiotická profylaxia sa má zvážiť najmä u pacientok s neutropéniou.

Vnútromaternicové telieska uvoľňujúce meď sa všeobecne neodporúčajú z dôvodu potenciálnych rizík infekcie v čase zavádzania a nadmernej straty menštruačnej krvi, čo môže ohroziť pacientky s neutropéniou alebo trombocytopéniou.

Tehotenské testy
V súlade s miestnou praxou sa musia u žien, ktoré môžu otehotnieť, pod lekárskym dohľadom vykonať tehotenské testy minimálne s citlivosťou 25 mIU/ml, ako sa uvádza nižšie. Táto požiadavka platí aj pre ženy, ktoré môžu otehotnieť a dodržiavajú úplnú a nepretržitú sexuálnu abstinenciu. V ideálnom prípade sa má v rovnaký deň uskutočniť tehotenský test, predpísanie a vydanie lieku. Lenalidomid sa má vydať ženám, ktoré môžu otehotnieť, do 7 dní od jeho predpísania.

Pred začatím liečby
Ak pacientka už aspoň 4 týždne používala účinnú antikoncepciu, má byť počas konzultácie pri predpisovaní lenalidomidu, alebo 3 dni pred návštevou u predpisujúceho lekára, vykonaný tehotenský test pod lekárskym dohľadom. Tento test má zaručiť, že pacientka nie je pri začatí liečby lenalidomidom tehotná.

Sledovanie a ukončenie liečby
Tehotenský test pod lekárskym dohľadom sa má opakovať každé 4 týždne, vrátane 4 týždňov po ukončení liečby, s výnimkou prípadu potvrdenej sterilizácie vajíčkovodov. Tieto tehotenské testy sa majú vykonávať v deň návštevy u lekára pri predpísaní lieku alebo počas 3 dní pred návštevou
u predpisujúceho lekára.

Ďalšie preventívne opatrenia
Pacienti majú byť poučení o tom, že nikdy nesmú dať tento liek inej osobe, a že po ukončení liečby majú kvôli bezpečnej likvidácii vrátiť všetky nepoužité kapsuly svojmu lekárnikovi.

Pacienti nesmú darovať krv počas liečby a 1 týždeň po ukončení užívania lenalidomidu.

Edukačné materiály, obmedzenia preskripcie a výdaja lieku
V snahe pomôcť pacientom predísť expozícii plodu lenalidomidom, držiteľ rozhodnutia o registrácii
poskytne zdravotníckym pracovníkom edukačné materiály, ktorých cieľom je zdôrazniť upozornenia týkajúce sa očakávaných teratogénnych účinkov lenalidomidu, poskytnúť rady týkajúce sa antikoncepcie pred začatím liečby a poskytnúť návod na potrebné tehotenské testy. Predpisujúci lekár musí informovať pacientov, mužov i ženy, o predpokladanom teratogénnom riziku a o prísnych opatreniach na prevenciu gravidity špecifikovaných v Programe prevencie tehotenstva a poskytnúť pacientom príslušnú vzdelávaciu príručku, kartu pacienta a/alebo ekvivalentnú pomôcku v súlade s národným systémom kariet pacienta. Národný systém kontrolovanej distribúcie bol implementovaný v spolupráci s príslušným národným úradom. Systém kontrolovanej distribúcie zahŕňa používanie karty pacienta a/alebo ekvivalentnej pomôcky na kontrolu predpisovania a/alebo výdaja lieku a zbieranie podrobných údajov o indikácii za účelom dôkladného sledovania používania lieku mimo schválenej indikácie v rámci národného územia. V ideálnom prípade sa má tehotenský test, predpísanie a výdaj lieku uskutočniť v rovnaký deň. Lenalidomid sa má ženám, ktoré môžu otehotnieť, vydať do 7 dní od jeho predpísania, na základe negatívneho tehotenského testu uskutočneného pod lekárskym dohľadom. Pre ženy, ktoré môžu otehotnieť, sa môže predpísať liek na jednom lekárskom predpise na maximálne 4 týždne a pre všetkých ostatných pacientov sa môže predpísať na jednom lekárskom predpise na maximálne 12 týždňov.

Ďalšie osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Infarkt myokardu
U pacientov užívajúcich lenalidomid, najmä u pacientov so známymi rizikovými faktormi a počas prvých 12 mesiacov pri použití v kombinácii s dexametazónom, bol zaznamenaný infarkt myokardu. Pacientov so známymi rizikovými faktormi – vrátane predchádzajúcej trombózy – je potrebné starostlivo sledovať a prijať opatrenia na minimalizáciu všetkých modifikovateľných rizikových faktorov (napr. fajčenie, hypertenzia a hyperlipidémia).

Venózne a arteriálne tromboembolické príhody
U pacientov s mnohopočetným myelómom je kombinovaná liečba lenalidomidom s dexametazónom spojená so zvýšeným rizikom venóznej tromboembólie (hlavne trombózy hlbokých žíl a pľúcnej embólie) a v menšej miere bola pozorovaná pri lenalidomide v kombinácii s melfalánom a prednizónom.

U pacientov s mnohopočetným myelómom bola monoterapia lenalidomidom spojená s nižším rizikom venóznej tromboembólie (hlavne trombózy hlbokých žíl a pľúcnej embólie), ako u pacientov s mnohopočetným myelómom liečených lenalidomidom v kombinovanej liečbe (pozri časti 4.5 a 4.8).

U pacientov s mnohopočetným myelómom je kombinovaná liečba lenalidomidom s dexametazónom spojená so zvýšeným rizikom arteriálnej tromboembólie (hlavne infarktu myokardu a cerebrovaskulárnej príhody), ktorá bola pozorovaná v menšej miere pri liečbe lenalidomidom v kombinácii s melfalánom a prednizónom. Riziko rozvoja arteriálnej tromboembólie je nižšie u pacientov s mnohopočetným myelómom liečených lenalidomidom v monoterapii než u pacientov s mnohopočetným myelómom liečených lenalidomidom v kombinovanej liečbe.

Preto je potrebné pacientov so známymi rizikovými faktormi pre tromboembóliu – vrátane predchádzajúcej trombózy – starostlivo sledovať. Je potrebné prijať opatrenia na minimalizáciu všetkých modifikovateľných rizikových faktorov (napr. fajčenie, hypertenzia a hyperlipidémia). Súbežné podávanie erytropoetických látok alebo predchádzajúca anamnéza tromboembolických príhod môže u týchto pacientov tiež zvyšovať riziko vzniku trombózy. Preto sa erytropoetické látky alebo iné látky, ktoré môžu zvyšovať riziko trombózy, ako napríklad hormonálna substitučná liečba, majú používať s opatrnosťou u pacientov s mnohopočetným myelómom, ktorým sa podáva lenalidomid s dexametazónom. Koncentrácia hemoglobínu nad 12 g/dl má viesť k prerušeniu užívania erytropoetických látok.

Pacientom a lekárom sa odporúča pozorne sledovať prejavy a príznaky tromboembólie. Pacientov treba poučiť, aby vyhľadali lekársku pomoc, ak sa u nich vyvinú príznaky, ako je dýchavičnosť, bolesť na hrudi, opuch rúk alebo nôh. Profylaktické antitrombotiká sa odporúčajú najmä u pacientov s ďalšími rizikovými trombotickými faktormi. Rozhodnutie o prijatí antitrombotických profylaktických opatrení sa má uskutočniť po dôkladnom zhodnotení základných rizikových faktorov u jednotlivých pacientov.

Ak sa u pacienta vyskytne akákoľvek tromboembolická príhoda, liečba sa musí prerušiť a musí sa začať štandardná antikoagulačná liečba. Po stabilizácii pacienta antikoagulačnou liečbou a po zvládnutí všetkých komplikácií tromboembolickej príhody sa môže liečba lenalidomidom znovu začať v pôvodnej dávke v závislosti od posúdenia prínosu a rizika. Pacient má pokračovať v antikoagulačnej liečbe počas liečby lenalidomidom.

Neutropénia a trombocytopénia
Hlavné toxicity obmedzujúce dávku lenalidomidu zahŕňajú neutropéniu a trombocytopéniu. Kvôli sledovaniu cytopénií sa má na začiatku liečby, každý týždeň počas prvých 8 týždňov liečby lenalidomidom a následne každý mesiac vyšetriť kompletný krvný obraz, vrátane počtu leukocytov a ich diferenciálneho počtu, počtu trombocytov, hladiny hemoglobínu a hematokritu.
V prípade neutropénie má lekár pri liečbe pacienta zvážiť použitie rastových faktorov. Pacienti majú byť poučení, aby ihneď hlásili febrilné epizódy. Pacientom a lekárom sa odporúča pozorne sledovať prejavy a príznaky krvácania, vrátane petechií a epistaxy, najmä u pacientov, ktorí súbežne užívajú lieky náchylné na vyvolanie krvácania (pozri časť 4.8, Hemoragické poruchy).
Pri súbežnom podávaní lenalidomidu s inými myelosupresívnymi látkami sa má postupovať s opatrnosťou.

· Novodiagnostikovaný mnohopočetný myelóm: pacienti, ktorí podstúpili ASCT, liečení udržiavacou dávkou lenalidomidu
Nežiaduce reakcie v štúdii CALGB 100104 obsahovali udalosti hlásené po vysokej dávke melfalánu a ASCT (HDM/ASCT) a tiež udalosti z obdobia udržiavacej liečby. Druhá analýza identifikovala udalosti, ktoré sa vyskytli po začatí udržiavacej liečby. V štúdii IFM 2005-02 boli nežiaduce reakcie len z obdobia udržiavacej liečby.

Celkovo bola neutropénia 4. stupňa pozorovaná v ramenách s udržiavacou dávkou lenalidomidu vo zvýšenej miere v porovnaní s ramenami s placebom v udržiavacej terapii v dvoch štúdiách hodnotiacich lenalidomid v udržiavacej dávke u pacientov s NDMM, ktorí podstúpili ASCT (32,1 % vs 26,7% [16,1 % vs 1,8 % po začiatku udržiavacej liečby] v CALGB 100104 a 16,4 % vs 0,7 % v IFM 2005-02 v uvedenom poradí). Neutropénia ako nežiaduca udalosť súvisiaca s liečbou, vedúca k prerušeniu liečby lenalidomidom, bola hlásená u 2,2 % pacientov v CALGB 100104 a 2,4 % pacientov v IFM 2005-02 v uvedenom poradí. Febrilná neutropénia 4. stupňa bola hlásená s podobnou frekvenciou v ramenách s udržiavacou dávkou lenalidomidu v porovnaní s ramenami s placebom v udržiavacej terapii v oboch štúdiách (0,4 % vs 0,5 % [0,4 % vs 0,5 % po začiatku udržiavacej liečby] v CALGB 100104 a 0,3 % vs 0 % v IFM 2005-02 v uvedenom poradí). Pacienti majú byť poučení, aby ihneď hlásili febrilné epizódy, môže byť potrebné prerušenie liečby a/alebo zníženie dávky (pozri časť 4.2).

Trombocytopénia 3. alebo 4. stupňa bola pozorovaná so zvýšenou frekvenciou v ramenách s udržiavacou dávkou lenalidomidu v porovnaní s ramenami s placebom v udržiavacej terapii v štúdiách hodnotiacich lenalidomid v udržiavacej dávke u pacientov s NDMM, ktorí podstúpili ASCT (37,5 % vs 30,3 % [17,9 % vs 4,1 % po začiatku udržiavacej liečby] v CALGB 100104 a 13,0 % vs 2,9 % v IFM 2005-02 v uvedenom poradí). Pacientom a lekárom sa odporúča pozorne sledovať prejavy a symptómy krvácania, vrátane petechií a epistaxy, najmä u pacientov, ktorí súbežne užívajú lieky náchylné na vyvolanie krvácania (pozri časť 4.8, Hemoragické poruchy).

· Novodiagnostikovaný mnohopočetný myelóm: pacienti, ktorí nie sú spôsobilí na transplantáciu, liečení lenalidomidom v kombinácii s nízkou dávkou dexametazónu
Neutropénia 4. stupňa bola pozorovaná v menšej miere v ramenách s lenalidomidom v kombinácii s nízkou dávkou dexametazónu ako v kontrolnom ramene (8,5 % pri Rd [kontinuálna liečba] a Rd18 [liečba počas 18 štvortýždňových cyklov] v porovnaní s 15 % v ramene melfalán/prednizón/talidomid, pozri časť 4.8). Epizódy febrilnej neutropénie 4. stupňa boli v súlade s kontrolným ramenom (0,6 % pri Rd a Rd18 u pacientov liečených lenalidomidom/dexametazónom v porovnaní s 0,7 % v ramene
melfalán/prednizón/talidomid, pozri časť 4.8.

Trombocytopénia 3. alebo 4. stupňa bola pozorovaná v menšej miere v ramenách Rd a Rd18 ako v kontrolnom ramene (8,1 % vs 11,1 %, v uvedenom poradí).

· Novodiagnostikovaný mnohopočetný myelóm: pacienti, ktorí nie sú spôsobilí na transplantáciu, liečení lenalidomidom v kombinácii s melfalánom a prednizónom
Kombinácia lenalidomidu s melfalánom a prednizónom v klinických štúdiách u novodiagnostikovaných pacientov s mnohopočetným myelómom je spojená s vyššou incidenciou neutropénie 4. stupňa (34,1 % v ramene melfalán, prednizón a lenalidomid nasledované lenalidomidom [MPR+R] a u pacientov liečených melfalánom, prednizónom a lenalidomidom nasledované placebom [MPR+p], v porovnaní s 7,8 % u pacientov liečených MPp+p ; pozri časť 4.8). Febrilné epizódy neutropénie 4. stupňa boli pozorované zriedkavo (1,7 % u pacientov liečených MPR+R/MPR+p v porovnaní s 0,0 % u MPp+p liečených pacientov; pozri časť 4.8).

Kombinácia lenalidomidu s melfalánom a prednizónom u pacientov s mnohopočetným myelómom je spojená s vyššou incidenciou trombocytopénie 3. a 4. stupňa (40,4 % u pacientov liečených MPR+R/MPR+p v porovnaní s 13,7 % u pacientov liečených MPp+p; pozri časť 4.8).

· Mnohopočetný myelóm: pacienti s aspoň jednou predchádzajúcou liečbou
Kombinovaná liečba lenalidomidom s dexametazónom u pacientov s mnohopočetným myelómom s aspoň jednou predchádzajúcou liečbou sa spája s vyšším výskytom neutropénie 4. stupňa (u 5,1 % pacientov liečených lenalidomidom/dexametazónom v porovnaní s 0,6 % pacientov liečených placebom/dexametazónom; pozri časť 4.8). Prípady febrilnej neutropénie 4. stupňa boli u pacientov pozorované zriedkavo (u 0,6 % pacientov liečených lenalidomidom/dexametazónom v porovnaní s 0,0 % pacientov liečených placebom/dexametazónom; pozri časť 4.8).

Kombinovaná liečba lenalidomidom s dexametazónom u pacientov s mnohopočetným myelómom sa spája s vyšším výskytom trombocytopénie 3. a 4. stupňa (u 9,9 % a 1,4 % pacientov liečených lenalidomidom/dexametazónom v porovnaní s 2,3 % a 0,0 % pacientov liečených placebom/dexametazónom; pozri časť 4.8).

Poruchy činnosti štítnej žľazy
Pozorovali sa prípady hypotyreózy a hypertyreózy. Pred začatím liečby sa odporúča optimalizovať kontrolu pridružených (komorbidných) ochorení, ktoré ovplyvňujú činnosť štítnej žľazy. Odporúča sa základné počiatočné a potom priebežné monitorovanie činnosti štítnej žľazy.

Periférna neuropatia
Lenalidomid je štrukturálne príbuzný s talidomidom, ktorý je známy spôsobovaním závažnej periférnej neuropatie. Pri dlhodobom užívaní lenalidomidu na liečbu mnohopočetného myelómu u novodiagnostikovaných pacientov nebol pozorovaný zvýšený výskyt periférnej neuropatie.

Reakcia vzplanutia nádoru a syndróm z rozpadu nádoru
Keďže má lenalidomid antineoplastický účinok, môžu sa vyskytnúť komplikácie spôsobené syndrómom z rozpadu nádoru (Tumour Lysis Syndrome, TLS). TLS a reakcia vzplanutia nádoru (Tumour Flare Reaction, TFR) boli často pozorované u pacientov s chronickou lymfocytovou leukémiou (CLL) a menej často pozorované u pacientov s lymfómami, ktorí boli liečení lenalidomidom. V priebehu liečby lenalidomidom boli pozorované smrteľné prípady TLS. Pacienti s rizikom TLS a TFR sú tí, ktorí pred liečbou vykazovali vysokú nádorovú záťaž. U týchto pacientov je pri začatí liečby lenalidomidom potrebná opatrnosť. Títo pacienti sa majú dôkladne sledovať, najmä počas prvého cyklu alebo počas zvyšovania dávky, a majú byť vykonané vhodné preventívne opatrenia. Zriedkavé prípady TLS boli pozorované u pacientov s MM liečených lenalidomidom.

Alergické reakcie
Hlásili sa prípady alergických reakcií/reakcií precitlivenosti u pacientov liečených lenalidomidom (pozri časť 4.8). Pacienti, u ktorých sa v minulosti objavila alergická reakcia pri liečbe talidomidom, sa majú starostlivo sledovať, pretože v literatúre bola popísaná možná skrížená reakcia medzi lenalidomidom a talidomidom.

Závažné kožné reakcie
Pri používaní lenalidomidu sa hlásili prípady závažných kožných reakcií vrátane SJS, TEN a DRESS. Predpisujúci lekári majú pacientov poučiť o prejavoch a príznakoch týchto reakcií a povedať im, aby v prípade rozvoja týchto príznakov, ihneď vyhľadali lekársku starostlivosť. Liečba lenalidomidom sa musí prerušiť, ak sa objaví exfoliatívny alebo bulózny kožný výsev, alebo pri podozrení na SJS, TEN alebo DRESS a pri týchto reakciách sa nemá znovu pokračovať v liečbe. Je potrebné zvážiť prerušenie alebo ukončenie liečby lenalidomidom v prípade inej formy kožnej reakcie v závislosti od jej závažnosti. Pacienti s anamnézou závažného kožného výsevu v súvislosti s liečbou talidomidom sa nemajú liečiť lenalidomidom.

Laktózová intolerancia
Kapsuly Lenalidomid Grindeks obsahujú laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkovým deficitom laktázy alebo s glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú užívať tento liek.

Ďalšie primárne malignity
V klinických štúdiách u pacientov s predchádzajúcou liečbou myelómu užívajúcich lenalidomid/dexametazón (3,98 na 100 osoborokov) bol pozorovaný nárast ďalších primárnych malignít (Second Primary Malignancies, SPM) v porovnaní s kontrolnou skupinou (1,38 na 100 osoborokov). Neinvazívne SPM predstavovali bazocelulárny alebo spinocelulárny karcinóm kože. Väčšinu invazívnych SPM tvorili solídne tumory.

V klinických štúdiách u pacientov s novodiagnostikovaným mnohopočetným myelómom, ktorí nie sú spôsobilí na transplantáciu, bolo pozorované 4,9-násobné zvýšenie miery incidencie hematologických SPM (prípady AML, myelodysplastického syndrómu) u pacientov užívajúcich lenalidomid v kombinácii s melfalánom a prednizónom do progresie (1,75 na 100 osoborokov) v porovnaní s melfalánom v kombinácii s prednizónom (0,36 na 100 osoborokov).

U pacientov užívajúcich lenalidomid (9 cyklov) v kombinácii s melfalánom a prednizónom bolo pozorované 2,12-násobné zvýšenie miery incidencie solídnych tumorov SPM (1,57 na 100 osoborokov) v porovnaní s melfalánom v kombinácii s prednizónom (0,74 na 100 osoborokov).

U pacientov užívajúcich lenalidomid v kombinácii s dexametazónom do progresie alebo počas 18 mesiacov nebola miera incidencie hematologických SPM (0,16 na 100 osoborokov) zvýšená v porovnaní s talidomidom v kombinácii s melfalánom a prednizónom (0,79 na 100 osoborokov).

U pacientov užívajúcich lenalidomid v kombinácii s dexametazónom do progresie alebo počas 18 mesiacov (1,58 na 100 osoborokov) bolo pozorované 1,3-násobné zvýšenie miery incidencie solídnych tumorov SPM v porovnaní s talidomidom v kombinácii s melfalánom a prednizónom (1,19 na 100 osoborokov).

Zvýšené riziko ďalších primárnych malignít spojené s lenalidomidom je relevantné aj v rámci NDMM po transplantácii kmeňových buniek. Hoci toto riziko nie je ešte úplne charakterizované, musí sa vziať do úvahy pri zvažovaní a používaní Lenalidomidu Grindeks v tomto nastavení.

Incidencia výskytu hematologických malignít, a to najmä AML, myeloplastického syndrómu a B-bunkových malignít (vrátane Hodgkinovho lymfómu), bola 1,31 na 100 osoborokov v ramenách s lenalinomidom a 0,58 na 100 osoborokov v ramenách s placebom (1,02 na 100 osoborokov u pacientov po ASCT vystavených lenalinomidu a 0,60 na 100 osoborokov u pacientov po ASCT nevystavených lenalidomidu).

Incidencia výskytu solídnych tumorov SPM bola 1,36 na 100 osoborokov v ramenách s lenalinomidom a 1,05 na 100 osoborokov v ramenách s placebom (1,26 na 100 osoborokov u pacientov po ASCT vystavených lenalidomidu a 0,60 na 100 osoborokov u pacientov po ASCT nevystavených lenalidomidu).

Pred začiatkom liečby lenalidomidom buď v kombinácii s melfalánom alebo ihneď po vysokých dávkach melfalánu a ASCT sa musí zvážiť riziko výskytu hematologických SPM. Lekári majú starostlivo zhodnotiť stav pacientov pred a počas liečby použitím štandardného skríningu pre výskyt SPM a začať liečbu podľa indikácie.

Poruchy pečene
U pacientov liečených lenalidomidom v kombinovanej liečbe sa zaznamenalo zlyhanie pečene vrátane fatálnych prípadov: akútne zlyhanie pečene, toxická hepatitída, cytolytická hepatitída, cholestatická hepatitída a zmiešaná cytolytická/cholestatická hepatitída. Mechanizmus závažnej liekom indukovanej hepatotoxicity zostáva neznámy, hoci v niektorých prípadoch môže byť rizikovým faktorom predošlé vírusové ochorenie pečene, zvýšené východiskové hodnoty pečeňových enzýmov a možno liečba antibiotikami.

Abnormálne výsledky testov funkcie pečene boli hlásené často a boli zvyčajne asymptomatické a po prerušení dávkovania reverzibilné. Po úprave parametrov na východiskové hodnoty sa môže zvážiť liečba nižšou dávkou.

Lenalidomid sa vylučuje obličkami. Je dôležité upraviť dávku u pacientov s poruchou funkcie obličiek, aby sa predišlo plazmatickým hladinám, ktoré môžu zvýšiť riziko hematologických nežiaducich účinkov alebo hepatotoxicity. Odporúča sa sledovanie funkcie pečene, predovšetkým v prípade prekonanej alebo súbežnej vírusovej infekcie pečene alebo keď sa lenalidomid kombinuje s liekmi, u ktorých je známa súvislosť s dysfunkciou pečene.

Infekcie s neutropéniou alebo bez neutropénie
Pacienti s mnohopočetným myelómom sú náchylnejší k rozvoju infekcie, vrátane pneumónie. Vyšší výskyt infekcií bol pozorovaný pri lenalidomide v kombinácii s dexametazónom ako pri MPT u pacientov s NDMM, ktorí nie sú spôsobilí na transplantáciu, a s lenalidomidom v udržiavacej dávke v porovnaní s placebom u pacientov s NDMM, ktorí podstúpili ASCT. Infekcie ≥ 3. stupňa sa vyskytli v súvislosti s neutropéniou u menej ako jednej tretiny pacientov. Pacienti so známymi rizikovými faktormi pre infekcie majú byť starostlivo sledovaní. Všetci pacienti majú byť poučení, aby vyhľadali lekársku pomoc ihneď pri prvých prejavoch infekcie (napr. kašeľ, horúčka, atď.), čo umožňuje skoré zvládanie a zmiernenie závažnosti stavu.

Reaktivácie vírusu
U pacientov, ktorí dostávali lenalidomid, boli hlásené prípady reaktivácie vírusu vrátane závažných prípadov reaktivácie vírusu spôsobujúceho herpes zoster alebo vírusu hepatitídy B (hepatitis B virus, HBV).

Niektoré prípady reaktivácie vírusu mali fatálne následky.

Niektoré prípady reaktivácie vírusu spôsobujúceho herpes zoster mali za následok diseminovaný herpes zoster, meningitídu spôsobenú herpes zoster alebo očný herpes zoster, ktoré vyžadovali dočasné pozastavenie alebo trvalé ukončenie liečby lenalidomidom a adekvátnu protivírusovú liečbu.

Reaktivácia hepatitídy B bola hlásená zriedkavo u pacientov, ktorí dostávali lenalidomid a už v minulosti boli infikovaní vírusom hepatitídy B (HBV). U niektorých z týchto prípadov došlo k progresii do akútneho zlyhania pečene, čo malo za následok prerušenie liečby lenalidomidom a adekvátnu protivírusovú liečbu. Pred začiatkom liečby lenalidomidom sa má stanoviť stav vírusu hepatitídy B. U pacientov s pozitívnym testom na infekciu HBV sa odporúča konzultácia s lekárom so špecializáciou na liečbu hepatitídy B. Lenalidomid sa má používať s opatrnosťou u pacientov s predchádzajúcou infekciou HBV, vrátane pacientov pozitívnych na protilátky anti-HBc, ale negatívnych na HBsAg. U týchto pacientov sa počas liečby majú pozorne sledovať prejavy a príznaky aktívnej HBV infekcie.

· Pacienti s novodiagnostikovaným mnohopočetným myelómom
Bola pozorovaná vyššia miera intolerancie (3. alebo 4. stupeň nežiaducich účinkov, závažných
nežiaducich účinkov, prerušenie liečby) u pacientov vo veku > 75 rokov, ISS stupňa III, ECOG PS ≤ 2 alebo CLcr < 60 ml/min, keď sa lenalidomid podával v kombinácii. Starostlivo má byť posúdená schopnosť pacientov tolerovať lenalidomid v kombinácii s prihliadnutím na vek, ISS stupeň III, ECOG PS ≤ 2 alebo CLcr < 60 ml/min (pozri časti 4.2 a 4.8).

Sivý zákal
Sivý zákal bol hlásený s vyššou frekvenciou u pacientov užívajúcich lenalidomid v kombinácii s dexametazónom, najmä pri dlhotrvajúcom užívaní. Odporúča sa pravidelné monitorovanie zrakovej schopnosti.

Progresívna multifokálna leukoencefalopatia
V súvislosti s lenalidomidom boli hlásené prípady progresívnej multifokálnej leukoencefalopatie (Progressive Multifocal Leukoencephalopathy, PML) vrátane smrteľných prípadov. PML bola hlásená niekoľko mesiacov až niekoľko rokov po začatí liečby lenalidomidom. Prípady boli všeobecne hlásené u pacientov, ktorí súbežne užívali dexametazón alebo ktorí predtým absolvovali liečbu inou imunosupresívnou chemoterapiou. Lekári majú sledovať pacientov v pravidelných intervaloch a majú zvážiť PML pri diferenciálnej diagnostike u pacientov s novými alebo so zhoršujúcimi sa neurologickými symptómami, kognitívnymi alebo behaviorálnymi prejavmi alebo symptómami. Pacientov je tiež potrebné upozorniť, aby informovali svojho partnera alebo opatrovateľov o svojej liečbe, pretože môžu spozorovať príznaky, ktoré si pacient neuvedomuje.
Hodnotenie PML má byť založené na neurologickom vyšetrení, zobrazení mozgu magnetickou rezonanciou a analýze cerebrospinálnej tekutiny na prítomnosť DNA vírusu JC (JCV) polymerázovou reťazovou reakciou (Polymerase Chain Reaction, PCR) alebo biopsiou mozgu s testovaním na JCV. Negatívna PCR na prítomnosť JCV nevylučuje PML. Ak nie je možné stanoviť žiadnu alternatívnu diagnózu, môže byť potrebné dodatočné vyšetrenie a hodnotenie.
Ak existuje podozrenie na PML, ďalšie užívanie lieku musí byť pozastavené až do vylúčenia PML. Ak sa potvrdí PML, liečba lenalidomidom sa musí natrvalo ukončiť.

4.5 Liekové a iné interakcie

Erytropoetické látky alebo iné látky, ktoré môžu zvýšiť riziko trombózy, ako napríklad hormonálna substitučná liečba, sa majú používať s opatrnosťou u pacientov s mnohopočetným myelómom, ktorým sa podáva lenalidomid s dexametazónom (pozri časti 4.4 a 4.8).

Perorálna antikoncepcia
Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie s perorálnou antikoncepciou. Lenalidomid nie je induktor enzýmov. V in vitro štúdii s ľudskými hepatocytmi lenalidomid v rôznych skúmaných koncentráciách neindukoval CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 ani CYP3A4/5. Preto sa neočakáva indukcia vedúca k zníženej účinnosti liekov vrátane hormonálnej antikoncepcie, ak sa lenalidomid podáva samostatne. Dexametazón je však liečivo známe ako slabý až stredne silný induktor enzýmu CYP3A4 a pravdepodobne pôsobí aj na ďalšie enzýmy a transportné proteíny. Nemožno vylúčiť zníženie účinnosti perorálnej antikoncepcie počas liečby. Musia sa prijať účinné opatrenia na prevenciu tehotenstva (pozri časti 4.4 a 4.6).

Warfarín
Súbežné podávanie viacerých 10 mg dávok lenalidomidu nemalo žiadny vplyv na farmakokinetiku jednorazovej dávky R- a S-warfarínu. Súbežné podanie jednorazovej dávky 25 mg warfarínu nemalo žiadny vplyv na farmakokinetiku lenalidomidu. Nie je však známe, či nedochádza k interakcii v klinickej praxi (kombinovaná liečba s dexametazónom). Dexametazón je slabý až stredne silný induktor enzýmov a jeho účinok na warfarín nie je známy. Počas liečby sa odporúča starostlivé sledovanie koncentrácie warfarínu.

Digoxín
Súbežné podávanie lenalidomidu v dávke 10 mg jedenkrát denne zvýšilo expozíciu digoxínu (0,5 mg, jednorazová dávka) v plazme o 14 % s 90% intervalom spoľahlivosti (Confidence Interval, CI) [0,52 % – 28,2 %]. Nie je známe, či bude tento vplyv pri klinickom použití (vyššie dávky lenalidomidu a súbežná liečba dexametazónom) odlišný. Preto sa počas liečby lenalidomidom odporúča sledovať koncentrácie digoxínu.

Statíny
Pri podávaní statínov s lenalidomidom bolo pozorované zvýšené riziko rabdomyolýzy, ktoré je pravdepodobne aditívne. Najmä počas prvých týždňov liečby je preto vhodné zvýšené klinické a laboratórne sledovanie.

Dexametazón
Súbežné podávanie jednorazovej dávky alebo viacnásobných dávok dexametazónu (40 mg jedenkrát denne) nemá klinicky významný účinok na farmakokinetiku viacnásobných dávok lenalidomidu (25 mg jedenkrát denne).

Interakcie s inhibítormi P-glykoproteínu (P-gp)
In vitro je lenalidomid substrátom P-gp, nie je však inhibítorom P-gp. Súbežné podávanie viacnásobných dávok silného inhibítora P-gp chinidínu (600 mg, dvakrát denne) alebo mierneho inhibítora/substrátu P-gp temsirolimu (25 mg) nemá klinicky významný účinok na farmakokinetiku lenalidomidu (25 mg). Súbežné podávanie lenalidomidu nemení farmakokinetiku temsirolimu.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

S ohľadom na teratogénny potenciál sa musí lenalidomid predpisovať v súlade s Programom prevencie tehotenstva (pozri časť 4.4), pokiaľ neexistuje spoľahlivý dôkaz, že pacientka nemôže otehotnieť.

Ženy, ktoré môžu otehotnieť/Antikoncepcia u mužov a žien
Ženy, ktoré môžu otehotnieť, musia používať účinnú metódu antikoncepcie. Ak dôjde u ženy liečenej lenalidomidom ku gravidite, liečba sa musí ukončiť a pacientka sa má odporučiť k lekárovi so špecializáciou alebo skúsenosťami z odboru teratológie, ktorý poskytne zhodnotenie a poradenstvo. Ak dôjde ku gravidite u partnerky pacienta liečeného lenalidomidom, jeho partnerka má byť odporučená k lekárovi so špecializáciou alebo skúsenosťami z odboru teratológie, ktorý poskytne zhodnotenie a poradenstvo.

Počas liečby je lenalidomid prítomný v ľudskej sperme vo veľmi malom množstve a u zdravých jedincov je nedetekovateľný v ľudskej sperme 3 dni po ukončení jeho užívania (pozri časť 5.2). V rámci prevencie a vzhľadom na osobitné populácie s predĺženou elimináciou, ako napr. pri poruche funkcie obličiek, majú všetci muži užívajúci lenalidomid používať kondómy počas celého trvania liečby, počas jej prerušenia a počas 1 týždňa po ukončení liečby, ak je ich partnerka tehotná alebo môže otehotnieť a nepoužíva antikoncepciu.

Gravidita
Lenalidomid je štrukturálne príbuzný s talidomidom. Talidomid je liečivo so známym teratogénnym účinkom u ľudí, ktoré spôsobuje závažné život ohrozujúce vrodené chyby.

U opíc spôsobil lenalidomid malformácie podobné tým, ktoré boli popísané pre talidomid (pozri časť 5.3). Z tohto dôvodu sa očakáva teratogénny účinok lenalidomidu a lenalidomid je počas gravidity kontraindikovaný (pozri časť 4.3).

Dojčenie
Nie je známe, či sa lenalidomid vylučuje do ľudského materského mlieka. Dojčenie sa má preto počas
liečby lenalidomidom prerušiť.

Fertilita
Štúdie fertility u potkanov s lenalidomidom v dávkach až 500 mg/kg (približne 200 až 500-násobok
dávok pre človeka, 25 mg a 10 mg, v tomto poradí, podľa povrchu tela) nepreukázali žiadne nežiaduce
účinky na fertilitu ani žiadnu rodičovskú toxicitu.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Lenalidomid má malý alebo mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pri užívaní lenalidomidu sa pozorovali príznaky ako je únava, závrat, ospalosť, vertigo a rozmazané videnie. Preto sa pri vedení vozidiel a obsluhovaní strojov odporúča opatrnosť.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn profilu bezpečnosti
Novodiagnostikovaný mnohopočetný myelóm: pacienti, ktorí podstúpili ASCT, liečení lenalidomidom v udržiavacej dávke
Na stanovenie nežiaducich reakcií v štúdii CALGB 100104 sa použil konzervatívny prístup. Nežiaduce reakcie uvedené v tabuľke 1 obsahovali udalosti hlásené po liečbe HDM/ASCT a tiež udalosti z obdobia udržiavacej liečby. Z druhej analýzy, ktorá identifikovala udalosti, ktoré sa vyskytli po začiatku udržiavacej liečby vyplýva, že frekvencie uvedené v tabuľke 1 môžu byť vyššie ako skutočne pozorované počas obdobia udržiavacej liečby. V štúdii IFM 2005-02 boli nežiaduce reakcie len z obdobia udržiavacej liečby.

Závažné vedľajšie účinky pozorované častejšie (≥ 5 %) pri udržiavacej dávke lenalidomidu než pri placebe boli:
· pneumónie (10,6 %, kombinovaný termín) z IFM 2005-02;
· pľúcne infekcie (9,4 % [9,4 % po začiatku udržiavacej liečby]) z CALGB 100104.

Nežiaduce účinky pozorované v štúdii IFM 2005-02 častejšie pri udržiavacej dávke lenalidomidu než pri placebe boli neutropénia (60,8 %), bronchitída (47,4 %), hnačka (38,9 %), nazofaryngitída (34,8 %), svalové kŕče (33,4 %), leukopénia (31,7 %), asténia (29,7 %), kašeľ (27,3 %), trombocytopénia (23,5 %), gastroenteritída (22,5 %) a horúčka (20,5 %).

Nežiaduce účinky pozorované v štúdii CALGB 100104 častejšie pri udržiavacej dávke lenalidomidu než pri placebe boli neutropénia (79,0 % [71,9 % po začiatku udržiavacej liečby]), trombocytopénia (72,3 % [61,6 %]), hnačka (54,5 % [46,4 %]), vyrážky (31,7 % [25,0 %]), infekcie horných dýchacích ciest (26,8 % [26,8 %]), únava (22,8 % [17,9 %]), leukopénia [22,8 % (18,8 %]) a anémia (21,0 % [13,8 %]).

Novodiagnostikovaný mnohopočetný myelóm: pacienti, ktorí nie sú spôsobilí na transplantáciu, liečení lenalidomidom v kombinácii s nízkou dávkou dexametazónu
Závažné vedľajšie účinky pozorované častejšie (≥ 5 %) s lenalidomidom v kombinácii s nízkou dávkou dexametazónu (Rd a Rd18), než s melfalánom, prednizónom a talidomidom (MPT) boli:
· pneumónia (9,8 %);
· zlyhanie obličiek (vrátane akútneho) (6,3 %).

Nežiaduce účinky pozorované častejšie pri Rd alebo Rd18 než pri MPT boli: hnačka (45,5 %), únava (32,8 %), bolesť chrbta (32,0 %), asténia (28,2 %), nespavosť (27,6 %), výsev (24,3 %), zníženie chuti do jedla (23,1 %), kašeľ (22,7 %), horúčka (21,4 %), a svalové kŕče (20,5 %).

Novodiagnostikovaný mnohopočetný myelóm: pacienti, ktorí nie sú spôsobilí na transplantáciu, liečení lenalidomidom v kombinácii s melfalánom a prednizónom
Závažné vedľajšie účinky pozorované častejšie (≥ 5 %) pri melfaláne, prednizóne a lenalidomide nasledované udržiavacou dávkou lenalidomidu (MPR+R), alebo pri melfaláne, prednizóne a lenalidomide nasledované placebom (MPR+p) než pri melfaláne, prednizóne a placebe nasledované placebom (MPp+p) boli:
· febrilná neutropénia (6,0%);
· anémia (5,3%).

Nežiaduce účinky pozorované častejšie pri MPR + R alebo pri MPR + p než pri MPp + p boli: neutropénia (83,3 %), anémia (70,7 %), trombocytopénia (70,0 %), leukopénia (38,8 %), zápcha (34,0 %), hnačka (33,3 %), výsev (28,9 %), horúčka (27,0 %), periférny edém (25,0 %), kašeľ (24,0 %), zníženie chuti do jedla (23,7 %), a asténia (22,0 %).

Mnohopočetný myelóm: pacienti s aspoň jednou predchádzajúcou liečbou
V dvoch štúdiách fázy III kontrolovaných placebom bolo 353 pacientov s mnohopočetným myelómom vystavených kombinácii lenalidomidu/dexametazónu a 351 kombinácii placeba/dexametazónu.

Najzávažnejšie nežiaduce účinky pozorované častejšie pri kombinácii lenalidomid/dexametazón ako pri kombinácii placebo/dexametazón boli:
· venózny tromboembolizmus (trombóza hlbokých žíl a pľúcna embólia) (pozri časť 4.4);
· neutropénia 4. stupňa (pozri časť 4.4).

Pozorované nežiaduce účinky, ktoré sa častejšie vyskytli pri kombinácii lenalidomidu a dexametazónu než pri kombinácii placeba a dexametazónu v súhrnných klinických štúdiách s mnohopočetným myelómom (MM-009 a MM-010), boli únava (43,9 %), neutropénia (42,2 %), zápcha (40,5 %), hnačka (38,5 %), svalové kŕče (33,4 %), anémia (31,4 %), trombocytopénia (21,5 %) a kožný výsev (21,2 %).

Myelodysplastický syndróm
Celkový bezpečnostný profil lenalidomidu u pacientov s myelodysplastickým syndrómom je založený na údajoch od celkovo 286 pacientov z jednej štúdie fázy II a jednej štúdie fázy III (pozri časť 5.1). V štúdii fázy II všetci 148 pacienti dostávali liečbu lenalidomidom. V štúdii fázy III dostávalo 69 pacientov 5 mg lenalidomidu, 69 pacientov 10 mg lenalidomidu a 67 pacientov dostávalo placebo v priebehu dvojito zaslepenej fázy štúdie.

Väčšina nežiaducich účinkov sa zvyčajne vyskytovala v priebehu prvých 16 týždňov liečby lenalidomidom.

Závažné nežiaduce reakcie zahŕňajú:
· venózny trombembolizmus (trombóza hlbokých žíl a pľúcna embólia) (pozri časť 4.4);
· neutropéniu 3. alebo 4. stupňa, febrilnú neutropéniu a trombocytopéniu 3. alebo 4. stupňa (pozri časť 4.4).

Najčastejšie pozorované nežiaduce reakcie, ktoré sa vyskytovali častejšie v skupinách s lenalidomidom v porovnaní s kontrolnou skupinou v štúdii fázy III, boli neutropénia (76,8 %), trombocytopénia (46,4 %), hnačka (34,8 %), zápcha (19,6 %), nauzea (19,6 %), pruritus (25,4 %), kožný výsev (18,1 %), únava (18,1 %) a svalové kŕče (16,7 %).

Lymfóm z plášťových buniek
Celkový bezpečnostný profil lenalidomidu u pacientov s lymfómom z plášťových buniek je založený na údajoch od celkovo 254 pacientov z fázy II randomizovanej, kontrolovanej štúdie MCL-002 (pozri časť 5.1). Navyše sú v tabuľke 3 zahrnuté nežiaduce účinky z podpornej štúdie MCL-001.

Závažné nežiaduce reakcie boli pozorované častejšie v štúdii MCL-002 (s rozdielom najmenej 2 percentových bodov) v skupine liečenej lenalidomidom v porovnaní s kontrolnou skupinou:
· neutropénia (3,6 %);
· pľúcna embólia (3,6 %);
· hnačka (3,6 %).

Najčastejšie pozorované nežiaduce reakcie, ktoré sa vyskytovali častejšie v skupine s lenalidomidom v porovnaní s kontrolnou skupinou v štúdii MCL-002, boli neutropénia (50,9 %), anémia (28,7 %), hnačka (22,8 %), únava (21,0 %), zápcha (17,4 %), horúčka (16,8 %) a vyrážka (zahŕňa alergickú dermatitídu) (16,2 %).

V štúdii MCL-002 bol celkový zjavný nárast predčasného (do 20 týždňov) úmrtia. U pacientov s vysokou nádorovou záťažou pred liečbou existuje zvýšené riziko predčasného úmrtia; 16/81 (20 %) predčasných úmrtí v skupine s lenalidomidom a 2/28 (7 %) predčasných úmrtí v kontrolnej skupine. V 52. týždni boli zodpovedajúce údaje 32/81 (39,5 %) a 6/28 (21 %) (pozri časť 5.1).

Počas 1. liečebného cyklu bola u 11/81 (14 %) pacientov s vysokou nádorovou záťažou v skupine s lenalidomidom liečba prerušená oproti 1/28 (4 %) v kontrolnej skupine. Hlavným dôvodom prerušenia liečby u pacientov s vysokou nádorovou záťažou počas 1. liečebného cyklu v skupine s lenalidomidom boli nežiaduce účinky, 7/11 (64 %).

Vysoká nádorová záťaž bola definovaná ako najmenej jedna lézia s priemerom ≥ 5 cm alebo 3 lézie s priemerom ≥ 3 cm.

Prehľad nežiaducich účinkov v tabuľke
Nežiaduce účinky pozorované u pacientov liečených lenalidomidom sú uvedené nižšie podľa tried orgánových systémov a frekvencie. V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti. Frekvencie výskytu sú definované nasledovne: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000); neznáme (z dostupných údajov).

Nežiaduce účinky sú zhrnuté do príslušnej kategórie v tabuľke nižšie na základe najvyššej frekvencie pozorovanej v niektorej z hlavných klinických štúdií.

Tabuľkový prehľad pre monoterapiu mnohopočetného myelómu
Nasledujúca tabuľka vychádza z údajov získaných počas štúdií s NDMM u pacientov, ktorí podstúpili ASCT, liečených udržiavacou dávkou lenalidomidu. Údaje neboli upravené pre dlhšie trvanie liečby v ramenách s lenalidomidom, pokračujúcich až do progresie ochorenia, v porovnaní s ramenami s placebom v kľúčových štúdiách s mnohopočetným myelómom (pozri časť 5.1).

Tabuľka 1. Nežiaduce účinky zaznamenané v klinických štúdiách u pacientov s mnohopočetným myelómom liečených udržiavacou dávkou lenalidomidu

Trieda orgánových systémov/Prednostný názov	Všetky nežiaduce účinky/Frekvencia	Nežiaduce účinky 3.-4. stupňa/Frekvencia
Infekcie a nákazy	Veľmi časté Pneumónia◊,a, infekcia horných dýchacích ciest, neutropenická infekcia, bronchitída◊, chrípka◊, gastroenteritída◊, sínusitída, nazofaryngitída, nádcha Časté Infekcia◊, infekcia močových ciest◊,*, infekcia dolných dýchacích ciest, pľúcna infekcia	Veľmi časté Pneumónia◊,a, neutropenická infekcia Časté Sepsa◊,b, bakterémia, pľúcna infekcia◊, bakteriálna infekcia dolných dýchacích ciest, bronchititída◊, chrípka◊, gastroenteritída◊, herpes zoster◊, infekcia◊
Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)	Časté Myelodysplastický syndróm◊,*
Poruchy krvi a lymfatického systému	Veľmi časté Neutropénia^,◊, febrilná neutropénia^,◊, trombocytopénia^,◊, anémia, leukopénia◊, lymfopénia	Veľmi časté Neutropénia^,◊, febrilná neutropénia^,◊, trombocytopénia^,◊, anémia, leukopénia◊, lymfopénia Časté Pancytopénia◊
Poruchy metabolizmu a výživy	Veľmi časté Hypokalémia	Časté Hypokalémia, dehydratácia
Poruchy nervového systému	Veľmi časté Parestézia Časté Periférna neuropatiac	Časté Bolesť hlavy
Poruchy ciev	Časté Pľúcna embólia◊,*	Časté Hlboká žilová trombóza^,◊,d
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Veľmi časté Kašeľ Časté Dyspnoe◊, rinorea	Časté Dyspnoe◊
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Veľmi časté Hnačka, zápcha, bolesť brucha, nauzea Časté Vracanie, bolesť v hornej časti brucha	Časté Hnačka, vracanie, nauzea
Poruchy pečene a žlčových ciest	Veľmi časté Abnormálne výsledky testov funkcie pečene	Časté Abnormálne výsledky testov funkcie pečene
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Veľmi časté Vyrážka, suchá koža	Časté Vyrážka, pruritus
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Veľmi časté Svalové kŕče Časté Myalgia, muskuloskeletálna bolesť
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Veľmi časté Únava, asténia, pyrexia	Časté Únava, asténia

^◊ Nežiaduce príhody hlásené ako závažné v klinických štúdiách u pacientov s NDMM, ktorí podstúpili ASCT.
* Týka sa len vážnych nežiaducich účinkov lieku.
^{^}Pozri časť 4.8 Popis vybraných nežiaducich účinkov.
^a „Pneumónia“ kombinovaný termín pre skupinu nežiaducich účinkov zahŕňajúci nasledujúce prednostné názvy: bronchopneumónia, lobárna pneumónia, pneumónia spôsobená Pneumocystis jiroveci, pneumónia, pneumónia spôsobená klebsielou, pneumónia spôsobená legionelou, pneumónia spôsobená mykoplazmou, pneumónia spôsobená pneumokokom, pneumónia spôsobená streptokokom, vírusová pneumónia, pľúcne poruchy, pneumonitída.
^b „Sepsa“ kombinovaný termín pre skupinu nežiaducich účinkov zahŕňajúci nasledujúce prednostné názvy: bakteriálna sepsa, pneumokoková sepsa, septický šok, stafylokoková sepsa.
^c „Periférna neuropatia“ kombinovaný termín pre skupinu nežiaducich účinkov zahŕňajúci nasledujúce prednostné názvy: periférna neuropatia, periférna senzorická neuropatia, polyneuropatia.
^d „Hlboká žilová trombóza“ kombinovaný termín pre skupinu nežiaducich účinkov zahŕňajúci nasledujúce prednostné názvy: hlboká venózna trombóza, venózna trombóza.

Tabuľkový prehľad pre kombinovanú liečbu pri MM
Nasledujúca tabuľka vychádza z údajov získaných počas štúdií s mnohopočetným myelómom v kombinovanej liečbe. Údaje neboli upravené pre dlhšie trvanie liečby v ramenách s lenalidomidom, pokračujúcich až do progresie ochorenia v porovnaní s kontrolnými ramenami v kľúčových štúdiách s mnohopočetným myelómom (pozri časť 5.1).

Tabuľka 2. Nežiaduce účinky zaznamenané v klinických štúdiách u pacientov s mnohopočetným myelómom liečených lenalidomidom v kombinácii s dexametazónom, alebo s melfalánom a prednizónom

Triedy orgánových systémov/Prednostný názov	Všetky nežiaduce účinky/Frekvencia	Nežiaduce účinky 3.-4. stupňa /Frekvencia
Infekcie a nákazy	Veľmi časté Pneumónia◊, infekcia horných dýchacích ciest◊, bakteriálne, vírusové a mykotické infekcie (vrátane oportúnnych infekcií)◊, nazofaryngitída, faryngitída, bronchitída◊ Časté Sepsa◊, sinusitída◊	Časté Pneumónia◊, bakteriálne, vírusové a mykotické infekcie (vrátane oportúnnych infekcií)◊, celulitída◊, sepsa◊, bronchitída◊
Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)	Menej časté Bazocelulárny karcinóm^◊, spinocelulárny karcinóm kože^,◊,*	Časté Akútna myeloidná leukémia◊, myelodysplastický syndróm◊, spinocelulárny karcinóm kože^,◊,** Menej časté T-bunková akútna leukémia◊, bazocelulárny karcinóm^,◊, syndróm z rozpadu nádoru
Poruchy krvi a lymfatického systému	Veľmi časté Neutropénia^,◊, trombocytopénia^,◊, anémia◊, hemoragická porucha^, leukopénia Časté Febrilná neutropénia^,◊, pancytopénia◊ Menej časté Hemolýza, autoimunná hemolytická anémia, hemolytická anémia	Veľmi časté Neutropénia^,◊, trombocytopénia^,◊, anémia◊, leukopénia Časté Febrilná neutropénia^,◊, pancytopénia◊, hemolytická anémia Menej časté Hyperkoagulácia, koagulopatia
Poruchy imunitného systému	Menej časté Hypersenzitivita^
Poruchy endokrinného systému	Časté Hypotyreóza
Poruchy metabolizmu a výživy	Veľmi časté Hypokaliémia◊, hyperglykémia, hypokalciémia◊, znížená chuť do jedla, zníženie telesnej hmotnosti Časté Hypomagneziémia, hyperurikémia, dehydratácia◊, hyperkalciémia+	Časté Hypokaliémia◊, hyperglykémia, hypokalciémia◊, diabetes melitus◊, hypofosfatémia, hyponatriémia◊, hyperurikémia, dna, znížená chuť do jedla, zníženie telesnej hmotnosti
Psychické poruchy	Veľmi časté Depresia, nespavosť Menej časté Strata libida	Časté Depresia, nespavosť
Poruchy nervového systému	Veľmi časté Periférna neuropatia (okrem motorickej neuropatie), závrat, tremor, dysgeúzia, bolesť hlavy Časté Ataxia, poruchy rovnováhy	Časté Cerebrovaskulárna príhoda◊, závrat, synkopa Menej časté Intrakraniálníe kvácanie^, tranzitórna ischemická porucha, cerebrálna ischémia
Poruchy oka	Veľmi časté Katarakta, rozmazané videnie Časté Znížená ostrosť videnia	Časté Katarakta Menej časté Slepota
Poruchy ucha a labyrintu	Časté Hluchota (vrátane hypakúzie), tinitus
Poruchy srdca a srdcovej činnosti	Časté Atriálna fibrilácia◊, bradykardia Menej časté Arytmia, predĺženie QT intervalu, atriálny flutter, ventrikulárne extrasystoly	Časté Infarkt myokardu (vrátane akútneho)^ ,◊, atriálna fibrilácia◊, kongestívne zlyhanie srdca◊, tachykardia, zlyhanie srdca◊, ischémia myokardu◊
Poruchy ciev	Veľmi částé Venózne tromboembolické príhody, predovšetkým trombóza hlbokých žíl a pľúcna embólia^,◊ Časté Hypotenzia◊, hypertenzia, ekchymóza^,◊	Veľmi časté Venózne tromboembolické príhody, predovšetkým trombóza hlbokých žíl a pľúcna embólia^,◊ Časté Vaskulitída Menej časté Ischémia, periférna ischémia, trombóza intrakraniálneho venózneho sínusu
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Veľmi časté Dyspnoe◊, epistaxa^	Časté Respiračná tieseň◊, dyspnoe◊
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Veľmi časté Hnačka◊, zápcha◊, bolesť brucha◊, nauzea, vracanie, dyspepsia Časté Gastrointestinálne krvácanie (vrátane rektálneho krvácania, hemoroidálneho krvácania, krvácania z peptického vredu a gingiválneho krvácania)^, sucho v ústach, stomatitída, dysfágia Menej časté Kolitída, zápal slepého čreva	Časté Hnačka◊, zápcha◊, bolesť brucha◊, nauzea, vracanie
Poruchy pečene a žlčových ciest	Časté Abnormálne výsledky testov funkcie pečene◊ Menej časté Zlyhanie pečene^	Časté Cholestáza◊, abnormálne výsledky testov funkcie pečene◊ Menej časté Zlyhanie pečene^
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Veľmi časté Výsev, pruritus Časté Urtikária, hyperhidróza, suchá koža, hyperpigmentácia kože, ekzém, erytém Menej časté Zmena sfarbenia kože, fotosenzitívna reakcia	Časté Výsev
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Veľmi časté Svalové kŕče, bolesť v kostiach◊, bolesť a diskomfort kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva (vrátane bolesti chrbta◊), artralgia◊ Časté Svalová slabosť, edém kĺbov, myalgia	Časté Svalová slabosť , bolesť v kostiach◊, bolesť a diskomfort kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva (vrátane bolesti chrbta◊) Menej časté Edém kĺbov
Poruchy obličiek a močových ciest	Veľmi časté Renálne zlyhanie (vrátane akutného)◊ Časté Hematúria^, retencia moču, inkontinencia moču Menej časté Získaný Fanconiho syndróm	Menej časté Renálna tubulárna nekróza
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov	Časté Erektilná dysfunkcia
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Veľmi časté Únava◊, edém (vrátane periferného edému), pyrexia◊, asténia, príznaky podobné chrípke (vrátane pyrexie, kašľa, myalgie, muskuloskeletálnej bolesti, bolesti hlavy a zimnice) Časté Bolesť na hrudi, letargia	Časté Únava◊, pyrexia◊, asténia
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	Časté Zvýšený C-reaktívny proteín
Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu	Časté Pády, kontúzia^

^{^} Pozri časť 4.8 Popis vybraných nežiaducich účinkov.
^◊ Nežiaduce reakcie označené ako závažné v klinických skúšaniach u pacientov s mnohopočetným myelómom liečených lenalidomídom v kombinácii s dexametazónom, alebo melfalánom a prednizónom.
⁺ Platí len pre závažné nežiaduce reakcie.
* Spinocelulárny karcinóm kože bol hlásený v klinickej štúdii u pacientov s myelómom predtým liečených lenalidomidom/dexametazónom v porovnaní s kontrolnými skupinami.
** Spinocelulárny karcinóm kože bol hlásený v klinickej štúdii u pacientov s novodiagnostikovaným myelómom liečených lenalidomidom/dexametazónom v porovnaní s kontrolnými skupinami.

Tabuľkový prehľad pre monoterapiu
Nasledujúce tabuľky vychádzajú z údajov získaných počas hlavných štúdií v monoterapii myelodysplastického syndrómu a lymfómu z plášťových buniek.

Tabuľka 3. Nežiaduce účinky zaznamenané v klinických štúdiách u pacientov s myelodysplastickým syndrómom liečených lenalidomidom#

Triedy orgánových systémov/Prednostný názov	Všetky nežiaduce účinky/Frekvencia	Nežiaduce účinky 3.-4. stupňa /Frekvencia
Infekcie a nákazy	Veľmi časté Bakteriálne, vírusové a mykotické infekcie (vrátane oportúnnych infekcií)◊	Veľmi časté Pneumónia◊ Časté Bakteriálne, vírusové a mykotické infekcie (vrátane oportúnnych infekcií)◊, bronchitída
Poruchy krvi a lymfatického systému	Veľmi časté Trombocytopénia^,◊, neutropénia^,◊, leukopénia	Veľmi časté Trombocytopénia^,◊, neutropénia^,◊, leukopénia Časté Febrilná neutropénia^,◊
Poruchy endokrinného systému	Veľmi časté Hypotyreóza
Poruchy metabolizmu a výživy	Veľmi časté Znížená chuť do jedla Časté Preťaženie organizmu železom, zníženie telesnej hmotnosti	Časté Hyperglykémia◊, znížená chuť do jedla
Psychické poruchy		Časté Zmenená nálada◊,~
Poruchy nervového systému	Veľmi časté Závrat, bolesť hlavy Časté Parestézia
Poruchy srdca a srdcovej činnosti		Časté Akútny infarkt myokardu^,◊, atriálna fibrilácia◊, zlyhanie srdca ◊
Poruchy ciev	Časté Hypertenzia, hematóm	Časté Venózne tromboembolické príhody, predovšetkým trombóza hlbokých žíl a pľúcna embólia^,◊
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Veľmi časté Epistaxa^
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Veľmi časté Hnačka◊, bolesť brucha (vrátane hornej časti), nauzea, vracanie, zápcha Časté Sucho v ústach, dyspepsia	Časté Hnačka◊, nauzea, bolesť zubov
Poruchy pečene a žlčových ciest	Časté Abnormálne výsledky testov funkcie pečene	Časté Abnormálne výsledky testov funkcie pečene
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Veľmi časté Výsev, suchá koža, pruritus	Časté Výsev, pruritus
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Veľmi časté Svalové kŕče, bolesť kostrovej a svalovej sústavy (vrátane bolesti chrbta◊ a bolesti končatín), artralgia, myalgia	Časté Bolesti chrbta◊
Poruchy obličiek a močových ciest		Časté Renálne zlyhanie◊
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Veľmi časté Únava, periférny edém, príznaky podobné chrípke (vrátane pyrexie, kašľa, faryngitídy, myalgie, muskuloskeletálnej bolesti, bolesti hlavy)	Časté Pyrexia
Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu		Časté Pády

^ Pozri časť 4.8 Popis vybraných nežiaducich účinkov.
^◊Nežiaduce príhody hlásené ako závažné v klinických štúdiách s myelodysplastickým syndrómom.
~ Zmenená nálada bola hlásená ako častá závažná nežiaduca príhoda v štúdii fázy III s myelodysplastickým syndrómom; nezaznamenalo sa ako nežiaduca príhoda 3. ani 4. stupňa.
Algoritmus použitý pre zaradenie do súhrnu charakteristických vlastností lieku (SPC): všetky nežiaduce reakcie vyhovujúce algoritmu v štúdii fázy III sú zahrnuté do SPC pre EU. Pre tieto nežiaduce reakcie bola urobená dodatočná kontrola frekvencie nežiaducich reakcií vyhovujúcich algoritmu v štúdii fázy II a ak frekvencia nežiaducich reakcií v štúdii fázy II bola vyššia ako v štúdii fázy III, reakcia bola zhrnutá do SPC s frekvenciou, s akou sa vyskytovala v štúdii fázy II.
# Algoritmus aplikovaný pre myelodysplastický syndróm:
• Štúdia fázy III s myelodysplastickým syndrómom (dvojito zaslepená populácia pre hodnotenie bezpečnosti, rozdiel medzi 5/10 mg lenalidomidu a placebom pri začiatočnej schéme dávkovania vyskytujúci sa minimálne u 2 osôb):
o všetky nežiaduce účinky súvisiace s liečbou u ≥ 5 % osôb s lenalidomidom a s minimálne 2 % rozdielom v pomere medzi lenalidomidom a placebom;
o všetky nežiaduce účinky 3. alebo 4. stupňa súvisiace s liečbou u 1 % osôb s lenalidomidom a s minimálne 1 % rozdielom v pomere medzi lenalidomidom a placebom;
o všetky závažné nežiaduce účinky súvisiace s liečbou u 1 % osôb s lenalidomidom a s minimálne 1 % rozdielom v pomere medzi lenalidomidom a placebom.
• Štúdia fázy II s myelodysplastickým syndrómom:
o všetky nežiaduce účinky súvisiace s liečbou u ≥ 5 % osôb liečených lenalidomidom;
o všetky nežiaduce účinky 3. nebo 4. stupňa súvisiace s liečbou u 1 % osôb liečených lenalidomidom;
o všetky závažné nežiaduce účinky súvisiace s liečbou u 1 % osôb liečených lenalidomidom.

Tabuľka 4. Nežiaduce reakcie zaznamenané v klinických štúdiách u pacientov s lymfómom z plášťových buniek liečených lenalidomidom

Triedy orgánových systémov/Prednostný názov	Všetky nežiaduce účinky/Frekvencia	Nežiaduce účinky 3.-4. stupňa /Frekvencia
Infekcie a nákazy	Veľmi časté Bakteriálne, vírusové a mykotické infekcie (vrátane oportúnnych infekcií)◊, nazofaryngitída, pneumónia◊ Časté Sinusitída	Časté Bakteriálneí, vírusové a mykotické infekcie (vrátane oportúnnych infekcií)◊, pneumónia ◊
Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)	Časté Reakcia vzplanutia nádoru	Časté Reakcia vzplanutia nádoru, spinocelulárny karcinóm kože^,◊, bazocelulárny karcinóm^,◊
Poruchy krvi a lymfatického systému	Veľmi časté Trombocytopénia^, neutropénia^,◊, leukopénia◊ , anémia◊ Časté Febrilná neutropénia^,◊	Veľmi časté Trombocytopénia^, neutropénia^,◊, anémia◊ Časté Febrilná neutropénia^,◊, leukopénia◊
Poruchy metabolizmu a výživy	Veľmi časté Znížená chuť do jedla, zníženie telesnej hmotnosti, hypokaliémia Časté Dehydratácia◊	Časté Dehydratácia◊, hyponatriémia, hypokalciémia
Psychické poruchy	Časté Nespavosť
Poruchy nervového systému	Časté Dysgeúzia, bolesť hlavy, periférna neuropatia	Časté Periférna senzorická neuropatia, letargia
Poruchy ucha a labyrintu	Časté Vertigo
Porucha srdca a srdcovej činnosti		Časté Infarkt myokardu (vrátane akútneho)^,◊, zlyhanie srdca
Poruchy ciev	Časté Hypotenzia◊	Časté Trombóza hlbokých žíl◊, pľúcna embólia^,◊, hypotenzia◊
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Veľmi časté Dyspnoe◊	Časté Dyspnoe◊
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Veľmi časté Hnačka◊, nauzea◊, vracanie◊, zápcha Časté Bolesť brucha◊	Časté Hnačka◊, bolesť brucha◊, zápcha
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Veľmi časté Výsev (vrátane alergickej dermatitídy), pruritus Časté Nočné potenie, suchá koža	Časté Výsev
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Veľmi časté Svalové kŕče, bolesť chrbta Časté Artralgia, bolesť končatín, svalová slabosť◊	Časté Bolesť chrbta, svalová slabosť◊, artralgia, bolesť končatín
Poruchy obličiek a močových ciest		Časté Renálne zlyhanie◊
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Veľmi časté Únava, asténia◊, periférny edém, príznaky podobné chrípke (vrátane pyrexie◊, kašľa) Časté Zimnica	Časté Pyrexia◊, asténia◊, únava

^ Pozri časť 4.8 Popis vybraných nežiaducich účinkov.
^◊Nežiaduce príhody hlásené ako závažné v klinických štúdiách s lymfómom z plášťových buniek.
Algoritmus aplikovaný pre lymfóm z plášťových buniek:
• Kontrolovaná štúdia fázy II s lymfómom z plášťových buniek:
o všetky nežiaduce účinky súvisiace s liečbou u ≥ 5 % osôb v ramene s lenalidomidom a s minimálne 2 % rozdielom v pomere medzi ramenom s lenalidomidom a kontrolnou skupinou;
o všetky nežiaduce účinky 3. alebo 4. stupňa súvisiace s liečbou u ≥ 1 % osôb v ramene s lenalidomidom a s minimálne 1,0 % rozdielom v pomere medzi ramenom s lenalidomidom a kontrolnou skupinou;
o všetky závažné nežiaduce účinky súvisiace s liečbou u ≥ 1 % osôb v ramene s lenalidomidom a s minimálne 1 % rozdielom v pomere medzi ramenom s lenalidomidom a kontrolnou skupinou.
• Štúdia fázy II s lymfómom z plášťových buniek s jedným ramenom:
o všetky nežiaduce účinky súvisiace s liečbou u ≥ 5 % osôb;
o všetky nežiaduce účinky 3. nebo 4. stupňa súvisiace s liečbou hlásené u 2 alebo viacerých osôb;
o všetky závažné nežiaduce účinky súvisiace s liečbou hlásené u 2 alebo viacerých osôb.

Tabuľkový prehľad hlásení nežiaducich reakciípo uvedení lieku na trh
Okrem vyššie uvedených nežiaducich účinkov zaznamenaných z kľúčových klinických štúdií, nasledujúca tabuľka vychádza z údajov získaných z post-marketingových údajov.

Tabuľka 5. Nežiaduce účinky zaznamenané po uvedení lieku na trh u pacientov liečených lenalidomidom

Triedy orgánových systémov/Prednostný názov	Všetky nežiaduce účinky/Frekvencia	Nežiaduce účinky 3.-4. stupňa /Frekvencia
Infekcie a nákazy	Neznáme Vírusové infekcie, vrátane reaktivácie vírusu spôsobujúceho herpes zoster a vírusu hepatitídy B	Neznáme Vírusové infekcie, vrátane reaktivácie vírusu spôsobujúceho herpes zoster a vírusu hepatitídy B
Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)		Zriedkavé Syndróm z rozpadu nádoru
Poruchy krvi a lymfatického systému	Neznáme Získaná hemofilia
Poruchy imunitného systému	Neznáme Odmietnutie transplantovaného pevného orgánu
Poruchy endokrinného systému	Časté Hypertyreóza
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína		Neznáme Intersticiálna pneumónia
Poruchy gastrointestinálneho traktu		Neznáme Pankreatitída, gastrointetinálne perforácie (vrátane perforácií divertikula, tenkého a hrubého čreva)^
Poruchy pečene a žlčových ciest	Neznáme Akútne zlyhanie pečene^, toxická hepatitída^, cytolytická hepatitída^, cholestatická hepatitída^, zmiešaná cytolytická/cholestatická hepatitída^	Neznáme Akútne zlyhanie pečene^, toxická hepatitída^
Poruchy kože a podkožného tkaniva		Menej časté Angioedém Zriedkavé Stevensov-Johnsonov syndróm^, toxická epidermálna nekrolýza^ Neznáme Leukocytoklastická vaskulitída, lieková reakcia s eozinofíliou a systémovými symptómami^

^ Pozri časť 4.8 Popis vybraných nežiaducich účinkov.

Popis vybraných nežiaducich účinkov
Teratogenicita
Lenalidomid je štrukturálne príbuzný s talidomidom. Talidomid je liečivo so známym teratogénnym účinkom u ľudí, ktoré spôsobuje závažné život ohrozujúce vrodené chyby. U opíc spôsobil lenalidomid malformácie podobné tým, ktoré boli popísané pre talidomid (pozri časti 4.6 a 5.3). Ak sa lenalidomid užíva počas gravidity, u ľudí sa očakáva teratogénny účinok lenalidomidu.

Neutropénia a trombocytopénia
· Novodiagnostikovaný mnohopočetný myelóm: pacienti, ktorí podstúpili ASCT, liečení lenalidomidom v udržiavacej dávke
Udržiavacia dávka lenalidomidu po ASCT je spájaná so zvýšeným výskytom neutropénie 4. stupňa v porovnaní s udržiavacou dávkou placeba (32,1 % vs 26,7 % [16,1 % vs 1,8 % po začiatku udržiavacej liečby] v CALGB 100104 a 16,4 % vs 0,7 % v IFM 2005-02 v uvedenom poradí). Neutropénia ako nežiaduca udalosť súvisiaca s liečbou, vedúca k prerušeniu liečby lenalidomidom, bola hlásená u 2,2 % pacientov v CALGB 100104 a 2,4 % pacientov v IFM 2005-02 v uvedenom poradí. Febrilná neutropénia 4. stupňa bola hlásená s podobnou frekvenciou v ramenách s udržiavacou dávkou lenalidomidu v porovnaní s ramenami s placebom v udržiavacej terapii v oboch štúdiách (0,4 % vs 0,5 % [0,4 % vs 0,5 % po začiatku udržiavacej liečby]) v CALGB 100104 a 0,3 % vs 0 % v IFM 2005-02 v uvedenom poradí).

Udržiavacia dávka lenalidomidu po ASCT je spájaná so zvýšeným výskytom trombocytopénie 3. alebo 4. stupňa v porovnaní s udržiavacou dávkou placeba (37,5 % vs 30,3 % [17,9 % vs 4,1 % po začiatku udržiavacej liečby]) v CALGB 100104 a 13,0 % vs 2,9 % v IFM 2005-02 v uvedenom poradí).

· Novodiagnostikovaný mnohopočetný myelóm: pacienti, ktorí nie sú spôsobilí na transplantáciu, liečení lenalidomidom v kombinácii s nízkou dávkou dexametazónu
Kombinácia lenalidomidu s nízkou dávkou dexametazónu u novodiagnostikovaných pacientov
s mnohopočetným myelómom je spojená so zníženým výskytom neutropénie 4. stupňa (8,5 % pri Rd a Rd18), v porovnaní s MPT (15%). Febrilná neutropénia 4. stupňa bola pozorovaná zriedkavo (0,6 % pri Rd a Rd18 v porovnaní s 0,7 % pri MPT).

Kombinácia lenalidomidu s nízkou dávkou dexametazónu u novodiagnostikovaných pacientov s mnohopočetným myelómom je spojená so zníženým výskytom trombocytopénie 3. a 4. stupňa (8,1 % pri Rd a Rd18) v porovnaní s MPT (11 %).

· Novodiagnostikovaný mnohopočetný myelóm: pacienti, ktorí nie sú spôsobilí na transplantáciu, liečení lenalidomidom v kombinácii s melfalánom a prednizónom
Kombinácia lenalidomidu s melfalánom a prednizónom u novodiagnostikovaných pacientov s mnohopočetným myelómom je spojená s vyšším výskytom neutropénie 4. stupňa (34,1 % pri MPR+R/MPR+p) v porovnaní s MPp+p (7,8 %). Bol pozorovaný vyšší výskyt febrilnej neutropénie 4. stupňa (1,7 % pri MPR+R/MPR+p v porovnaní s 0,0 % pri MPp+p).

Kombinácia lenalidomidu s melfalánom a prednizónom u novodiagnostikovaných pacientov s mnohopočetným myelómom je spojená s vyšším výskytom trombocytopénie 3. a 4. stupňa (40,4 % pri MPR+R/MPR+p) v porovnaní s MPp+p (13,7 %).

· Mnohopočetný myelóm: pacienti s aspoň jednou predchádzajúcou liečbou
Kombinovaná liečba lenalidomidom s dexametazónom sa u pacientov s mnohopočetným myelómom spája s vyšším výskytom neutropénie 4. stupňa (5,1 % u pacientov liečených lenalidomidom/ dexametazónom v porovnaní s 0,6 % u pacientov liečených placebom/dexametazónom). Prípady febrilnej neutropénie 4. stupňa boli u pacientov pozorované zriedkavo (0,6 % u pacientov liečených lenalidomidom/dexametazónom v porovnaní s 0,0 % u pacientov liečených placebom/ dexametazónom).

Kombinovaná liečba lenalidomidom s dexametazónom sa u pacientov s mnohopočetným myelómom spája s vyšším výskytom trombocytopénie 3. a 4. stupňa (9,9 % a 1,4 % u pacientov liečených lenalidomidom/dexametazónom v porovnaní s 2,3 % a 0,0 % u pacientov liečených placebom/ dexametazónom).

· Pacienti s myelodysplastickým syndrómom
U pacientov s myelodysplastickým syndrómom je lenalidomid spojený s vyšším výskytom neutropénie 3. alebo 4. stupňa (74,6 % u pacientov liečených lenalidomidom v porovnaní s 14,9 % u pacientov užívajúcich placebo v štúdii fázy III). Epizódy febrilnej neutropénie 3. alebo 4. stupňa sa pozorovali u 2,2 % pacientov liečených lenalidomidom v porovnaní s 0,0 % u pacientov užívajúcich placebo. Lenalidomid je spojený s vyšším výskytom trombocytopénie 3. alebo 4. stupňa (37 % u pacientov liečených lenalidomidom v porovnaní s 1,5 % u pacientov užívajúcich placebo v štúdii fázy III).

· Pacienti s lymfómom z plášťových buniek
U pacientov s lymfómom z plášťových buniek je lenalidomid spojený s vyšším výskytom neutropénie 3. a 4. stupňa (43,7 % u pacientov liečených lenalidomidom v porovnaní s 33,7 % u pacientov v kontrolnej skupine štúdie fázy II). 3. alebo 4. stupeň febrilnej neutropénie bol pozorovaný u 6,0 % pacientov liečených lenalidomidom v porovnaní s 2,4 % pacientov v kontrolnej skupine.

Venózny tromboembolizmus
Zvýšené riziko trombózy hlbokých žíl a pľúcnej embólie je spojené s užívaním kombinácie lenalidomidu s dexametazónom u pacientov s mnohopočetným myelómom a v menšom rozsahu u pacientov liečených lenalidomidom v kombinácii s melfalánom a prednizónom alebo u pacientov s mnohopočetným myelómom liečených lenalidomidom v monoterapii (pozri časť 4.5).
Súbežné podávanie erytropoetických látok alebo predchádzajúca anamnéza trombózy hlbokých žíl môže u týchto pacientov tiež zvyšovať riziko vzniku trombózy.

Infarkt myokardu
U pacientov užívajúcich lenalidomid, najmä u pacientov so známymi rizikovými faktormi, bol zaznamenaný infarkt myokardu.

Hemoragické poruchy
Hemoragické poruchy sú vymenované vo viacerých triedach orgánových systémov: poruchy krvi a lymfatického systému; poruchy nervového systému (intrakraniálne krvácanie); poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína (epistaxa); poruchy gastrointestinálneho traktu (gingiválne krvácanie, hemoroidálna hemorágia, rektálna hemorágia); poruchy obličiek a močových ciest (hematúria); úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu (kontúzia) a poruchy ciev (ekchymóza).

Alergické reakcie
Hlásili sa prípady alergických reakcií/reakcií precitlivenosti. V literatúre bola popísaná možná skrížená reakcia medzi lenalidomidom a talidomidom.

Závažné kožné reakcie
Pri používaní lenalidomidu sa hlásili prípady závažných kožných reakcií vrátane SJS, TEN a DRESS. Pacienti so závažným kožným výsevom v anamnéze v súvislosti s liečbou talidomidom sa nemajú liečiť lenalidomidom (pozri časť 4.4).

Ďalšie primárne malignity
V klinických štúdiách u pacientov s predchádzajúcou liečbou myelómu užívajúcich lenalidomid/dexametazón v porovnaní s kontrolnou skupinou, sa vyskytuje hlavne bazocelulárny alebo spinocelulárny karcinóm kože.

Akútna myeloidná leukémia
· Mnohopočetný myelóm
V klinických štúdiách s novodiagnostikovaným mnohopočetným myelómom u pacientov užívajúcich lenalidomid v kombinácii s melfalánom alebo bezprostredne po HDM/ASCT sa pozorovali prípady AML (pozri časť 4.4). Tento nárast nebol pozorovaný v klinických štúdiách u pacientov s novodiagnostikovaným mnohopočetným myelómom užívajúcich lenalidomid v kombinácii s nízkou
dávkou dexametazónu v porovnaní s talidomidom v kombinácii s melfalánom a prednizónom.

· Myelodysplastický syndróm
Východiskový stav, vrátane komplexnej cytogenetiky a mutácie TP53, je spojený s progresiou do AML u jedincov, ktorí sú závislí od transfúzie a majú cytogenetickú abnormalitu – deléciu 5q (pozri časť 4.4). Odhadované 2-ročné kumulatívne riziko progresie do AML u pacientov s izolovanou deléciou 5q bolo 13,8 % v porovnaní so 17,3 % u pacientov s deléciou 5q a jednou ďalšou cytogenetickou abnormalitou a 38,6 % u pacientov s komplexným karyotypom.
V post-hoc analýze klinickej štúdie s lenalidomidom pri myelodysplastickom syndróme bola odhadovaná 2-ročná miera progresie do AML 27,5 % u pacientov s IHC-p53 pozitivitou a 3,6 % u pacientov s IHCp53 negativitou (p=0,0038). U pacientov s IHC-p53 pozitivitou bola pozorovaná nižšia miera progresie do AML u pacientov, ktorí dosiahli nezávislosť od transfúzie (11,1 %) v porovnaní s tými, ktorí ju nedosiahli (34,8 %).

Poruchy pečene
Zaznamenali sa nasledovné hlásenia nežiaducich účinkov po uvedení lieku na trh (frekvencia neznáma): akútne zlyhanie pečene a cholestáza (obe potenciálne fatálne), toxická hepatitída, cytolytická hepatitída a zmiešaná cytolytická/cholestatická hepatitída.

Rabdomyolýza
Pozorovali sa zriedkavé prípady rabdomyolýzy, niektoré z nich súviseli so súbežným podávaním lenalidomidu so statínom.

Poruchy činnosti štítnej žľazy
Boli hlásené prípady hypotyreózy a hypertyreózy (pozri časť 4.4, Poruchy činnosti štítnej žľazy).

Reakcia vzplanutia nádoru a syndróm z rozpadu nádoru
V štúdii MCL-002 malo približne 10 % pacientov liečených lenalidomidom TFR v porovnaní s 0 % v kontrolnej skupine. Väčšina prípadov sa vyskytla v 1. cykle, všetky boli hodnotené ako súvisiace s liečbou a väčšina prípadov bola 1. alebo 2. stupňa. U pacientov s lymfómom z plášťových buniek s vysokým medzinárodným prognostickým indexom (MIPI) v čase diagnózy alebo tzv. bulky disease (najmenej 1 lézia ≥ 7 cm v najdlhšom priemere) pred začiatkom liečby môže existovať riziko TFR. V štúdii MCL-002 bol hlásený jeden pacient s TLS v každej z dvoch liečených skupín. V podpornej štúdii MCL-001 malo približne 10 % osôb TFR, všetky prípady boli 1. alebo 2. stupňa závažnosti a všetky boli hodnotené ako súvisiace s liečbou. Väčšina prípadov sa vyskytla v 1. cykle. Neboli hlásené žiadne prípady TLS v štúdii MCL-001 (pozri časť 4.4).'

Poruchy gastrointestinálneho traktu
Počas liečby lenalidomidom boli hlásené gastrointestinálne perforácie. Gastrointestinálne perforácie môžu viesť k septickým komplikáciám a môžu byť spojené s fatálnym výsledkom.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Neexistujú žiadne špecifické skúsenosti s liečbou predávkovania lenalidomidom u pacientov, aj keď v štúdiách na určenie dávky boli niektorí pacienti vystavení až 150 mg lenalidomidu a v štúdiách s jednorazovou dávkou boli niektorí pacienti vystavení až 400 mg. Toxicita obmedzujúca dávku v týchto štúdiách bola hlavne hematologická. V prípade predávkovania sa odporúča podporná starostlivosť.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Iné imunosupresíva, ATC kód: L04AX04.

Mechanizmus účinku
Mechanizmus účinku lenalidomidu zahŕňa antineoplastické, antiangiogenetické, erytropoetické a imunomodulačné vlastnosti. Špecificky lenalidomid inhibuje proliferáciu určitých hematopoetických nádorových buniek (vrátane plazmatických nádorových buniek mnohopočetného myelómu (MM) a nádorových buniek s deléciami na chromozóme 5), zlepšuje imunitu sprostredkovanú T-bunkami a prirodzenými zabíjačmi (Natural Killer Cells, NK bunkami) a zvyšuje počet NK T-buniek, inhibuje angiogenézu blokovaním migrácie a adhézie endotelových buniek a tvorbu mikrociev, zvyšuje produkciu fetálneho hemoglobínu CD34+ hematopoetickými kmeňovými bunkami a inhibuje produkciu prozápalových cytokínov v monocytoch (napríklad TNF-α a IL-6).

Lenalidomid sa viaže priamo na cereblon, zložku cullínového kruhu, ktorý je súčasťou E3 ubikvitín ligázového enzýmového komplexu, ktorý ďalej zahŕňa proteín viažuci poškodenú deoxyribonukleovú kyselinu 1 (DNA Damage-Binding Protein 1, DDB1), cullín 4 (CUL4) a regulátor cullínov 1 (Roc1). V prítomnosti lenalidomidu sa cereblon viaže na substrátové proteíny Aiolos a Ikaros, ktoré sú lymfoidné transkripčné faktory, a to vedie k ich ubikvitinácii a následnej degradácii, dôsledkom čoho sú cytotoxické a imunomodulačné účinky.

Klinická účinnosť a bezpečnosť
Účinnosť a bezpečnosť lenalidomidu boli hodnotené v piatich štúdiách fázy III pre novodiagnostikovaný mnohopočetný myelóm, v dvoch štúdiách fázy III relabovaného alebo refraktérného mnohopočetného myelómu, ako je popísané nižšie.

Novodiagnostikovaný mnohopočetný myelóm
· Udržiavacia dávka lenalidomidu u pacientov, ktorí podstúpili ASCT
Účinnosť a bezpečnosť lenalidomidu v udržiavacej dávke bola hodnotená v dvoch multicentrických, randomizovaných, dvojito zaslepených, dvojramenných, placebom kontrolovaných štúdiách fázy III s paralelnými skupinami: CALGB 100104 a IFM 2005-02.

CALGB 100104
Do štúdie boli zaradení pacienti vo veku 18 až 70 rokov s aktívnym MM vyžadujúcim liečbu a bez predchádzajúcej progresie po začiatočnej liečbe.

V priebehu 90 – 100 dní po ASCT boli pacienti randomizovaní v pomere 1:1 do skupín, ktorým boli podávané lenalidomid alebo placebo v udržiavacej terapii. Udržiavacia dávka bola 10 mg jedenkrát denne v 1. – 28. deň opakovaných 28-dňových cyklov (zvýšená až na 15 mg jedenkrát denne po 3 mesiacoch bez výskytu toxicity limitujúcej dávku), a v liečbe sa pokračovalo až do progresie ochorenia.

Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti v štúdii bolo prežívanie bez progresie (PFS) od randomizácie do dátumu progresie alebo úmrtia, podľa toho, čo nastalo skôr; v štúdii nebol stanovený koncový ukazovateľ celkového prežitia. Celkovo bolo randomizovaných 460 pacientov: 231 pacientov na lenalidomid a 229 pacientov na placebo. Demografické údaje a charakteristiky týkajúce sa ochorenia boli v oboch ramenách vyvážené.

Štúdia bola odslepená na základe odporúčaní monitorovacej komisie po prekročení prahovej hodnoty pre vopred naplánovanú predbežnú analýzu PFS. Po odslepení bolo pacientom v ramene s placebom umožnené prejsť pred progresiou ochorenia na lenalidomid.

Výsledky PFS pri odslepení a vopred naplánovanej predbežnej analýze s uzávierkou 17. decembra 2009 (15,5 mesiacov následného sledovania) preukázali 62 % zníženie rizika progresie ochorenia alebo smrti v prospech lenalidomidu (HR=0,38; 95% CI 0,27; 0,54; p < 0,001). Medián celkového PFS bol 33,9 mesiacov (95% CI NE; NE) v ramene s lenalidomidom v porovnaní s 19 mesiacmi (95% CI 16,2; 25,6) v ramene s placebom.

Prínos z hľadiska PFS bol pozorovaný v podskupine pacientov s kompletnou odpoveďou (CR), ako aj v podskupine pacientov, ktorí CR nedosiahli.

Výsledky štúdie, s uzávierkou údajov 1. februára 2016, sú uvedené v tabuľke 6.

Tabuľka 6: Súhrn údajov o celkovej účinnosti

	Lenalidomid (n=231)	Placebo (n=229)
PSF hodnotené skúšajúcim
Mediána času PFS, mesiace (95% CI)b	56,9 (41,9; 71,7)	29,4 (20,7; 35,5)
HR [95% CI]c; p-hodnotad	0,61 (0,48; 0,76); <0,001
PFS2e
Mediána času PFS2, mesiace (95% CI)b	80,2 (63,3; 101,8)	52,8 (41,3; 64,0)
HR [95% CI]c ; p-hodnotad	0,61 (0,48; 0,78); <0,001
Celkové prežívanie
Mediána času OS, mesiace (95% CI)b	111,0 (101,8, NE)	84,2 (71,0; 102,7)
8 ročné prežívanie, % (SE)	60,9 (3,78)	44,6 (3,98)
HR [95% CI]c ; p-hodnotad	0,61 (0,46; 0,81); <0,001
Následné sledovanie
Mediánf (min, max), mesiace, všetci prežívajúci pacienti	81,9 (0,0; 119,8)	81,0 (4,1; 119,5)

CI = interval spoľahlivosti; HR = miera rizika; max = maximum; min = minimum; NE = nestanoviteľné; OS = celkové prežívanie; PFS = prežívanie bez progresie
^aMedián založený na Kaplanovom-Meierovom odhade.
^b95% CI okolo mediánu
^cZaložené na Coxovom modeli proporcionálnych rizík porovnávajúcom funkcie rizík spojených s indikovanými liečebnými
ramenami.
^d p-hodnota je založená na nestratifikovanom log-rank teste Kaplanovej-Meierovej krivky rozdielov medzi indikovanými
skupinami.
^e Predbežný koncový ukazovateľ (PFS2). Užívanie lenalidomidu pacientmi v ramene s placebom, ktorí prešli na užívanie lenalidomidu pred progresiou ochorenia pri odslepení štúdie, sa nepovažoval za druholíniovú liečbu.
^f Medián následného sledovania po ASCT všetkých prežívajúcich pacientov.
Uzávierky údajov: 17. decembra 2009 a 1. februára 2016

IFM 2005-02
Do štúdie boli zaradení pacienti vo veku < 65 rokov v čase diagnózy, ktorí podstúpili ASCT a ktorí dosiahli odpovede aspoň v podobe stabilizácie ochorenia počas obnovy hematologických parametrov. Po dvoch cykloch konsolidácie lenalidomidom (25 mg/deň v 1.- 21. deň 28-dňového cyklu) boli pacienti randomizovaní v pomere 1:1 do skupín, ktorým bol podávaný lenalidomid alebo placebo v udržiavacej terapii (10 mg jedenkrát denne v 1. – 28. deň opakovaných 28-dňových cyklov, dávka zvýšená na až 15 mg jedenkrát denne po 3 mesiacoch bez výskytu toxicity limitujúcej dávku). V liečbe sa pokračovalo až do progresie ochorenia.

Primárnym koncovým ukazovateľom bolo PFS definované od randomizácie do dátumu progresie alebo úmrtia, podľa toho, čo nastalo skôr; v štúdii nebol stanovený koncový ukazovateľ celkového prežitia. Celkovo bolo randomizovaných 614 pacientov: 307 pacientov na lenalidomid a 307 pacientov na placebo.

Štúdia bola odslepená na základe odporúčaní monitorovacej komisie po prekročení prahovej hodnoty pre vopred naplánovanú predbežnú analýzu PFS. Po odslepení neprešli pacienti dostávajúci placebo pred progresiou ochorenia na liečbu lenalidomidom. Ako proaktívne bezpečnostné opatrenie bola liečba v ramene s lenalidomidom po zistení nerovnováhy SPM prerušená (pozri časť 4.4).

Výsledky PFS pri odslepení po vopred naplánovanej predbežnej analýze s uzávierkou 7. júla 2010 (31,4 mesiacov následného sledovania) preukázali 48% zníženie rizika progresie ochorenia alebo smrti v prospech lenalidomidu (HR=0,52; 95% CI 0,41; 0,66; p < 0,001). Medián celkového PFS bol 40,1 mesiacov (95% CI 35,7; 42,4) v ramene s lenalidomidom v porovnaní s 22,8 mesiacmi (95% CI 20,7; 27,4) v ramene s placebom.

Prínos z hľadiska PFS bol v podskupine pacientov s kompletnou odpoveďou (CR) menší ako v podskupine pacientov, ktorí CR nedosiahli.

Aktualizované PSF s uzávierkou 1. februára 2016 (96,7 mesiacov následného sledovania) aj naďalej zobrazuje prínos z hľadiska PFS: HR=0,57 (95% CI 0,47; 0,68; p < 0,001). Medián celkového PFS bol 44,4 mesiacov (39,6; 52,0) v ramene s lenalidomidom v porovnaní s 23,8 mesiacmi (95% CI 21,2; 27,3) v ramene s placebom. V prípade PFS2 bolo pre lenalidomid v porovnaní s placebom pozorované HR 0,80 (95% CI 0,66; 0,98; p=0,026). Medián celkového PFS2 bol 69,9 mesiacov (95% CI 58,1; 80,0) v ramene s lenalidomidom v porovnaní s 58,4 mesiacmi (95% CI 51,1; 65,0) v ramene s placebom. Pre OS bolo pre lenalidomid v porovnaní s placebom pozorované HR 0,90: (95% CI 0,72; 1,13; p=0,355). Medián celkového času prežívania bol 105,9 mesiacov (95% CI 88,8; NE) v ramene s lenalidomidom v porovnaní s 88,1 mesiacmi (95% CI 80,7; 108,4) v ramene s placebom.

· Lenalidomid v kombinácii s dexametazónom u pacientov, ktorí nie sú spôsobilí na transplantáciu kmeňových buniek.
Bezpečnosť a účinnosť lenalidomidu sa vyhodnocovala v multicentrickej, randomizovanej, otvorenej štúdii fázy III (MM-020) s 3 ramenami pacientov, ktorí boli vo veku aspoň 65 rokov alebo starší, alebo ak boli mladší ako 65 rokov, neboli kandidátmi pre transplantáciu kmeňových buniek, pretože sa odmietli podrobiť transplantácii kmeňových buniek alebo transplantácia kmeňových buniek nebola pre pacienta dostupná kvôli cene alebo z iného dôvodu. Štúdia (MM-020) porovnávala lenalidomid a dexametazón (Rd) podávané počas 2 rôznych období (až do progresie ochorenia [rameno Rd] alebo až do osemnástich 28-dňových cyklov [72 týždňov, rameno Rd18]) s melfalánom, prednizónom a talidomidom (MPT) počas maximálne dvanástich 42-dňových cyklov (72 týždňov). Pacienti boli randomizovaní (1:1:1) do 1 z 3 ramien liečby. Pacienti boli rozdelení v náhodnom výbere podľa veku (≤ 75 oproti >75 rokov), štádia ochorenia (ISS štádia I a II oproti štádiu III), a krajiny.

Pacienti v ramenách Rd a Rd18 užívali lenalidomid 25 mg jedenkrát denne v 1. až 21. deň počas 28-dňových cyklov podľa protokolu daných ramien. Dexametazón 40 mg bol podávaný jedenkrát denne, v 1., 8., 15. a 22. deň každého 28-dňového cyklu. Začiatočná dávka a režim pre Rd a Rd18 boli upravené v závislosti od veku a funkcie obličiek (pozri časť 4.2). Pacienti > 75 rokov dostali dexametazón v dávke 20 mg jedenkrát denne v 1., 8., 15. a 22. deň počas každého 28-dňového cyklu.
Všetci pacienti v priebehu štúdie dostávali profylaktickú antikoagulačnú liečbu (nízkomolekulárny heparín, warfarín, heparín, nízke dávky aspirínu).

Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti v klinickej štúdii bolo prežívanie bez progresie (Progression Free Survival, PFS). Celkovo 1623 pacientov bolo zaradených do štúdie: 535 pacientov randomizovaných do ramena Rd, 541 pacientov randomizovaných do ramena Rd18 a 547 pacientov randomizovaných do ramena MPT. Demografické údaje a východisková charakteristika súvisiaca s chorobou pacientov na začiatku štúdie boli dobre vyvážené vo všetkých 3 ramenách. Všeobecne platí, že účastníci štúdie mali pokročilé štádium ochorenia: z celkovej populácie v štúdii malo 41 % ISS štádium III, 9 % malo ťažkú renálnu insuficienciu (klírens kreatinínu [CLcr] < 30 ml/min). Priemerný vek v 3 ramenách bol 73.

Výsledky štúdie aktualizovanej analýzy PFS, PFS2 a OS s uzávierkou údajov 3. marca 2014, kde bol medián následného sledovania všetkých prežívajúcich jedincov 45,5 mesiacov, sú uvedené v tabuľke 7:

Tabuľka 7. Súhrn údajov o celkovej účinnosti

	Rd (n=535)	Rd18 (n=541)	MPT (n=547)
PFS hodnotené skúšajúcim – (mesiace)
Mediána času PFs, mesiace (95% CI)b	26,0 (20,7; 29,7)	21,0 (19,7; 22,4)	21,9 (19,8; 23,9)
HR [95% CI] c; p-hodnotad
Rd vs MPT	0,69 (0,59; 0,80); < 0,001
Rd vs Rd18	0,71 (0,61; 0,83); < 0,001
Rd18 vs MPT	0,99 (0,86; 1,14); 0,866
PFS2e− (mesiace)
Mediána času PFS2, mesiace (95% CI)b	42,9 (38,1; 47,4)	40,0 (36,2; 44,2)	35,0 (30,4; 37,8)
HR [95% CI]c; p-hodnotad
Rd vs MPT	0,74 (0,63; 0,86); < 0,001
Rd vs Rd18	0,92 (0,78; 1,08); 0,316
Rd18 vs MPT	0,80 (0,69; 0,93); 0,004
Celkové prežívanie (mesiace)
Mediána času OS, mesiace (95% CI)b	58,9 (56,0; NE)	56,7 (50,1; NE)	48,5 (44,2; 52,0)
HR [95% CI]c; p-hodnotad
Rd vs MPT	0,75 (0,62; 0,90); 0,002
Rd vs Rd18	0,91 (0,75; 1,09); 0,305
Rd18 vs MPT	0,83 (0,69; 0,99); 0,034
Následné sledovanie (mesiace)
Mediánf (min, max): všetci pacienti	40,8 (0,0; 65,9)	40,1 (0,4; 65,7)	38,7 (0,0; 64,2)
Odpoveď na liečbu myelómug n (%)
CR	81 (15,1)	77 (14,2)	51 (9,3)
VGPR	152 (28,4)	154 (28,5)	103 (18,8)
PR	169 (31,6)	166 (30,7)	187 (34,2)
Celková odpoveď: CR, VGPR alebo PR	402 (75,1)	397 (73,4)	341 (62,3)
Trvanie odpovede− (mesiace)h
Mediána (95% CI)b	35,0 (27,9; 43,4)	22,1 (20,3; 24,0)	22,3 (20,2; 24,9)

AMT = antimyelómová liečba; CI = interval spoľahlivosti; CR = kompletná odpoveď; d = nízkodávkovaný dexametazón; HR = miera rizika; IMWG = Mezinárodná myelómová pracovná skupina (International Myeloma Working Group); IRAC = Nezávislá komisia pre posudzovanie odpovede (Independent Response Adjudication Committee); M = melfalán; max = maximum; min = minimum; NE = nestanoviteľné; OS = celkové prežívanie; P = prednizón; PFS = prežívanie bez progresie; PR = čiastočná odpoveď; R = lenalidomid; Rd = Rd podávané až do zdokumentovania progresie ochorenia; Rd18 = Rd podané po dobu < 18 cyklov; SE = štandardná chyba; T = talidomid; VGPR = veľmi dobrá čiastočná odpoveď; vs = versus.
^a Medián je založený na Kaplanovom-Meierovom odhade.
^b 95% CI okolo mediánu.
^c Založené na Coxovom modeli proporcionálnych rizík porovnávajúcom funkcie rizík spojených s indikovanými liečebnými skupinami.
^d p-hodnota je založená na nestratifikovanom log-rank teste Kaplanovej-Meierovej krivky rozdielov medzi indikovanými liečebnými skupinami.
^e Predbežný koncový ukazovateľ (PFS2)
^f Medián je jednorozmerná štatistika bez cenzurovanej úpravy.
^g Najlepší odhad posudzovanej odpovede počas liečebnej fázy klinického skúšania (pre definíciu každej kategórie odpovede, dátum uzávierky = 24. máj 2013)
^h Uzávierka údajov 24. mája 2013

· Lenalidomid v kombinácii s melfalánom a prednizónom nasledovaný udržiavacou liečbou u pacientov, ktorí nie sú spôsobilí na transplantáciu
Bezpečnosť a účinnosť lenalidomidu bola hodnotená v multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej štúdii fázy III (MM-015), s 3 skupinami pacientov, ktorí mali 65 rokov alebo boli starší a mali hodnotu kreatinínu v sére < 2,5 mg/dl. Štúdia porovnávala lenalidomid v kombinácii s melfalánom a prednizónom (MPR) s udržiavacou liečbou lenalidomidom alebo bez nej do progresie ochorenia s melfalánom a prednizónom počas maximálne 9 cyklov. Pacienti boli randomizovaní v pomere 1:1:1 do jednej z 3 liečebných skupín. Pacienti boli randomizovaní podľa veku (≤ 75 vs > 75 rokov) a štádia ochorenia (ISS; štádiá I a II vs štádium III).

Toto klinické skúšanie skúmalo použitie kombinovanej liečby MPR (melfalán 0,18 mg/kg perorálne v dňoch 1 až 4 opakovaných 28-dňových cyklov, prednizón v dávke 2 mg/kg perorálne v dňoch 1 až 4 opakovaných 28-dňových cyklov a lenalidomid 10 mg denne perorálne v dňoch 1 až 21 opakovaných 28-dňových cyklov) ako indukčnú liečbu, počas až 9 cyklov. Pacienti, ktorí absolvovali 9 cyklov, alebo ktorí nemohli dokončiť 9 cyklov z dôvodu intolerancie, pristúpili k udržiavacej liečbe lenalidomidom so začiatočnou dávkou 10 mg perorálne v dňoch 1 až 21 opakovaných 28-dňových cyklov až do progresie ochorenia.

Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti v klinickom skúšaní bolo prežívanie bez progresie (PFS). Do štúdie bolo zaradených celkovo 459 pacientov, so 152 pacientmi randomizovanými do ramena MPR+R, 153 pacientov bolo randomizovaných do ramena MPR+p a 154 pacientov bolo randomizovaných do ramena MPp+p. Demografické údaje a východisková charakteristika súvisiaca s chorobou pacientov boli vyvážené vo všetkých 3 ramenách; predovšetkým, približne 50 % pacientov zaradených do každého ramena malo nasledujúce charakteristiky; ISS štádium III a klírens kreatinínu < 60 ml/min. Priemerný vek bol 71 v ramenách MPR+R a MPR+p a 72 v MPp+p ramene.

V analýze PFS, PFS2, OS s uzávierkou údajov v apríli 2013 bol medián sledovania všetkých prežívajúcich účastníkov 62,4 mesiacov, výsledky štúdie sú uvedené v tabuľke 8.

Tabuľka 8. Súhrn údajov o celkovej účinnosti

	MPR+R (n=152)	MPR+p (n=153)	MPp+p (n=154)
PFS hodnotený skúšajúcim − (mesiace)
Mediána času PFS, mesiace (95% CI)	27,4 (21,3; 35,0)	14,3 (13,2; 15;7)	13,1 (12,0; 14,8)
HR [95% CI]; p-hodnota
MPR+R vs MPp+p	0,37 (0,27; 0,50); < 0,001
MPR+R vs MPR+p	0,47 (0,35; 0,65); < 0,001
MPR+p vs MPp+p	0,78 (0,60; 1,01); 0,059
PFS2 − (mesiace)¤
Mediána času PFS2, mesiace (95% CI)	39,7 (29,2; 48,4)	27,8 (23,1; 33,1)	28,8 (24,3; 33,8)
HR [95% CI]; p-hodnota
MPR+R vs MPp+p	0,70 (0,54; 0,92); 0,009
MPR+R vs MPR+p	0,77 (0,59; 1,02); 0,065
MPR+p vs MPp+p	0,92 (0,71; 1,19); 0,051
Celkové prežívanie(mesiace)
Mediána času OS, mesiace (95% CI)	55,9 (49,1; 67,5)	51,9 (43,1; 60,6)	53,9 (47,3; 64,2)
HR [95% CI]; p-hodnota
MPR+R vs MPp+p	0,95 (0,70; 1,29); 0,736
MPR+R vs MPR+p	0,88 (0,65; 1,20); 0,43
MPR+p vs MPp+p	1,07 (0,79; 1,45); 0,67
Následné sledovanie (mesiace)
Medián (min, max): všetci pacienti	48,4 (0,8; 73,8)	46,3 (0,5; 71,9)	50,4 (0,5; 73,3)
Odpoveď na liečbu myelómu – hodnotená skúšajúcim n (%)
CR	30 (19,7)	17 (11,1)	9 (5,8)
PR	90 (59,2)	99 (64,7)	75 (48,7)
Stabilné ochorenie (SD)	24 (15,8)	31 (20,3)	63 (40,9)
Nehodnotiteľná odpoveď (NE)	8 (5,3)	4 (2,6)	7 (4,5)
Trvanie odpovede hodnotené skúšajúcim (CR+PR) − (mesiace)
Mediána (95% CI)	26,5 (19,4; 35,8)	12,4 (11,2; 13,9)	12,0 (9,4; 14,5)

CI = interval spoľahlivosti; CR = kompletná odpoveď; HR = miera rizika; M = melfalán; NE = nestanoviteľné; OS = celkové prežívanie; p = placebo; P = prednizón; PD = progresia ochorenia; PR = čiastočná odpoveď; R = lenalidomid; SD = stabilné ochorenie, VGPR = veľmi dobrá čiastočná odpoveď.
ª Medián je založený na Kaplanovom-Meierovom odhade.
^¤ PFS2 (predbežný koncový ukazovateľ) bol pre všetkých pacientov definovaný (ITT) ako čas od randomizácie do začiatku 3. línie antimyelómovej liečby (AMT) alebo úmrtia všetkých randomizovaných pacientov.

Podporné štúdie novodiagnostikovaného mnohopočetného myelómu
Otvorená, randomizovaná, multicentrická štúdia fázy III (ECOG E4A03) bola uskutočnená u 445 pacientov s novodiagnostikovaným mnohopočetným myelómom; 222 pacientov bolo randomizovaných do ramena lenalidomid/nízkodávkovaný dexametazón, a 223 pacientov bolo randomizovaných do ramena lenalidomid/štandardne dávkovaný dexametazón. Pacienti randomizovaní do ramena lenalidomid/štandardne dávkovaný dexametazón užívali lenalidomid 25 mg denne v 1. až 21. deň každých 28 dní spolu s dexametazónom 40 mg denne v dňoch 1 až 4, 9 až 12 a 17 až 20 každých 28 dní počas prvých štyroch liečebných cyklov. Pacienti randomizovaní do ramena lenalidomid/nízkodávkovaný dexametazón užívali lenalidomid 25 mg denne v 1. až 21. deň každých 28 dní spolu s nízkodávkovaným dexametazónom 40 mg denne v dňoch 1, 8, 15 a 22 každých 28 dní. V ramene lenalidomid/nízkodávkovaný dexametazón 20 pacientov (9,1 %) malo aspoň jedno prerušenie liečby v porovnaní so 65 pacientmi (29,3 %) v ramene lenalidomid/štandardne dávkovaný dexametazón.

V post-hoc analýze bola pozorovaná nižšia mortalita v ramene lenalidomid/nízkodávkovaný dexametazón 6,8 % (15/220) v porovnaní s ramenom lenalidomid/štandardne dávkovaný dexametazón 19,3% (43/223) u pacientov s novodiagnostikovaným mnohopočetným myelómom, s mediánom sledovania 72,3 týždňa.

Avšak, po dlhšej dobe sledovania, sa rozdiel v celkovom prežívaní v prospech lenalidomidu/nízko dávkovaného dexametazónu znižuje.

Mnohopočetný myelóm s aspoň jednou predchádzajúcou liečbou
Účinnosť a bezpečnosť lenalidomidu sa vyhodnocovala v dvoch multicentrických, randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných štúdiách fázy III (MM-009 a MM-010) kontrolovanými paralelnými skupinami. Štúdie boli vykonávané u pacientov s mnohopočetným myelómom, ktorí v minulosti už podstúpili inú liečbu. V štúdiách boli pacienti zadelení do dvoch paralelných kontrolných skupín a porovnávala sa liečba lenalidomidom plus dexametazónom oproti liečbe samotným dexametazónom. Z 353 pacientov v štúdiách MM-009 a MM-010, ktorým sa podával lenalidomid/dexametazón, bolo 45,6 % vo veku 65 rokov a starších. Zo 704 pacientov vyhodnocovaných v štúdiách MM-009 a MM-010 bolo 44,6 % vo veku 65 rokov a starších.

V oboch štúdiách užívali pacienti v skupine lenalidomid/dexametazón (len/dex) 25 mg lenalidomidu perorálne jedenkrát denne v 1. až 21. deň a zodpovedajúcu kapsulu placeba jedenkrát denne v 22. až 28. deň každého 28-dňového cyklu. Pacienti v skupine placebo/dexametazón (placebo/dex) užívali 1 kapsulu placeba denne v 1. až 28. deň každého 28-dňového cyklu. Pacienti v oboch liečebných skupinách užívali 40 mg dexametazónu perorálne jedenkrát denne v 1. až 4., 9. až 12. a 17. až 20. deň každého 28-dňového cyklu počas prvých 4 cyklov liečby. Po prvých 4 cykloch liečby bola dávka dexametazónu znížená na 40 mg perorálne jedenkrát denne v 1. až 4 deň každého 28-dňového cyklu. V oboch štúdiách sa s liečbou pokračovalo až do progresie ochorenia. V oboch štúdiách bola povolená úprava dávkovania na základe klinických a laboratórnych nálezov.

Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti v rámci hodnotenia účinnosti v oboch štúdiách bol čas do progresie (Time to Progression, TTP). Celkove sa v štúdii MM-009 vyhodnotilo 353 pacientov; 177 v skupine len/dex a 176 v skupine placebo/dex. V štúdii MM-010 sa celkove vyhodnotilo 351 pacientov; 176 v skupine len/dex a 175 v skupine placebo/dex.

V oboch štúdiách boli základné demografické vlastnosti a charakteristika súvisiaca s chorobou pacientov medzi skupinami len/dex a placebo/dex porovnateľné. Obe skupiny pacientov predstavovali vekový medián 63 rokov, s porovnateľným pomerom mužov k ženám. Stav podľa kritérií ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group), ako aj počet a druh predchádzajúcich terapií, bol medzi oboma skupinami porovnateľný.

Plánovaná predbežná analýza oboch štúdií preukázala, že vzhľadom na primárny koncový ukazovateľ účinnosti, čas do progresie ochorenia TTP (medián sledovania 98,0 týždňov), bol len/dex štatisticky signifikantne lepší (p < 0,00001) ako samotným dexametazón. Pomer kompletnej odpovede a celkovej odpovede bol v oboch štúdiách v ramene len/dex tiež signifikantne vyšší ako v skupine placebo/dex. Výsledky týchto analýz následne viedli k odslepeniu oboch štúdií, aby pacientom zo skupiny placebo/dex mohla byť podávaná kombinovaná liečba len/dex.

Vykonala sa rozšírená analýza účinnosti s mediánom sledovania 130,7 týždňov. Tabuľka 9 súhrnne uvádza výsledky analýz účinnosti pokračovacej liečby – súhrnné štúdie MM-009 a MM-010.

V tejto súhrnnej rozšírenej analýze pokračovacej liečby bol medián TTP 60,1 týždňov (95% CI: 44,3; 73,1) u pacientov liečených len/dex (n=353) oproti 20,1 týždňom (95% CI: 17,7; 20,3) u pacientov liečených placebom/dex (n=351). Medián prežitia bez progresie bol 48,1 týždňov (95% CI: 36,4; 62,1) u pacientov liečených len/dex oproti 20,0 týždňom (95% CI: 16,1; 20,1) u pacientov liečených placebom/dex. Medián trvania liečby bol 44,0 týždňov (min: 0,1; max: 254,9) pri len/dex a 23,1 týždňov (min: 0,3 max: 238,1) pri placebe/dex. Hodnoty kompletnej odpovede (Complete Response, CR), čiastočnej odpovede (Partial Response, PR) a celkovej odpovede (CR+PR) v ramene len/dex zostali signifikantne vyššie ako v skupine placebo/dex, a to v oboch štúdiách. Medián celkového prežívania (Overall Survival, OS) v rozšírenej analýze pokračovacej liečby súhrnných štúdií bol 164,3 týždňov (95% CI: 145,1; 192,6) u pacientov liečených len/dex oproti 136,4 týždňom (95% CI: 113,1; 161,7) u pacientov liečených placebom/dex. Napriek tomu, že 170 z 351 pacientov randomizovaných pre placebo/dex užilo lenalidomid po progresii ochorenia alebo po otvorení štúdií, súhrnná analýza celkového prežívania preukázala štatisticky signifikantne lepšie prežívanie pri len/dex v porovnaní s placebom/dex (pomer rizika [Hazard Ratio, HR] = 0,833; 95% CI = [0,687; 1,009], p=0,045).

Tabuľka 9. Súhrn výsledkov analýzy účinnosti od dátumu ukončenia rozšírenej pokračovacej liečby – súhrnné štúdie MM-009 a MM-010 (ukončenie 23. júla 2008 a 2. marca 2008, v uvedenom poradí)

Cieľový ukazovateľ	len/dex (n=353)	placebo/dex (n=351)
Čas do udalosti			HR [95% CI], p-hodnotaa
Čas do progresie Medián [95% CI], týždne	60,1 [44,3; 73,1]	20,1 [17,7; 20,3]	0,350 [0,287; 0,426], p < 0,001
Prežívanie bez progresie Medián [95% CI], týždne	48,1 [36,4; 62,1]	20,0 [16,1; 20,1]	0,393 [0,326; 0,473], p < 0,001
Celkové prežívanie Medián [95% CI], týždne Miera celkového prežívania po 1 roku	1643 [145,1; 192,6] 82 %	136,4 [113,1; 161,7] 75 %	0,833 [0,687; 1,009], p=0,045
Miera odpovede			Pravdepodobnosť [95% CI], p-hodnotab
Celková odpoveď [n, %] Kompletná odpoveď [n, %]	212 (60,1) 58 (16,4)	75 (21,4) 11 (3,1)	5,53 [3,97; 7,71], p < 0,001 6,08 [3,13; 11,80], p < 0,001

a: Dvojstranný log rank test porovnávajúci krivky prežívania medzi liečebnými skupinami.
b: Dvojstranný chí-kvadrát test korigovaný pre spojitosť.

Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s lenalidomidom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie s mnohopočetným myelómom (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Lenalidomid má asymetrický atóm uhlíka a môže preto existovať v opticky aktívnych formách S(-) a R(+). Lenalidomid sa produkuje ako racemická zmes. Lenalidomid je všeobecne lepšie rozpustný v organických rozpúšťadlách, ale najvyššiu rozpustnosť vykazuje v pufrovom roztoku 0,1N HCl.

Absorpcia
Lenalidomid sa po perorálnom podaní zdravým dobrovoľníkom nalačno rýchlo absorbuje a dosahuje maximálne koncentrácie v plazme 0,5 až 2 hodiny po podaní. U pacientov, rovnako ako u zdravých dobrovoľníkov, sa maximálna koncentrácia (C_max) a plocha pod krivkou závislosti času a koncentrácie (AUC) zvyšujú úmerne so zvyšovaním dávky. Viacnásobné dávky nespôsobujú značnú akumuláciu lieku. Relatívna expozícia S- a R- stereoizomérom lenalidomidu v plazme je približne 56 % a 44 %.

Súbežné podávanie s jedlom s vysokým obsahom tukov a vysokokalorickým jedlom u zdravých dobrovoľníkov znižuje mieru absorpcie, čo má za následok zníženie plochy pod krivkou závislosti koncentrácie a času (AUC) približne o 20 % a zníženie C_max v plazme o 50 %. V hlavných registračných štúdiách s mnohopočetným myelómom, v ktorých sa stanovila bezpečnosť a účinnosť lenalidomidu, bol však liek podávaný bez ohľadu na príjem jedla. A tak sa môže lenalidomid podávať s jedlom alebo bez jedla.

Populačné farmakokinetické analýzy naznačujú, že miera perorálnej absorpcie lenalidomidu je podobná u pacientov s MM.

Distribúcia
In vitro bolo viazanie (¹⁴C)-lenalidomidu na proteíny v plazme nízke, s priemerným viazaním na proteíny v plazme na úrovni 23 % u pacientov s mnohopočetným myelómom a 29 % u zdravých dobrovoľníkov.

Lenalidomid je prítomný v ľudskej sperme (< 0,01 % dávky) po podaní 25 mg/deň a 3 dni po ukončení užívania je liek nedetekovateľný v sperme zdravých osôb (pozri časť 4.4).

Biotransformácia a eliminácia
Výsledky metabolických štúdií ľudí in vitro preukázali, že lenalidomid nie je metabolizovaný prostredníctvom enzýmov cytochrómu P450, čo naznačuje, že podávanie lenalidomidu s liekmi, ktoré inhibujú enzýmy cytochrómu P450, pravdepodobne nevedie k metabolickým liekovým interakciám u ľudí. In vitro štúdie naznačujú, že lenalidomid nemá inhibičný účinok na CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A alebo UGT1A1. Preto je nepravdepodobné, že lenalidomid spôsobí klinicky významné liekové interakcie pri súbežnom podávaní so substrátmi týchto enzýmov.

Štúdie uskutočnené in vitro naznačujú, že lenalidomid nie je substrátom proteínu rezistencie karcinómu prsníka (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP) u ľudí, transportných proteínov vyvolávajúcich rezistenciu na viaceré lieky MRP1, MRP2 alebo MRP3 spájaných s MRP (Multidrug Resistance Protein, MRP), transportérov OAT1 a OAT3 pre organické anióny (Organic Anion Transporters, OAT), polypeptidového transportéru 1B1 pre organické anióny (Organic Anion Transporting Polypeptide 1B1, OATP1B1), transportérov OCT1 a OCT2 pre organické katióny (Organic Cation Transporter, OCT), proteínu extrudujúceho viaceré lieky a toxíny MATE1 (Multidrug and Toxin Extrusion Protein, MATE) a nových transportérov pre organické katióny (Organic Cation Transporters Novel, OCTN) OCTN1 a OCTN2.

In vitro štúdie naznačujú, že lenalidomid nemá inhibičný účinok na exportnú pumpu žlčových solí u ľudí (Bile Salt Export Pump, BSEP), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 a OCT2.
Väčšia časť lenalidomidu sa vylúči renálnym vylučovaním. Podiel renálneho vylučovania v celkovom klírense u osôb s normálnou funkciou obličiek bol 90 %, pričom 4 % lenalidomidu sa vylúčilo stolicou.

Lenalidomid sa slabo metabolizuje, nakoľko 82 % dávky sa vylúči v nezmenenej forme močom. Hydroxy-lenalidomid predstavuje 4,59 % a N-acetyl-lenalidomid 1,83 % vylúčenej dávky. Renálny klírens lenalidomidu prevyšuje mieru glomerulárnej filtrácie, a preto je aspoň do určitej miery aktívne vylučovaný.

V dávkach 5 až 25 mg/deň je polčas v plazme u zdravých dobrovoľníkov približne 3 hodiny a u pacientov s mnohopočetným myelómom sa pohybuje od 3 do 5 hodín.

Staršie osoby
Nevykonali sa žiadne zvláštne klinické štúdie na hodnotenie farmakokinetiky lenalidomidu u starších osôb. Populačné farmakokinetické analýzy zahŕňali pacientov vo veku 39 až 85 rokov a naznačujú, že vek neovplyvňuje klírens lenalidomidu (prítomnosť v plazme). Keďže je u starších osôb pravdepodobnejšia znížená funkcia obličiek, pri voľbe dávkovania sa odporúča opatrnosť a je vhodné sledovať funkciu obličiek.

Porucha funkcie obličiek
Farmakokinetika lenalidomidu sa skúmala u osôb s poruchou funkcie obličiek z dôvodu nemalígnych ochorení. V tejto štúdii sa na klasifikáciu funkcie obličiek použili dve metódy: klírens kreatinínu v moči meraný počas 24 hodín a klírens kreatinínu stanovený pomocou Cockcroftovho-Gaultovho vzorca. Výsledky naznačujú, že so znížením funkcie obličiek (< 50 ml/min) úmerne klesá celkový klírens lenalidomidu, čo má za následok zvýšenie AUC. AUC sa zvýšilo približne 2,5-násobne u osôb so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek, 4-násobne u osôb s ťažkou poruchou funkcie obličiek a 5-násobne u osôb s terminálnym štádiom ochorenia obličiek v porovnaní so skupinou zahrňujúcou osoby s normálnou funkciou obličiek a osoby s miernou poruchou funkcie obličiek. Polčas lenalidomidu sa z približne 3,5 hodín u pacientov s klírensom kreatinínu > 50 ml/min zvyšuje na viac ako 9 hodín u pacientov so zníženou funkciou obličiek s klírensom kreatinínu < 50 ml/min. Porucha funkcie obličiek však nezmenila vstrebávanie lenalidomidu po perorálnom podaní. Hodnota C_max bola u zdravých jedincov a pacientov s poruchou funkcie obličiek podobná. Približne 30 % liečiva v tele sa vylúčilo počas jednej 4-hodinovej dialýzy. Odporúčaná úprava dávkovania u pacientov s poruchou funkcie obličiek je opísaná v časti 4.2.

Porucha funkcie pečene
Populačné farmakokinetické analýzy zahŕňali pacientov s miernou poruchou funkcie pečene (n=16, celkový bilirubín > 1 až ≤ 1,5 x ULN alebo AST > ULN) a naznačujú, že mierna porucha funkcie pečene neovplyvňuje klírens lenalidomidu (prítomnosť v plazme). Nie sú dostupné žiadne údaje u pacientov so stredne ťažkou až ťažkou poruchou funkcie pečene.

Iné vnútorné faktory
Populačné farmakokinetické analýzy naznačujú, že telesná hmotnosť (33 - 135 kg), pohlavie, rasa a typ hematologickej malignity (MM) nemajú klinicky významný účinok na klírens lenalidomidu u dospelých pacientov.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Štúdia embryofetálneho vývoja sa vykonala na opiciach, ktorým sa podával lenalidomid v dávkach od 0,5 a až do 4 mg/kg/deň. Pozorovania tejto štúdie naznačujú, že lenalidomid spôsobil externé malformácie, vrátane nepriechodnosti anusu a malformácie horných a dolných končatín (skrivené, skrátené, deformované, zle otočené a/alebo chýbajúce časti končatín, oligodaktýlia a/alebo polydaktýlia) u potomstva samíc opíc, ktoré dostávali liečivo počas gravidity.

U jednotlivých plodov sa pozorovali aj rôzne viscerálne zmeny (zmena farby, červené ložiská v rozličných orgánoch, malé množstvo bezfarebného tkaniva nad atrioventrikulárnou chlopňou, malý žlčník, deformovaná bránica).

Lenalidomid môže mať akútny toxický účinok; minimálna smrteľná dávka po perorálnom podaní bola u hlodavcov > 2000 mg/kg/deň. Opakované perorálne podanie dávky 75, 150 a 300 mg/kg/deň potkanom po dobu až 26 týždňov spôsobilo reverzbilné s liečbou súvisiace zvýšenie mineralizácie v obličkovej panvičke v prípade všetkých 3 dávok, najvýraznejšie u samíc. Za hodnotu dávky bez pozorovaného nepriaznivého účinku (No Observed Adverse Effect Level, NOAEL) sa považovala hodnota do 75 mg/kg/deň, ktorá je približne 25-násobne vyššia ako denná expozícia u ľudí na základe expozície AUC. Opakované perorálne podávanie 4 a 6 mg/kg/deň opiciam po dobu až 20 týždňov viedlo k úmrtnosti a významnej toxicite (výrazná strata hmotnosti, znížený počet erytrocytov, leukocytov a trombocytov, krvácanie početných orgánov, zápal gastrointestinálneho traktu, lymfoidná atrofia a atrofia kostnej drene). Opakované perorálne podávanie v dávke 1 a 2 mg/kg/deň opiciam po dobu až 1 rok spôsobilo zvratné zmeny v bunkovej štruktúre kostnej drene a mierny pokles pomeru myeloidných/erytroidných buniek a atrofiu týmusu. Mierny pokles počtu leukocytov sa pozoroval pri dávke 1 mg/kg/deň, ktorá približne zodpovedá rovnakej dávke u ľudí na základe porovnaní AUC.

In vitro (bakteriálna mutácia, ľudské lymfocyty, lymfóm myší, transformácia embryonálnych buniek
škrečka zlatého) a in vivo (mikronukleus potkanov) štúdie mutagenity neodhalili žiadne účinky súvisiace s liekom na úrovni génov ani chromozómov. Štúdie karcinogenity s lenalidomidom sa neuskutočnili.

Štúdie vývojovej toxicity sa predtým uskutočnili na králikoch. V týchto štúdiách sa podávali králikom perorálne dávky 3, 10 a 20 mg/kg/deň. Pri dávkach 10 a 20 mg/kg/deň bola v závislosti od dávky pozorovaná absencia stredného laloka pľúc a narušenie polohy obličiek sa pozorovalo pri 20 mg/kg/deň. Aj keď sa tieto účinky pozorovali pri hladinách toxických pre matku, môžu byť pripísané priamemu účinku. Zmeny mäkkých tkanív a kostry sa tiež pozorovali u plodov pri dávkach 10 a 20 mg/kg/deň.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Obsah kapsuly
Laktóza
Mikrokryštalická celulóza (E 460 (i))
Sodná soľ kroskarmelózy (E 468)
Stearan horečnatý (E 470b)

Obal kapsuly
Lenalidomid Grindeks 2,5 mg tvrdé kapsuly
Oxid titaničitý (E 171)
Želatína
Brilantná modrá FCF - FD&C Blue 1 (E 133)
Žltý oxid železitý (E 172)

Lenalidomid Grindeks 5 mg tvrdé kapsuly
Oxid titaničitý (E 171)
Želatína

Lenalidomid Grindeks 7,5 mg tvrdé kapsuly
Oxid titaničitý (E 171)
Želatína
Žltý oxid železitý (E 172)

Lenalidomid Grindeks 10 mg tvrdé kapsuly
Oxid titaničitý (E 171)
Želatína
Žltý oxid železitý (E 172)
Brilantná modrá FCF - FD&C Blue 1 (E 133)

Lenalidomid Grindeks 15 mg tvrdé kapsuly
Oxid titaničitý (E 171)
Želatína
Brilantná modrá FCF - FD&C Blue 1 (E 133)

Lenalidomid Grindeks 20 mg tvrdé kapsuly
Oxid titaničitý (E 171)
Želatína
Brilantná modrá FCF - FD&C Blue 1 (E 133)
Žltý oxid železitý (E 172)

Lenalidomid Grindeks 25 mg tvrdé kapsuly
Oxid titaničitý (E 171)
Želatína

Potlačový atrament
Šelak (E 904)
Propyléglykol (E 1520)
Čierny oxid železitý (E 172)
Hydroxid draselný (E 525)
Roztok amoniaku, koncentrovaný (E 527)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

36 mesiacov

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Al/PVC/Aclar/PVC blistre.

Veľkosť balenia: 7, 21 kapsúl.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Kapsuly sa nemajú otvárať ani drviť. Ak sa prášok z lenalidomidu dostane do kontaktu s kožou, koža sa má okamžite a dôkladne umyť mydlom a vodou. Ak sa lenalidomid dostane do kontaktu so sliznicami, majú sa dôkladne opláchnuť vodou.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými
požiadavkami.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

AS GRINDEKS.
Krustpils iela 53, Rīga, LV-1057, Lotyšsko
Tel: +371 67083205
Fax: +371 67083505
e-mail: grindeks@grindeks.lv


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Lenalidomid Grindeks 2,5 mg tvrdé kapsuly: 59/0341/19-S
Lenalidomid Grindeks 5 mg tvrdé kapsuly: 59/0342/19-S
Lenalidomid Grindeks 7,5 mg tvrdé kapsuly: 59/0343/19-S
Lenalidomide Grindeks 10 mg tvrdé kapsuly: 59/0344/19-S
Lenalidomide Grindeks 15 mg tvrdé kapsuly: 59/0345/19-S
Lenalidomide Grindeks 20 mg tvrdé kapsuly: 59/0346/19-S
Lenalidomide Grindeks 25 mg tvrdé kapsuly: 59/0347/19-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

11/2019