LAVENTAIR ELLIPTA 55 MIKROGRAMOV/22 MIKROGRAMOV DÁVKOVANÝ INHALAČNÝ PRÁŠOK plv ido 1 inhalátor (30 dávok) (blis.Al)

c) Zatvorte inhalátor

Pred zatvorením krytu sa môže náustok inhalátora očistiť pomocou suchej papierovej vreckovky. Posuňte kryt smerom nahor až na doraz, aby ste zakryli náustok.
4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Astma
Umeklidínium/vilanterol sa nemá používať u pacientov s astmou, keďže sa u tejto skupiny pacientov nesledoval.

Paradoxný bronchospazmus
Podobne ako iná inhalačná liečba, aj podávanie umeklidínia/vilanterolu môže vyvolať paradoxný bronchospazmus, ktorý môže ohrozovať život. Ak sa vyskytne paradoxný bronchospazmus, liečba umeklidíniom/vilanterolom sa má ihneď ukončiť a v prípade potreby sa má začať alternatívna liečba.

Liek nie je určený na akútne použitie
Umeklidínium/vilanterol nie je indikovaný na liečbu akútnych epizód bronchospazmu.

Zhoršenie ochorenia
Zvýšené užívanie krátkodobo pôsobiacich bronchodilatancií na zmiernenie príznakov svedčí o zhoršení kontroly ochorenia. V prípade zhoršenia CHOCHP počas liečby umeklidíniom/vilanterolom sa má prehodnotiť stav pacienta a liečebný režim CHOCHP.

Kardiovaskulárne účinky
Po podávaní antagonistov muskarínových receptorov a liekov so sympatomimetickým účinkom vrátane umeklidínia/vilanterolu sa môžu objaviť kardiovaskulárne účinky, akými sú srdcové arytmie, napr. atriálna fibrilácia a tachykardia. Pacienti s klinicky významným nekontrolovaným kardiovaskulárnym ochorením boli z klinických štúdií vylúčení. Preto sa má umeklidínium/vilanterol u pacientov so závažným kardiovaskulárnym ochorením používať obozretne.

Antimuskarínový účinok
Vzhľadom na antimuskarínový účinok sa má umeklidínium/vilanterol používať obozretne u pacientov s retenciou moču alebo s glaukómom s úzkym uhlom.

Hypokaliémia
U niektorých pacientov môžu agonisty beta2-adrenergných receptorov spôsobiť významnú hypokaliémiu, ktorá môže vyvolať nežiaduce účinky na kardiovaskulárny systém. Zníženie hladiny draslíka v sére je zvyčajne prechodné a nie je potrebná jeho suplementácia.

V klinických štúdiách s umeklidíniom/vilanterolom podávaným v odporúčanej terapeutickej dávke sa nepozoroval žiadny klinicky významný prejav hypokaliémie. Obozretnosť je potrebná, keď sa umeklidínium/vilanterol používa s inými liekmi, ktoré tiež môžu spôsobiť hypokaliémiu (pozri
časť 4.5).

Hyperglykémia
Agonisty beta2-adrenergných receptorov môžu u niektorých pacientov spôsobiť prechodnú hyperglykémiu.

V klinických štúdiách s umeklidíniom/vilanterolom podávaným v odporúčanej terapeutickej dávke sa nepozoroval žiadny klinicky významný vplyv na hladinu glukózy v plazme. U pacientov s diabetom sa má po začatí liečby umeklidíniom/vilanterolom starostlivejšie sledovať hladina glukózy v plazme.

Koexistujúce stavy
Umeklidínium/vilanterol sa má používať obozretne u pacientov s konvulzívnymi poruchami alebo s tyreotoxikózou a u pacientov, ktorí neprimerane reagujú na agonisty beta2-adrenergných receptorov.

Pomocné látky
Tento liek obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičným problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Blokátory betaadrenergných receptorov
Lieky obsahujúce blokátory betaadrenergných receptorov môžu oslabiť alebo antagonizovať účinok agonistov beta2-adrenergných receptorov akým je vilanterol. Súbežnému použitiu buď neselektívnych, alebo selektívnych blokátorov beta2-adrenergných receptorov sa treba vyhnúť, pokiaľ neexistujú závažné dôvody na ich použitie.

Interakcie na úrovni metabolizmu a transportných systémov
Vilanterol je substrát cytochrómu P450 3A4 (CYP3A4). Súbežné podávanie silných
inhibítorov CYP3A4 (napr. ketokonazolu, klaritromycínu, itrakonazolu, ritonaviru, telitromycínu)
môže inhibovať metabolizmus vilanterolu a zvýšiť jeho systémovú expozíciu. Súbežné podávanie
s ketokonazolom (400 mg) u zdravých dobrovoľníkov zvýšilo priemernú hodnotu AUC(0-t) vilanterolu o 65 % a jeho Cmax o 22 %. Zvýšenie expozície vilanterolu nebolo spojené so zvýšením systémových účinkov súvisiacich s agonistami betaadrenergných receptorov na srdcovú frekvenciu, hladinu draslíka v krvi alebo QT interval (korigovaný podľa metódy Fridericia). Pri súbežnom podávaní umeklidínia/vilanterolu s ketokonazolom a s inými známymi silnými inhibítormi CYP3A4 sa
odporúča obozretnosť, keďže môže dôjsť k zvýšeniu systémovej expozície vilanterolu, ktoré by mohlo viesť k zvýšeniu nežiaducich reakcií. Verapamil, stredne silný inhibítor CYP3A4, významne neovplyvnil farmakokinetiku vilanterolu.

Umeklidínium je substrát cytochrómu P450 2D6 (CYP2D6). Farmakokinetika umeklidínia
v rovnovážnom stave sa hodnotila u zdravých dobrovoľníkov s nedostatočnou aktivitou CYP2D6 (pomalí metabolizátori). Pri 4-násobne vyššej dávke sa nepozoroval žiaden vplyv na hodnotu AUC alebo Cmax umeklidínia. Pri 8-násobne vyššej dávke sa pozorovalo približne 1,3-násobné zvýšenie hodnoty AUC umeklidínia bez vplyvu na Cmax umeklidínia. Na základe rozsahu týchto zmien sa neočakáva žiadna klinicky významná lieková interakcia, keď sa umeklidínium/vilanterol podáva súbežne s inhibítormi CYP2D6 alebo keď sa podáva pacientom s geneticky nedostatočnou aktivitou CYP2D6 (pomalí metabolizátori).

Umeklidínium aj vilanterol sú subtrátmi transportného P-glykoproteínu (P-gp). Vplyv stredne silného inhibítora P-gp verapamilu (240 mg jedenkrát denne) na farmakokinetiku umeklidínia a vilanterolu
v rovnovážnom stave sa hodnotil u zdravých dobrovoľníkov. Nepozoroval sa žiaden vplyv verapamilu na Cmax umeklidínia alebo vilanterolu. Pozorovalo sa približne 1,4-násobné zvýšenie hodnoty AUC umeklidínia bez vplyvu na hodnotu AUC vilanterolu. Na základe rozsahu týchto zmien sa neočakáva žiadna klinicky významná lieková interakcia, keď sa umeklidínium/vilanterol podáva súbežne
s inhibítormi P-gp.

Iné antimuskariniká a lieky so sympatomimetickým účinkom
Súbežné podávanie umeklidínia/vilanterolu s inými dlhodobo pôsobiacimi antagonistami muskarínových receptorov, s dlhodobo pôsobiacimi agonistami beta2-adrenergných receptorov alebo s liekmi obsahujúcimi jednu z týchto látok sa nesledovalo a neodporúča sa, pretože môže potencovať známe nežiaduce reakcie pri inhalačných antagonistoch muskarínových receptorov alebo agonistoch beta2-adrenergných receptorov (pozri časť 4.4 a časť 4.9).

Hypokaliémia
Súbežná liečba hypokaliémie metylxantínovými derivátmi, kortikosteroidmi alebo diuretikami nešetriacimi draslík môže potencovať možný hypokaliemizujúci účinok agonistov beta2-adrenergných receptorov, a preto sa majú používať obozretne (pozri časť 4.4).

Iné lieky na liečbu CHOCHP
Hoci sa neuskutočnili žiadne formálne štúdie liekových interakcií v in vivo podmienkach, inhalačný umeklidínium/vilanterol sa používal súbežne s inými liekmi na liečbu CHOCHP vrátane krátkodobo pôsobiacich bronchodilatancií so sympatomimetickým účinkom a inhalačných kortikosteroidov
bez klinických dôkazov o liekových interakciách.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

K dispozícii nie sú žiadne údaje o použití umeklidínia/vilanterolu u gravidných žien. Štúdie
na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu pri expozíciách, ktoré nie sú klinicky relevantné po podaní vilanterolu (pozri časť 5.3).

Umeklidínium/vilanterol sa má používať počas gravidity, len ak je očakávaný prínos pre matku podstatný v porovnaní s možným rizikom pre plod.

Laktácia

Nie je známe, či sa umeklidínium alebo vilanterol vylučujú do ľudského mlieka. Avšak iné agonisty
beta2-adrenergných receptorov boli v ľudskom mlieku detegované. Riziko u novorodencov/dojčiat nemôže byť vylúčené. Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo či ukončiť liečbu umeklidíniom/vilanterolom sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu.

Fertilita

K dispozícii nie sú žiadne údaje o účinkoch umeklidínia/vilanterolu na fertilitu ľudí. Štúdie
na zvieratách nepreukázali žiadne účinky umeklidínia alebo vilanterolu na fertilitu.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Umeklidínium/vilanterol nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu
Najčastejšie hlásená nežiaduca reakcia pri podávaní umeklidínia/vilanterolu bola nazofaryngitída
(9 %).

Tabuľkový súhrn nežiaducich reakcií
Bezpečnostný profil LAVENTAIRU sa zakladá na skúsenostiach s bezpečnosťou umeklidínia/vilanterolu a jeho jednotlivých zložiek získaných z programu klinického vývoja, na ktorom sa zúčastnilo 6 855 pacientov s CHOCHP. Do programu bolo zahrnutých 2 354 pacientov, ktorí užívali umeklidínium/vilanterol jedenkrát denne v klinických štúdiách fázy III trvajúcich
24 týždňov alebo dlhšie. 1 296 pacientov užívalo odporúčanú dávku 55/22 mikrogramov
v 24-týždňových štúdiách, 832 pacientov užívalo vyššiu dávku 113/22 mikrogramov v 24-týždňových štúdiách a 226 pacientov užívalo 113/22 mikrogramov v 12-mesačnej štúdii.

Frekvencie nežiaducich reakcií uvedené v nasledujúcej tabuľke zahŕňajú približnú mieru výskytu pozorovanú pri zlúčení piatich 24-týždňových štúdií a v 12-mesačnej štúdii bezpečnosti.

Frekvencia nežiaducich reakcií je definovaná pomocou nasledujúcej konvencie: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov).

Trieda orgánových systémov	Nežiaduca reakcia	Frekvencia
Infekcie a nákazy	Infekcia močových ciest Sinusitída Nazofaryngitída Faryngitída Infekcia horných dýchacích ciest	Časté Časté Časté Časté Časté
Poruchy nervového systému	Bolesť hlavy	Časté
Poruchy srdca a srdcovej činnosti	Atriálna fibrilácia Supraventrikulárna tachykardia Idioventrikulárny rytmus Tachykardia Supraventrikulárne extrasystoly	Menej časté Menej časté Menej časté Menej časté Menej časté
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Kašeľ Orofaryngálna bolesť	Časté Časté
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Zápcha Suchosť v ústach	Časté Časté
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Vyrážka	Menej časté

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného
v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Predávkovanie umeklidíniom/vilanterolom pravdepodobne vyvolá prejavy a príznaky spôsobené účinkami jednotlivých zložiek, ktoré sa zhodujú so známymi nežiaducimi reakciami pri inhalačných antagonistoch muskarínových receptorov (napr. suchosť v ústach, poruchy zrakovej akomodácie
a tachykardia) alebo s nežiaducimi reakciami pri predávkovaní inými agonistami beta2-adrenergných receptorov (napr. arytmie, tremor, bolesť hlavy, palpitácie, nauzea, hyperglykémia a hypokaliémia).

Ak dôjde k predávkovaniu, pacient má podľa potreby dostať podpornú liečbu s náležitým sledovaním.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Liečivá na obštrukčné ochorenia dýchacích ciest, adrenergiká v kombinácii s anticholinergikami, ATC kód: R03AL03

Mechanizmus účinku
Umeklidínium/vilanterol je kombinácia inhalačného dlhodobo pôsobiaceho antagonistu muskarínových receptorov/dlhodobo pôsobiaceho agonistu beta2-adrenergných receptorov (LAMA/LABA). Po perorálnej inhalácii pôsobia obe zložky lokálne na dýchacie cesty tak, že vyvolávajú bronchodilatáciu samostatnými mechanizmami.

Umeklidínium
Umeklidínium je dlhodo pôsobiaci antagonista muskarínových receptorov (označovaný aj ako anticholinergikum). Je to derivát chinuklidínu s aktivitou naprieč viacerými podtypmi muskarínových
receptorov. Umeklidínium vykazuje bronchodilatačný účinok kompetitívnou inhibíciou väzby
acetylcholínu s muskarínovými receptormi hladkého svalstva dýchacích ciest. Vykazoval pomalú reverzibilitu na ľudskom podtype muskarínového receptora M3 v in vitro podmienkach a dlhotrvajúci účinok v in vivo podmienkach, keď sa podával priamo do pľúc v predklinických modeloch.

Vilanterol
Vilanterol je selektívny, dlhodobo pôsobiaci agonista beta2-adrenergných receptorov (agonista beta2-adrenergných receptorov).
Farmakologické účinky agonistov beta2-adrenergných receptorov vrátane vilanterolu možno aspoň sčasti pripísať stimulácii vnútrobunkovej adenylátcyklázy, enzýmu, ktorý katalyzuje premenu adenozíntrifosfátu (ATP) na cyklický-3’,5’-adenozínmonofosfát (cyklický AMP). Zvýšené hladiny cyklického AMP spôsobujú uvoľnenie hladkého svalstva priedušiek a inhibujú uvoľňovanie
mediátorov okamžitej precitlivenosti z buniek, najmä z mastocytov.

Farmakodynamické účinky

V 6-mesačných štúdiách fázy III sa pri umeklidíniu/vilanterole v porovnaní s placebom dosiahlo
klinicky významné zlepšenie pľúcnych funkcií (hodnotených pomocou objemu úsilného výdychu za 1 sekundu (forced expiratory volume in 1 second) [FEV1]) počas 24 hodín po podávaní jednej dennej dávky, ktoré bolo evidentné 15 minút po podaní prvej dávky (zlepšenie v porovnaní
s placebom o 112 ml (p < 0,001* )). V 24. týždni bolo priemerné maximálne zlepšenie hodnoty FEV1
v priebehu prvých 6 hodín po podaní dávky v porovnaní s placebom o 224 ml (p < 0,001*). Pri účinku
LAVENTAIRU sa v priebehu času nepreukázal rozvoj tachyfylaxie.

Elektrofyziológia srdca
Vplyv umeklidínia/vilanterolu na QT interval sa hodnotil v placebom a aktívnym komparátorom
(moxifloxacínom) kontrolovanej štúdii zameranej na QT interval. 103 zdravým dobrovoľníkom sa podávala jedna denná dávka umeklidínia/vilanterolu 113/22 mikrogramov alebo
500/100 mikrogramov (jednotková dávka pri umeklidíniu bola osemnásobkom odporúčanej dávky a pri vilanterole štvornásobkom odporúčanej dávky) počas 10 dní. Maximálny priemerný rozdiel
v predĺženiach QT intervalu (korigovaného podľa metódy Fridericia, QTcF) v porovnaní s placebom po korekcii na východiskovú hodnotu bol 4,3 (90 % IS = 2,2 až 6,4) milisekundy zaznamenaný
10 minút po podaní umeklidínia/vilanterolu 113/22 mikrogramov a 8,2 (90 % IS = 6,2 až 10,2)
milisekundy zaznamenaný 30 minút po podaní umeklidínia/vilanterolu 500/100 mikrogramov. Pri podávaní umeklidínia/vilanterolu 113/22 mikrogramov sa preto nepozoroval žiaden klinicky významný proarytmogénny potenciál súvisiaci s predĺžením QT intervalu.

Pozorovalo sa aj zvýšenie srdcovej frekvencie závislé od dávky. Maximálny priemerný rozdiel v srdcovej frekvencii v porovnaní s placebom po korekcii na východiskovú hodnotu bol
8,4 (90 % IS = 7,0 až 9,8) úderu/minútu zaznamenaný 10 minút po podaní umeklidínia/vilanterolu
113/22 mikrogramov a 20,3 (90 % IS = 18,9 až 21,7) úderu/minútu zaznamenaný 10 minút po podaní umeklidínia/vilanterolu 500/100 mikrogramov.

Okrem toho sa nepozoroval žiaden klinicky významný vplyv na srdcový rytmus pri 24-hodinovom
Holterovom monitorovaní u 53 pacientov s CHOCHP, ktorí boli liečení umeklidíniom/vilanterolom
55/22 mikrogramov jedenkrát denne v jednej 6-mesačnej štúdii, alebo u ďalších 55 pacientov, ktorí užívali umeklidínium/vilanterol 113/22 mikrogramov jedenkrát denne v ďalšej 6-mesačnej štúdii
a u 226 pacientov, ktorí užívali 113/22 mikrogramov jedenkrát denne v 12-mesačnej štúdii.


* V tejto štúdii sa použil „step-down“ štatistický testovací postup (založený na zostupnom hodnotení
jednotlivých porovnaní zoradených podľa vopred definovanej hierarchie) a toto porovnanie bolo pod porovnaním, ktoré nedosiahlo štatistickú signifikanciu. Štatistickú signifikanciu tohto porovnania preto nie je možné odvodiť.

Klinická účinnosť

Klinická účinnosť umeklidínia/vilanterolu podávaného jedenkrát denne sa hodnotila v ôsmich
klinických štúdiách fázy III so 6 835 dospelými pacientmi s klinickou diagnózou CHOCHP; zahrnutých bolo 5 618 pacientov v piatich 6-mesačných štúdiách (dve boli kontrolované placebom a tri boli kontrolované aktívnym komparátorom [tiotropiom]), 655 pacientov v dvoch 3-mesačných
štúdiách zameraných na toleranciu námahy/pľúcne funkcie a 562 pacientov v 12-mesačnej podpornej štúdii.

Vplyv na pľúcne funkcie
V niekoľkých štúdiách sa pri podávaní LAVENTAIRU preukázalo zlepšenie pľúcnych funkcií (definované zmenou trough (minimálnej hodnoty) FEV1 v porovnaní s východiskovou hodnotou). V jednej 6-mesačnej štúdii fázy III sa pri podávaní LAVENTAIRU preukázalo štatisticky
signifikantné zlepšenie trough FEV1 (primárny cieľ) v 24. týždni v porovnaní s placebom a s liečebnou skupinou s každou zložkou v monoterapii. Okrem toho sa pri podávaní LAVENTAIRU preukázalo klinicky významné a štatisticky signifikantné zlepšenie trough FEV1 v porovnaní s tiotropiom v dvoch z troch 6-mesačných štúdií kontrolovaných aktívnym komparátorom a numericky väčšie zlepšenie
v porovnaní s tiotropiom v tretej štúdii kontrolovanej aktívnym komparátorom (pozri tabuľku 1). V priebehu času sa nezistilo oslabenie bronchodilatačného účinku.

Vplyv na symptómy
Dýchavica:
Pri podávaní LAVENTAIRU sa preukázalo štatisticky signifikantné a klinicky významné zlepšenie dýchavice hodnotené zvýšením fokálneho (t.j. súhrnného) skóre TDI (Transition Dyspnoe
Index - Index prechodného dyspnoe) v 24. týždni (kľúčový sekundárny cieľ) v porovnaní s placebom
(pozri tabuľku 1). Zlepšenie fokálneho skóre TDI v porovnaní s každou zložkou v monoterapii a s tiotropiom nebolo štatisticky signifikantné (pozri tabuľku 1).

Percento pacientov, ktorí v 24. týždni odpovedali na liečbu aspoň minimálnym klinicky významným rozdielom (minimum clinically important difference, MCID) vo fokálnom skóre TDI o 1 bod, bol väčší pri podávaní LAVENTAIRU (58 %) v porovnaní s placebom (41 %) a s každou zložkou
v monoterapii (53 % pri umeklidíniu a 51 % pri vilanterole).

Kvalita života súvisiaca so zdravotným stavom:
Pri podávaní LAVENTAIRU sa tiež preukázalo zlepšenie kvality života súvisiacej so zdravotným stavom hodnotenej pomocou SGRQ dotazníka (St. George’s Respiratory Questionnaire), o čom svedčilo zníženie celkového skóre SGRQ v 24. týždni v porovnaní s placebom a s každou zložkou
v monoterapii (pozri tabuľku 1). Pri podávaní LAVENTAIRU sa preukázalo štatisticky signifikantné zníženie celkového skóre SGRQ v porovnaní s tiotropiom v jednej z troch štúdií kontrolovaných aktívnym komparátorom (pozri tabuľku 1).

Percento pacientov, ktorí v 24. týždni odpovedali na liečbu aspoň na úrovni MCID v skóre SGRQ (definovaným ako zníženie o 4 body v porovnaní s východiskovým skóre), bolo väčšie pri podávaní LAVENTAIRU (49 %) v porovnaní s placebom (34 %) a s každou zložkou v monoterapii
(44 % pri umeklidíniu a 48 % pri vilanterole). V jednej štúdii kontrolovanej aktívnym komparátorom odpovedalo na liečbu s klinicky významným zlepšením skóre SGRQ v 24. týždni vyššie percento pacientov liečených LAVENTAIROM (53 %) v porovnaní s tiotropiom (46 %). V ďalších dvoch štúdiách kontrolovaných aktívnym komparátorom dosiahlo podobné percento pacientov aspoň MCID pri podávaní LAVENTAIRU a tiotropia; 49 % a 54 % pri LAVENTAIRE 55/22 mikrogramov a 52 % a 55 % pri tiotropiu.

Použitie záchrannej liečby
Pri podávaní LAVENTAIRU sa v porovnaní s placebom a s umeklidíniom znížilo používanie záchrannej liečby s obsahom salbutamolu (pozri tabuľku 1) a preukázalo sa vyššie percento dní bez potreby záchrannej liečby (v priemere 36,1 %) v porovnaní s placebom (v priemere 21,7 %).

V troch 6-mesačných štúdiách kontrolovaných aktívnym komparátorom sa pri podávaní LAVENTAIRU v porovnaní s tiopropiom znížilo používanie záchrannej liečby s obsahom salbutamolu, pričom štatisticky signifikantné zníženie sa pozorovalo v dvoch z troch štúdií (pozri tabuľku 1). Vo všetkých troch štúdiách sa pri podávaní LAVENTAIRU tiež preukázalo vyššie percento dní bez potreby záchrannej liečby (priemer v rozmedzí 17,6 % až 21,5 %) v porovnaní s tiotropiom (priemer v rozmedzí 11,7 % až 13,4 %).

Tabuľka 1 Vplyv na pľúcne funkcie, symptómy a kvalitu života súvisiacu so zdravotným stavom v 24. týždni

Porovnanie liečieb pri LAVENTAIRE 55/22 µg	Rozdiel medzi liečbami1 (95 % intervaly spoľahlivosti, p-hodnota)
	Trough FEV1 (ml)	Fokálne skóre TDI	Celkové skóre SGRQ	Použitie záchrannej liečby3
LAVENTAIR (N = 413) v porovnaní s placebom (N = 280)	167 (128, 207) < 0,001	1,2 (0,7; 1,7) < 0,001	-5,51 (-7,88; -3,13) < 0,001∗	-0,8 (-1,3; -0,3) 0,001*
LAVENTAIR (N = 413) v porovnaní s umeklidíniom 55 µg (N = 418)	52 (17, 87) 0,004	0,3 (-0,2; 0,7) 0,244	-0,82 (-2,90; 1,27) 0,441	-0,6 (-1,0; -0,1) 0,014*
LAVENTAIR (N = 413) v porovnaní s vilanterolom 22 µg (N = 421)	95 (60, 130) < 0,001	0,4 (-0,1; 0,8) 0,117	-0,32 (-2,41; 1,78) 0,767	0,1 (-0,3; 0,5) 0,675
LAVENTAIR (N = 454) v porovnaní s tiotropiom 18 µg (N = 451) (Štúdia ZEP117115)	112 (81, 144) < 0,001	n/h	-2,10 (-3,61; -0,59) 0,006	-0,5 (-0,7; -0,2) < 0,001
LAVENTAIR (N = 207) v porovnaní s tiotropiom 18 µg (N = 203) (Štúdia DB2113360)	90 (39, 141) < 0,001	0,12 (-0,4; 0,5) 0,817	0,75 (-2,12; 3,63) 0,607	-0,7 (-1,2; -0,1) 0,022
LAVENTAIR (N = 217) v porovnaní s tiotropiom 18 µg (N = 215) (Štúdia DB2113374)	60 (10, 109) 0,018*		-0,17 (-2,85; 2,52) 0,904	-0,6 (-1,2; 0,0) 0,069

N=počet osôb v populácii všetkých randomizovaných pacientov
µg = mikrogramy n/h = nehodnotené
1. Priemerná hodnota určená metódou najmenších štvorcov
2. Súhrnné údaje zo štúdie DB2113360 a štúdie DB2113374
3. Rozdiel v priemernom dennom počte vstrekov počas 1. - 24. týždňa



* V tejto štúdii sa použil „step-down“ štatistický testovací postup (založený na zostupnom hodnotení
jednotlivých porovnaní zoradených podľa vopred definovanej hierarchie) a toto porovnanie bolo pod porovnaním, ktoré nedosiahlo štatistickú signifikanciu. Štatistickú signifikanciu tohto porovnania preto nie je možné odvodiť.

V 24-týždňovej placebom kontrolovanej klinickej štúdii a v dvoch z troch 24-týždňových štúdií kontrolovaných aktívnym komparátorom sa sledovala aj vyššia dávka umeklidínia/vilanterolu (113/22 mikrogramov). Výsledky boli podobné tým, ktoré sa získali pri dávke LAVENTAIRU
a poskytli dodatočné podporné dôkazy o účinnosti LAVENTAIRU.

Exacerbácie CHOCHP
Liečba LAVENTAIROM znížila riziko exacerbácie CHOCHP o 50 % v porovnaní s placebom (na základe analýzy času do prvej exacerbácie; Hazard Ratio (HR) 0,5, p = 0,004*), o 20 % v porovnaní
s umeklidíniom (HR 0,8, p = 0,391); a o 30 % v porovnaní s vilanterolom (HR 0,7, p = 0,121). Pokiaľ
ide o tri štúdie kontrolované aktívnym komparátorom, riziko exacerbácie CHOCHP sa v porovnaní s tiotropiom znížilo o 50 % v jednej štúdii (HR 0,5, p = 0,044) a zvýšilo sa o 20 % a 90 % v dvoch štúdiách (HR 1,2, p = 0,709 a HR 1,9, p = 0,062, v uvedenom poradí). Tieto štúdie neboli špecificky usporiadané tak, aby hodnotili vplyv liečby na exacerbácie CHOCHP a pacienti boli zo štúdie vylúčení, ak sa u nich vyskytla exacerbácia.'

Tolerancia námahy a pľúcne objemy
Pri podávaní LAVENTAIRU sa v porovnaní s placebom zlepšil čas tolerancie námahy, čo sa
hodnotilo pomocou špecifického záťažového testu chôdzou (endurance shuttle walk test (ESWT) - ide o test so stupňujúcou sa záťažou, v ktorom sa rýchlosť chôdze postupne zvyšuje a test sa končí, keď pacient kvôli dýchavici nezvláda tempo udávané zvukovým signálom), v prvej štúdii, ale nie v druhej, a v porovnaní s placebom sa zlepšili hodnoty pľúcnych objemov u dospelých pacientov s CHOCHP
s hyperinfláciou (funkčná reziduálna kapacita [FRC] > 120 %) v oboch štúdiách. V prvej štúdii sa pri podávaní LAVENTAIRU 55/22 mikrogramov v porovnaní s placebom preukázalo štatisticky signifikantné a klinicky významné zlepšenie (na základe minimálneho klinicky významného rozdielu (MCID) medzi 45 až 85 sekundami) v čase tolerancie námahy (exercise endurance time, EET) meranom 3 hodiny po podaní dávky v 12. týždni (69,4 sekundy [p = 0,003]). Zlepšenie v EET
v porovnaní s placebom sa pozorovalo na 2. deň a pretrvávalo v 6. týždni a v 12. týždni. V druhej štúdii bol rozdiel medzi liečbami v zmysle EET medzi LAVENTAIROM 55/22 mikrogramov
a placebom 21,9 sekundy (p = 0,234) v 12. týždni.

V prvej štúdii sa pri podávaní LAVENTAIRU 55/22 mikrogramov v porovnaní s placebom tiež preukázalo štatisticky signifikantné zlepšenie v zmysle zmeny hodnôt pľúcnych objemov v porovnaní s východiskovými hodnotami zaznamenané na konci dávkovacieho intervalu a 3 hodiny po podaní dávky v 12. týždni (inspiračná kapacita: 237 ml a 316 ml, v uvedenom poradí, reziduálny
objem: -466 ml a -643 ml, v uvedenom poradí, a funkčná reziduálna kapacita: -351 ml a -522 ml, v uvedenom poradí; pri všetkých bolo p < 0,001). V druhej štúdii sa pri podávaní LAVENTAIRU
55/22 mikrogramov v porovnaní s placebom preukázalo zlepšenie v zmysle zmeny hodnôt pľúcnych objemov v porovnaní s východiskovými hodnotami zaznamenané na konci dávkovacieho intervalu
a 3 hodiny po podaní dávky v 12. týždni (inspiračná kapacita: 198 ml a 238 ml, v uvedenom poradí, reziduálny objem: -295 ml a -351 ml, v uvedenom poradí, a funkčná reziduálna kapacita: -238 ml
a -302 ml, v uvedenom poradí; pri všetkých bolo p < 0,001∗).

Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií
s LAVENTAIROM vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie s CHOCHP (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po inhalačnom podaní kombinácie umeklidínia a vilanterolu bola farmakokinetika každej zložky podobná farmakokinetike pozorovanej po samostatnom podaní jednotlivých liečiv. Pre účely farmakokinetiky je preto možné hodnotiť obe zložky oddelene.


∗ V tejto štúdii sa použil „step-down“ štatistický testovací postup (založený na zostupnom hodnotení
jednotlivých porovnaní zoradených podľa vopred definovanej hierarchie) a toto porovnanie bolo pod porovnaním, ktoré nedosiahlo štatistickú signifikanciu. Štatistickú signifikanciu tohto porovnania preto nie je možné odvodiť.

Absorpcia

Umeklidínium
Po inhalačnom podaní umeklidínia zdravým dobrovoľníkom sa Cmax dosiahla do 5 až 15 minút. Absolútna biologická dostupnosť inhalačného umeklidínia bola v priemere 13 % dávky,
so zanedbateľným prispením perorálnej absorpcie. Po opakovanom podávaní inhalačného umeklidínia sa rovnovážny stav dosiahol do 7 až 10 dní s 1,5- až 1,8-násobnou kumuláciou.

Vilanterol
Po inhalačnom podaní vilanterolu zdravým dobrovoľníkom sa Cmax dosiahla do 5 až 15 minút. Absolútna biologická dostupnosť inhalačného vilanterolu bola 27 %, so zanedbateľným prispením perorálnej absorpcie. Po opakovanom podávaní inhalačného vilanterolu sa rovnovážny stav dosiahol do 6 dní s kumuláciou do 2,4-násobku.

Distribúcia

Umeklidínium
Po intravenóznom podaní zdravým dobrovoľníkom bol priemerný distribučný objem 86 litrov.
V in vitro podmienkach bola väzba na plazmatické bielkoviny v ľudskej plazme v priemere 89 %.

Vilanterol
Po intravenóznom podaní zdravým dobrovoľníkom bol priemerný distribučný objem v rovnovážnom stave 165 litrov. V in vitro podmienkach bola väzba na plazmatické bielkoviny v ľudskej plazme
v priemere 94 %.

Biotransformácia

Umeklidínium
In vitro štúdie ukázali, že umeklidínium sa primárne metabolizuje prostredníctvom
cytochrómu P450 2D6 (CYP2D6) a je substrátom transportného P-glykoproteínu (P-gp). Primárne metabolické cesty umeklidínia sú oxidatívne (hydroxylácia, O-dealkylácia) s následnou konjugáciou (glukuronidácia, atď.), ktorých výsledkom sú rôzne metabolity buď so zníženým farmakologickým účinkom, alebo s nestanoveným farmakologickým účinkom. Systémová expozícia metabolitom je nízka.

Vilanterol
In vitro štúdie ukázali, že vilanterol sa primárne metabolizuje prostredníctvom cytochrómu P450 3A4 (CYP3A4) a je substrátom transportného P-gp. Primárna metabolická cesta vilanterolu je
O-dealkylácia, ktorá vedie k vzniku rôznych metabolitov s významne zníženým agonistickým
účinkom na beta1- a beta2-adrenergné receptory. Metabolické profily v plazme po perorálnom podaní vilanterolu v štúdii s rádioaktívne značenou látkou podávanou ľuďom sa zhodovali v rozsiahlom metabolizme pri prvom prechode pečeňou. Systémová expozícia metabolitom je nízka.

Eliminácia

Umeklidínium
Plazmatický klírens po intravenóznom podaní bol 151 litrov/hodinu. Po intravenóznom podaní sa približne 58 % podanej rádioaktívne značenej dávky (alebo 73 % zachytenej izotopom značenej látky) vylúčilo stolicou do 192 hodín po podaní dávky. Močom sa vylúčilo 22 % podanej rádioaktívne značenej dávky do 168 hodín (27 % zachytenej izotopom značenej látky). Vylučovanie látok súvisiacich s liečivom stolicou po intravenóznom podaní svedčilo o vylučovaní žlčou. Po perorálnom
podaní zdravým dobrovoľníkom sa celková izotopom značená látka primárne vylúčila stolicou (92 %
podanej rádioaktívne značenej dávky alebo 99 % zachytenej izotopom značenej látky) do 168 hodín po podaní dávky. Menej ako 1 % perorálne podanej dávky (1 % zachytenej izotopom značenej látky) sa vylúčilo močom, čo poukazuje na zanedbateľnú absorpciu po perorálnom podaní. U zdravých

dobrovoľníkov bol plazmatický eliminačný polčas umeklidínia po inhalačnom podávaní počas 10 dní v priemere 19 hodín, s 3 % až 4 % vylúčenými v nezmenenej forme močom v rovnovážnom stave.

Vilanterol
Plazmatický klírens vilanterolu po intravenóznom podaní bol 108 litrov/hodinu. Po perorálnom podaní rádioaktívne značeného vilanterolu sa v štúdii hmotnostnej rovnováhy ukázalo, že 70 % rádioaktívne značenej dávky sa vylúčilo močom a 30 % stolicou. Primárna eliminácia vilanterolu spočívala
v metabolizme s následným vylučovaním metabolitov močom a stolicou. Plazmatický eliminačný polčas vilanterolu po inhalačnom podávaní počas 10 dní bol v priemere 11 hodín.

Charakteristické vlastnosti v špecifických skupinách zdravých dobrovoľníkov alebo pacientov

Staršie osoby
Populačná farmakokinetická analýza ukázala, že farmakokinetika umeklidínia a vilanterolu bola podobná medzi pacientmi s CHOCHP vo veku 65 a viac rokov a pacientmi mladšími ako 65 rokov.

Porucha funkcie obličiek
U pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek sa nepreukázalo zvýšenie systémovej expozície umeklidíniu alebo vilanterolu (Cmax a AUC) po podaní umeklidínia/vilanterolu, pričom sa podával dvojnásobok odporúčanej dávky umeklidínia a vilanterol v odporúčanej dávke a medzi pacientmi
s ťažkou poruchou funkcie obličiek a zdravými dobrovoľníkmi sa nepreukázala zmenená väzba na plazmatické bielkoviny.

Porucha funkcie pečene
U pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (stupeň B Childovej-Pughovej klasifikácie) sa nepreukázalo zvýšenie systémovej expozície umeklidíniu alebo vilanterolu (Cmax a AUC) po podaní umeklidínia/vilanterolu, pričom sa podával dvojnásobok odporúčanej dávky umeklidínia a vilanterol
v odporúčanej dávke a medzi pacientmi so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene a zdravými dobrovoľníkmi sa nepreukázala zmenená väzba na plazmatické bielkoviny. U pacientov s ťažkou
poruchou funkcie pečene sa umeklidínium/vilanterol nehodnotil.

Ďalšie osobitné skupiny pacientov
Populačná farmakokinetická analýza ukázala, že nie je potrebná žiadna úprava dávkovania umeklidínia alebo vilanterolu na základe veku, rasy, pohlavia, užívania inhalačných kortikosteroidov alebo telesnej hmotnosti. Štúdia s pomalými metabolizátormi CYP2D6 nepreukázala klinicky
významný vplyv genetického polymorfizmu CYP2D6 na systémovú expozíciu umeklidíniu.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V predklinických štúdiách s umeklidíniom a vilanterolom, v monoterapii alebo v kombinácii, sa zistili nálezy typicky súvisiace s primárnym farmakologickým účinkom buď antagonistov muskarínových receptorov, alebo agonistov beta2-adrenergných receptorov, v uvedenom poradí, a/alebo lokálne podráždenie. Nasledujúce údaje odzrkadľujú štúdie vykonané s jednotlivými zložkami.

Genotoxicita a karcinogenita

Umeklidínium nebolo genotoxické v štandardnom súbore štúdií a nebolo karcinogénne v štúdiách
s jeho celoživotným inhalačným podávaním myšiam alebo potkanom pri expozíciách ≥ 26-násobne alebo ≥ 22-násobne vyšších, v uvedenom poradí, ako je klinická expozícia dosahovaná u ľudí
po podaní 55 mikrogramov umeklidínia, na základe AUC.

V štúdiách genetickej toxicity neboli vilanterol (vo forme alfa-fenylcinamátu) a kyselina trifenyloctová genotoxické, čo poukazuje na to, že vilanterol (vo forme trifenatátu) nepredstavuje genotoxické riziko pre ľudí. Zhodne so zisteniami získanými pri iných agonistoch beta2-adrenergných receptorov sa v štúdiách s celoživotným inhalačným podávaním zistilo, že vilanteroltrifenatát mal proliferatívne účinky na reprodukčný systém samíc potkanov a myší a na hypofýzu potkanov.
U potkanov sa pri expozícii 0,5-násobne vyššej alebo u myší pri expozícii 13-násobne vyššej ako je klinická expozícia dosahovaná u ľudí po podaní 22 mikrogramov vilanterolu, na základe AUC, nezistilo zvýšenie výskytu tumorov.

Reprodukčná toxicita

Umeklidínium nebolo teratogénne u potkanov ani u králikov. V štúdii prenatálneho a postnatálneho
vývoja viedlo subkutánne podávanie umeklidínia potkanom k nižšiemu prírastku telesnej hmotnosti a k nižšiemu príjmu potravy u potkaních matiek a k mierne zníženej telesnej hmotnosti mláďat pred odstavením u samíc, ktorým bola podávaná dávka 180 mikrogramov/kg/deň (približne 80-násobok klinickej expozície dosahovanej u ľudí po podaní 55 mikrogramov umeklidínia, na základe AUC).

Vilanterol nebol teratogénny u potkanov. V štúdiách s inhalačným podávaním králikom spôsobil vilanterol účinky podobné tým, ktoré sú pozorované pri podávaní iných agonistov beta2-adrenergných receptorov (rázštep podnebia, predčasné otvorenie očných viečok, zrastenie hrudnej kosti
a ohnutie/malrotácia končatín) pri 6-násobku klinickej expozície dosahovanej u ľudí, na základe AUC. Pri subkutánnom podávaní sa nezistili žiadne účinky pri 36-násobku klinickej expozície dosahovanej
u ľudí po podaní 22 mikrogramov vilanterolu, na základe AUC.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Monohydrát laktózy, magnéziumstearát.

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

Čas použiteľnosti po prvom použití: 6 týždňov

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 30°C. Ak sa inhalátor uchováva v chladničke, treba ho z nej vybrať aspoň
hodinu pred použitím, aby dosiahol izbovú teplotu.

Inhalátor uchovávajte vo vnútri uzatvorenej vaničky na ochranu pred vlhkosťou a vyberte ho z nej až tesne pred prvým použitím.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Inhalátor ELLIPTA pozostáva zo svetlošedého korpusu, červeného krytu náustka a počítadla dávok
a je zabalený vo vaničke z laminátovej fólie obsahujúcej vrecko s vysúšadlom. Vanička je uzatvorená odnímateľnou fóliou.

Inhalátor obsahuje dva blistre z laminátovej hliníkovej fólie so 7 alebo 30 dávkami.

Inhalátor je viaczložková pomôcka zložená z polypropylénu, polyetylénu s vysokou hustotou, polyoxymetylénu, polybutyléntereftalátu, akrylonitrilbutadiénstyrénu, polykarbonátu a nehrdzavejúcej ocele.

Veľkosti balenia obsahujú 7-dávkový alebo 30-dávkový inhalátor. Multibalenia obsahujú 3 x 30-dávkové inhalátory.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne. Pokyny na zaobchádzanie s liekom, pozri časť 4.2.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Glaxo Group Limited
980 Great West Road
Brentford Middlesex TW8 9GS
Spojené kráľovstvo



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/14/899/001
EU/1/14/899/002
EU/1/14/899/003



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU



Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.