dth="248" valign="top">
aANC < 0,5 x 10
9/l a/alebo počet trombocytov < 10 x 10
9/l
1. Overiť, či cytopénia súvisí s leukémiou (punkcia alebo biopsia kostnej drene).
2. Ak cytopénia nesúvisí s leukémiou, znížiť dávku imatinibu na 400 mg.
3. Ak cytopénia pretrváva počas 2 týždňov, znížiť dávku ďalej na 300 mg.
4. Ak cytopénia pretrváva počas 4 týždňov a ešte stále nesúvisí s leukémiou, vysadiť imatinib kým ANC ≥ 1 x 109/l a počet trombocytov ≥ 20 x 109/l, potom pokračovať v liečbe dávkou 300 mg.
| Akcelerovaná fáza CML a blastická kríza u detí (začiatočná dávka 340 mg/m2)
|
|
| aANC < 0,5 x 109/l
a/alebo počet trombocytov < 10 x 109/l
| 1. Overiť, či cytopénia súvisí s leukémiou (punkcia alebo biopsia kostnej drene).
2. Ak cytopénia nesúvisí s leukémiou, znížiť dávku imatinibu na 260 mg/m2.
3. Ak cytopénia pretrváva počas 2 týždňov, znížiť dávku ďalej na 200 mg/m2.
4. Ak cytopénia pretrváva počas 4 týždňov a ešte stále nesúvisí s leukémiou, vysadiť imatinib, kým ANC ≥1 x 109/l a počet trombocytov ≥ 20 x 109/l, potom pokračovať v liečbe dávkou 200 mg/m2.
|
ANC = absolútny počet neutrofilov
|
a výskyt po najmenej 1 mesiaci liečby
|
Osobitné skupiny pacientovPoužitie u detí: Nie sú žiadne skúsenosti s použitím u detí s CML mladších ako 2 roky (pozri časť 5.1).
Porucha funkcie pečene: imatinib sa metabolizuje hlavne v pečeni. Pacientom s ľahkou, stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie pečene sa má podávať najnižšia odporúčaná dávka 400 mg denne. Dávku možno znížiť, ak nie je tolerovaná (pozri časti 4.4, 4.8 a 5.2).
Hodnotenie poruchy funkcie pečene:
Porucha funkcie pečene
| Testy funkcie pečene
|
Ľahká
| Celkový bilirubín: = 1,5 ULN
AST: > ULN (hodnota môže byť normálna alebo < ULN ak celkový bilirubín je >ULN)
|
Stredne ťažká
| Celkový bilirubín: > 1,5–3,0 ULN
AST: akákoľvek hodnota
|
Ťažká
| Celkový bilirubín: > 3–10 ULN
AST: akákoľvek hodnota
|
ULN = horná hranica normálneho rozmedzia zdravotníckeho zariadenia
AST = aspartátaminotransferáza
Poškodenie obličiek: renálny klírens imatinibu je zanedbateľný, neočakáva sa u pacientov s renálnou insuficienciou zníženie klírensu voľného imatinibu. Pacientom s miernou alebo stredne ťažkou poruchou obličiek (klírens kreatínu = 20 – 59 ml/min) sa má podávať najnižšia odporúčaná dávka 400 mg denne ako začiatočná dávka. I keď sú k dispozícii veľmi obmedzené údaje, pacientom s ťažkou renálnou dysfunkciou (klírens kreatínu = < 20 ml/min) alebo na dialýze sa liečba môže začať s tou istou dávkou 400 mg. Avšak u týchto pacientov sa odporúča opatrnosť. Dávku možno znížiť, ak nie je tolerovaná alebo zvýšiť pre nedostatočnú účinnosť (pozri časť 4.4 a 5.2).
Starší pacienti:Farmakokinetika imatinibu sa nesledovala osobitne u starších pacientov. V klinických skúšaniach s dospelými pacientmi, z ktorých viac ako 20 % bolo 65-ročných a starších, sa nepozorovali významné rozdiely vo farmakokinetike súvisiace s vekom. Nie je potrebné osobitné odporúčanie pre dávkovanie u starších pacientov.
4.3 KontraindikáciePrecitlivenosť na liečivo alebo ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaníAk sa imatinib podáva súčasne s inými liekmi, sú možné liekové interakcie. Opatrnosť je potrebná pri užívaní imatinibu s ketokonazolom alebo inými silnými inhibítormi CYP 3A4, substrátmi CYP 3A4 s úzkym terapeutickým oknom (napr. cyklosporínom alebo pimozidom) alebo substrátmi CYP 2C9 s úzkym terapeutickým oknom (napr. warfarínom a inými kumarínovými derivátmi) (pozri časť 4.5).
Súčasné užívanie imatinibu a liekov, ktoré indukujú CYP 3A4 (napr. dexametazón, fenytoín, karbamazepín, rifampicín, fenobarbital alebo
Hypericum perforatum – ľubovník bodkovaný) môže významne znížiť expozíciu imatinibu, a tým prípadne zvýšiť riziko zlyhania liečby. Preto je potrebné vyhnúť sa súčasnému podávaniu silných induktorov CYP 3A4 a imatinibu (pozri časť 4.5).
Hypotyreóza Klinické prípady hypotyreózy sa zaznamenali u pacientov po tyreoidektómii, ktorí počas liečby imatinibom dostávali ako substitúciu levotyroxín (pozri časť 4.5). U takýchto pacientov sa majú dôsledne monitorovať hladiny tyreotropínu (TSH).
Hepatotoxicita Imatinib sa metabolizuje hlavne v pečeni a iba 13 % sa vylučuje obličkami. U pacientov s poruchou funkcie pečene (ľahkou, stredne ťažkou alebo ťažkou) sa majú dôsledne monitorovať periférny krvný obraz a pečeňové enzýmy (pozri časti 4.2, 4.8 a 5.2). Musí sa vziať do úvahy, že pacienti s GIST môžu mať v pečeni metastázy, ktoré môžu spôsobiť zhoršenie funkcie pečene.
Pri imatinibe sa pozorovali prípady poškodenia pečene, vrátane zlyhania pečene a nekrózy pečene. Pri kombinovaní imatinibu s režimami vysokých dávok chemoterapie sa pozorovalo zvýšenie závažných reakcií pečene. Funkcia pečene sa má starostlivo monitorovať v prípade, keď sa imatinib kombinuje s režimami chemoterapie, o ktorých je tiež známe, že sa spájajú s poruchou funkcie pečene (pozri časti 4.5 a 4.8).
Zadržiavanie tekutiny Závažné zadržiavanie tekutiny (pleurálny výpotok, edém, pľúcny edém, ascites, povrchový edém) sa zaznamenalo u približne 2,5 % pacientov s novodiagnostikovanou CML užívajúcich imatinib. Preto sa naliehavo odporúča pravidelne kontrolovať hmotnosť pacientov. Neočakávané rýchle zvýšenie hmotnosti sa má dôsledne vyšetriť a ak je to potrebné, má sa začať s primeranou podpornou starostlivosťou a liečebnými opatreniami. V klinických skúšaniach bol zvýšený výskyt týchto udalostí u starších pacientov a pacientov s ochorením srdca v anamnéze. Preto sa má postupovať opatrne u pacientov s poruchou funkcie srdca.
Pacienti s ochorením srdca Pacientov s ochorením srdca, rizikovými faktormi pre zlyhanie srdca alebo zlyhaním obličiek v anamnéze je potrebné starostlivo sledovať a každého pacienta s príznakmi alebo prejavmi poukazujúcimi na zlyhanie srdca alebo obličiek je potrebné vyšetriť a liečiť.
U pacientov s hypereozinofilným syndrómom (HES) a postihnutím srdca sa so začatím liečby imatinibom spájali ojedinelé prípady kardiogénneho šoku/poruchy funkcie ľavej komory. Po podaní systémových steroidov, opatreniach na podporu cirkulácie a dočasnom vysadení imatinibu bolo ochorenie podľa hlásení reverzibilné. Pretože pri imatinibe boli menej často hlásené nežiaduce účinky na srdce, má sa u pacientov s HES/CEL pred začatím liečby zvážiť dôkladné vyhodnotenie pomeru jej prínosu a rizika.
Myelodysplastické/myeloproliferatívne ochorenia s preskupeniami génu PDGFR by sa mali spájať s vysokými hladinami eozinofilov. Pred podaním imatinibu sa má preto zvážiť vyhodnotenie stavu kardiológom, echokardiografické vyšetrenie a stanovenie sérového troponínu u pacientov s HES/CEL a u pacientov s MDS/MPD spojenými s vysokými hladinami eozinofilov. Ak je niektorý nález abnormálny, má sa na začiatku liečby uvážiť sledovanie kardiológom a profylaktické použitie systémových steroidov (1-2 mg/kg) počas jedného až dvoch týždňov súčasne s imatinibom.
Gastrointestinálne krvácanie V klinickom skúšaní s pacientmi s neresekovateľným a/alebo metastazujúcim GIST sa zaznamenalo gastrointestinálne krvácanie aj krvácanie vo vnútri nádoru (pozri časť 4.8). Na základe dostupných údajov sa nezistili predisponujúce faktory (napr. veľkosť nádoru, lokalizácia nádoru, poruchy zrážania krvi), ktoré by u pacientov s GIST zvyšovali riziko niektorého z uvedených typov krvácania. Pretože zvýšená vaskularita a náchylnosť na krvácanie sú charakteristickou črtou a súčasťou klinického priebehu GIST, majú sa u všetkých pacientov používať štandardné postupy monitorovania a liečby krvácania.
Syndróm z rozpadu nádoru Vzhľadom na možný výskyt syndrómu z rozpadu nádoru (TLS) sa pred začatím liečby imatinibom odporúča úprava klinicky významnej dehydratácie a liečba vysokých hladín kyseliny močovej (pozri časť 4.8).
Laboratórne vyšetrenia Počas liečby imatinibom sa musia pravidelne vykonávať kontroly kompletného krvného obrazu. Liečba imatinibom sa u pacientov s CML spájala s neutropéniou alebo trombocytopéniou. Výskyt týchto cytopénií však pravdepodobne súvisí s fázou liečeného ochorenia a je častejší u pacientov v akcelerovanej fáze CML alebo blastickej kríze ako u pacientov v chronickej fáze CML. Liečbu imatinibom možno prerušiť alebo možno znížiť dávku, ako sa odporúča v časti 4.2.
U pacientov, ktorí dostávajú imatinib, sa majú pravidelne vykonávať testy funkcie pečene (aminotransferázy, bilirubín, alkalická fosfatáza).
U pacientov so zhoršenou funkciou obličiek sa expozícia imatinibu v plazme zdá byť vyššia ako u pacientov s normálnou funkciou obličiek, pravdepodobne ako následok zvýšenej plazmatickej hladiny alfa-kyslého glykoproteínu (AGP), bielkoviny viažucej imatinib u týchto pacientov. Pacientom so zhoršenou funkciou obličiek sa má podať najnižšia začiatočná dávka. Pri liečbe pacientov s ťažkým poškodením funkcie obličiek je potrebná opatrnosť. Dávku možno znížiť, ak nie je tolerovaná (pozri časti 4.5 a 5.2)
Deti a dospievajúci Zaznamenali sa hlásenia o prípadoch spomalenia rastu u detí a prepubertálnych detí, ktoré dostávali imatinib. Dlhodobé účinky dlhotrvajúcej liečby imatinibom na rast u detí nie sú známe. Preto sa počas liečby imatinibom odporúča dôsledné monitorovanie rastu u detí (pozri časť 4.8).
LaktózaEgitinid obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.
4.5 Liekové a iné interakcieLiečivá, ktoré môžu zvýšiť plazmatické koncentrácie imatinibu: Látky, ktoré inhibujú aktivitu izoenzýmu CYP 3A4 cytochrómu P450 (napr. ketokonazol, itrakonazol, erytromycín, klaritromycín), môžu spomaliť metabolizmus a zvýšiť koncentrácie imatinibu. Expozícia imatinibu sa významne zvýšila (priemerná hodnota C
max imatinibu vzrástla o 26 % a AUC o 40 %) u zdravých osôb, keď sa imatinib podal súčasne s jednorazovou dávkou ketokonazolu (inhibítor CYP 3A4). Opatrnosť je potrebná pri podávaní imatinibu s inhibítormi triedy CYP 3A4.
Liečivá, ktoré môžu znížiť plazmatické koncentrácie imatinibu: Látky, ktoré indukujú aktivitu CYP 3A4 (napr. dexametazón, fenytoín, karbamazepín, rifampicín, fenobarbital, fosfenytoín, primidon alebo
Hypericum perforatum – ľubovník bodkovaný), môžu významne znížiť expozíciu imatinibu, a tým prípadne zvýšiť riziko zlyhania liečby. Predchádzajúca liečba opakovaným podávaním 600 mg rifampicínu, po ktorej nasledovala jednorazová dávka 400 mg imatinibu, spôsobila pokles C
max o najmenej 54 % a AUC
(0-∞) o najmenej 74 % oproti zodpovedajúcim hodnotám bez liečby rifampicínom. Podobné výsledky sa pozorovali u pacientov s malígnymi gliómami liečených imatinibom počas užívania antiepileptík indukujúcich enzýmy (EIAED), napr. karbamazepínu, oxkarbazepínu a fenytoínu. Hodnota AUC imatinibu v plazme sa znížila o 73 % v porovnaní s pacientmi, ktorí neužívali EIAED. Je potrebné vyhnúť sa súčasnému podávaniu silných induktorov CYP 3A4 a imatinibu.
Liečivá, ktorých plazmatické koncentrácie môže imatinib zmeniť Imatinib zvyšuje priemernú hodnotu C
max simvastatínu (substrát CYP 3A4) na 2-násobok a AUC na 3,5-násobok, čo poukazuje na inhibíciu CYP 3A4 imatinibom. Preto sa odporúča opatrnosť pri podávaní imatinibu so substrátmi CYP 3A4 s úzkym terapeutickým oknom (napr. cyklosporín alebo pimozid). Imatinib môže zvyšovať plazmatickú koncentráciu iných liečiv metabolizovaných CYP 3A4 (napr. triazolobenzodiazepíny, blokátory kalciových kanálov dihydropyridínového typu, niektoré inhibítory HMG-CoA-reduktázy, t.j. statíny atď.)
Pretože warfarín sa metabolizuje prostredníctvom CYP 2C9, pacienti, ktorí potrebujú antikoagulanciá, majú dostávať nízkomolekulový alebo štandardný heparín.
Imatinib
in vitro inhibuje aktivitu izoenzýmu CYP 2D6 cytochrómu P450 v podobných koncentráciách, aké ovplyvňujú aktivitu CYP 3A4. Imatinib v dávke 400 mg dvakrát denne mal inhibičný účinok na metabolizmus metoprololu sprostredkovaný CYP 2D6, so zvýšením C
max a AUC metoprololu približne o 23 % (90 % CI [1,16-1,30]). Úprava dávky sa nezdá byť potrebná, keď sa imatinib podáva súčasne so substrátmi CYP 2D6, pri substrátoch CYP 2D6 s úzkym terapeutickým oknom, ako je metoprolol, sa však odporúča opatrnosť. U pacientov liečených metoprololom sa má zvážiť klinické monitorovanie.
Imatinib
in vitro inhibuje O-glukuronidáciu paracetamolu s hodnotou Ki 58,5 mikromol/l. Táto inhibícia sa nepozorovala
in vivo po podaní imatinib 400 mg a 1 000 mg paracetamolu. Vyššie dávky imatinibu a paracetamolu sa nesledovali.
Preto je potrebná opatrnosť pri súčasnom používaní vysokých dávok imatinibu a paracetamolu.
U pacientov po tyreoidektómii, ktorí dostávajú levotyroxín, sa pri súčasnom podávaní imatinibu môže znížiť expozícia levotyroxínu v plazme (pozri časť 4.4). Preto sa odporúča opatrnosť. Mechanizmus pozorovanej interakcie však v súčasnosti nie je známy.
Klinické skúsenosti so súčasným podávaním imatinibu a chemoterapie sú u pacientov s Ph+ ALL (pozri časť 5.1), ale liekové interakcie medzi imatinibom a režimami chemoterapie nie sú uspokojivo opísané. Nežiaduce udalosti pri imatinibe, napr. hepatotoxicita, myelosupresia alebo iné, sa môžu zhoršiť a vyskytli sa správy o tom, že súčasné použitie s L-asparaginázou sa môže spájať so zvýšenou hepatotoxicitou (pozri časť 4.8). Preto si použitie imatinibu v kombinácii vyžaduje mimoriadnu opatrnosť.
4.6 Fertilita, gravidita a laktáciaGravidita Údaje o použití imatinibu u gravidných žien sú obmedzené. Štúdie na zvieratách však preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3) a nie jen známe potenciálne riziko pre plod. Imatinib sa nemá užívať počas gravidity, pokiaľ to nie je jednoznačne potrebné. Ak sa použije počas gravidity, pacientka sa musí oboznámiť s prípadným rizikom pre plod.
Ženám vo fertilnom veku sa musí odporučiť, aby používali účinnú antikoncepciu počas liečby.
Laktácia Údaje o distribúcii imatinibu do ľudského mlieka sú obmedzené. Štúdie u dvoch dojčiacich žien ukázali, že imatinib aj jeho aktívny metabolit sa môžu distribuovať do ľudského mlieka. Stanovená hodnota pomeru v mlieku a plazme skúmaná u jednej pacientky bola 0,5 pre imatinib a 0,9 pre metabolit, čo naznačuje väčšiu distribúciu metabolitu do mlieka. Ak sa zváži kombinovaná koncentrácia imatinibu a metabolitu a maximálny denný príjem mlieka dojčatami, celková očakávaná expozícia by bola nízka (~10 % terapeutickej dávky). Pretože účinky expozície dojčaťa nízkym dávkam imatinibu nie sú známe, ženy užívajúce imatinib nemajú dojčiť.
Fertilita V predklinických štúdiách nebola ovplyvnená fertilita samcov a samíc potkana (pozri časť 5.3). Štúdie o pacientoch užívajúcich imatinib a jeho účinku na fertilitu a gametogenézu sa nevykonali. Pacienti, ktorých znepokojuje ich fertilita počas liečby imatinibom, sa majú poradiť so svojím lekárom.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať strojePacientov je potrebné upozorniť na možný výskyt nežiaducich účinkov počas liečby imatinibom, ako sú závraty, neostré videnie alebo somnolencia. Preto sa odporúča opatrnosť pri vedení vozidla alebo obsluhe strojov.
4.8 Nežiaduce účinkyZhrnutie bezpečnostného profiluU pacientov v pokročilých štádiách malignít sa môže vyskytovať mnoho komplikovaných stavov, ktoré sťažujú stanovenie kauzality nežiaducich reakcií pre rôznorodosť príznakov súvisiacich so základným ochorením, progresiu základného ochorenia a súčasné podávanie početných liekov.
V klinických skúšaniach pri CML sa predčasné ukončenie liečby pre nežiaduce reakcie súvisiace s liekom pozorovalo u 2,4 % novodiagnostikovaných pacientov, 4 % pacientov v neskorej chronickej fáze po zlyhaní liečby interferónom, 4 % pacientov v akcelerovanej fáze po zlyhaní liečby interferónom a 5 % pacientov v blastickej kríze po zlyhaní liečby interferónom. Pri GIST sa skúšaný liek vysadil pre nežiaduce reakcie súvisiace s liekom u 4 % pacientov.
Nežiaduce reakcie boli okrem dvoch výnimiek podobné pri všetkých indikáciách. Myelosupresia sa pozorovala vo väčšom rozsahu u pacientov s CML ako u pacientov s GIST, čo je pravdepodobne dôsledkom základného ochorenia. V klinickom skúšaní s pacientmi s neresekovateľným a/alebo metastazujúcim GIST sa vyskytlo u 7 (5 %) pacientov krvácanie 3./4. stupňa podľa všeobecných kritérií toxicity (CTC), a to gastrointestinálne krvácanie (3 pacienti), krvácanie vo vnútri nádoru (3 pacienti), alebo oboje (1 pacient). Lokalizácia nádorov v gastrointestinálnom systéme mohla byť príčinou gastrointestinálneho krvácania (pozri časť 4.4). Gastrointestinálne krvácanie alebo krvácanie vo vnútri nádoru môže byť vážne a niekedy smrteľné. Najčastejšie zaznamenané (≥ 10 %) nežiaduce reakcie súvisiace s liekom u oboch ochorení boli slabá nauzea, vracanie, hnačka, bolesť brucha, únava, bolesť svalov, svalové kŕče a exantém. Povrchové edémy boli častým nálezom vo všetkých klinických skúšaniach a popísali sa prevažne ako periorbitálne edémy alebo edémy dolných končatín. Tieto edémy však boli len zriedka závažné a možno ich zvládnuť diuretikami, inými podpornými opatreniami alebo znížením dávky imatinibu.
Keď sa imatinib kombinoval s vysokými dávkami chemoterapie u pacientov s Ph+ ALL, pozorovali sa prechodné toxické účinky na pečeň vo forme zvýšenia aminotransferáz a hyperbilirubinémie.
Rôzne nežiaduce reakcie, ako je pleurálny výpotok, ascites, pľúcny edém a rýchle zvýšenie hmotnosti s povrchovým edémom alebo bez neho, možno súhrnne opísať ako „zadržiavanie tekutiny“. Tieto reakcie sa zvyčajne dajú zvládnuť dočasným vysadením imatinibu a podávaním diuretík a inými vhodnými podpornými opatreniami. Niektoré z týchto reakcií však môžu byť závažné alebo ohrozujúce život a niekoľko pacientov v blastickej kríze zomrelo po komplikovanom klinickom obraze pleurálneho výpotku, kongestívneho zlyhania srdca a zlyhania obličiek.
V pediatrických klinických skúšaniach sa nezistili žiadne osobitné údaje týkajúce sa bezpečnosti.
Nežiaduce reakcie Nežiaduce reakcie, ktoré sa zaznamenali častejšie ako len v ojedinelých prípadoch, sa uvádzajú ďalej podľa orgánových systémov a frekvencie výskytu. Kategórie frekvencií sú definované pomocou nasledujúcej konvencie: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).
V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí frekvencie, najčastejšie ako prvé.
Nežiaduce reakcie a ich frekvencie uvedené v Tabuľke 1 sú založené na hlavných registračných klinických skúšaniach.
Tabul’ka1 Nežiaduce reakcie v klinických skúšaniach
|
Menej časté:
| Herpes zoster, herpes simplex, nazofaryngitída, pneumónia1, sinusitída, celulitída, infekcia horných dýchacích ciest, chrípka, infekcia močových ciest, gastroenteritída, sepsa
|
Zriedkavé:
| Hubová infekcia
|
Benígne a malígne nádory vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)
|
Zriedkavé:
| Syndróm z rozpadu nádoru
|
Poruchy krvi a lymfatického systému
|
Veľmi časté:
| Neutropénia, trombocytopénia, anémia
|
Časté:
| Pancytopénia, febrilná neutropénia
|
Menej časté:
| Trombocytémia, lymfopénia, útlm kostnej drene, eozinofília, lymfadenopatia
|
Zriedkavé:
| Hemolytická anémia
|
Poruchy metabolizmu a výživy
|
Časté:
| Anorexia
|
Menej časté:
| Hypokaliémia, zvýšenie chuti do jedenia, hypofosfatémia, zníženie chuti do jedenia, dehydratácia, dna, hyperurikémia, hyperkalciémia, hyperglykémia, hyponatriémia
|
Zriedkavé:
| Hyperkaliémia, hypomagneziémia
|
Psychické poruchy
|
Časté:
| Nespavosť
|
Menej časté:
| Depresia, zníženie libida, úzkosť
|
Zriedkavé:
| Zmätenosť
|
Poruchy nervového systému
|
Veľmi časté:
| Bolesť hlavy2
|
Časté:
| Závraty, parestézia, poruchy vnímania chuti, hypoestézia
|
Menej časté:
| Migréna, somnolencia, synkopa, periférna neuropatia, zhoršenie pamäti, zápal sedacieho nervu, syndróm nepokojných nôh, tremor, krvácanie do mozgu
|
Zriedkavé:
| Zvýšenie vnútrolebkového tlaku, kŕče, neuritída zrakového nervu
|
Poruchy oka
|
Časté:
| Edém mihalnice, zvýšená lakrimácia, krvácanie do spojoviek, konjunktivitída, suchosť očí, neostré videnie
|
Menej časté:
| Podráždenie očí, bolesť očí, orbitálny edém, krvácanie do skléry, krvácanie do sietnice, blefaritída, makulárny edém
|
Zriedkavé:
| Katarakta, glaukóm, edém zrakovej papily
|
Poruchy ucha a labyrintu
|
Menej časté:
| Vertigo, tinitus, strata sluchu
|
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
|
Menej časté:
| Palpitácie, tachykardia, kongestívne zlyhanie srdca3, pľúcny edém
|
Zriedkavé:
| Arytmia, fibrilácia predsiení, zastavenie srdca, infarkt myokardu, angina pectoris, perikardový výpotok
|
Poruchy ciev4
|
Časté:
| Návaly tepla, krvácanie
|
Menej časté:
| Hypertenzia, hematóm, periférny pocit chladu, hypotenzia, Raynaudov fenomén
|
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
|
Časté:
| Dyspnoe, epistaxa, kašeľ
|
Menej časté:
| Pleurálny výpotok5, bolesť hltana a hrtana, faryngitída
|
Zriedkavé:
| Bolesť pohrudnice, pľúcna fibróza, pľúcna hypertenzia, krvácanie do pľúc
|
Poruchy gastrointestinálneho traktu
|
Veľmi časté:
| Nauzea, hnačka, vracanie, dyspepsia, bolesť brucha6
|
Časté:
| Flatulencia, distenzia brucha, gastroezofagálny reflux, zápcha, suchosť v ústach, gastritída
|
Menej časté:
| Stomatitída, ulcerácia v ústach, gastrointestinálne krvácanie7, eruktácia, meléna, ezofagitída, ascites, vred žalúdka, hemateméza, cheilitída, dysfágia, pankreatitída
|
Zriedkavé:
| Kolitída, ileus, zápalové ochorenie čriev
|
Poruchy pečene a žlčových ciest
|
Časté:
| Zvýšenie pečeňových enzýmov
|
Menej časté:
| Hyperbilirubinémia, hepatitída, žltačka
|
Zriedkavé:
| Zlyhanie pečene8, nekróza pečene
|
Poruchy kože a podkožného tkaniva
|
Veľmi časté:
| Periorbitálny edém, dermatitída/ekzém/exantém
|
Časté:
| Pruritus, edém tváre, suchosť kože, erytém, alopécia, nočné potenie, reakcie z fotosenzitivity
|
Menej časté:
| Pľuzgierovitý exantém, zmliaždeniny, zvýšené potenie, urtikária, ekchymóza, zvýšená náchylnosť k tvorbe pomliaždenín, hypotrichóza, znížená pigmentácia kože, exfoliatívna dermatitída, lámavosť nechtov, folikulitída, petechie, psoriáza, purpura, zvýšená pigmentácia kože, bulózne erupcie
|
Zriedkavé:
| Akútna febrilná neutrofilná dermatóza (Sweetov syndróm), zmena sfarbenia nechtov, angioneurotický edém, vezikulárny exantém, multiformný erytém, leukocytoklastická vaskulitída, Stevensov-Johnsonov syndróm, akútna generalizovaná exantematózna pustulóza (AGEP)
|
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
|
Veľmi časté:
| Svalové kŕče, bolesti kostry a svalstva vrátane myalgie, artralgie a bolesti kostí9
|
Časté:
| Opuch kĺbov
|
Menej časté:
| Stuhnutosť kĺbov a svalov
|
Zriedkavé:
| Svalová slabosť, artritída, rabdomyolýza/myopatia
|
Poruchy obličiek a močových ciest
|
Menej časté:
| Bolesť obličiek, hematúria, akútne zlyhanie obličiek, častejšie močenie
|
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
|
Menej časté:
| Gynekomastia, erektilná dysfunkcia, menorágia, nepravidelná menštruácia, porucha sexuálnej funkcie, bolesť bradaviek, zväčšenie prsníkov, skrotálny edém
|
Zriedkavé:
| Hemoragické corpus luteum/hemoragická ovariálna cysta
|
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
|
Veľmi časté:
| Retencia tekutiny a edém, únava
|
Časté:
| Slabosť, pyrexia, anasarka, zimnica, triaška
|
Menej časté:
| Bolesť na hrudi, celková nevoľnosť
|
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
|
Veľmi časté:
| Zvýšenie hmotnosti
|
Časté:
| Zníženie hmotnosti
|
Menej časté:
| Zvýšenie kreatinínu v krvi, zvýšenie kreatínfosfokinázy v krvi, zvýšenie laktátdehydrogenázy v krvi, zvýšenie alkalickej fosfatázy v krvi
|
Zriedkavé:
| Zvýšenie amylázy v krvi
|
1 Pneumónia sa zaznamenala najčastejšie u pacientov s transformovanou CML a u pacientov s GIST.
2 Bolesť hlavy bola najčastejšia u pacientov s GIST.
3 Pri zohľadnení pacientorokov sa srdcové príhody vrátane kongestívneho zlyhania srdca pozorovali častejšie u pacientov s transformovanou CML ako u pacientov s chronickou CML.
4 Návaly tepla boli najčastejšie u pacientov s GIST a krvácanie (hematóm, hemorágia) bolo najčastejšie u pacientov s GIST a s transformovanou CML (CML-AP a CML-BC).
5 Pleurálny výpotok bol hlásený častejšie u pacientov s GIST a u pacientov s transformovanou CML (CML-AP a CML-BC) ako u pacientov s chronickou CML.
6+7 Bolesť brucha a gastrointestinálne krvácanie sa najčastejšie pozorovali u pacientov s GIST.
8 Zaznamenalo sa niekoľko smrteľných prípadov zlyhania pečene a nekrózy pečene.
9 Bolesť svalov a kostí a s ňou súvisiace udalosti sa pozorovali častejšie u pacientov s CML ako u pacientov s GIST.
Nasledujúce typy reakcií sa zaznamenali hlavne pri postmarketingových skúsenostiach s imatinibom. Zahŕňajú spontánne hlásenia o prípadoch ako aj vážne nežiaduce udalosti z prebiehajúcich klinických skúšaní, programov rozšíreného prístupu, klinických farmakologických štúdií a výskumných štúdií pri neschválených indikáciách. Pretože tieto reakcie sú hlásené u populácie neurčitej veľkosti, nie je vždy možné spoľahlivo odhadnúť ich frekvenciu alebo určiť príčinný vzťah k expozícii imatinibu.
Tabuľka 2 Nežiaduce reakcie z postmarketingových hláseníBenígne a malígne nádory vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)
|
Neznáme:
| Krvácanie vnútri nádoru/nekróza nádoru
|
Poruchy imunitného systému
|
Neznáme:
| Anafylaktický šok
|
Poruchy nervového systému
|
Neznáme:
| Edém mozgu
|
Poruchy oka
|
Neznáme:
| Krvácanie do sklovca
|
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
|
Neznáme:
| Perikarditída, tamponáda srdca
|
Poruchy ciev
|
Neznáme:
| Trombóza/embólia
|
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
|
Neznáme:
| Akútne zlyhanie dýchania1, intersticiálna pľúcna choroba
|
Poruchy gastrointestinálneho traktu
|
Neznáme:
| Ileus/intestinálna obštrukcia, gastrointestinálna perforácia, divertikulitída
|
Poruchy kože a podkožného tkaniva
|
Neznáme:
| Syndróm palmoplantárnej erytrodyzestézie
|
Neznáme:
| Lichenoidná keratóza, lichen planus
|
Neznáme:
| Toxická epidermálna nekrolýza
|
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
|
Neznáme:
| Avaskulárna nekróza/nekróza bedrového kĺbu
|
Neznáme:
| Spomalenie rastu u detí
|
1 Smrteľné prípady sa zaznamenali u pacientov s pokročilým ochorením, závažnými infekciami, ťažkou neutropéniou a inými závažnými sprievodnými ochoreniami.
Odchýlky laboratórnych hodnôt Hematologické vyšetrenia Cytopénie, hlavne neutropénia a trombocytopénia, sa opakovane pozorovali vo všetkých klinických skúšaniach pri CML, so sklonom k častejšiemu výskytu pri vysokých dávkach ≥ 750 mg (klinické skúšanie fázy I). Výskyt cytopénií však jednoznačne závisel aj od fázy ochorenia, pričom 3. alebo 4. stupeň neutropénií (ANC < 1,0 x 10
9/l) a trombocytopénií (počet trombocytov < 50 x 10
9/l) sa vyskytoval 4- až 6-krát častejšie v blastickej kríze a akcelerovanej fáze (59–64 % neutropénií a 44–63 % trombocytopénií) v porovnaní s novodiagnostikovanými pacientmi v chronickej fáze CML (16,7 % neutropénií a 8,9 % trombocytopénií). Pri novodiagnostikovanej chronickej fáze CML sa pozoroval 4. stupeň neutropénie (ANC < 0,5 x 10
9/l) u 3,6 % pacientov a trombocytopénie (počet trombocytov < 10 x 10
9/l) u menej ako 1 % pacientov. Medián trvania neutropenických epizód bol zvyčajne v rozmedzí 2 až 3 týždňov, trombocytopenických epizód 3 až 4 týždňov. Tieto udalosti možno obvykle zvládnuť buď znížením dávky, alebo prerušením liečby imatinibom, ale v zriedkavých prípadoch si môžu vyžiadať trvalé ukončenie liečby. U pediatrických pacientov s CML boli najčastejšie pozorovanými príznakmi toxicity 3. alebo 4. stupeň cytopénií vrátane neutropénie, trombocytopénie a anémie. Spravidla sa vyskytujú počas niekoľkých prvých mesiacov liečby.
V klinickom skúšaní u pacientov s neresekovateľným a/alebo metastazujúcim GIST sa zaznamenala anémia 3. stupňa v 5,4 % a 4. stupňa v 0,7 % prípadov a mohla súvisieť s gastrointestinálnym krvácaním alebo krvácaním vo vnútri nádoru aspoň u niektorých z týchto pacientov. Neutropénia 3. stupňa sa pozorovala u 7,5 % a 4. stupňa u 2,7 % pacientov, trombocytopénia 3. stupňa u 0,7 % pacientov. U žiadneho pacienta sa nevyvinula trombocytopénia 4. stupňa. Pokles počtu leukocytov (WBC) a neutrofilov sa vyskytoval najmä počas prvých 6 týždňov liečby, neskôr boli hodnoty pomerne stále.
Biochemické vyšetrenia Závažné zvýšenie aminotransferáz (< 5 %) alebo bilirubínu (< 1 %) sa pozorovalo u pacientov s CML a zvyčajne sa zvládlo znížením dávky alebo prerušením liečby (medián trvania týchto epizód bol približne 1 týždeň). Liečba sa musela trvalo ukončiť pre odchýlky pečeňových laboratórnych testov u menej ako 1 % pacientov s CML. U pacientov s GIST (klinické skúšanie B2222) sa pozorovalo zvýšenie ALT (alanínaminotransferázy) 3. alebo 4. stupňa u 6,8 % a zvýšenie AST (aspartátaminotransferázy) 3. alebo 4. stupňa u 4,8 % pacientov. Bilirubín sa zvýšil u menej ako 3 % pacientov.
Vyskytli sa prípady cytolytickej a cholestatickej hepatitídy a zlyhania pečene, ktoré sa niekedy skončili smrťou vrátane jedného pacienta po užití vysokej dávky paracetamolu.
4.9 PredávkovanieSkúsenosti s dávkami vyššími ako odporúčaná terapeutická dávka sú obmedzené. Ojedinelé prípady predávkovania imatinibom boli hlásené spontánne a v literatúre. V prípade predávkovania má byť pacient pod dohľadom a má sa mu podať primeraná symptomatická liečba. Tieto prípady sa podľa hlásení spravidla skončili „zlepšením“ alebo „zotavením“. Pri iných rozmedziach dávok boli hlásené nasledujúce udalosti:
Dospelí 1 200 až 1 600 mg (trvanie sa rôznilo od 1 do 10 dní): Nauzea, vracanie, hnačka, exantém, erytém, edém, opuch, únava, svalové kŕče, trombocytopénia, pancytopénia, bolesť brucha, bolesť hlavy, znížená chuť do jedenia.
1 800 až 3 200 mg (až 3 200 mg denne počas 6 dní): Slabosť, myalgia, zvýšená kreatínfosfokináza, zvýšený bilirubín, gastrointestinálna bolesť.
6 400 mg (jednorazová dávka): V literatúre zaznamenaný jeden prípad jedného pacienta, u ktorého sa vyskytla nauzea, vracanie, bolesť brucha, pyrexia, opuch tváre, znížený počet neutrofilov, zvýšené aminotransferázy.
8 až 10 g (jednorazová dávka): Bolo hlásené vracanie a gastrointestinálna bolesť.
Deti a dospievajúci U jedného 3-ročného chlapca sa po jednorazovej dávke 400 mg vyskytlo vracanie, hnačka a anorexia a u ďalšieho 3-ročného chlapca po jednorazovej dávke 980 mg došlo k zníženiu počtu leukocytov a hnačke.
V prípade predávkovania má byť pacient pod dohľadom a má sa mu podať primeraná podporná liečba.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI5.1 Farmakodynamické vlastnostiFarmakoterapeutická skupina: inhibítor proteíntyrozínkinázy, ATC kód: L01XE01
Spôsob účinku Imatinib je inhibítor proteíntyrozínkinázy s malou molekulou, ktorý účinne inhibuje aktivitu bcr-abl-tyrozínkinázy (TK), ako aj niekoľkých TK receptorov: Kit, receptor rastového faktora kmeňových buniek (SCF) kódovaný protoonkogénom c-Kit, receptory diskoidínovej domény (DDR1 a DDR2), receptor faktora stimulujúceho kolónie (CSF-1R) a receptory doštičkového rastového faktora alfa a beta (PDGFR-alfa a PDGFR-beta). Imatinib môže tiež inhibovať procesy v bunke, ktoré sú sprostredkované aktiváciou týchto kinázových receptorov.
Farmakodynamické účinky Imatinib je inhibítor proteíntyrozínkinázy, ktorý účinne inhibuje bcr-abl-tyrozínkinázu
in vitro, na bunkovej úrovni a
in vivo. Látka selektívne inhibuje proliferáciu a indukuje apoptózu bunkových línií s pozitivitou bcr-abl, ako aj čerstvých leukemických buniek od pacientov s CML s pozitívnym chromozómom Philadelphia.'
Zlúčenina vykazuje protinádorovú účinnosť v monoterapii
in vivo na zvieracích modeloch pri použití nádorových buniek s pozitivitou bcr-abl.
Klinické skúšania pri chronickej myelocytovej leukémii Účinnosť imatinibu sa zakladá na stupni celkovej hematologickej a cytogenetickej odpovede a prežívaní bez progresie. Nie sú kontrolované klinické skúšania, ktoré by preukázali klinickú prospešnosť, ako je zmiernenie symptómov súvisiacich s ochorením alebo predĺženie prežívania.
Veľké, medzinárodné, otvorené, nekontrolované klinické skúšanie fázy II sa vykonalo s pacientmi s CML s pozitívnym chromozómom Philadelphia (Ph+) vo fáze blastickej krízy ochorenia. Okrem toho sa liečili deti v dvoch klinických skúšaniach fázy I a v jednom klinickom skúšaní fázy II.
V klinickom skúšaní bolo 38 % pacientov vo veku ≥ 60 rokov a 12 % pacientov vo veku ≥ 70 rokov.
Myeloidná blastická kríza: Zaradených bolo 260 pacientov s myeloidnou blastickou krízou. 95 (37 %) z nich dostalo predtým chemoterapiu ako liečbu buď akcelerovanej fázy, alebo blastickej krízy („už liečení pacienti“), zatiaľ čo 165 (63 %) liečbu nedostalo („neliečení pacienti“). Prvých 37 pacientov začalo liečbu dávkou 400 mg, protokol sa následne upravil, aby sa umožnilo vyššie dávkovanie, a zvyšných 223 pacientov začalo dávkou 600 mg.
Primárnou premennou účinnosti bol stupeň hematologickej odpovede, ktorá sa zaznamenala buď ako kompletná hematologická odpoveď, alebo žiadny dôkaz leukémie, alebo návrat do chronickej fázy CML,. V tomto klinickom skúšaní sa u 31 % pacientov dosiahla hematologická odpoveď (36 % u predtým neliečených pacientov a 22 % u predtým liečených pacientov). Podiel odpovede bol tiež vyšší u pacientov liečených dávkou 600 mg (33 %) v porovnaní s pacientmi liečenými dávkou 400 mg (16 %, p=0,0220). Súčasný odhadovaný medián prežívania predtým neliečených pacientov bol 7,7 mesiacov, predtým liečených pacientov 4,7 mesiacov.
Lymfoidná blastická kríza: Do klinických skúšaní fázy I bol zaradený obmedzený počet pacientov (n=10). Podiel hematologickej odpovede bol 70 % a jej trvanie 2–3 mesiace.
Tabul’ka3 Odpoveď v klinickom skúšaní CML u dospelých
| Klinické skúšanie 0102 - Údaje po 38 mesiacoch
Myeloidná blastická kríza
(n=260)
|
| % pacientov (CI 95 %)
|
Hematologická odpoveď1
| 31 % (25,2–36,8)
|
Kompletná hematologická odpoveď (CHR)
| 8 %
|
Žiadny dôkaz leukémie
(NEL)
| 5 %
|
Návrat do chronickej fázy (RTC)
| 18 %
|
Veľká cytogenetická odpoveď2
| 15 % (11,2–20,4)
|
Kompletná
| 7 %
|
(Potvrdená3) [95 % CI]
| (2 %) [0,6–4,4]
|
Čiastočná
| 8 %
|
1 Kritériá hematologickej odpovede (všetky odpovede sa majú potvrdiť po ≥ 4 týždňoch):
CHR: v klinickom skúšaní 0102 [ANC ≥ 1,5 x 109/l, trombocyty ≥ 100 x 109/l, žiadne blasty v krvi, blasty v BM < 5 % a žiadne extramedulárne postihnutie]
NEL: Rovnaké kritéria ako CHR, ale ANC ≥ 1 x 109/l a trombocyty ≥ 20 x 109/l
RTC: blasty BM a PB < 15 %, blasty+promyelocyty v BM a PB < 30 %,bazofily v PB < 20 %, žiadne extramedulárne postihnutie okrem sleziny a pečene.
BM = kostná dreň, PB = periférna krv
2 Kritéria cytogenetickej odpovede:
Veľká odpoveď zahŕňa kompletné aj čiastočné odpovede: kompletné (0 % Ph+ metafáz), čiastočné (1 – 35 %)
3 Kompletná cytogenetická odpoveď potvrdená druhým cytogenetickým vyhodnotením kostnej drene vykonaným najmenej jeden mesiac po začiatočnom vyšetrení kostnej drene.
|
Pediatrickí pacienti: Celkovo bolo zaradených 26 pediatrických pacientov vo veku < 18 rokov, buď s CML v chronickej fáze (n=11), alebo s CML v blastickej kríze alebo s Ph+ akútnymi leukémiami (n=15) do klinického skúšania fázy I so stupňujúcim sa dávkovaním. Bola to skupina intenzívne predliečených pacientov, z ktorých predtým 46 % dostalo transplantáciu kostnej drene (BMT) a 73 % kombinovanú chemoterapiu. Pacienti dostávali Imatinib v dávke 260 mg/m
2/deň (n=5), 340 mg/m
2/deň (n=9), 440 mg/m
2/deň (n=7) a 570 mg/m
2/deň (n=5). Z deviatich pacientov v chronickej fáze CML, u ktorých sú dostupné cytogenetické údaje, dosiahli štyria (44 %) kompletnú a traja (33 %) čiastočnú cytogenetickú odpoveď s podielom MCyR 77 %.
Celkovo 51 pediatrických pacientov s novodiagnostikovanou a neliečenou CML v chronickej fáze bolo zaradených do otvoreného, multicentrického klinického skúšania fázy II s jedným ramenom liečby. Pacientom sa podával imatinib v dávke 340 mg/m
2/deň bez prerušení, ak neboli prítomné toxické príznaky obmedzujúce dávku. Liečba imatinibom vyvoláva rýchlu odpoveď u novodiagnostikovaných pediatrických pacientov s CML, s CHR 78 % po 8 týždňoch liečby. Vysoký stupeň CHR sprevádza vývoj kompletnej cytogenetickej odpovede (CCyR) dosahujúcej 65 %, ktorá je porovnateľná s výsledkami pozorovanými u dospelých. Navyše sa u 16 % pozorovala čiastočná cytogenetická odpoveď (PCyR) s MCyR 81 %. U väčšiny pacientov, ktorí dosiahli CCyR, sa vyvinula CCyR medzi 3. a 10. mesiacom, pričom medián času do odpovede na základe odhadu podľa Kaplana-Meiera bol 5,6 mesiacov
Európska lieková agentúra udelila výnimku s povinnosti predložiť výsledky štúdií pre imatinib vo všetkých vekových podskupinách detí a dospievajúcich s chronickou myelocytovou leukémiou s pozitívnym chromozómom Philadelphia (translokácia bcr-abl) (informácie o použití u detí a dospievajúcich, pozri časť 4.2).
5.2 Farmakokinetické vlastnosti Farmakokinetika imatinibu Farmakokinetika imatinibu sa hodnotila v rozmedzí dávok od 25 do 1 000 mg. Farmakokinetické profily v plazme sa stanovili v 1. deň a buď na 7., alebo 28. deň, keď koncentrácie v plazme dosiahli rovnovážny stav.
Absorpcia Priemerná absolútna biologická dostupnosť imatinibu je 98 %. Po perorálnom podaní bola medzi pacientmi vysoká variabilita hodnôt AUC imatinibu v plazme. Pri podaní s jedlom s vysokým obsahom tukov sa miera absorpcie imatinibu trochu znížila (pokles C
max o 11 % a predĺženie t
max o 1,5 hod) a o málo sa zmenšila hodnota AUC (7,4 %) v porovnaní s podaním nalačno. Účinok gastrointestinálneho chirurgického zákroku na absorpciu liečiva pri neskoršom podávaní sa nesledoval.
Distribúcia Pri klinicky významných koncentráciách sa na bielkoviny plazmy pri pokusoch
in vitro viazalo približne 95 % imatinibu, najviac na albumín a kyslý alfa-glykoproteín, s nízkym podielom viazaným na lipoproteíny.
Biotransformácia Hlavným cirkulujúcim metabolitom u ľudí je N-demetylovaný piperazínový derivát, ktorý vykazuje
in vitro podobnú účinnosť ako nezmenené liečivo. Zistilo sa, že hodnota AUC tohto metabolitu v plazme dosahuje len 16 % AUC imatinibu. Väzba na bielkoviny plazmy N-demetylovaného metabolitu je podobná ako pri nezmenenom liečive.
Imatinib a jeho N-demetylovaný metabolit spolu predstavovali 65 % cirkulujúcej rádioaktivity (AUC
0‑48h). Zvyšná cirkulujúca rádioaktivita sa pripísala radu vedľajších metabolitov.
Výsledky
in vitro ukázali, že CYP 3A4 bol hlavný ľudský enzým P450, ktorý katalyzuje biotransformáciu imatinibu. Zo skupiny liečiv, pri ktorých prichádza do úvahy súčasné podávanie (paracetamol, aciklovir, alopurinol, amfotericín, cytarabín, erytromycín, flukonazol, hydroxymočovina, norfloxacín, penicilín V), len pri erytromycíne (IC
50 50 µmol/l) a flukonazole (IC
50 118 µmol/l) sa preukázala inhibícia metabolizmu imatinibu, ktorá by mohla byť klinicky významná.
Ukázalo sa, že imatinib je
in vitro kompetitívny inhibítor markerových substrátov CYP 2C9, CYP 2D6 a CYP 3A4/5. Príslušné hodnoty K
i v ľudských pečeňových mikrozómoch boli 27, 7,5 a 7,9 µmol/l. Maximálne plazmatické koncentrácie imatinibu u pacientov sú 2–4 µmol/l, z čoho vyplýva, že je možná inhibícia metabolizmu súčasne podávaných liečiv, na ktorom sa podieľajú CYP 2D6 a/alebo CYP 3A4/5. Imatinib neovplyvňoval biotransformáciu 5-fluorouracilu, ale inhiboval metabolizmus paklitaxelu ako následok kompetitívnej inhibície CYP 2C8 (K
i = 34,7 µmol/l). Táto hodnota K
i je oveľa vyššia ako očakávané hladiny imatinibu v plazme pacientov, z čoho vyplýva, že sa neočakáva interakcia pri súčasnom podávaní imatinibu s 5-fluorouracilom, ani s paklitaxelom.
Eliminácia Pri stanovení zlúčenín po perorálnom podaní imatinibu označeného
14C sa približne 81 % dávky našlo v priebehu 7 dní v stolici (68 % dávky) a v moči (13 % dávky). Ako nezmenený imatinib sa vylúčilo 25 % dávky (5 % močom, 20 % stolicou), zvyšok boli metabolity.
Farmakokinetika v plazme Po perorálnom podaní zdravým dobrovoľníkom bol t
1/2 asi 18 hodín, z čoho možno usudzovať, že podávanie 1-krát denne postačuje. Zvyšovanie priemernej hodnoty AUC so zvyšujúcou sa dávkou bolo po perorálnom podaní imatinibu lineárne a úmerné dávke v rozmedzí 25–1 000 mg. Kinetika imatinibu sa pri opakovanom podávaní nemenila a pri rovnovážnom stave a podávaní 1-krát denne bola akumulácia 1,5- až 2,5-násobná.
Farmakokinetika u pacientov s GIST U pacientov s GIST bola expozícia v rovnovážnom stave 1,5-násobne vyššia, ako sa pozorovala u pacientov s CML pri rovnakom dávkovaní (400 mg denne). Pri predbežnej analýze farmakokinetiky v skupine pacientov s GIST sa zistilo, že tri premenné (albumín, WBC a bilirubín) majú štatisticky významnú súvislosť s farmakokinetikou imatinibu. Znížené hodnoty albumínu spôsobili zníženie klírensu (CL/f) a vyššie hodnoty WBC mali za následok zníženie CL/f. Tieto súvislosti však nie sú natoľko významné, aby si vyžiadali úpravu dávkovania. V tejto skupine pacientov môže prítomnosť metastáz v pečeni viesť k insuficiencii pečene a zníženiu metabolizmu.
Farmakokinetika u špeciálnych skupín pacientov Pri analýze farmakokinetiky u špeciálnych skupín pacientov s CML sa zistil len malý vplyv veku na distribučný objem (zvýšenie o 12 % u pacientov vo veku > 65 rokov). Táto zmena sa nepovažuje za klinicky významnú. Vplyv telesnej hmotnosti na klírens imatinibu je taký, že u pacienta s hmotnosťou 50 kg sa očakáva priemerný klírens 8,5 l/hod, zatiaľ čo u pacienta s hmotnosťou 100 kg sa klírens zvýši na 11,8 l/hod. Tieto zmeny sa nepovažujú za dostačujúce, aby bolo potrebné upraviť dávkovanie na základe kg telesnej hmotnosti. Pohlavie nemá vplyv na kinetiku imatinibu.
Farmakokinetika u detí Tak ako aj u dospelých pacientov, imatinib sa rýchlo resorboval po perorálnom podaní u pediatrických pacientov v klinických skúšaniach fázy I aj fázy II. Dávkami 260 a 340 mg/m
2/deň sa u detí dosiahla rovnaká expozícia ako dávkami 400 mg a 600 mg u dospelých pacientov. Porovnaním AUC
(0-24) na 8. a 1. deň pri hladine dávok 340 mg/m
2/deň sa zistilo, že dochádza k 1,7-násobnej akumulácii liečiva po opakovanom podávaní raz denne.
Zhoršenie funkcie orgánov Imatinib a jeho metabolity sa nevylučujú vo významnom rozsahu obličkami. U pacientov s ľahkým a stredne ťažkým zhoršením funkcie obličiek sa plazmatická expozícia zdá byť vyššia ako u pacientov s normálnou funkciou obličiek. Zvýšenie je približne 1,5- až 2-násobné, čo zodpovedá 1,5-násobnému stúpnutiu plazmatického AGP, na ktorý sa imatinib pevne viaže. Klírens imatinibu ako voľného liečiva je pravdepodobne podobný u pacientov so zhoršenou funkciou obličiek a normálnou funkciou obličiek, pretože vylučovanie obličkami predstavuje pri imatinibe len menej významnú dráhu eliminácie (pozri časti 4.2 a 4.4).
Hoci výsledky farmakokinetickej analýzy ukázali, že medzi jedincami je značná variabilita, priemerná expozícia imatinibu sa nezvýšila u pacientov s rôznym stupňom poruchy funkcie pečene v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou pečene (pozri časti 4.2, 4.4 a 4.8).
5.3 Predklinické údaje o bezpečnostiProfil predklinickej bezpečnosti imatinibu sa stanovil na potkanoch, psoch, opiciach a králikoch.
Štúdie toxicity po opakovanom podávaní u potkanov, psov a opíc ukázali malé až stredne veľké hematologické zmeny, ktoré sprevádzali zmeny kostnej drene u potkanov a psov.
Pečeň bola cieľovým orgánom u potkanov a psov. Mierne až stredne veľké zvýšenie aminotransferáz a malý pokles hladín cholesterolu, triacylglycerolov, celkových bielkovín a albumínu sa pozorovali u oboch druhov zvierat. V pečeni potkanov sa nezistili žiadne histopatologické zmeny. Prejavy závažnej toxicity sa pozorovali v pečeni psov, ktorí dostávali imatinib počas 2 týždňov a u ktorých došlo k zvýšeniu pečeňových enzýmov, hepatocelulárnej nekróze, nekróze žlčových ciest a hyperplázii žlčových ciest.
Toxicita pre obličky sa pozorovala u opíc, ktoré dostávali imatinib počas 2 týždňov a u ktorých vznikla ložisková mineralizácia, rozšírenie obličkových tubulov a tubulárna nefróza. Zvýšenie dusíka močoviny v krvi (BUN) a kreatinínu sa pozorovalo u niekoľkých zvierat. Hyperplázia prechodného epitelu v obličkovej papile a v močovom mechúre bez zmien biochemických ukazovateľov v sére a moči sa pozorovala u potkanov, ktoré dostávali dávky ≥ 6 mg/kg v štúdii trvajúcej 13 týždňov. Pri dlhodobom podávaní imatinibu sa pozoroval zvýšený výskyt oportúnnych infekcií.
V štúdii na opiciach trvajúcej 39 týždňov sa nezistila NOAEL (hladina bez pozorovaných nežiaducich účinkov) ani pri najnižšej dávke 15 mg/kg, čo je približne jedna tretina maximálnej dávky 800 mg u ľudí prepočítanej na povrch tela. Liečba mala za následok zhoršenie normálne potlačených infekcií malárie u týchto zvierat.
Imatinib sa nepovažoval za genotoxický pri skúšaní
in vitro na bakteriálnych bunkách (Amesov test),
in vitro na cicavčích bunkách (myšací lymfóm) a
in vivo na potkaních mikronukleoch. Pozitívne genotoxické účinky imatinibu sa pozorovali pri jednom skúšaní
in vitro na cicavčích bunkách (ovárium čínskeho škrečka), pri ktorom sa zistila klastogenita (chromozómová aberácia) po metabolickej aktivácii. Dva medziprodukty z výrobného procesu, ktoré sú prítomné aj v lieku, majú mutagénne účinky v Amesovom teste. Jeden z týchto medziproduktov bol pozitívny aj v teste na myšacom lymfóme.
V štúdii fertility sa po podávaní potkaním samcom počas 70 dní pred párením znížila hmotnosť semenníkov a nadsemenníkov a podiel pohyblivých spermií pri dávke 60 mg/kg, čo sa približne rovná maximálnej klinickej dávke 800 mg/deň prepočítanej na povrch tela. Toto sa nepozorovalo pri dávkach ≤ 20 mg/kg. Malý až stredne veľký pokles spermatogenézy sa tiež pozoroval u psov pri perorálnych dávkach ≥ 30 mg/kg. Keď sa potkaním samiciam podával imatinib počas 14 dní pred párením a potom až do 6. dňa gravidity, neovplyvnilo to párenie, ani počet gravidných samíc. Pri dávke 60 mg/kg u potkaních samíc došlo k významnej poimplantačnej strate plodov a k zníženiu počtu živých plodov. Toto sa nepozorovalo pri dávkach ≤ 20 mg/kg.
V štúdii pre- a postnatálneho vývoja potkanov sa pri perorálnom podávaní v skupine dávky 45 mg/kg/deň pozoroval červený vaginálny výtok buď na 14., alebo na 15. deň gravidity. Pri tejto dávke sa zvýšil počet mŕtvonarodených mláďat, ako aj úmrtí mláďat v dňoch 0 až 4 po pôrode. U potomkov F1 bola pri tejto hladine dávok nižšia priemerná telesná hmotnosť od narodenia až po utratenie zvierat a počet mláďat, ktoré splnili kritérium oddelenia predkožky, sa mierne znížil. Plodnosť u F1 nebola ovplyvnená, ale pri dávke 45 mg/kg/deň sa pozoroval zvýšený počet resorpcií a znížený počet životaschopných plodov. Hladina bez pozorovaných účinkov (NOEL) u matiek aj generácie F1 bola 15 mg/kg/deň (štvrtina maximálnej dávky u ľudí, ktorá je 800 mg).
Imatinib bol teratogénny u potkanov, keď sa podával počas organogenézy v dávkach ≥ 100 mg/kg, čo sa približne rovná maximálnej klinickej dávke 800 mg/deň prepočítanej na povrch tela. Teratogénne účinky zahŕňali exencefáliu alebo encefalokélu a neprítomnosť alebo zmenšenie frontálnych a neprítomnosť parietálnych kostí. Tieto účinky sa nezistili pri dávkach ≤ 30 mg/kg.
V štúdii karcinogenity na potkanoch trvajúcej 2 roky malo podávanie imatinibu v dávkach 15, 30 a 60 mg/kg/deň za následok štatisticky významné skrátenie života u samcov pri 60 mg/kg/deň a u samíc pri ≥ 30 mg/kg/deň. Histopatologické vyšetrenie potomstva ukázalo kardiomyopatiu (obe pohlavia), chronickú progresívnu nefropatiu (samice) a papilóm predkožkovej žľazy ako hlavné príčiny smrti alebo dôvody na utratenie. Cieľovými orgánmi pre neoplastické zmeny boli obličky, močový mechúr, uretra, predkožková a klitorisová žľaza, tenké črevo, prištítne telieska, nadobličky a bezžľazová časť žalúdka.
Papilómy/karcinómy predkožkovej/klitorisovej žľazy sa pozorovali pri dávkach 30 mg/kg/deň a vyšších, čo predstavuje približne 0,5- alebo 0,3-násobok dennej expozície u ľudí (založenej na AUC) pri 400 mg/deň alebo 800 mg/deň, a 0,4-násobok dennej expozície u detí (založenej na AUC) pri 340 mg/m
2/deň. Hladina bez pozorovaných účinkov (NOEL) bola 15 mg/kg/deň. Adenóm/karcinóm obličiek, papilóm močového mechúra a uretry, adenokarcinómy tenkého čreva, adenómy prištítnych teliesok, benígne a malígne nádory drene nadobličiek a papilómy/karcinómy bezžľazovej časti žalúdka sa zaznamenali pri 60 mg/kg/deň, čo predstavuje približne 1,7- alebo 1‑násobok dennej expozície u ľudí (založenej na AUC) pri 400 mg/deň alebo 800 mg/deň a 1,2‑násobok dennej expozície u detí (založenej na AUC) pri 340 mg/m
2/deň. Hladina bez pozorovaných účinkov (NOEL) bola 30 mg/kg/deň.
Mechanizmus a významnosť týchto nálezov v štúdii karcinogenity na potkanoch nie sú ešte u ľudí objasnené.
Non-neoplastické lézie, ktoré sa nezistili v predchádzajúcich predklinických štúdiách, boli v kardiovaskulárnom systéme, pankrease, endokrinných orgánoch a zuboch. Najdôležitejšie zmeny zahŕňali hypertrofiu a dilatáciu srdca, ktoré viedli u niektorých zvierat k príznakom insuficiencie srdca.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE 6.1 Zoznam pomocných látokObsah kapsulyKrospovidón (typ A)
Monohydrát laktózy
Magnéziumstearát
Obal kapsulyŽelatína
Žltý oxid železitý (E172)
Oxid titaničitý (E171)
Červený oxid železitý (E172)
6.2 InkompatibilityNeaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti 30 mesiacov
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanieUchovávajte pri teplote do 30 °C.
6.5 Druh obalu a obsah balenia Blister zložený z PA-Aluminium/PVC//Aluminium.
Balenia s obsahom 30, 60, 100, 120 alebo 180 tvrdých kapsúl.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCIIEGIS Pharmaceuticals PLC
H-1106 Budapešť, Keresztúri út 30-38.
Maďarsko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO 44/0268/13-S
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE / PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE Dátum prvej registrácie:
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU