é oslabenie pozitívnych účinkov Landexu. Po náhlom prerušení jeho užívania sa nepozoroval rebound fenomén.

Poškodenie funkcie obličiek a pečene
U pacientov s poškodením funkcie obličiek možno použiť podobný dávkovací režim, nakoľko klírens donepezil hydrochloridu nie je ovplyvnený týmto stavom.
Vzhľadom k možnej zvýšenej expozícii pri miernej až strednej poruche funkcie pečene (pozri časť 5.2), zvýšenie dávky sa má vykonať na základe individuálnej tolerancie. Neexistujú žiadne údaje o použití u pacientov s ťažkým poškodením pečene.

Deti
Landex sa neodporúča používať u detí a u dospievajúcich.

4.3 Kontraindikácie

Landex je kontraindikovaný u pacientov so známou precitlivenosťou na donepezil hydrochlorid, deriváty piperidínu alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok lieku.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Účinnosť donepezilu nebola stanovená u pacientov s ťažkou Alzheimerovou demenciou, inými typmi demencie alebo inými typmi poškodenia pamäte (napr. kognitívne zhoršenie spôsobené vekom).

Anestézia
Landex má ako inhibítor cholínesterázy tendenciu zvyšovať svalovú relaxáciu sukcinylcholínového typu počas anestézie.

Vplyv na kardiovaskulárny systém
Z dôvodu svojho farmakologického účinku môžu mať inhibítory cholínesterázy vagotonické účinky na srdcovú frekvenciu (napr. bradykardia). Možnosť tohto účinku môže byť zvlášť dôležitá pre pacientov so „sick sínus syndrómom“ alebo inými supraventrikulárnymi poruchami srdcového prevodu, ako sinoatriálny alebo atrioventrikulárny blok.
Bola zaznamenaná synkopa a záchvaty. Pri vyšetrovaní týchto pacientov treba zvážiť možnosť srdcovej blokády alebo dlhých sínusových páuz.

Vplyv na gastrointestinálny systém
Pacienti so zvýšeným rizikom tvorby vredov, napr. pacienti s anamnézou vredovej choroby alebo pacienti, ktorí súčasne užívajú nesteroidné protizápalové lieky (NSAID), majú byť monitorovaní na príznaky. Klinické štúdie s donepezilom však nepreukázali žiadne zvýšenie výskytu peptického vredu ani gastrointestinálneho krvácania v porovnaní s placebom.

Vplyv na urogenitálny systém
Aj keď to nebolo pozorované v klinických štúdiách donepezilu, cholínomimetiká môžu spôsobiť obštrukciu odtoku z močového mechúra.

Vplyv na nervový systém
Predpokladá sa, že cholínomimetiká majú určitý potenciál spôsobovať generalizované kŕče. Avšak aktivita záchvatov môže byť tiež prejavom Alzheimerovej choroby.
Cholínomimetiká môžu mať potenciál exacerbovať alebo indukovať extrapyramídové symptómy.

Vplyv na pľúcny systém
Inhibítory cholínesterázy, kvôli ich cholínomimetickým účinkom, treba predpisovať opatrne pacientom s anamnézou astmy alebo obštrukčnej choroby pľúc.

Treba sa vyhnúť súčasnému podávaniu Landexu s inými inhibítormi acetylcholínesterázy, agonistami alebo antagonistami cholínergného systému.

Ťažké poškodenie pečene
Nie sú žiadne údaje o pacientoch s ťažkým poškodením pečene.

Úmrtnosť v klinických skúškach cievnej demencie
Boli uskutočnené tri 6-mesačné štúdie vykonané na jednotlivcoch, ktorí spĺňali kritériá NINDS-AIREN pre pravdepodobnú alebo možnú cievnu demenciu (VaD). Kritériá NINDS-AIREN umožňujú identifikovanť pacientov, ktorých demencia je spôsobená iba cievnymi príčinami a vylúčiť pacientov s Alzheimerovou chorobou.
V prvej štúdii bol výskyt mortality 2/198 (1%) pri 5 mg donepezil hydrochloridu, 5/206 (2,4%) pri 10 mg donepezil hydrochloridu a 7/199 (3,5%) pri placebe. V druhej štúdii bol výskyt mortality 4/208 (1,9%) pri 5 mg donepezil hydrochloridu, 3/215 (1,4%) pri 10 mg donepezil hydrochloridu a 1/193 (0,5%) pri placebe. V tretej štúdii bol výskyt mortality 11/648 (1,7%) pri 5 mg donepezil hydrochloridu a 0/326 (0%) pri placebe.
Výskyt mortality pre tieto tri VaD štúdie bol po ich skombinovaní v skupine donepezil hydrochloridu (1,7%) číselne vyšší ako v skupine placebo (1,1%), avšak tento rozdiel nebol štatisticky významný. Zdá sa, že väčšina úmrtí u pacientov, ktorí užívali buď donepezil hydrochlorid alebo placebo vzišla z rôznych cievnych príčin, čo sa dá očakávať pri tejto staršej populácii so základnou cievnou chorobou. Analýza všetkých závažnych nefatálnych a fatálnych cievnych príhod nepreukázala rozdiel vo frekvencii výskytu v skupine užívajúcej donepezil hydrochlorid v porovnaní s placebom.
V hromadných štúdiách Alzheimerovej choroby (n=4146) a keď boli tieto štúdie Alzheimerovej choroby spojené so štúdiami cievnej demencie (celkové n=6888), úmrtnosť v skupinách užívajúcich placebo číselne presiahla úmrtnosť v skupinách užívajúcich donepezil.

4.5 Liekové a iné interakcie

Donepezil a/alebo ktorýkoľvek z jeho metabolitov neinhibuje metabolizmus teofylínu, warfarínu, cimetidínu alebo digoxínu u ľudí. Metabolizmus donepezilu nie je ovplyvnený súbežným podávaním digoxínu alebo cimetidínu.
Štúdie in vitro preukázali, že izoenzýmy cytochrómu P450 3A4 a do malej miery 2D6 sa zúčastňujú metabolizmu donepezilu. Štúdie liekových interakcií vykonané in vitro ukazujú, že ketokonazol a chinidín, inhibítory CYP3A4, respektíve 2D6, inhibujú metabolizmus donepezilu. Preto tieto a iné inhibítory CYP3A4, ako itrakonazol a erytromycín, a inhibítory CYP2D6, ako fluoxetín môžu inhibovať metabolizmus donepezilu. V štúdii na zdravých dobrovoľníkoch ketokonazol zvýšil stredné koncentrácie donepezilu asi o 30%.
Induktory enzýmov, ako rifampicín, fenytoín, karbamazepín a alkohol môžu znižovať hladiny donepezilu. Keďže rozsah inhibujúceho alebo indukčného účinku nie je známy, takéto kombinácie liekov treba používať s opatrnosťou.
Donepezil má potenciál interferovať s liekmi s anticholínergickou aktivitou. Tiež existuje možnosť synergickej aktivity pri súčasnej liečbe so sukcinylcholínom, inými nervovosvalovými blokátormi alebo cholínergickými agonistami alebo beta-blokátormi, ktoré majú účinky na srdcový prevod.

4.6 Gravidita a laktácia

Gravidita
Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití (užívaní) donepezilu u gravidných žien.
Štúdie na zvieratách nepreukázali teratogénny účinok, ale preukázali peri- a postnatálnu toxicitu (pozri 5.3). Nie je známe potenciálne riziko u ľudí.
Landex má byť užívaný počas gravidity iba v nevyhnutných prípadoch (pokiaľ to nie je úplne nevyhnutné).

Laktácia
Donepezil sa vylučuje do mlieka u potkanov. Nie je známe, či sa donepezil vylučuje do materského mlieka u ľudí a neexistujú štúdie s dojčiacimi matkami. Preto ženy užívajúce donepezil nemajú dojčiť.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Donepezil má malý alebo mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlo a obsluhovať stroje.
Demencia môže narušiť schopnosť viesť vozidlo alebo znížiť schopnosť obsluhovať stroje. Donepezil môže naviac spôsobiť únavu, závraty a svalové kŕče, hlavne na začiatku liečby alebo pri zvýšení dávky.
Schopnosť pacientov naďalej viesť motorové vozidlo alebo obsluhovať zložité stroje pri liečbe donepezilom musí pravidelne posudzovať ošetrujúci lekár.

4.8 Nežiaduce účinky

Najčastejšími nežiaducimi účinkami sú hnačka, svalové kŕče, únava, nauzea, vracanie a nespavosť.
Pozorovali sa tiež závraty, bolesti hlavy, bolesť, úrazy a bežná nádcha. Vo väčšine prípadov tieto účinky ustúpili bez prerušenia liečby.
Nežiaduce reakcie zaznamenané viackrát ako len jeden izolovaný prípad sú uvedené nižšie, podľa triedy orgánových systémov a podľa frekvencie.
Frekvencie sú definované ako: veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100, <1/10), menej časté (≥1/1 000, <1/100), zriedkavé (≥1/10 000, <1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000) a neznáme (nemožno odhadnúť z dostupných údajov).

Trieda orgánových systémov	Veľmi časté	Časté	Menej časté	Zriedkavé
Laboratórne a funkčné vyšetrenia			mierne zvýšenie sérovej koncentrácie svalovej kreatínkinázy
Poruchy srdca a srdcovej činnosti			bradykardia	sinoatriálny blok atrioventrikulárny blok
Poruchy nervového systému		synkopa* závraty nespavosť	epileptické záchvaty*	extrapyramídové príznaky
Poruchy gastrointestinálneho traktu	hnačka nauzea	vracanie abdominálne poruchy	gastrointestinálne krvácanie vredy žalúdka a dvanástnika
Poruchy obličiek a močových ciest		inkontinencia moču
Poruchy kože a podkožného tkaniva		vyrážka svrbenie
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva		svalové kŕče
Poruchy metabolizmu a výživy		anorexia
Infekcie a nákazy		bežná nádcha
Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu		úrazy
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	bolesť hlavy	únava bolesť
Poruchy pečene a žlčových ciest				porucha funkcie pečene vrátane hepatitídy***
Psychické poruchy		halucinácie** agitovanosť** agresívne správanie**

* Pri vyšetrovaní pacientov na synkopu alebo záchvaty treba zvážiť možnosť srdcového bloku alebo dlhé sínusové pauzy (pozri časť 4.4).
** Záznamy o halucináciách, agitácii a agresívnom správaní ustúpili po znížení dávky alebo vysadení liečby.
*** V prípade neobjasnenej dysfunkcie pečene treba zvážiť vysadenie Landexu.

4.9 Predávkovanie

Odhadovaná stredná letálna dávka donepezil hydrochloridu po podaní jednej perorálnej dávky je u myší 45 a u potkanov 32 mg/kg, alebo približne 225- a 160- násobok maximálnej odporúčanej dávky pre ľudí, ktorá je 10 mg denne. V závislosti od dávky boli na zvieratách pozorované príznaky cholinergnej stimulácie zahrňujúce zníženú spontánnu pohyblivosť, polohu na bruchu, tackavú chôdzu, slzenie, klonické záchvaty, oslabené dýchanie, slinenie, miózu, fascikulácie a zníženie teploty povrchu tela.
Predávkovanie inhibítormi cholínesterázy môže vyústiť do cholínergickej krízy charakterizovanej ťažkou nauzeou, vracaním, slinením, potením, bradykardiou, hypotenziou, oslabeným dýchaním, kolapsom a záchvatmi kŕčov. Možná je aj zvýšená svalová slabosť ,ktorá sa môže skončiť smrťou, ak sú postihnuté dýchacie svaly.

Ako v ktoromkoľvek prípade predávkovania treba zabezpečiť všeobecné podporné opatrenia. Ako antidotum pri predávkovaní Landexom možno použiť terciárne anticholínergiká ako atropín. Odporúča sa intravenózny atropínsulfát titrovaný do nástupu účinku: počiatočná dávka 1 mg až 2 mg podaná intravenózne s následnými dávkami podľa klinickej odpovede. Boli zaznamenané atypické odpovede krvného tlaku a srdcovej frekvencie pri iných cholínomimetikách ak boli podané súbežne s kvartérnymi anticholínergikami ako glykopyrolát. Nie je známe, či sa donepezil a/alebo jeho metabolity dajú odstrániť dialýzou (hemodialýzou, peritoneálnou dialýzou, alebo filtráciou krvi).

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: liek na demenciu; anticholínesteráza;
ATC kód: N06DA02.

Donepezil hydrochlorid je špecifický a reverzibilný inhibítor acetylcholínesterázy, dominantnej cholínesterázy v mozgu. Donepezil hydrochlorid je in vitro viac ako 1000 krát silnejším inhibítorom tohto enzýmu ako butyrylcholínesterázy, enzýmu, ktorý sa vyskytuje najmä mimo centrálnej nervovej sústavy.
U pacientov s Alzheimerovou demenciou, ktorí sa zúčastnili klinických skúšok, podávanie jednotlivých denných dávok donepezil hydrochloridu 5 mg alebo 10 mg spôsobilo ustálenú inhibíciu aktivity acetylcholínesterázy (meranú v membránach erytrocytov) v rozsahu 63,6% respektíve 77,3%, merané po užití dávky. Ukázalo sa, že inhibícia acetylcholínesterázy (AChE) donepezil hydrochloridom v červených krvinkách bola v korelácii so zmenami v ADAS-cog, citlivej škále, ktorá skúma vybrané aspekty kognitívnych schopností. Nebol skúmaný potenciál donepezil hydrochloridu ovplyvniť priebeh neuropatológie choroby. Preto nemôžno uvažovať, že donepezil hydrochlorid má nejaký vplyv na progresiu ochorenia. '

Účinnosť liečby donepezilom bola skúmaná v štyroch placebom kontrolovaných štúdiách, 2 štúdie trvali 6 mesiacov a 2 štúdie trvali 1 rok.

V 6-mesačnej klinickej štúdii bola na záver liečby donepezilom vykonaná analýza, ktorá použila kombináciu troch kritérií účinnosti: ADAS-Cog (meranie kongnitívneho výkonu), hodnotenie rozhovoru lekára s ošetrovateľom o zmene stavu pacienta (Clinician Interview Based Impression of Change with Caregiver Input) (hodnotenie globálnej funkcie) a hodnotenie subškálou aktivít každodenného života podľa frekvenčnej stupnice klinickej demencie (Activities of Daily Living Subscale of the Clinical Dementia Rating Scale) (hodnotenie aktivít každodenného života, aktivita doma, záľuby a osobná starostlivosť).

Pacienti, ktorí splnili kritériá uvedené nižšie, boli považovaní za ľudí reagujúcich na liečbu.
Odpoveď = Zlepšenie ADAS-Cog o minimálne 4 body, a žiadne zhoršenie CIBIC, a žiadne zhoršenie hodnotenia subškálou aktivít každodenného života podľa frekvenčnej stupnice klinickej demencie (Activities of Daily Living Subscale of the Clinical Dementia Rating Scale).

	% odpoveď
	Celková liečená populácia n=365	Hodnotiteľná populácia n=352
Skupina placeba	10%	10%
Skupina 5 mg donepezilu	18%*	18%*
Skupina 10 mg donepezilu	21%*	22%**

* p<0,05
** p<0,01

Donepezil hydrochlorid preukázal štatisticky významné, od dávky závislé zvýšenie percenta pacientov, ktorí boli hodnotení ako ľudia reagujúci na liečbu.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Maximálne plazmatické hladiny sa dosahujú približne 3 až 4 hodiny po perorálnom podaní. Plazmatické koncentrácie a plocha pod krivkou rastú úmerne s veľkosťou dávky. Terminálny polčas rozpadu je približne 70 hodín. Podanie viacerých jednotlivých denných dávok vyústi do postupného priblíženia sa k ustálenému stavu. Približný ustálený stav sa dosahuje do 3 týždňov po začatí liečby. Po dosiahnutí ustáleného stavu vykazujú plazmatické koncentrácie donepezil hydrochloridu a príslušná farmakodynamická aktivita počas dňa malú variabilitu.
Jedlo neovplyvnilo absorpciu donepezil hydrochloridu.

Distribúcia
Donepezil hydrochlorid je približne na 95% viazaný na ľudské plazmatické bielkoviny. Väzba aktívneho metabolitu 6-O-desmetyldonepezilu na plazmatické bielkoviny nie je známa. Distribúcia donepezil hydrochloridu do rôznych telových tkanív nebola definitívne preskúmaná. U zdravých mužských dobrovoľníkoch zostalo po 240 hodinách po podaní jednotlivej 5 mg dávky ¹⁴C-značeného donepezil hydrochloridu približne 28% značenej látky nevylúčenej. Toto naznačuje, že donepezil hydrochlorid a/alebo jeho metabolity môžu pretrvať v tele dlhšie ako 10 dní

Metabolizmus/Vylučovanie
Donepezil hydrochlorid sa vylučuje do moču nezmenený ako aj metabolizovaný systémom cytochrómu P450 na viacero metabolitov, z ktorých nie všetky boli identifikované. Následne po podaní jednotlivej dávky 5 mg ¹⁴C-značeného donepezil hydrochloridu bola rádioaktivita v plazme, vyjadrená ako percento podanej dávky, prítomná primárne ako nezmenený donepezil hydrochlorid (30%), 6-O-desmetyl donepezil (11% - jediný metabolit, ktorý vykazuje aktivitu podobnú donepezil hydrochloridu), donepezil-cis-N-oxid (9%), 5-O-desmetyl donepezil (7%) a glukuronidový konjugát 5-O-desmetyl donepezilu (3%). Približne 57% celkovej rádioaktivity sa vylúčilo močom (17% ako nezmenený donepezil), a 14,5% sa vylúčilo stolicou, čo naznačuje, že biotransformácia a vylučovanie močom sú primárnymi cestami eliminácie. Nie sú žiadne dôkazy naznačujúce enterohepatálnu recirkuláciu donepezil hydrochloridu a/alebo ktoréhokoľvek z jeho metabolitov.
Plazmatické koncentrácie donepezilu sa znižujú s polčasom približne 70 hodín.

Pohlavie, rasa a anamnéza fajčenia nemajú klinicky významný vplyv na plazmatické koncentrácie donepezil hydrochloridu. Farmakokinetika donepezilu sa formálne neštudovala u zdravých starších jedincov alebo u pacientov s Alzheimerovou demenciou alebo u pacientov s vaskulárnou demenciou. Avšak stredné plazmatické hladiny u pacientov sa približne zhodovali s tými, ktoré boli zaznamenané u mladých zdravých dobrovoľníkov.

Pacienti s ľahkým až stredne ťažkým poškodením pečene mali v ustálenom stave zvýšené koncentrácie donepezilu; priemernú hodnotu AUC o 48% a priemernú hodnotu C_max o 39% (pozri časť 4.2).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Rozsiahle testovania na pokusných zvieratách preukázali, že táto látka spôsobuje niekoľko iných účinkov, ako sú želané farmakologické účinky zodpovedajúce jeho pôsobeniu ako cholínergného stimulátora (pozri časť 4.9). Donepezil nie je mutagénny v testoch mutagenicity na bakteriálnych a cicavčích bunkách. Boli pozorované niektoré klastogénne účinky in vitro pri koncentráciách zjavne toxických pre bunky a pri koncentráciách vyšších ako je 3000-násobok plazmatickej koncentrácie v ustálenom stave. V mikronukleárnom teste u myši neboli in vivo pozorované žiadne klastogénne alebo iné genotoxické účinky. Nebol zaznamenaný žiaden dôkaz o onkogénnom (karcinogénnom) potenciáli v štúdiách dlhodobej karcinogenity na potkanoch alebo myšiach.
Donepezil hydrochlorid nemal vplyv na plodnosť potkanov a nebol teratogénny pre potkanoy a králiky, ale mierne ovplyvnil počet mŕtvonarodených mláďat a prežívanie mláďat krátko po narodení, ak bol podaný gravidným potkanom v dávke 50-krát vyššej ako je stanovená dávka pre ľudí (pozri časť 4.6).

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:
Mikrokryštalická celulóza
Hydroxypropylcelulóza
Magnéziumstearát
Obal tablety:
Opadry Y-1-7000 biela: hypromelóza, oxid titaničitý (E171) a makrogol 400.

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

28 alebo 56 filmom obalených tabliet zabalených v OPA/Al/PVC//Al alebo v PVC/PVdC//Al blistroch a v papierovej škatuľke.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

EGIS Pharmaceuticals PLC
H-1106 Budapešť, Keresztúri út 30-38.
Maďarsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

Landex 5 mg - 06/0285/09-S
Landex 10 mg - 06/0286/09-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

14.05.2009

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

marec 2010