LADYBON tbl 84 (3x28) x2,5 mg

>
· Tehotenstvo
· Dojčenie
· Známy v minulosti alebo suspektný karcinóm prsníka – tibolón zvyšoval riziko výskytu karcinómu prsníka v placebom kontrolovaných skúškach
· Estrogén-dependentný malígny nádor (napr. karcinóm endometria) – potvrdený alebo suspektný
· Vaginálne krvácanie neznámej etiológie
· Neliečená hyperplázia endometria
· Idiopatická tromboembólia v anamnéze alebo aktuálna venózna tromboembólia (hĺbková flebotrombóza alebo pľúcna embólia)
· Anamnéza arteriálneho tromboembolického ochorenia (napr. angina pectoris, infarkt myokardu, cievna mozgová príhoda, tranzitórny ischemický atak)
· Akútne ochorenie pečene alebo anamnéza ochorenia pečene, pokiaľ nedošlo k normalizácii pečeňových testov
· Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok
· Porfýria.

4. 4. Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Liečba postmenopauzálnych symptómov HST sa používa len vtedy, ak tieto symptómy zhoršujú kvalitu života. U žien liečených Ladybonom je potrebné aspoň raz do roka starostlivo posúdiť riziká a prínos liečby, pričom v liečbe sa môže pokračovať len vtedy, ak jej prínos preváži možné riziká.
Riziko náhlej cievnej mozgovej príhody, riziko vzniku karcinómu prsníka, u žien s intaktnou maternicou, riziko karcinómu endometria (pozri nižšie a časť 4.8) je potrebné starostlivo zvážiť, a pre každú ženu na základe jej individuálnych rizikových faktorov a vziať na vedomie frekvenciu a charakteristiku oboch nádorových ochorení a mozgovú porážku z hľadiska ich odpovede na liečbu, morbidity a mortality.
Lekárske vyšetrenie a ďalšie sledovanie
· Pred začatím a opätovným začatím HST je potrebné zistiť úplnú osobnú a rodinnú anamnézu. Pri lekárskej prehliadke (vrátane vyšetrenia panvy a prsníkov) je nutné zamerať sa na tieto údaje, na kontraindikácie a špeciálne upozornenia. Počas liečby sa odporúčajú pravidelné kontroly, ktorých frekvenciu a povahu treba prispôsobiť konkrétnej žene. Ženy je potrebné poučiť o tom, ktoré zmeny v prsníkoch musia oznámiť svojmu lekárovi, resp. zdravotnej sestre (pozri nižšie − Karcinóm prsníka). Vyšetrenia, vrátane mamografie, sa musia vykonávať v súlade s aktuálnymi skríningovými postupmi a upraviť podľa klinických potrieb konkrétnej pacientky.
Stavy vyžadujúce sledovanie
· Pacientka musí byť pozorne sledovaná v prípade výskytu ktoréhokoľvek z nižšie uvedených stavov v súčasnosti či v minulosti alebo v prípade ich zhoršenia počas tehotenstva alebo predchádzajúcej hormonálnej liečby. Treba zobrať do úvahy, že sa tieto stavy môžu znovu objaviť alebo zhoršiť počas liečby tibolónom, najmä:
- Leiomyóm maternice alebo endometrióza
- Prítomnosť rizikových faktorov tromboembolickej choroby alebo anamnéza tromboembolickej choroby (pozri nižšie)
- Prítomnosť rizikových faktorov pre estrogén-dependentné nádory, napr. karcinóm prsníka u príbuznej prvého stupňa
- Hypertenzia
- Ochorenia pečene (napr. adenóm pečene)
- Diabetes mellitus s angiopatiou alebo bez nej
- Cholelitiáza
- Migréna alebo (silné) bolesti hlavy
- Systémový lupus erythematodes
- Hyperplázie endometria v anamnéze (pozri nižšie)
- Epilepsia
- Astma
- Otoskleróza.

Dôvody na okamžité ukončenie liečby:
Liečba sa musí ukončiť po zistení kontraindikácie alebo v nasledujúcich situáciách:
· Žltačka alebo zhoršenie funkcie pečene
· Významné zvýšenie tlaku krvi
· Novovzniknuté migrenózne bolesti hlavy.

Karcinóm endometria
· Údaje získané z dvoch randomizovaných kontrolovaných klinických skúšaní sú rozporuplné, no pozorovacie štúdie konzistentne ukazujú, že ženám, ktorým sa predpisuje tibolón v bežnej klinickej praxi majú zvýšené riziko diagnostikovania karcinómu endometria (pozri časť 4.8). V týchto štúdiách riziko sa zvyšovalo s dĺžkou liečby. Tibolón zvyšuje hrúbku endometria, čo potvrdzujú merania transvaginálnym ultrazvukom.
· Počas prvých mesiacov liečby sa môže vyskytnúť prienikové krvácanie alebo špinenie (pozri časť 5.1). Pacientky je potrebné poučiť o tom, aby svojmu lekárovi oznámili každý prípad prienikového krvácania alebo špinenia, ktoré trvá po 6 mesiacoch liečby, ktoré sa objaví po tomto čase alebo ktoré pretrváva aj po ukončení liečby. Ženy sa musia podrobiť gynekologickému vyšetreniu, vrátane biopsie z endometria, na vylúčenie karcinómu endometria.

Karcinóm prsníka
· Dôkazy ohľadne karcinómu prsníka v súvislosti s užívaním tibolónu nie sú preukazné. V štúdii Million Women Study (MWS) sa zistilo významne zvýšené riziko karcinómu prsníka spojené s užívaním dávky 2,5 mg. Toto riziko bolo evidentné v priebehu pár rokov užívania a zvyšovalo sa s dĺžkou liečby, návrat do východiskového stavu sa zaznamenal v priebehu pár (najviac piatich) rokov po ukončení liečby (pozri časť 4.8). Tieto výsledky sa nepotvrdili v štúdii využívajúcich (General Practitioners Research Database /GPRD/).

Venózna tromboembólia
· HST estrogénom alebo estrogénom-gestagénom sa spája so zvýšeným relatívnym rizikom vzniku venóznej tromboembolickej choroby (venous thromboembolism, VTE), t. j. hĺbkovej žilovej trombózy alebo pľúcnej embólie. Vykonaná randomizovaná kontrolovaná štúdia a epidemiologické štúdie zistili 2- až 3-krát vyššie riziko u žien užívajúcich HST v porovnaní s tými, ktoré HST nedostávali. U tých žien, ktoré HST neužívali, sa odhaduje počet prípadov VTE v období 5 rokov na 3 prípady na 1 000 žien vo veku 50 − 59 rokov a 8 prípadov na 1 000 žien vo veku 60 − 69 rokov. Predpokladá sa, že u zdravých žien užívajúcich HST 5 rokov počet prípadov VTE sa zvýši medzi 2 − 6 (najlepší odhad 4) na 1 000 žien vo veku 50 − 59 rokov, resp. 5 − 15 prípadov (najlepší odhad 9) na 1 000 žien vo veku 60 − 69 rokov. Výskyt tejto komplikácie je pravdepodobnejší počas prvého roku liečby HST. Nie je známe, či liečbu tibolónom sprevádza rovnako vysoké riziko.
· Medzi všeobecne známe rizikové faktory VTE patria pozitívna osobná alebo rodinná anamnéza, obezita ťažkého stupňa (BMI > 30 kg/m²) a systémový lupus erythematodes (SLE). Na možnú úlohu varixov pri vzniku VTE neexistuje jednotný názor.
· Pacientky s anamnézou VTE alebo zistenými trombofilnými stavmi majú zvýšené riziko VTE. HST môže toto riziko ešte zvýšiť. Pozitívna osobná alebo závažná rodinná anamnéza VTE alebo opakované spontánne aborty sa musia vyšetriť, aby sa vylúčila trombofilná predispozícia. Pokiaľ sa podrobne nevyšetria trombofilné rizikové faktory alebo sa nezačne antikoagulačná liečba, musí sa u týchto pacientok považovať použitie HST za kontraindikované. Aj u žien liečených antikoagulanciami sa musí dôsledne zvážiť pomer prospechu a rizika HST.
· Riziko VTE sa prechodne zvyšuje pri dlhodobej imobilizácii, ťažkom úraze alebo po väčšom chirurgickom výkone. Podobne ako u všetkých pooperačných stavov, dôsledná pozornosť sa musí venovať preventívnym opatreniam na zamedzenie vzniku VTE po operácii. Ak sa po plánovanom chirurgickom zákroku predpokladá dlhodobá imobilizácia, najmä po operácii brucha alebo dolných končatín, treba podľa možnosti zvážiť prechodné ukončenie HST 4 až 6 týždňov pred operáciou. Liečba sa nesmie obnoviť skôr, ako je žena úplne mobilná.
· Ak sa VTE vyvinie po začatí liečby, liek sa musí prestať podávať. Pacientky treba informovať, aby ihneď kontaktovali ošetrujúceho lekára, ak majú podozrenie na možné príznaky tromboembólie (napr. bolestivý opuch nohy, náhla bolesť v hrudníku, dýchavičnosť).

Ischemická choroba srdca
· Na základe randomizovaných kontrolovaných sledovaní neexistuje dôkaz o priaznivom vplyve kontinuálnej kombinovanej terapie konjugovanými estrogénmi a medroxyprogesterónacetátom (MPA) na kardiovaskulárny systém. Dve veľké klinické štúdie (WHI a HERS – Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study) preukázali možné zvýšené riziko kardiovaskulárnej morbidity počas prvého roku liečby a žiadny všeobecný prospech. Pre ostatné lieky hormonálnej substitučnej terapie sú z randomizovaných kontrolovaných štúdií dostupné len limitované údaje o vplyve na kardiovaskulárnu morbiditu a mortalitu. Preto nie je isté, či sa uvedené zistenia dajú aplikovať aj na iné lieky HST.

Cievna mozgová príhoda (CMP)
· Tibolón zvyšuje riziko cievnej mozgovej príhody od prvého roku liečby (pozri časť 4.8). Základné riziko CMP väčšmi závisí od veku a účinok tibolónu sa zvyšuje s vekom.

Karcinóm vaječníka
· V niektorých epidemiologických štúdiách sa dlhodobé (aspoň 5 − 10 rokov) užívanie liekov HST obsahujúcich iba estrogén u žien po hysterektómii spája so zvýšeným rizikom karcinómu ovárií. Nie je známe, či dlhodobé užívanie kombinovanej HST prináša iný stupeň rizika, než lieky obsahujúce len samotný estrogén.

Iné stavy
· Tibolón nie je určený na použitie ako antikoncepcia.
· Liečba tibolónom vedie k dávkovo závislému poklesu HDL-cholesterolu (od 16,7 % s dávkou
od 1,25 mg do 21,8 % s dávkou 2,5 % počas dvoch rokov). Zároveň klesá hladina celkových triglyceridov a lipoproteínov. Pokles hladiny celkového cholesterolu a VLDL nezávisel od veľkosti dávky. Hladina LDL ostala nezmenená. Klinické dôsledky týchto výsledkov nie sú známe.
· Estrogény môžu mať za následok retenciu tekutín, preto treba pacientky s poruchou funkcie obličiek alebo so srdcovým ochorením starostlivo sledovať.
· Pri substitúcii estrogénmi alebo pri kombinovanej HST je nutné pozorne sledovať ženy s existujúcou hypertriglyceridémiou, pretože v súvislosti s týmto sa vyskytli ojedinelé prípady výrazného zvýšenia hladiny triglyceridov v plazme a následný vývoj pankreatitídy.
· Liečba tibolónom má za následok veľmi mierne zníženie hladiny globulínu, ktorý viaže hormóny štítnej žľazy (thyroid binding globulin, TBG) a celkového T4. Hladiny celkového T3 zostávajú nezmenené. Tibolón znižuje hladinu globulínu viažuceho pohlavné hormóny (sex-hormone-binding globulin, SHBG), zatiaľ čo hladina globulínu viažuceho kortikoidy (corticoid-binding globulin, CBG) a voľného kortizolu je nezmenená.
· Neexistuje presvedčivý dôkaz o zlepšení kognitívnych funkcií. Na základe štúdie WHI sú dostupné údaje o zvýšení rizika možnej demencie u žien, ktoré začali užívať HST na báze kontinuálnych kombinovaných estrogénov a medroxyprogesterón acetátu (MPA) po dosiahnutí 65 rokov. Nie je známe, či sa tieto závery dajú aplikovať aj na mladšie ženy po menopauze alebo na iné typy HST.

Tento liek obsahuje laktózu. Pacientky so zriedkavými dedičnými poruchami, ako je intolerancia galaktózy, deficit laktázy laponského typu alebo malabsorpcia glukózy a galaktózy, nesmú užívať tento liek.
 
4.5. Liekové a iné interakcie
Tibolón môže zvyšovať fibrinolytickú aktivitu, a teda môže zosilniť účinky antikoagulancií. Tento účinok sa zaznamenal pri podávaní warfarínu. Opatrnosť je nutná pri súčasnom podávaní antikoagulancií, najmä keď sa začína alebo ukončuje súbežná liečba tibolónom.
Štúdie in vivo preukázali, že súčasná liečba s tibolónom mierne ovplyvňuje farmakokinetiku midazolamu – substrát cytochrómu P450 3A4. Vzhľadom na tento údaj je možné očakávať interakcie s ďalšími liekmi, ktoré sú substrátom CYP3A4. Klinický význam je však závislý od farmakologických a farmakokinetických vlastností konkrétneho substrátu.

4. 6. Gravidita a laktácia
Podávanie tibolónu je kontraindikované počas gravidity (pozri časť 4.3). Ak počas liečby tibolónom pacientka otehotnie, liečbu je nutné okamžite ukončiť. Klinické údaje o expozícii tibolónu počas gravidity nie sú dostupné. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Potenciálne riziko u ľudí nie je známe.
Podávanie tibolónu je kontraindikované počas laktácie (pozri časť 4.3).

4.7. Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Nie je známe, že by tibolón ovplyvňoval pozornosť a schopnosť koncentrácie.

4.8. Nežiaduce účinky
V tejto časti sa opisujú nežiaduce účinky zaznamenané v 21 placebom kontrolovaných štúdiách (vrátane štúdie LIFT), v ktorých 4 079 žien užívalo terapeutické dávky (1,25 mg, resp. 2,5 mg) tibolónu a 3 476 žien užívalo placebo. Trvanie liečby v týchto štúdiách sa pohybovalo v rozmedzí 2 mesiacov až 4,5 roka. V tab. 1 sú uvedené nežiaduce účinky, ktorých výskyt bol štatisticky významne vyšší pri užívaní tibolónu ako pri užívaní placeba.
Tab. 1. Nežiaduce účinky tibolónu

Trieda orgánových systémov podľa MedDRA	Časté > 1%, < 10 %	Menej časté > 0,1 %, < 1 %
Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu	Bolesti v podbruší	-
Abnormálne laboratórne a funkčné vyšetrenia	Zvýšenie hmotnosti Abnormálny ster z vagíny*	-
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov	Výtok z vagíny Hypertrofia endometria Postmenopauzálna hemorágia Citlivosť prsníkov Pruritus genitálu Vaginálna kandidóza Vaginálna hemorágia Bolesť v panve Cervikálna dysplázia Výtok z genitálu Vulvovaginitída	Mierna bolestivosť prsníkov Mykotická infekcia Vaginálna mykóza Bolestivosť prsných bradaviek
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Hypertrichóza	Akné

* Zvyčajne benígne zmeny. Výskyt cervikálnej patológie (karcinóm cervixu) nebol v skupine liečenej tibolónom zvýšený v porovnaní s placebovou skupinou.
Po uvedení lieku na trh sa pozorovali vyššie opísané a ďalšie nežiaduce účinky, ako sú závraty, vyrážka, svrbenie, seboroická dermatitída, bolesti hlavy, migréna, poruchy videnia (vrátane rozmazaného videnia), podráždenie žalúdka a čriev, depresia, opuchy, účinky na kostrovú a svalovú sústavu, ako napr. bolesti kĺbov a svalov a zmeny parametrov funkcie pečene.

Karcinóm prsníka
V štúdii MWS sa zistilo, že v porovnaní so ženami, ktoré nikdy HST neužívali, bolo použitie rôznych typov estrogénovej-gestagénovej kombinovanej HST spojené s vyšším rizikom vzniku karcinómu prsníka (RR = 2,00, 95% CI: 1,88 – 2,12) ako pri užívaní samotných estrogénov (RR = 1,30, 95% CI: 1,21 – 1,40) alebo pri užívaní tibolónu (RR = 1,45, 95% CI 1,25 – 1,68).

Na základe štúdie MWS a známych údajov o priemernom výskyte karcinómu prsníka vo vyspelých krajinách sa odhaduje, že:
· U žien, ktoré neužívali HST alebo tibolón je očakávaný výskyt karcinómu prsníka asi 32 na 1 000 žien vo veku od 50 do 64 rokov.
· Odhaduje sa, že v prípade žien, ktoré užívajú alebo užívali HST, bude počet žien s touto diagnózou v rovnakom období navýšený o nasledovný počet na 1 000 žien:
- Ženy užívajúce substitúciu iba s estrogénmi:
0 – 3 (najlepší odhad = 1,5) pri 5-ročnom užívaní
3 – 7 (najlepší odhad = 5) pri 10-ročnom užívaní
- Ženy užívajúce substitúciu kombinujúcu estrogény a gestagény:
5 – 7 (najlepší odhad = 6) pri 5-ročnom užívaní
18-20 (najlepší odhad = 19) pri 10-ročnom užívaní.
U žien, ktoré užívali tibolón, bol počet karcinómov prsníka porovnateľný s počtom žien, ktoré užívali iba estrogénovú HST.
 
Karcinóm endometria
V randomizovanom placebom kontrolovanom klinickom skúšaní, do ktorého boli zaradené ženy, ktoré neabsolvovali skríning abnormalít endometria (čo je odrazom klinickej praxe), sa zistilo vyššie riziko karcinómu endometria (štúdia LIFT, priemerný vek 68 rokov). V tejto štúdii nebol diagnostikovaný ani jeden prípad karcinómu endometria v placebovej skupine (n = 1 773) po 2,9 rokoch v porovnaní so 4 prípadmi karcinómu endometria v skupine s tibolónom (n = 1 746). To zodpovedá diagnostikovaniu 0,8 nového prípadu karcinómu endometria u 1 000 žien, ktoré užívali tibolón v tejto štúdii počas jedného roka (pozri časť 4.4).

Cievna mozgová príhoda
Randomizovaná kontrolovaná štúdia trvajúca 2,9 roka uvádza odhad 2,2-násobne zvýšeného rizika cievnej mozgovej príhody u žien (priemerný vek 68 rokov), ktoré užívali 1,25 mg tibolónu (28/2 249) v porovnaní s placebom (13/2 257). Väčšina (80 %) cievnych mozgových príhod bola ischemického pôvodu. Základné riziko vzniku cievnej mozgovej príhody je vysoko závislé od veku. Incidencia cievnej mozgovej príhody počas 5-ročného obdobia sa odhaduje na 3 u 1 000 žien vo veku 50 − 59 rokov a 11 u 1 000 žien vo veku 60 − 69 rokov. U žien užívajúcich tibolón počas 5-ročného obdobia by sa mohol počet ďalších prípadov očakávať 4 u 1 000 žien vo veku 50 − 59 rokov a 13 u 1 000 žien vo veku 60 − 69 rokov.

V súvislosti s estrogénovou-gestagénovou liečbou sa pozorovali aj ďalšie nežiaduce účinky:
- Estrogén-dependentné nádory benígnej aj malígnej povahy.
- Venózny tromboembolizmus, napr. hĺbková žilová trombóza nôh alebo trombóza panvových žíl a pľúcna embólia − je častejšia u žien, ktoré užívajú HST v porovnaní s tými, ktoré neužívajú substitúciu. Podrobnejšie informácie pozri v časti 4.3 Kontraindikácie a 4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní.'
- Infarkt myokardu.
- Ochorenie žlčníka.
- Ochorenia kože a podkožného tkaniva: chloazma, erythema multiforme, erythema nodosum, vaskulárna purpura.
- Pravdepodobná demencia (pozri časť 4.4).

4.9. Predávkovanie
Akútna toxicita tibolónu u zvierat je veľmi nízka. Preto sa nepredpokladá výskyt toxických príznakov ani po užití niekoľkých tabliet naraz. V prípade akútneho predávkovania sa môže vyskytnúť nevoľnosť a vracanie a taktiež vaginálne krvácanie. Nie je známe žiadne špecifické antidotum. V prípade potreby sa poskytne symptomatická liečba.


5. Farmakologické vlastnosti

5.1. Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Deriváty estrénu.
ATC kód: G03CX01
Po perorálnom podaní sa tibolón rýchlo metabolizuje na tri zlúčeniny, ktoré sa podieľajú na farmakologickom účinku tibolónu. Dva z týchto metabolitov (3α-OH-tibolón a 3ß-OH tibolón) majú estrogénne účinky, kým tretí metabolit (∆4-izomér tibolónu) má gestagénne a androgénne účinky.
Tibolón nahrádza zníženú tvorbu estrogénov u žien po menopauze a zmierňuje symptómy menopauzy. Tibolón predchádza úbytku kostného tkaniva po spontánnej menopauze alebo po ovarektómii.
Údaje z klinických štúdií s tibolónom:
· Zmiernenie symptómov z nedostatku estrogénov
- Ku zmierneniu symptómov menopauzy zvyčajne dochádza počas niekoľkých prvých týždňov liečby.
· Účinky na endometrium a charakter krvácania
- Bol nahlásený výskyt hyperplázie endometria a karcinómu endometria u pacientok liečených tibolónom (pozri časti 4.4 a 4.8).
- Amenorea bola hlásená u 88 % žien užívajúcich tibolón v dávke 2,5 mg počas 12-mesačného obdobia. Prudký nárast vaginálneho krvácania a/alebo špinenia bol nahlásený u 32,6 % žien počas prvých 3 mesiacov liečby a u 11,6 % žien po 11 − 12 mesiacoch liečby.
· Prevencia osteoporózy
- Deficit estrogénov počas menopauzy je spojený so zvýšeným obratom kostnej hmoty a úbytkom kostnej hmoty. Zdá sa, že ochranný účinok HST trvá počas celého obdobia jej užívania. Po ukončení HST dochádza k úbytku kostnej hmoty podobnou rýchlosťou ako u neliečených žien.
- V štúdii LIFT sa ukázalo, že užívanie tibolónu znižuje počet žien (priemerný vek 68 rokov) s novými vertebrálnymi fraktúrami v porovnaní s užívaním placeba počas 3 rokov liečby (ITT /s úmyslom liečiť/: tibolón voči placebu pomer šance 0,57; 95 % CI [0,42, 0,78]).
- Po 2 rokoch liečby s tibolónom (2,5 mg) došlo k zvýšeniu kostnej minerálnej denzity (bone mineral density, BMD) lumbálnej chrbtice o 2,6 ± 3,8%. Percento žien, u ktorých sa hodnota BMD v lumbálnej oblasti nezmenila alebo zvýšila, bolo 76 %. Druhá štúdia tieto výsledky potvrdila.
- Tibolón (2,5 mg) ovplyvnil aj hodnotu BMD bedrového kĺbu. Jedna štúdia vykazovala po 2 rokoch zvýšenie BMD krčka stehnovej kosti o 0,7 ± 3,9% a v celom bedrovom kĺbe o 1,7 ± 3,0%. Podiel žien s nezmenenou alebo vyššou hodnotou BMD bedrového kĺbu bol 72,5%. Druhá štúdia vykazovala po 2 rokoch liečby zvýšenie BMD v krčku stehnovej kosti o 1,3 ± 5,1% a v celom bedrovom kĺbe o 2,9 ± 3,4%. U 84,7% žien sa počas liečby pozorovala rovnaká alebo vyššia hodnota BMD bedrového kĺbu.

Účinok na prsníky
− V klinických skúšaniach sa mamografická hustota u žien liečených tibolónom v porovnaní s placebom nezvýšila.

5.2. Farmakokinetické vlastnosti
Tibolón sa rýchlo a výrazne vstrebáva po perorálnom podaní. Z dôvodu rýchleho metabolizmu je plazmatická hladina tibolónu veľmi nízka. Plazmatická hladina ∆4-izoméru tibolónu je tiež veľmi nízka. Preto nebolo možné stanoviť niektoré farmakokinetické parametre. Maximálna plazmatická hladina 3α-OH a 3ß-OH metabolitov je vyššie, ale nedochádza k ich kumulácii.

Tab. 2. Farmakokinetické parametre tibolónu (2,5 mg)

	Tibolón SD MD		3α-OH metabolit SD MD		3ß-OH metabolit SD MD		Δ4-izomér SD MD
Cmax (ng/ml)	1,37	1,72	14,23	14,15	3,43	3,75	0,47	0,43
Cpriemer	-	-	-	1,88	-	-	-	-
Tmax (h)	1,08	1,19	1,21	1,15	1,37	1,35	1,64	1,65
T1/2 (h)	-	-	5,78	7,71	5,87	-	-	-
Cmin (ng/ml)	-	-	-	0,23	-	-	-	-
AUC0-24 (ng/ml.h)	-	-	53,23	44,73	16,23	9,20	-	-

SD (single dose) = jednorazové podanie
MD (multiple dose) = opakované podanie

Tibolón sa vylučuje najmä vo forme konjugovaných (väčšinou sulfátovaných) metabolitov. Časť z podanej dávky je vylúčená močom, ale väčšina je eliminovaná stolicou.
Príjem potravy významne neovplyvňuje stupeň absorpcie.
Farmakokinetické parametre tibolónu a jeho metabolitov nezávisia od funkcie obličiek.

5.3. Predklinické údaje o bezpečnosti
V štúdiách na zvieratách tibolón potláčal fertilitu a mal embryotoxické účinky v dôsledku svojich hormonálnych vlastností. Pri myšiach a laboratórnych potkanoch nebol tibolón teratogénny. Pri králikoch vykazoval teratogénny potenciál v dávkach blízkych dávkam vyvolávajúcim potrat (pozri časť 4.6). V podmienkach in vivo tibolón nie je genotoxický. Karcinogénny efekt sa pozoroval v určitých kmeňoch laboratórnych potkanov (nádory pečene) a myší (nádory močového mechúra), avšak význam týchto poznatkov pre človeka nie je známy.
 
6. Farmaceutické údaje

6.1. Zoznam pomocných látok
monohydrát laktózy
zemiakový škrob
askorbylpalmitát (E 304)
magnéziumstearát

6.2. Inkompatibility
Neaplikovateľné.

6.3. Čas použiteľnosti
2 roky.

6.4. Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte pri teplote do 25°C v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom a vlhkosťou.

6.5. Druh obalu a obsah balenia
PVC/PVDC/Al blister
Veľkosť balenia: 1x 28 tabliet alebo 3 x 28 tabliet
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6. Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom
Žiadne zvláštne požiadavky.

7. Držiteľ rozhodnutia O registrÁCII
ZENTIVA, k.s., Praha, Česká republika

8. Registračné číslo
54/0457/06-S

9. Dátum registrácie/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
26.10.2006
10. Dátum REVÍZIE textu