LACOSAMIDE FRESENIUS KABI 10 MG/ML sol inf 1x20 ml/200 mg (liek.inj.skl.)

Týždeň	1. týždeň	2. týždeň	3. týždeň	4. týždeň	5. týždeň
Predpísaná dávka	0,1 ml/kg (1 mg/kg) začiatočná dávka	0,2 ml/kg (2 mg/kg)	0,3 ml/kg (3 mg/kg)	0,4 ml/kg (4 mg/kg)	0,5 ml/kg (5 mg/kg) maximálna odporúčaná dávka
Telesná hmotnosť			Podávaný objem
40 kg	4 ml (40 mg)	8 ml (80 mg)	12 ml (120 mg)	16 ml (160 mg)	20 ml (200 mg)
45 kg	4,5 ml (45 mg)	9 ml (90 mg)	13,5 ml (135 mg)	18 ml (180 mg)	22,5 ml (225 mg)

(1) Dávka u dospievajúcich s telesnou hmotnosťou 50 kg alebo viac je rovnaká ako u dospelých.

Prídavná liečba (pri liečbe primárnych generalizovaných tonicko-klonických záchvatov od 4 rokov alebo pri liečbe parciálnych záchvatov od 2 rokov)
Odporúčaná začiatočná dávka je 1 mg/kg dvakrát denne (2 mg/kg/deň), ktorá sa má po týždni zvýšiť
na začiatočnú terapeutickú dávku 2 mg/kg dvakrát denne (4 mg/kg/deň).
V závislosti od odpovede a znášanlivosti sa udržiavacia dávka môže ďalej zvyšovať o 1 mg/kg dvakrát denne (2 mg/kg/deň) každý týždeň. Dávka sa má postupne upravovať, kým sa nedosiahne optimálna
odpoveď. Má sa použiť najnižšia účinná dávka. Kvôli zvýšenému klírensu v porovnaní s dospelými sa u detí s hmotnosťou od 10 kg do menej ako 20 kg odporúča maximálna dávka do 6 mg/kg dvakrát
denne (12 mg/kg/deň). U detí s hmotnosťou od 20 do 30 kg sa odporúča maximálna dávka 5 mg/kg dvakrát denne (10 mg/kg/deň) a u detí s hmotnosťou od 30 do 50 kg sa odporúča maximálna dávka 4
mg/kg dvakrát denne (8 mg/kg/deň), aj keď sa v otvorených štúdiách (pozri časti 4.8 a 5.2) použila dávka až do 6 mg/kg dvakrát denne (12 mg/kg/deň) u malého počtu detí z tejto poslednej skupiny.

Nižšie uvedené tabuľky poskytujú príklady objemov infúzneho roztoku na podanie v závislosti od predpísanej dávky a telesnej hmotnosti. Presný objem infúzneho roztoku sa má vypočítať podľa presnej telesnej hmotnosti dieťaťa.

Dávky prídavnej liečby, ktoré sa majú používať dvakrát denne pre deti od 2 rokov s telesnou
hmotnosťou od 10 kg do menej ako 20 kg

Týždeň	1. týždeň	2. týždeň	3. týždeň		4. týždeň	5. týždeň	6. týždeň
Predpísaná dávka	0,1 ml/kg (1 mg/kg) začiatočná dávka	0,2 ml/kg (2 mg/kg)	0,3 ml/kg (3 mg/kg)		0,4 ml/kg (4 mg/kg)	0,5 ml/kg (5 mg/kg)	0,6 ml/kg (6 mg/kg) maximálna odporúčaná dávka
Telesná hmotnosť				Podávaný objem
10 kg	1 ml (10 mg)	2 ml (20 mg)	3 ml (30 mg)		4 ml (40 mg)	5 ml (50 mg)	6 ml (60 mg)
15 kg	1,5 ml (15 mg)	3 ml (30 mg)	4,5 ml (45 mg)		6 ml (60 mg)	7,5 ml (75 mg)	9 ml (90 mg)

Dávky prídavnej liečby, ktoré sa majú používať dvakrát denne pre deti a dospievajúcich s telesnou

Týždeň 1. týždeň 2. týždeň 3. týždeň 4. týždeň 5. týždeň Predpísaná dávka 0,1 ml/kg (1 mg/kg) začiatočná dávka 0,2 ml/kg (2 mg/kg) 0,3 ml/kg (3 mg/kg) 0,4 ml/kg (4 mg/kg) 0,5 ml/kg (5 mg/kg) maximálna odporúčaná dávka Telesná hmotnosť Podávaný objem

hmotnosťou od 20 kg do menej ako 30 kg

20 kg	2 ml (20 mg)	4 ml (40 mg)	6 ml (60 mg)	8 ml (80 mg)	10 ml (100 mg)
25 kg	2,5 ml (25 mg)	5 ml (50 mg)	7,5 ml (75 mg)	10 ml (100 mg)	12,5 ml (125 mg)

Dávky prídavnej liečby, ktoré sa majú používať dvakrát denne pre deti a dospievajúcich s telesnou
hmotnosťou od 30 kg do menej ako 50 kg

Týždeň	1. týždeň	2. týždeň		3. týždeň	4. týždeň
Predpísaná dávka	0,1 ml/kg (1 mg/kg) začiatočná dávka	0,2 ml/kg (2 mg/kg)		0,3 ml/kg (3 mg/kg)	0,4 ml/kg (4 mg/kg) maximálna odporúčaná dávka
Telesná hmotnosť			Podávaný objem
30 kg	3 ml (30 mg)	6 ml (60 mg)		9 ml (90 mg)	12 ml (120 mg)
35 kg	3,5 ml (35 mg)	7 ml (70 mg)		10,5 ml (105 mg)	14 ml (140 mg)
40 kg	4 ml (40 mg)	8 ml (80 mg)		12 ml (120 mg)	16 ml (160 mg)
45 kg	4,5 ml (45 mg)	9 ml (90 mg)		13,5 ml (135 mg)	18 ml (180 mg)

Začatie liečby nasycovacou dávkou lakózamidu (počiatočná monoterapia alebo prechod na
monoterapiu na liečbu parciálnych záchvatov alebo prídavná liečba na liečbu parciálnych záchvatov
alebo prídavná liečba na liečbu primárnych generalizovaných tonicko-klonických záchvatov)
U dospievajúcich a detí s telesnou hmotnosťou 50 kg a viac a dospelých liečba lakózamidom môže začať aj jednorazovou nasycovacou dávkou 200 mg, po ktorej približne o 12 hodín neskôr nasleduje
udržiavací dávkovací režim 100 mg dvakrát denne (200 mg/deň). Následné úpravy dávkovania sa
majú uskutočniť v súlade s individuálnou odpoveďou a znášanlivosťou, ako je uvedené vyššie. Nasycovacou dávkou sa môže začať u pacientov v situáciách, kedy lekár určí, že je nevyhnutné rýchlo dosiahnuť rovnovážnu plazmatickú koncentráciu lakózamidu a terapeutický účinok. Liek sa má podávať pod lekárskym dohľadom s ohľadom na potenciálne zvýšený výskyt závažnej srdcovej arytmie a nežiaducich reakcií centrálneho nervového systému (pozri časť 4.8). Podávanie nasycovacej dávky sa neskúmalo pri akútnych stavoch, ako je status epilepticus.

Ukončenie liečby
V prípade, že je potrebné ukončiť liečbu lakózamidom, odporúča sa, aby sa dávka znižovala postupne v týždenných poklesoch o 4 mg/kg/deň (u pacientov s telesnou hmotnosťou nižšou ako 50 kg) alebo
200 mg/deň (u pacientov s telesnou hmotnosťou 50 kg alebo viac) u pacientov, ktorí dosiahli dávku
lakózamidu ≥ 6 mg/kg/deň alebo ≥ 300 mg/deň. Ak je to z lekárskeho hľadiska potrebné, môže sa
zvážiť pomalšie znižovanie v týždenných poklesoch o 2 mg/kg/deň alebo 100 mg/deň.
U pacientov so závažnou srdcovou arytmiou sa musí vykonať klinické zhodnotenie pomeru prínosu
a rizika a v prípade potreby sa má liečba lakózamidom ukončiť.

Osobitné skupinypacientov

Starší pacienti (vo veku nad 65 rokov)
U starších pacientov nie je nutná žiadna redukcia dávky. U starších pacientov je však potrebné brať do
úvahy znížený klírens obličiek podmienený vekom spojený so zvýšenými hladinami AUC (pozri nasledujúci odsek „Porucha funkcie obličiek“ a časť 5.2). K dispozícii sú iba obmedzené klinické údaje o epilepsii u starších pacientov, hlavne pri dávkach vyšších ako 400 mg/deň (pozri časti 4.4, 4.8 a 5.1).
Porucha funkcie obličiek
U dospelých a pediatrických pacientov s miernou a stredne závažnou poruchou funkcie obličiek nie je
potrebná úprava dávkovania (ClCr > 30 ml/min). U pediatrických pacientov s telesnou hmotnosťou
50 kg alebo viac a u dospelých pacientov s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie obličiek sa môže zvážiť nasycovacia dávka 200 mg, pri ďalšej titrácii dávky (> 200 mg denne) sa má však postupovať opatrne. U pediatrických pacientov s telesnou hmotnosťou 50 kg alebo viac a u dospelých

pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (ClCr ≤ 30 ml/min) alebo u pacientov s terminálnym štádiom ochorenia obličiek sa odporúča maximálna dávka 250 mg denne a pri titrácii dávky sa má postupovať opatrne. Ak je indikovaná nasycovacia dávka, má sa podať začiatočná dávka 100 mg, po ktorej nasleduje dávkovanie 50 mg dvakrát denne v prvom týždni. U pediatrických pacientov
s telesnou hmotnosťou nižšou ako 50 kg so závažnou poruchou funkcie obličiek (ClCr ≤ 30 ml/min)
a u pacientov s terminálnym štádiom ochorenia obličiek sa odporúča zníženie maximálnej dávky
o 25 %. U všetkých pacientov vyžadujúcich hemodialýzu sa ihneď po skončení hemodialýzy odporúča podať dodatočnú dávku až do 50 % rozdelenej dennej dávky. U pacientov s terminálnym štádiom
ochorenia obličiek sa má pri liečbe postupovať opatrne vzhľadom k minimálnej klinickej skúsenosti
a kumulácii metabolitu (bez známej farmakologickej aktivity).

Porucha funkcie pečene
U pediatrických pacientov s telesnou hmotnosťou 50 kg alebo viac a u dospelých pacientov s miernou
až stredne závažnou poruchou funkcie pečene sa odporúča maximálna dávka 300 mg/deň.
U týchto pacientov sa má dávka titrovať opatrne, pretože sa u nich súčasne môže vyskytovať aj porucha funkcie obličiek. U dospievajúcich a dospelých s telesnou hmotnosťou 50 kg alebo viac je
možné zvážiť podanie nasycovacej dávky 200 mg, pri ďalšej titrácii dávky (> 200 mg denne) sa však
má postupovať opatrne. Na základe údajov u dospelých pacientov sa má maximálna dávka
u pediatrických pacientov s telesnou hmotnosťou nižšou ako 50 kg s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie pečene znížiť o 25 %. U pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene sa farmakokinetika lakózamidu nehodnotila (pozri časť 5.2). Lakózamid sa má podávať dospelým
a pediatrickým pacientom so závažnou poruchou funkcie pečene len za predpokladu, že očakávané prínosy liečby budú prevažovať nad možnými rizikami. Pri dôslednom sledovaní aktivity ochorenia
a potenciálnych nežiaducich účinkov u pacienta môže byť potrebná úprava dávky.

Pediatrická populácia

Lakózamid sa neodporúča používať u detí mladších ako 4 roky na liečbu primárnych
generalizovaných tonicko-klonických záchvatov a mladších ako 2 roky na liečbu parciálnych záchvatov, pretože sú k dispozícii len obmedzené údaje o bezpečnosti a účinnosti u týchto vekových
skupín.

Nasycovacia dávka
Podávanie nasycovacej dávky sa u detí neskúmalo. Použitie nasycovacej dávky sa neodporúča u dospievajúcich a detí s hmotnosťou nižšou ako 50 kg.

Spôsob podávania

Infúzny roztok sa podáva infúziou počas 15 až 60 minút dvakrát denne. Pri podávaní > 200 mg/infúziu
(t.j. > 400 mg/deň) sa uprednostňuje aspoň 30 minútová doba trvania infúzie.
Infúzny roztok lakózamidu sa môže podávať intravenózne bez ďalšieho riedenia alebo sa môže riediť injekčným roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %), injekčným roztokom glukózy 50 mg/ml (5 %) alebo Ringerovým injekčným roztokom s mliečnanom.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Známa atrioventrikulárna (AV) blokáda II. alebo III. stupňa.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Samovražedné myšlienky a správanie

U pacientov liečených antiepileptikami pre rôzne indikácie boli hlásené prípady samovražedných
myšlienok a správania. Meta-analýza randomizovaných, placebom kontrolovaných klinických štúdií
s antiepileptikami preukázala mierne zvýšené riziko samovražedných myšlienok a správania.

Mechanizmus vzniku tohto rizika nie je známy a dostupné údaje nevylučujú možnosť zvýšeného rizika ani pri lakózamide.
Z tohto dôvodu sa majú u pacientov sledovať prejavy samovražedných myšlienok a správania,
prípadne sa má zvoliť vhodná liečba. Pacientom (a ich opatrovateľom) sa má odporučiť, aby v prípade, že sa u nich objavia prejavy samovražedných myšlienok alebo správania, okamžite vyhľadali lekársku pomoc (pozri časť 4.8).

Rytmus a vodivosť srdca

V klinických skúšaniach s lakózamidom bolo pozorované od dávky závislé predĺženie PR intervalu.
Lakózamid sa má používať s opatrnosťou u pacientov s už existujúcimi proarytmickými stavmi, ako napríklad pacienti so známymi poruchami prevodu srdcových vzruchov alebo so závažným ochorením srdca (napr. ischémia/infarkt myokardu, zlyhanie srdca, štrukturálne ochorenie srdca alebo srdcová sodíková kanálopatia) alebo pacienti liečení liekmi ovplyvňujúcimi vodivosť srdca vrátane antiarytmík a antiepileptík blokujúcich sodíkové kanály (pozri časť 4.5), ako aj u starších pacientov.
U týchto pacientov sa má zvážiť EKG vyšetrenie pred zvýšením dávky lakózamidu nad 400 mg/deň
a potom, keď sa lakózamid vytitruje do rovnovážneho stavu.

V placebom kontrolovaných klinických štúdiách s lakózamidom u pacientov s epilepsiou sa nezaznamenala atriálna fibrilácia ani flutter; obidve sa však zaznamenali v otvorených štúdiách epilepsie a v skúsenostiach po uvedení lieku na trh.

V skúsenostiach po uvedení lieku na trh sa zaznamenala AV blokáda (vrátane druhého alebo vyššieho stupňa AV blokády) (pozri časť 4.3). U pacientov s proarytmickými stavmi bola hlásená ventrikulárna tachyarytmia. V zriedkavých prípadoch tieto udalosti viedli k asystole, zástave srdca a úmrtiu
u pacientov s už existujúcimi proarytmickými stavmi.

Pacienti majú byť poučení o príznakoch srdcovej arytmie (napr. pomalý, rýchly alebo nepravidelný pulz, palpitácie, dýchavičnosť, pocit točenia hlavy a mdloba). Pacientom sa má odporučiť, aby
v prípade výskytu týchto príznakov ihneď vyhľadali lekársku pomoc.

Závrat

Liečba lakózamidom môže spôsobovať závraty, ktoré môžu mať za následok väčší výskyt náhodných
poranení alebo pádov. Je preto nevyhnutné pacientom poradiť, aby boli opatrní, pokým nie sú oboznámení s možnými účinkami tohto lieku (pozri časť 4.8).

Pomocné látky

Tento liek obsahuje 59,8 mg sodíka v injekčnej liekovke, čo zodpovedá 3 % WHO odporúčaného
maximálneho denného príjmu 2 g sodíka pre dospelú osobu.

Možnénovéprepuknutiealebozhoršeniemyoklonickýchzáchvatov
U dospelých aj pediatrických pacientov s primárnymi generalizovanými tonicko-klonickými
záchvatmi (PGTKZ) bolo hlásené nové prepuknutie alebo zhoršenie myoklonických záchvatov, najmä počas titrácie. U pacientov s viac ako jedným typom záchvatov je potrebné zvážiť pozorovaný prínos
kontroly u jedného typu záchvatu oproti akémukoľvek pozorovanému zhoršeniu u iného typu záchvatu.

Možné elektroklinické zhoršenie špecifických epileptických syndrómov u detí

Bezpečnosť a účinnosť používania lakózamidu u pediatrických pacientov s príznakmi epilepsie, pri
ktorých môžu koexistovať fokálne a generalizované záchvaty, sa nestanovili.

4.5 Liekové a iné interakcie

Lakózamid sa má používať s opatrnosťou u pacientov liečených liekmi so známym vplyvom na predĺženie PR intervalu (vrátane antiepileptík blokujúcich sodíkové kanály) a u pacientov liečených

antiarytmikami. Avšak, analýza podskupín pacientov z klinických štúdií nezistila zvýšený rozsah predĺženia PR intervalu u pacientov súčasne užívajúcich karbamazepín alebo lamotrigín.

Údaje in vitro

Údaje vo všeobecnosti naznačujú, že lakózamid má nízky potenciál pre interakcie. Štúdie in vitro
ukazujú, že lakózamid v plazmatických koncentráciách pozorovaných pri klinických štúdiách neindukoval enzýmy CYP1A2, CYP2B6 a CYP2C9 a neinhiboval enzýmy CYP1A1, CYP1A2,
CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 a CYP2E1. Štúdia in vitro ukázala, že lakózamid
nie je v tenkom čreve prenášaný prostredníctvom P- glykoproteínu. In vitro údaje ukazujú, že
CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4 sú schopné katalyzovať tvorbu O-desmetyl metabolitu.

Údaje in vivo

Lakózamid v klinicky významnej miere neinhibuje ani neindukuje CYP2C19 a CYP3A4. Lakózamid
neovplyvňoval AUC midazolamu (metabolizovaného CYP3A4, lakózamid podávaný v dávke 200 mg dvakrát denne), avšak Cmax  midazolamu sa mierne zvýšilo (30 %). Lakózamid neovplyvňoval farmakokinetiku omeprazolu (metabolizovaného CYP2C19 a CYP3A4, lakózamid podávaný v dávke
300 mg dvakrát denne).
Inhibítor CYP2C19 omeprazol (40 mg raz denne) nespôsobil klinicky významnú zmenu v expozícii lakózamidu. Preto sa nepredpokladá, že by stredne silné inhibítory CYP2C19 ovplyvňovali systémovú expozíciu lakózamidu v klinicky významnej miere.
Opatrnosť sa odporúča pri súbežnej liečbe so silnými inhibítormi CYP2C9 (napr. flukonazolom)
a CYP3A4 (napr. itrakonazolom, ketokonazolom, ritonavirom, klaritromycínom), ktorá môže viesť
k zvýšenej systémovej expozícii lakózamidu. Takéto interakcie sa nestanovili in vivo, sú však možné na základe in vitro údajov.

Silné induktory enzýmov ako je rifampicín alebo ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum) môžu stredne znižovať systémovú expozíciu lakózamidu. Vzhľadom na to je pri začatí alebo ukončení liečby týmito induktormi enzýmov potrebná opatrnosť.

Antiepileptiká
V štúdiách liekových interakcií lakózamid nemal významný vplyv na plazmatické koncentrácie karbamazepínu a kyseliny valproovej. Plazmatické koncentrácie lakózamidu neboli ovplyvnené karbamazepínom ani kyselinou valproovou. Na základe populačných farmakokinetických analýz
v rôznych vekových skupinách sa odhaduje, že súbežná liečba s inými antiepileptikami známymi ako induktory enzýmov (karbamazepín, fenytoín, fenobarbital v rozličných dávkach) znížila celkovú
systémovú expozíciu lakózamidu o 25 % u dospelých a o 17 % u pediatrických pacientov.

Perorálnekontraceptíva
V štúdii liekových interakcií nebola preukázaná žiadna klinicky relevantná interakcia medzi lakózamidom a perorálnymi kontraceptívami etinylestradiolom a levonorgestrelom. Koncentrácie
progesterónu taktiež neboli ovplyvnené pri súčasnom užívaní týchto liekov.

Iné
Štúdie zamerané na liekové interakcie ukázali, že lakózamid nemal žiadny vplyv na farmakokinetiku
digoxínu. Takisto neboli zaznamenané žiadne klinicky významné interakcie medzi lakózamidom
a metformínom.
Súčasné podávanie warfarínu s lakózamidom nemá za následok klinicky významnú zmenu vo
farmakokinetike ani farmakodynamike warfarínu.
Hoci nie sú k dispozícii žiadne farmakokinetické údaje o interakcii lakózamidu s alkoholom,
farmakodynamický účinok nemožno vylúčiť.
Schopnosť lakózamidu viazať sa na proteíny je nižšia ako 15 %. Z tohto dôvodu sú klinicky relevantné
interakcie s inými liekmi, pokiaľ ide o schopnosť viazať sa na proteíny, považované za nepravdepodobné.

4. 6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ž e ny vo fertilnom veku

Lekári majú prediskutovať plánované rodičovstvo a antikoncepciu so ženami vo fertilnom veku
užívajúcimi lakózamid (pozri časť Gravidita).
Ak sa žena rozhodne otehotnieť, používanie lakózamidu sa má starostlivo prehodnotiť.

Gravidita

Všeobecné riziko vo vzťahu k epilepsii a antiepileptikám
U všetkých antiepileptík sa preukázalo, že u detí liečených matiek s epilepsiou bola prevalencia
vrodených porúch 2- až 3-krát vyššia ako hodnota približne 3 % v bežnej populácii. V skupine
liečených pacientok bol zaznamenaný nárast vrodených porúch pri polyterapii, avšak miera do akej bol
daný stav vyvolaný liečbou a/alebo ochorením, nebola objasnená.
Efektívna antiepileptická liečba navyše nesmie byť prerušená vzhľadom na to, že zhoršenie ochorenia
predstavuje ohrozenie pre matku aj pre plod.

Riziká spojené s lakózamidom
Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití lakózamidu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách nepreukázali žiadne teratogénne účinky u potkanov ani u králikov, avšak embryotoxicita bola zistená
u potkanov a králikov v maternálnych toxických dávkach (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne
riziko u ľudí.
Lakózamid sa má počas gravidity používať iba v nevyhnutných prípadoch (ak prínos pre matku jednoznačne prevyšuje potenciálne riziko pre plod). Ak sa žena rozhodne otehotnieť, má sa používanie tohto lieku opätovne dôkladne prehodnotiť.

Dojčenie

Nie je známe, či lakózamid prestupuje do ľudského materského mlieka. Riziko u novorodencov/dojčiat
sa nedá vylúčiť. Štúdie na zvieratách preukázali vylučovanie lakózamidu do materského mlieka.
Z preventívnych príčin sa má dojčenie počas používania lakózamidu prerušiť.

Fertilita

U potkanov pri dávkach vyvolávajúcich plazmatické expozície (AUC) až do približne dvojnásobku
plazmatickej AUC u ľudí pri maximálnej odporúčanej dávke (maximum recommended human dose,
MRHD) sa nepozorovali žiadne nežiaduce reakcie na mužskú ani ženskú fertilitu alebo reprodukciu.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Lakózamid má malý až mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pri liečbe lakózamidom sa vyskytli závraty alebo rozmazané videnie.
Vzhľadom na to majú byť pacienti upozornení, aby neviedli vozidlá ani neobsluhovali iné potenciálne nebezpečné stroje, kým si nebudú vedomí vplyvu, aký môže mať lakózamid na ich schopnosť
vykonávať tieto činnosti.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Na základe analýzy združených placebom kontrolovaných klinických štúdií s prídavnou liečbou
u 1 308 pacientov s parciálnymi záchvatmi, celkovo sa u 61,9 % pacientov randomizovaných na lakózamid a u 35,2 % pacientov randomizovaných na placebo prejavila aspoň jedna nežiaduca reakcia. Najčastejšie zaznamenané nežiaduce reakcie (≥ 10 %) v súvislosti s liečbou lakózamidom boli závraty, bolesti hlavy, nevoľnosť a diplopia. Intenzita týchto nežiaducich reakcií bola zvyčajne  mierna až stredne závažná. Niektoré záviseli od dávky a mohli by byť zmiernené znížením dávky. Incidencia

a závažnosť nežiaducich reakcií centrálneho nervového systému (CNS) a gastrointestinálnych (GI)
nežiaducich reakcií obvykle po čase poklesla.
Vo všetkých týchto kontrolovaných klinických skúšaniach bola miera prerušenia liečby v dôsledku nežiaducich reakcií 12,2 % u pacientov randomizovaných na lakózamid a 1,6 % u pacientov
randomizovaných na placebo. Najčastejšie sa vyskytujúcou nežiaducou reakciou, ktorá mala za
následok prerušenie liečby lakózamidom, boli závraty.
Výskyt CNS nežiaducich reakcií, ako je závrat, môže byť vyšší po nasycovacej dávke.

Na základe analýzy údajov z non-inferiórnej klinickej štúdie monoterapie porovnávajúcej lakózamid s karbamazepínom s kontrolovaným uvoľňovaním (controlled release, CR) boli najčastejšie hlásené nežiaduce účinky lakózamidu (≥ 10 %) bolesti hlavy a závraty. Miera prerušenia liečby z dôvodu nežiaducich účinkov bola u pacientov liečených lakózamidom
10,6 %, u pacientov liečených karbamazepínom CR 15,6 %.

Bezpečnostný profil lakózamidu hlásený v rámci štúdie uskutočnenej u pacientov vo veku od 4 rokov s idiopatickou generalizovanou epilepsiou s primárnymi generalizovanými tonicko- klonickými záchvatmi (PGTKZ) zodpovedal bezpečnostnému profilu hlásenému súhrnne v rámci placebom kontrolovaných klinických štúdií pri parciálnych záchvatoch. Ďalšími nežiaducimi reakciami hlásenými u pacientov s PGTKZ boli myoklonická epilepsia (2,5 % v skupine dostávajúcej lakózamid a 0 % v skupine dostávajúcej placebo) a ataxia (3,3 % v skupine dostávajúcej lakózamid a 0 % v skupine dostávajúcej placebo). Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami boli závrat a somnolencia. Najčastejšími nežiaducimi reakciami, pre ktoré sa musela prerušiť liečba lakózamidom, boli závraty a suicidálne myšlienky. Miera prerušenia liečby pre nežiaduce reakcie bola 9,1 % v skupine dostávajúcej lakózamid a 4,1 % v skupine dostávajúcej placebo.

Tabuľkový zoznamnežiaducichreakcií

Nižšie uvedená tabuľka zobrazuje frekvencie nežiaducich reakcií, ktoré boli zaznamenané
v klinických štúdiách a po uvedení lieku na trh. Frekvencie sú definované nasledovne: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100) a neznáme
(z dostupných údajov). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané
v poradí klesajúcej závažnosti.

Trieda orgánových systémov	Veľmi časté	Časté	Menej časté	Neznáme
Poruchy krvi a lymfatického systému				agranulocytóza(1)
Poruchy imunitného systému			lieková hypersenzitivita(1)	lieková reakcia s eozinofíliou a systémovými príznakmi (DRESS)(1,2)
Psychické poruchy		depresia stav zmätenosti insomnia(1)	agresivita agitácia(1) euforická nálada(1) psychotická porucha(1) pokus o samovraždu(1) samovražedné myšlienky halucinácia(1)
Poruchy nervového systému	závraty bolesti hlavy	myoklonické záchvaty(3)	synkopa(2) poruchy koordinácie	kŕče

		ataxia poruchy rovnováhy poruchy pamäti poruchy kognitívnych funkcií somnolencia tremor nystagmus hypestézia dyzartria porucha pozornosti parestézia	dyskinéza
Poruchy oka	diplopia	rozmazané videnie
Poruchy ucha a labyrintu		vertigo tinitus
Poruchy srdca a srdcovej činnosti			atrioventrikulárna blokáda(1,2) bradykardia(1,2) atriálna fibrilácia(1,2) atriálny flutter(1,2)	ventrikulárna tachyarytmia(1)
Poruchy gastrointestinálneho traktu	nevoľnosť	vracanie zápcha flatulencia dyspepsia sucho v ústach hnačka
Poruchy pečene a žlčových ciest			abnormálne výsledky funkčných vyšetrení pečene(2) zvýšenie hodnôt pečeňových enzýmov (> 2 x ULN)(1)
Poruchy kože a podkožného tkaniva		pruritus vyrážka(1)	angioedém(1) urtikária(1)	Stevensov- Johnsonov syndróm(1) toxická epidermálna nekrolýza(1)
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva		svalové spazmy
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania		poruchy chôdze asténia únava podráždenie pocit opitosti bolesť alebo nepríjemný pocit v mieste vpichu(4) podráždenie(4)	erytém(4)
Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu		pády lacerácia kože pomliaždenina

(1) Nežiaduce reakcie hlásené po uvedení lieku na trh.
(2) Pozri Popis vybraných nežiaducich reakcií.

(3) Hlásené v štúdiách PGTKZ.
(4) Lokálne nežiaduce reakcie súvisiace s intravenóznym podaním.



Popis vybraných nežiaducich reakcií

Používanie lakózamidu je spojené s predĺžením PR intervalu v závislosti od dávky. Môžu sa objaviť aj
nežiaduce reakcie súvisiace s predĺžením PR intervalu (napr. atrioventrikulárny blok, synkopa, bradykardia). U epileptických pacientov v adjuvantných klinických štúdiách je incidencia hláseného
AV bloku prvého stupňa menej častá, 0,7 %, 0 %, 0,5 % a 0 % pri lakózamide 200 mg, 400 mg,
600 mg alebo placebe, v uvedenom poradí. V týchto štúdiách nebol zaznamenaný druhý alebo vyšší stupeň AV bloku. Po uvedení lieku na trh sa však zaznamenali prípady druhého a tretieho stupňa AV bloku súvisiace s liečbou lakózamidom. V klinickej štúdii monoterapie porovnávajúcej lakózamid
s karbamazepínom CR, bol rozsah predĺženia PR intervalu medzi lakózamidom a karbamazepínom porovnateľný.

Incidencia synkopy hlásená zo súhrnných klinických štúdií prídavnej liečby je menej častá a nelíši sa u epileptických pacientov (n=944) liečených lakózamidom (0,1 %) a epileptických pacientov (n=364) liečených placebom (0,3 %). V klinickej štúdii monoterapie porovnávajúcej lakózamid
s karbamazepínom CR bola hlásená synkopa u 7/444 (1,6 %) pacientov liečených lakózamidom
a u 1/442 (0,2 %) pacientov liečených karbamazepínom CR.
V krátkodobých klinických štúdiách sa nezaznamenala atriálna fibrilácia ani flutter; obidve sa však
zaznamenali v nezaslepených štúdiách epilepsie a v skúsenostiach po uvedení lieku na trh.

Abnormality laboratórnych vyšetrení
V placebom kontrolovaných klinických štúdiách s lakózamidom u dospelých pacientov s parciálnymi záchvatmi, ktorí užívali súbežne 1 až 3 antiepileptiká, sa pozorovali abnormálne výsledky funkčných vyšetrení pečene. U 0,7 % (7/935) pacientov liečených lakózamidom a u 0 % (0/356) pacientov dostávajúcich placebo sa vyskytovalo zvýšenie ALT na ≥ 3x ULN.

Multiorgánové hypersenzitívne reakcie
U pacientov liečených niektorými antiepileptickými liekmi sa zaznamenali multiorgánové hypersenzitívne reakcie (tiež známe ako lieková reakcia s eozinofíliou a systémovými príznakmi, Drug
Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS). Tieto reakcie sa prejavujú rôzne,
zvyčajne sa však prejavujú horúčkou a vyrážkou a môžu byť spojené s postihnutím rozličných orgánových systémov. Pri podozrení na multiorgánovú hypersenzitívnu reakciu sa má lakózamid
vysadiť.

Pediatrická populácia

Bezpečnostný profil lakózamidu v placebom kontrolovaných (255 pacientov od 1 mesiaca do menej
ako 4 rokov a 343 pacientov od 4 rokov do menej ako 17 rokov) a v otvorených klinických štúdiách
(847 pacientov od 1 mesiaca do veku 18 rokov alebo menej) v prídavnej liečbe u pediatrických pacientov s parciálnymi záchvatmi sa zhodoval s bezpečnostným profilom pozorovaným u dospelých. Keďže údaje dostupné u pediatrických pacientov mladších ako 2 roky sú obmedzené, lakózamid nie je v tomto vekovom rozmedzí indikovaný.
Ďalšie nežiaduce reakcie pozorované u pediatrickej populácie boli pyrexia, nazofaryngitída, faryngitída, znížená chuť do jedla, neobvyklé správanie a letargia. Somnolencia bola hlásená častejšie
u pediatrickej populácie (≥ 1/10) v porovnaní s dospelou populáciou (≥ 1/100 až < 1/10).

Populácia starších osôb

V štúdii monoterapie porovnávajúcej lakózamid s karbamazepínom CR sa typy nežiaducich reakcií
súvisiacich s lakózamidom u starších pacientov (≥ 65 rokov) javili ako podobné s tými, ktoré boli pozorované u pacientov mladších ako 65 rokov. U starších pacientov však bol, v porovnaní s mladšími
dospelými pacientmi, pozorovaný vyšší výskyt (rozdiel ≥ 5 %) pádov, hnačky a tremoru. Najčastejším
kardiálnym nežiaducim účinkom, ktorý bol pozorovaný u starších osôb v porovnaní s mladšou

dospelou populáciou, bola AV blokáda prvého stupňa. To bolo pre lakózamid hlásené u 4,8 % (3/62) starších pacientov v porovnaní s 1,6 % (6/382) u mladších dospelých pacientov. Miera prerušenia liečby v dôsledku nežiaducich udalostí bola pozorovaná pri lakózamide u 21,0 % (13/62) starších pacientov oproti 9,2 % (35/382) u mladších dospelých pacientov. Tieto rozdiely medzi staršími
a mladšími dospelými pacientmi boli podobné ako tie, ktoré boli pozorované v aktívnej porovnávacej
skupine.

Hláseniepodozrenína nežiaducereakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Príznaky

Príznaky pozorované po náhodnom alebo úmyselnom predávkovaní lakózamidom primárne súvisia
s CNS a gastrointestinálnym systémom.
· Typy nežiaducich reakcií, ktoré sa vyskytli u pacientov vystavených dávkam nad 400 mg až
800 mg neboli klinicky odlišné od tých, ktoré sa vyskytli u pacientov dostávajúcich odporúčané dávky lakózamidu.
· Reakcie hlásené po podaní viac ako 800 mg sú závrat, nauzea, vracanie, záchvaty
(generalizované tonicko-klonické záchvaty, status epilepticus). Boli tiež pozorované poruchy srdcového prevodu, šok a kóma. Po akútnom jednorazovom predávkovaní dávkou niekoľko gramov lakózamidu boli u pacientov hlásené úmrtia.

Liečba

Na predávkovanie lakózamidom neexistuje špecifické antidotum. Liečba predávkovania lakózamidom
má zahŕňať všeobecné podporné opatrenia a môže zahŕňať hemodialýzu, ak je to potrebné (pozri časť
5.2).



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antiepileptiká, iné antiepileptiká, ATC kód: N03AX18

Mechanizmus účinku

Liečivo, lakózamid (R-2-acetamido-N-benzyl-3-metoxypropiónamid) je funkcionalizovanou
aminokyselinou.'
Presný mechanizmus, pomocou ktorého lakózamid uplatňuje svoj antiepileptický účinok u ľudí, nebol
úplne objasnený. Elektrofyziologické skúšania in vitro preukázali, že lakózamid selektívne zosilňuje pomalú inaktiváciu napäťovo riadených sodíkových kanálov, čo vedie ku stabilizácii hyperexcitabilných membrán neurónov.

Farmakodynamické účinky

Lakózamid pôsobí protektívne proti širokému rozsahu parciálnych a primárne generalizovaných
záchvatov modelovaných na zvieratách a odďaľuje ich nástup.
Lakózamid v kombinácii s levetiracetamom, karbamazepínom, fenytoínom, valproátom, lamotrigínom, topiramátom alebo gabapentínom preukázal pri predklinických experimentoch synergické alebo aditívne antikonvulzívne účinky.

K l i n i cká účinnosť a bezpečnosť (parciálne záchvaty) Dospelá populácia

Mono t erap i a
Účinnosť lakózamidu v monoterapii bola stanovená na základe dvojito zaslepeného non-inferiórneho
porovnania s karbamazepínom CR s paralelnými skupinami u 886 pacientov vo veku 16 rokov alebo starších, u ktorých bola práve alebo nedávno diagnostikovaná epilepsia. Pacienti museli vykazovať nevyprovokované parciálne záchvaty so sekundárnou generalizáciou alebo bez nej. Pacienti boli randomizovaní v pomere 1:1 na liečbu karbamazepínom CR alebo lakózamidom vo forme tabliet. Dávkovanie bolo založené na odpovedi na dávku a pohybovalo sa v rozmedzí od 400 do 1 200 mg/deň pre karbamazepín CR a od 200 do 600 mg/deň pre lakózamid. Liečba trvala až 121 týždňov
v závislosti od odpovede.
Odhadovaná frekvencia stavu bez záchvatov bola po 6 mesiacoch 89,8 % u pacientov liečených lakózamidom a 91,1 % u pacientov liečených karbamazepínom CR, za použitia analýzy prežitia podľa
Kaplana-Meiera. Adjustovaný absolútny rozdiel medzi obidvomi spôsobmi liečby bol -1,3 % (95% CI:
-5,5; 2,8). Odhady frekvencie stavu bez záchvatov po 12 mesiacoch podľa Kaplana-Meiera boli 77,8 % pre pacientov liečených lakózamidom a 82,7 % pre pacientov liečených karbamazepínom CR. Frekvencia stavu bez záchvatov po 6 mesiacoch u starších pacientov vo veku 65 rokov a starších (62 pacientov s lakózamidom, 57 pacientov s karbamazepínom CR) boli podobné v obidvoch liečebných skupinách. Frekvencie boli tiež podobné frekvenciám pozorovaným v celkovej populácii. V staršej populácii bola udržiavacia dávka lakózamidu 200 mg/deň u 55 pacientov (88,7 %), 400 mg/deň u 6 pacientov (9,7 %) a u 1 pacienta bola dávka zvýšená na viac ako 400 mg/deň (1,6 %).

Prechod na monoterapiu
Účinnosť a bezpečnosť lakózamidu pri prechode na monoterapiu boli hodnotené v dávnejšom
kontrolovanom, multicentrickom, dvojito zaslepenom randomizovanom skúšaní. 425 pacientov vo
veku 16 až 70 rokov s nekontrolovanými parciálnymi záchvatmi, ktorí užívali stabilnú dávku 1 alebo 2
registrovaných antiepileptík, bolo v tejto štúdii randomizovaných na prechod na monoterapiu lakózamidom (buď v dávke 400 mg/deň alebo v dávke 300 mg/deň v pomere 3:1). U liečených pacientov, ktorí dokončili titráciu, a u ktorých sa začalo vysadzovanie antiepileptík (284 a 99
v uvedenom poradí), bola monoterapia udržaná u 71,5 % a u 70,7 % pacientov v uvedenom poradí po
57 – 105 dňoch (medián 71 dní), počas cielenej doby sledovania 70 dní.

Prídavná liečba
Účinnosť lakózamidu ako prídavnej liečby v odporúčaných dávkach (200 mg/deň, 400 mg/deň) bola
podložená 3 multicentrickými, randomizovanými, placebom kontrolovanými klinickými štúdiami s 12-
týždňovou udržiavacou periódou. Lakózamid v dávke 600 mg/deň sa ukázal byť účinný
v kontrolovaných štúdiách prídavnej liečby, aj keď účinnosť bola porovnateľná s dávkou 400 mg/deň a pacienti horšie tolerovali túto dávku vzhľadom na CNS a gastrointestinálne nežiaduce reakcie. Vzhľadom na to sa dávka 600 mg/deň neodporúča. Maximálna odporúčaná dávka je 400 mg/deň. Tieto štúdie, zahrňujúce 1 308 pacientov s priemerne 23-ročnou anamnézou parciálnych záchvatov, boli navrhnuté s cieľom hodnotiť účinnosť a bezpečnosť lakózamidu pri jeho súčasnom podávaní
s 1 – 3 antiepileptickými liekmi u pacientov s nekontrolovanými parciálnymi záchvatmi, so sekundárnou generalizáciou alebo bez nej. Celkový počet pacientov s 50 % znížením frekvencie záchvatov bol 23 %, 34 % a 40 % pre placebo, lakózamid 200 mg/deň a lakózamid 400 mg/deň.

Farmakokinetika a bezpečnosť jednorazovej nasycovacej dávky intravenózneho lakózamidu boli stanovené v multicentrickej, otvorenej štúdii navrhnutej na posúdenie bezpečnosti a znášanlivosti rýchleho nasadenia lakózamidu jednorazovou intravenóznou nasycovacou dávkou (vrátane 200 mg), po ktorej nasleduje perorálne dávkovanie dvakrát denne (ekvivalentné intravenóznej dávke) ako prídavnej liečby u dospelých osôb vo veku 16 až 60 rokov s parciálnymi záchvatmi.

Pediatrická populácia

U detí vo veku od 2 rokov je patofyziologický a klinický prejav parciálnych záchvatov podobný ako
u dospelých. Účinnosť používania lakózamidu u detí vo veku 2 rokov a starších sa vyvodzovala
z údajov u dospievajúcich a dospelých s parciálnymi záchvatmi, u ktorých sa očakávala podobná

odpoveď za predpokladu, že sa upravila pediatrická dávka (pozri časť 4.2) a preukázala sa bezpečnosť
(pozri časť 4.8).
Účinnosť podloženú vyššie uvedeným princípom extrapolácie potvrdila dvojito zaslepená, randomizovaná, placebom kontrolovaná klinická štúdia. Táto štúdia pozostávala z 8-týždňového
východiskového obdobia, po ktorom nasledovalo 6-týždňové obdobie titrácie. Pacienti, ktorí spĺňali
podmienky, dostávajúci stabilnú dávku 1 až ≤ 3 antiepileptík, u ktorých sa napriek tomu vyskytli najmenej 2 parciálne záchvaty počas 4 týždňov pred skríningom s fázou bez výskytu záchvatu trvajúcou najviac 21 dní v 8-týždňovom období pred vstúpením do východiskového obdobia, boli randomizovaní pre užívanie placeba (n = 172) alebo lakózamidu (n = 171).

Podávanie dávok sa začalo dávkou 2 mg/kg/deň u osôb s telesnou hmotnosťou menej ako 50 kg alebo dávkou 100 mg/deň u osôb s telesnou hmotnosťou najmenej 50 kg v 2 rozdelených dávkach. Počas obdobia titrácie sa dávky lakózamidu upravili zvyšovaním po 1 alebo 2 mg/kg/deň u osôb s telesnou hmotnosťou menej ako 50 kg alebo 50 alebo 100 mg/deň u osôb s telesnou hmotnosťou najmenej
50 kg v týždenných intervaloch s cieľom dosiahnuť cieľové rozmedzie dávok v udržiavacom období. Účastníci museli dosiahnuť minimálnu cieľovú dávku vo svojej kategórii telesnej hmotnosti počas
záverečných 3 dní obdobia titrácie, aby spĺňali podmienky pre vstup do 10-týždňového udržiavacieho
obdobia. Účastníci mali používať stabilnú dávku lakózamidu počas celého udržiavacieho obdobia,
alebo boli vylúčení a vstúpili do obdobia so zaslepeným postupným znižovaním dávky.
Štatisticky významné (p = 0,0003) a klinicky relevantné zníženie frekvencie parciálnych záchvatov za
28 dní od východiskového stavu po udržiavacie obdobie bolo pozorované v skupine dostávajúcej lakózamid a placebo. Percentuálne zníženie oproti placebu na základe analýzy kovariancie bolo
31,72 % (95% interval spoľahlivosti: 16,342; 44,277).

Celkovo podiel osôb s najmenej 50 % znížením frekvencie parciálnych záchvatov za 28 dní od východiskového stavu po udržiavacie obdobie bol 52,9 % v skupine dostávajúcej lakózamid a 33,3 % v skupine s placebom.

Podľa kvality života hodnotenej na základe dotazníka na zistenie kvality života u pediatrických pacientov mali účastníci v skupine dostávajúcej lakózamid aj v skupine s placebom podobnú a stabilnú kvalitu života spojenú so zdravím (health-related quality of life) počas celého obdobia liečby.

Klinická účinnosť a bezpečnosť(primárnegeneralizovanétonicko-klonickézáchvaty)

Účinnosť lakózamidu ako prídavnej liečby u pacientov vo veku od 4 rokov s idiopatickou
generalizovanou epilepsiou s primárnymi generalizovanými tonicko-klonickými záchvatmi (PGTKZ) bola stanovená v 24-týždňovej, dvojito zaslepenej, randomizovanej, placebom kontrolovanej, multicentrickej klinickej štúdii s paralelnými skupinami. Štúdia pozostávala z 12-týždňového obdobia východiskovej anamnézy, zo 4-týždňového prospektívneho východiskového obdobia a z 24- týždňového obdobia liečby (ktoré zahŕňalo 6-týždňové obdobie titrácie a 18-týždňové udržiavacie obdobie). Pacienti spĺňajúci podmienky, ktorí užívali stabilnú dávku 1 až 3 antiepileptík, u ktorých sa vyskytli najmenej 3 zdokumentované PGTKZ počas 16-týždňového kombinovaného východiskového obdobia, boli randomizovaní v pomere 1:1 pre užívanie lakózamidu alebo placeba (pacienti v celom súbore analýz: lakózamid n = 118, placebo n = 121; z toho 8 pacienti vo veku od ≥ 4 do < 12 rokov
a 16 pacienti vo veku od ≥ 12 do < 18 rokov boli liečení lakózamidom a 9 a 16 pacienti v uvedenom
poradí dostávali placebo).
U pacientov sa vykonala titrácia až po dosiahnutie cieľovej dávky udržiavacieho obdobia, a to
12 mg/kg/deň u pacientov s telesnou hmotnosťou menej ako 30 kg, 8 mg/kg/deň u pacientov s telesnou hmotnosťou od 30 do menej ako 50 kg, alebo 400 mg/deň u pacientov s telesnou hmotnosťou najmenej 50 kg.

Premenná účinnosti Parameter	Placebo N = 121	Lakózamid N = 118
Dĺžka času po druhý PGTKZ
Medián (dni)	77,0	-
95% CI	49,0; 128,0	-
Lakózamid – Placebo

Pomer rizika	0,540
95% CI	0,377; 0,774
p-hodnota	< 0,001
Bez záchvatov
Stratifikovaný odhad podľa Kaplana-Meiera (%)	17,2	31,3
95% CI	10,4; 24,0	22,8; 39,9
Lakózamid – Placebo	14,1
95% CI	3,2; 25,1
p-hodnota	0,011

Poznámka: V skupine dostávajúcej lakózamid nebolo možné odhadnúť medián dĺžky času po druhý
PGTKZ metódou podľa Kaplana-Meiera, pretože u ˃ 50 % pacientov sa nevyskytol druhý PGTKZ do
166. dňa.

Zistenia v pediatrickej podskupine zodpovedali výsledkom v celkovej populácii pri primárnych, sekundárnych a iných cieľových ukazovateľoch účinnosti.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Po intravenóznom podaní sa Cmax dosiahne na konci infúzie. Plazmatické koncentrácie sa zvyšujú
proporcionálne s dávkou po perorálnom (100 – 800 mg) a po intravenóznom (50 – 300 mg) podaní.

Distribúcia

Distribučný objem je približne 0,6 l/kg. Lakózamid sa viaže na bielkoviny plazmy v množstve
menšom ako 15 %.

Biotransformácia

95 % dávky sa vylučuje močom ako lakózamid alebo v podobe metabolitov. Metabolizmus
lakózamidu nebol úplne opísaný. Hlavnou zlúčeninou vylúčenou močom je nezmenený lakózamid
(približne 40 % dávky) a jeho O-desmetyl metabolit (menej ako 30 %).
Polárna frakcia považovaná za deriváty serínu zodpovedá asi 20 % množstva v moči, ale u niektorých pacientov bola zistená v plazme iba v malých množstvách (0 – 2 %). V moči boli dokázané aj menšie množstvá (0,5 – 2 %) ďalších metabolitov.
In vitro údaje ukazujú, že CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4 sú schopné katalyzovať tvorbu O-desmetyl metabolitu, in vivo sa však hlavný prispievajúci izoenzým nepotvrdil. Nebol pozorovaný žiadny
klinicky významný rozdiel v hladinách lakózamidu pri porovnaní jeho farmakokinetických parametrov u extenzívne metabolizujúcich subjektov (EM, s funkčným CYP2C19) a slabo metabolizujúcich
subjektov (PM, s chýbajúcim funkčným CYP2C19). Okrem toho štúdia interakcií s omeprazolom (inhibítor CYP2C19) nepreukázala žiadne klinicky významné zmeny v plazmatických koncentráciách lakózamidu, naznačujúc tak malú významnosť tejto metabolickej dráhy. Plazmatická koncentrácia O-
desmetyl-lakózamidu predstavuje približne 15 % koncentrácie lakózamidu v plazme. Tento hlavný
metabolit nemá žiadnu známu farmakologickú aktivitu.

Eliminácia

Lakózamid je zo systémovej cirkulácie primárne eliminovaný renálnou exkréciou a biotransformáciou.
Po perorálnom a intravenóznom podaní izotopom značeného lakózamidu bolo približne 95 %
rádioaktivity nájdenej v moči a menej ako 0,5 % v stolici. Eliminačný polčas lakózamidu je približne
13 hodín. Farmakokinetické parametre sú závislé na dávke a sú počas celej doby konštantné, s nízkou
intra- a interindividuálnou variabilitou. Pri podávaní dvakrát denne boli dosiahnuté rovnovážne plazmatické koncentrácie po uplynutí 3 dní. Plazmatické koncentrácie sa zvyšujú kumulačným
faktorom približne úrovne 2.

Jednorazová nasycovacia dávka 200 mg sa v rovnovážnych koncentráciách približuje k porovnateľnému perorálnemu podávaniu 100 mg dvakrát denne.

Farmakokinetické údaje v špeciálnychskupináchpacientov

Pohlavie
Klinické štúdie ukázali, že pohlavie nemá klinicky významný vplyv na plazmatické koncentrácie lakózamidu.

Porucha funkcie obličiek
V porovnaní so zdravými osobami vzrástla AUC lakózamidu približne o 30 % u pacientov s miernou a stredne závažnou poruchou funkcie obličiek a o 60 % u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek a u pacientov s terminálnym štádiom ochorenia obličiek, u ktorých bola potrebná hemodialýza, pričom Cmax  zostala nezmenená.

Lakózamid je účinne eliminovaný z plazmy hemodialýzou. Po 4 hodinách hemodialýzy je AUC lakózamidu znížená o približne 50 %. Z tohto dôvodu sa odporúča úprava dávkovania po hemodialýze (pozri časť 4.2). Expozícia O-desmetyl metabolitu bola niekoľkokrát zvýšená u pacientov so stredne závažnou až závažnou poruchou funkcie obličiek. Ak bola nedostupná hemodialýza u pacientov
s terminálnym štádiom ochorenia obličiek, hladiny boli zvýšené a neustále stúpali počas 24- hodinového sledovania. Nie je známe, či zvýšená expozícia metabolitu u osôb s terminálnym štádiom ochorenia obličiek môže zvýšiť výskyt nežiaducich účinkov, avšak žiadna farmakologická aktivita tohto metabolitu nebola zistená.

Porucha funkcie pečene
Pacienti so stredne závažnou poruchou funkcie pečene (Child-Pugh B) vykazovali vyššie plazmatické koncentrácie lakózamidu (približne o 50 % vyššia AUCnorm). Za vyššiu expozíciu bolo čiastočne zodpovedné zníženie funkcie obličiek u sledovaných osôb. Odhaduje sa, že pokles nerenálneho
klírensu u pacientov tejto štúdie zapríčinil vzostup AUC lakózamidu o 20 %. Farmakokinetika
lakózamidu nebola hodnotená u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (pozri časť 4.2).

Staršie osoby (vo veku nad 65 rokov)
V štúdii u starších mužov a žien vrátane 4 pacientov starších ako 75 rokov bola AUC zvýšená približne o 30 a 50 % v porovnaní s mladými pacientmi. Tento fakt čiastočne súvisí s nižšou telesnou
hmotnosťou. Rozdiel v štandardizovanej telesnej hmotnosti je 26 a 23 %, v uvedenom poradí. Bola
tiež pozorovaná zvýšená variabilita v expozícii. Renálny klírens lakózamidu bol len mierne znížený
u starších ľudí v tejto štúdii.
Celkové zníženie dávok sa nepovažuje za potrebné, pokým nie je indikované vzhľadom na zníženú
funkciu obličiek (pozri časť 4.2).

Pediatrická populácia
Farmakokinetický profil lakózamidu u pediatrických pacientov sa stanovil v populačnej farmakokinetickej analýze s použitím údajov o plazmatickej koncentrácii z príležitostne odobratých vzoriek získaných v šiestich placebom kontrolovaných randomizovaných klinických štúdiách
a v piatich otvorených štúdiách u 1655 dospelých a pediatrických pacientov s epilepsiou vo veku od 1
mesiaca do 17 rokov. Tri z týchto štúdií sa uskutočnili u dospelých, 7 u pediatrických pacientov a 1
u zmiešanej populácie. Rozsah dávok lakózamidu podávaných dvakrát denne bol v rozmedzí od 2 do
17,8 mg/kg/deň, bez prekročenia 600 mg/deň.

Typický plazmatický klírens u pediatrických pacientov s telesnou hmotnosťou 10 kg bol odhadovaný na 0,46 l/h, s telesnou hmotnosťou 20 kg na 0,81 l/h, s telesnou hmotnosťou 30 kg na 1,03 l/h a s telesnou hmotnosťou 50 kg na 1,34 l/h. Pre porovnanie, u dospelých pacientov (telesná hmotnosť
70 kg) sa plazmatický klírens odhadoval na 1,74 l/hod.

V populačnej farmakokinetickej analýze z príležitostne odobratých farmakokinetických vzoriek získaných v štúdii zameranej na PGTKZ sa preukázala podobná expozícia u pacientov s PGTKZ ako u pacientov s parciálnymi záchvatmi.

5. 3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V štúdiách toxicity boli dosiahnuté plazmatické koncentrácie lakózamidu podobné alebo iba mierne vyššie ako dávky pozorované u pacientov, čo ponecháva užšie alebo neponecháva žiadne rozpätie pre dávkovanie u ľudí. Farmakologická štúdia bezpečnosti s intravenózne podaným lakózamidom u psov v anestézii preukázala prechodné predĺženie PR intervalu a QRS komplexu a takisto zníženie krvného tlaku spôsobené s najväčšou pravdepodobnosťou kardiodepresívnym účinkom. Tieto prechodné zmeny začali pri rovnakom rozmedzí koncentrácie ako pri maximálnom odporúčanom klinickom dávkovaní. U psov a opíc rodu Cynomolgus v anestézii sa zistilo spomalenie atriálnej a ventrikulárnej vodivosti, atrioventrikulárny blok a atrioventrikulárna disociácia pri intravenóznych dávkach
15 – 60 mg/kg.

V štúdiách toxicity po opakovanom podávaní sa zistili mierne reverzibilné zmeny pečene u potkanov začínajúc pri približne trojnásobku klinickej expozície. Tieto zmeny zahŕňali nárast hmotnosti orgánu, hypertrofiu hepatocytov, zvýšené sérové koncentrácie pečeňových enzýmov a zvýšenie hodnoty celkového cholesterolu a triacylglycerolov. Okrem uvedenej hypertrofie hepatocytov neboli pozorované žiadne ďalšie histopatologické zmeny.

V štúdiách reprodukčnej a vývojovej toxicity na hlodavcoch a králikoch neboli zaznamenané žiadne teratogénne účinky, avšak bol pozorovaný nárast počtu mŕtvo narodených mláďat a úmrtí mláďat tesne po narodení a mierne zníženie veľkosti vrhu ako aj pokles pôrodnej hmotnosti pri maternálne
toxických dávkach u potkanov porovnateľných so systémovými dávkami pri predpokladanej klinickej expozícii. Vzhľadom na to, že expozíciu vyšším dávkam nebolo možné skúšať na zvieratách pre
maternálnu toxicitu, embryofetotoxický a teratogénny potenciál lakózamidu nie je možné úplne opísať.
Štúdie na potkanoch preukázali, že lakózamid a/alebo jeho metabolity ľahko prenikajú placentárnou bariérou.

Prejavy toxických účinkov u mláďat potkanov a psov sa kvalitatívne nelíšili od tých, ktoré sa pozorovali u dospelých zvierat. U mláďat potkanov sa pozorovala znížená telesná hmotnosť na úrovniach systémovej expozície, ktoré boli podobné očakávanej klinickej expozícii. U mláďat psov sa pozorovali prechodné a s dávkou súvisiace klinické prejavy v CNS na úrovniach systémovej expozície, ktoré boli nižšie ako očakávaná klinická expozícia.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

voda na injekcie chlorid sodný
kyselina chlorovodíková 0,86 % (na úpravu pH)

6.2 Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky.

Chemická a fyzikálna stabilita lieku zmiešaného s roztokmi na riedenie uvedenými v časti 6.6
a uchovávaného v sklenených fľašiach alebo PVC vakoch pri teplotách do 25 °C bola preukázaná počas 48 hodín.

Z mikrobiologického hľadiska sa má pripravený roztok použiť okamžite. Ak sa nepoužije okamžite, za čas uchovávania počas použitia a podmienky uchovávania pred použitím zodpovedá používateľ

kontrolovaných a validovaných aseptických podmienok.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 °C.
Podmienky na uchovávanie po riedení lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Injekčná liekovka z číreho skla typu I uzatvorená sivou chlórbutylovou gumovou zátkou potiahnutou vrstvou Flurotec a hliníkovým uzáverom s plastovým vyklápacím viečkom.

Balenia: 1x20 ml injekčná liekovka v samostatnej škatuľke, 5x20 ml a 10x20 ml injekčných liekoviek v spoločnej škatuľke.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Liek s časticami alebo zmenou sfarbenia sa nemá použiť.
Tento liek je len na jednorazové použitie, všetok nepoužitý roztok sa má zlikvidovať.
Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

Lacosamide Fresenius Kabi 10 mg/ml infúzny roztok je fyzikálne kompatibilný a chemicky stabilný najmenej 48 hodín, ak sa zmieša s nasledovnými roztokmi na riedenie a je uchovávaný v sklených fľašiach alebo PVC vakoch pri teplotách do 25 °C.

Roztoky na riedenie:
injekčný roztok chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %), injekčný roztok glukózy 50 mg/ml (5 %)
a Ringerov injekčný roztok s mliečnanom.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Fresenius Kabi s.r.o.
Na strži 1702/65, Nusle
140 00 Praha 4
Česká republika



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

21/0029/23-S



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

01/2023