KYSELINA ZOLEDRÓNOVÁ STADA 5 MG/100 ML INFÚZNY ROZTOK sol inf 1x100 ml/5 mg (liek.inj.skl.)

lýzu alebo končiace sa smrťou sa zriedka vyskytlo u pacientov so základným poškodením funkcie obličiek alebo s ktorýmkoľvek z rizikových faktorov opísaných vyššie.

Je potrebné vziať do úvahy nasledovné bezpečnostné opatrenia, aby sa minimalizovalo riziko
nežiaducich reakcií týkajúcich sa obličiek:
· Klírens kreatinínu sa má vypočítať na základe aktuálnej telesnej hmotnosti pomocou
Cockcroftovho-Gaultovho vzorca pred každou dávkou Kyseliny zoledrónovej STADA.
· Prechodné zvýšenie kreatinínu v sére môže byť väčšie u pacientov so základným poškodením
funkcie obličiek.
· Monitorovanie kreatinínu v sére sa má zvážiť u rizikových pacientov.
· Kyselina zoledrónová STADA sa má používať opatrne pri súbežnom použití s inými liekmi, ktoré môžu ovplyvniť funkciu obličiek (pozri časť 4.5).
· Pacientov, najmä starších pacientov a tých, ktorí dostávajú diuretickú liečbu, je potrebné pred podaním Kyseliny zoledrónovej STADA primerane hydratovať.
· Jednorazová dávka Kyseliny zoledrónovej STADA nemá byť väčšia ako 5 mg a podanie infúzie má trvať najmenej 15 minút (pozri časť 4.2).

Hypokalciémia
Prítomná hypokalciémia sa musí liečiť dostatočným prívodom vápnika a vitamínu D pred začatím
liečby Kyselinou zoledrónovou STADA (pozri časť 4.3). Iné poruchy metabolizmu minerálnych látok sa tiež musia účinne liečiť (napr. znížená tvorba parathormónu, intestinálna malabsorpcia vápnika). Lekári majú zvážiť klinické sledovanie týchto pacientov.

Pre Pagetovu chorobu kostí je charakteristický zvýšený kostný obrat. V dôsledku rýchleho nástupu
účinku kyseliny zoledrónovej na kostný obrat sa môže vyvinúť prechodná hypokalciémia, niekedy
symptomatická, ktorá zvyčajne dosahuje maximum počas prvých 10 dní po infúzii Kyseliny zoledrónovej STADA (pozri časť 4.8).

V súvislosti s podaním Kyseliny zoledrónovej STADA sa odporúča dostatočný prívod vápnika a vitamínu D. Okrem toho sa u pacientov s Pagetovou chorobou naliehavo odporúča zabezpečiť dostatočnú suplementáciu vápnika, zodpovedajúcu najmenej 500 mg elementárneho vápnika dvakrát denne, počas najmenej 10 dní po podaní Kyseliny zoledrónovej STADA (pozri časť 4.2). Pacientov je potrebné informovať o symptómoch hypokalciémie a primerane klinicky sledovať počas rizikového obdobia. U pacientov s Pagetovou chorobou sa pred infúziou Kyseliny zoledrónovej STADA odporúča stanoviť vápnik v sére.

U pacientov liečených bisfosfonátmi vrátane kyseliny zoledrónovej bola zriedkavo hlásená silná
bolesť kostí, kĺbov a/alebo svalov, príležitostne znemožňujúca pohyblivosť (pozri časť 4.8).

Osteonekróza čeľuste
Osteonekróza čeľuste sa zaznamenala po uvedení lieku na trh u pacientov, ktorí dostávali Kyselinu zoledrónovú STADA proti osteoporóze (pozri časť 4.8).

Začiatok liečby alebo nového cyklu liečby sa má odložiť u pacientov s nezahojenými otvorenými
léziami mäkkého tkaniva v ústach. Prehliadka chrupu s preventívnymi dentálnymi zákrokmi
a stanovenie individuálneho pomeru prínosu a rizika sa odporúča pred liečbou Kyselinou zoledrónovou STADA u pacientov so sprievodnými rizikovými faktormi.

Pri hodnotení rizika vzniku osteonekrózy čeľuste u pacienta sa má vziať do úvahy nasledovné:
- Účinnosť lieku, ktorý inhibuje resorpciu kostí (vyššie riziko pri silne účinných látkach), cesta podania (vyššie riziko pri parenterálnom podaní) a kumulatívna dávka liečby resorpcie kostí.
- Malignita, sprievodné choroby (napr. anémia, koagulopatie, infekcia), fajčenie.
- Súbežná liečba: kortikosteroidy, chemoterapia, inhibítory angiogenézy, rádioterapia v oblasti hlavy a krku.
- Nedostatočná hygiena ústnej dutiny, ochorenie periodontu, zle priliehajúce zubné náhrady, ochorenie zubov v anamnéze, invazívne dentálne zákroky, napr. extrakcie zubov.

Všetkým pacientom sa má odporučiť, aby počas liečby kyselinou zoledrónovou udržiavali náležitú
hygienu ústnej dutiny, chodili na bežné prehliadky chrupu a okamžite hlásili akékoľvek symptómy
týkajúce sa úst, napr. uvoľnenie zuba, bolesť alebo opuch, nehojace sa bolestivé miesta alebo výtok.
Invazívne dentálne zákroky sa počas liečby majú vykonávať opatrne a je potrebné sa im vyhnúť
krátko pred podaním kyseliny zoledrónovej alebo po ňom.

Plán liečby pacientov, u ktorých sa vyvinie osteonekróza čeľuste, majú zostaviť v úzkej spolupráci
ošetrujúci lekár a zubný lekár alebo stomatochirurg, ktorý je odborníkom na osteonekrózu čeľuste. Má
sa zvážiť dočasné prerušenie liečby kyselinou zoledrónovou až do vymiznutia ochorenia a oslabenia
faktorov prispievajúcich k riziku, pokiaľ je to možné.

Osteonekróza vonkajšieho zvukovodu
Pri používaní bisfosfonátov bola hlásená osteonekróza vonkajšieho zvukovodu, najmä v súvislosti s
dlhodobou liečbou. K možným rizikovým faktorom osteonekrózy vonkajšieho zvukovodu patrí
používanie steroidov a chemoterapia a/alebo miestne rizikové faktory, ako je infekcia alebo trauma.
Možnosť osteonekrózy vonkajšieho zvukovodu treba zvážiť u pacientov užívajúcich bisfosfonáty,
ktorí majú ušné symptómy vrátane chronických ušných infekcií.

Atypické zlomeniny stehennej kosti
Pri liečbe bisfosfonátmi boli hlásené atypické subtrochanterické a diafyzárne zlomeniny stehennej
kosti, predovšetkým u pacientov, ktorí sa dlhodobo liečili na osteoporózu. Tieto priečne alebo krátke
šikmé zlomeniny môžu vzniknúť kdekoľvek pozdĺž stehennej kosti, tesne pod malým trochanterom až
po suprakondylickú časť. K týmto zlomeninám dochádza po minimálnej alebo žiadnej traume a
u niektorých pacientov sa niekoľko týždňov až mesiacov pred vznikom úplnej zlomeniny stehennej
kosti vyskytne bolesť v stehne alebo slabine, pri zobrazovacom vyšetrení často spojená s
charakteristikami únavovej zlomeniny. Zlomeniny sú často bilaterálne, preto sa má u pacientov
liečených bisfosfonátmi, ktorí utrpeli zlomeninu stehennej kosti, vyšetriť aj kontralaterálna stehenná
kosť. Hlásené bolo tiež nedostatočné hojenie týchto zlomenín. U pacientov s podozrením na atypickú
zlomeninu stehennej kosti sa má na základe individuálneho zhodnotenia prínosu a rizika pre pacienta
zvážiť prerušenie liečby bisfosfonátmi.

Počas liečby bisfosfonátmi treba pacientov poučiť, aby hlásili akúkoľvek bolesť v stehne, bedre alebo
slabine a každého pacienta s takýmito príznakmi je potrebné vyšetriť na prítomnosť neúplnej
zlomeniny stehennej kosti.

Všeobecné
Incidenciu symptómov po dávke Kyseliny zoledrónovej STADA, ktoré sa vyskytujú počas prvých troch dní po podaní, možno znížiť podaním paracetamolu alebo ibuprofénu krátko po podaní Kyseliny zoledrónovej STADA.

Iné lieky, ktoré obsahujú ako liečivo kyselinu zoledrónovú, sa používajú pri onkologických
indikáciách. Pacienti liečení Kyselinou zoledrónovou STADA nemajú súbežne dostávať tieto lieky alebo akýkoľvek iný bisfosfonát, pretože kombinované účinky týchto látok nie sú známe.

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) na 100 ml injekčnú liekovku Kyseliny zoledrónovej STADA, t.j. je v podstate „bez sodíka“.

4.5 Liekové a iné interakcie

Štúdie interakcií s inými liekmi sa nevykonali. Kyselina zoledrónová sa systémovo nemetabolizuje a
neovplyvňuje ľudské enzýmy cytochrómu P450 in vitro (pozri časť 5.2). Kyselina zoledrónová sa
neviaže vo veľkej miere na bielkoviny plazmy (viaže sa približne 43-55 %), a preto sú
nepravdepodobné interakcie následkom vytesnenia liečiv s vysokou väzbou na bielkoviny.

Kyselina zoledrónová sa eliminuje vylučovaním obličkami. Opatrnosť je potrebná, keď sa kyselina
zoledrónová podáva spolu s liekmi, ktoré môžu významne ovplyvniť funkciu obličiek (napr.
aminoglykozidy alebo diuretiká, ktoré môžu spôsobiť dehydratáciu) (pozri časť 4.4).

U pacientov s poškodením funkcie obličiek sa môže zvýšiť systémová expozícia súbežne podávaným
liekom, ktoré sa vylučujú primárne obličkami.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy v reprodukčnom veku
Použitie Kyseliny zoledrónovej STADA sa neodporúča u žien v reprodukčnom veku.

Gravidita
Kyselina zoledrónová STADA je kontraindikovaná počas gravidity (pozri časť 4.3). Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití kyseliny zoledrónovej u gravidných žien. Štúdie s kyselinou zoledrónovou na zvieratách preukázali toxické účinky na reprodukciu vrátane malformácií (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko u ľudí.

Dojčenie
Kyselina zoledrónová STADA je kontraindikovaná počas laktácie (pozri časť 4.3). Nie je známe, či sa kyselina zoledrónová vylučuje do materského mlieka u ľudí.

Fertilita
Možné nežiaduce účinky kyseliny zoledrónovej na fertilitu parentálnej generácie a F1 sa hodnotili
u potkanov. Prejavili sa vystupňované farmakologické účinky, pri ktorých sa predpokladá súvislosť
s inhibíciou mobilizácie kostrového vápnika vyvolanou touto látkou, ktorá viedla k hypokalciémii
v období okolo pôrodu, čo je účinok bisfosfonátov ako skupiny, dystokii a predčasnému ukončeniu
štúdie. Tieto výsledky tak znemožnili určenie jednoznačného účinku Kyseliny zoledrónovej STADA na fertilitu u ľudí.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Nežiaduce reakcie napr. závraty, môžu ovplyvniť schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Zhrnutie profilu bezpečnosti
Celkový percentuálny podiel pacientov, u ktorých sa vyskytli nežiaduce reakcie, bol 44,7 % po prvej,
16,7 % po druhej a 10,2 % po tretej infúzii. Incidencia jednotlivých nežiaducich reakcií po prvej
infúzii bola: pyrexia (17,1 %), myalgia (7,8 %), ochorenie podobné chrípke (6,7 %), artralgia (4,8 %)
a bolesť hlavy (5,1 %). Incidencia týchto reakcií sa výrazne znižovala pri ďalších každoročných
dávkach Kyseliny zoledrónovej STADA. Väčšina týchto reakcií sa vyskytla počas prvých troch dní po podaní Kyseliny zoledrónovej STADA. Väčšina týchto reakcií bola mierna až stredne závažná a zmizla do troch dní od ich nástupu. Percentuálny podiel pacientov, u ktorých sa vyskytli nežiaduce reakcie, bol nižší v menšom klinickom skúšaní (19,5 % po prvej, 10,4 % po druhej a 10,7 % po tretej infúzii), v ktorom sa použila profylaxia proti nežiaducim reakciám.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
Nežiaduce reakcie v Tabuľke 1 sú zatriedené podľa orgánových systémov MedDRA a kategórie
frekvencií. Kategórie frekvencií sú definované pomocou nasledovnej konvencie: veľmi časté (≥1/10);
časté (≥1/100 až <1/10); menej časté (≥1/1 000 až <1/100); zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000); veľmi
zriedkavé (<1/10 000); neznáme (z dostupných údajov). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú
nežiaduce reakcie usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 1

Infekcie a nákazy	Menej časté	Chrípka, nazofaryngitída
Poruchy krvi a lymfatického systému	Menej časté	Anémia
Poruchy imunitného systému	Neznáme**	Reakcie z precitlivenosti vrátane zriedkavých prípadov bronchospazmu, urtikárie a angioedému a veľmi zriedkavých prípadov anafylaktickej reakcie/šoku
Poruchy metabolizmu a výživy	Časté Menej časté	Hypokalciémia* Znížená chuť do jedenia
Psychické poruchy	Menej časté	Nespavosť
Poruchy nervového systému	Časté Menej časté	Bolesť hlavy, závraty Letargia, parestézie, somnolencia, tremor, synkopa, dysgeúzia
Poruchy oka	Časté Menej časté Zriedkavé Neznáme**	Hyperémia očí Konjunktivitída, bolesť očí Uveitída, episkleritída, iritída Skleritída a paroftalmia
Poruchy ucha a labyrintu	Menej časté	Vertigo
Poruchy srdca a srdcovej činnosti	Časté Menej časté	Fibrilácia predsiení Palpitácie
Poruchy ciev	Menej časté Neznáme**	Hypertenzia, návaly tepla Hypotenzia (niektorí z pacientov mali základné rizikové faktory)
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Menej časté	Kašeľ, dyspnoe
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Časté ňMenej časté	Nauzea, vracanie, hnačka Dyspepsia, bolesť v hornej časti brucha, bolesť brucha, gastroezofágový reflux, zápcha, suchosť v ústach, ezofagitída, bolesť zubov, gastritída#
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Menej časté	Exantém, hyperhidróza, svrbenie, erytém
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Časté Menej časté Zriedkavé Veľmi zriedkavé Neznáme**	Myalgia, artralgia, bolesť kostí, bolesť chrbta, bolesť končatín Bolesť šije, stuhnutosť svalstva a kostry, opuch kĺbov, svalové kŕče, bolesť pliec, bolesť svalov a kostry hrudníka, bolesť svalstva a kostry, stuhnutosť kĺbov, artritída, svalová slabosť Atypické subtrochanterické a diafyzárne zlomeniny stehennej kosti† (skupinová nežiaduca reakcia na bisfosfonáty) Osteonekróza vonkajšieho zvukovodu (nežiaduca reakcia triedy bisfosfonátov) Osteonekróza čeľuste (pozri časti 4.4 a 4.8 Skupinové účinky)
Poruchy obličiek a močových ciest	Menej časté Neznáme**	Zvýšená hladina kreatinínu v krvi, polakizúria, proteinúria Poškodenie funkcie obličiek. Zriedkavé prípady zlyhania obličiek vyžadujúce dialýzu a zriedkavé prípady končiace sa smrťou sa zaznamenali u pacientov s už prítomnou dysfunkciou obličiek alebo inými rizikovými faktormi, napr. pokročilým vekom, pri súbežnom podávaní nefrotoxických liekov, súbežnej diuretickej liečbe alebo pri dehydratácii v období po infúzii (pozri časti 4.4 a 4.8 Skupinové účinky)
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Veľmi časté Časté Menej časté Neznáme**	Pyrexia Ochorenie podobné chrípke, zimnica, únava, asténia, bolesť, celková nevoľnosť, reakcia v mieste podania infúzie Periférny edém, smäd, reakcia akútnej fázy, nekardiálna bolesť v hrudníku Sekundárna dehydratácia pri symptómoch po podaní, napr. pyrexii, vracaní a hnačke
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	Časté Menej časté	Zvýšenie C-reaktívneho proteínu Zníženie vápnika v krvi

# Pozorované u pacientov súbežne užívajúcich glukokortikoidy.
* Časté iba pri Pagetovej chorobe.
** Založené na hláseniach po uvedení na trh. Frekvencia sa nedá odhadnúť z dostupných údajov.
† Zistené pri používaní po uvedení lieku na trh.

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Fibrilácia predsiení
V klinickom skúšaní HORIZON – Pivotal Fracture Trial [PFT] (pozri časť 5.1) celková incidencia
fibrilácie predsiení bola 2,5 % (96 z 3 862) u pacientok, ktoré dostávali Kyselinu zoledrónovú STADA, a 1,9 % (75 z 3 852) u pacientok, ktoré dostávali placebo. Výskyt fibrilácie predsiení ako závažnej nežiaducej udalosti bol zvýšený u pacientok, ktoré dostávali Kyselinu zoledrónovú STADA (1,3 %) (51 z 3 862) v porovnaní s pacientkami, ktoré dostávali placebo (0,6 %) (22 z 3 852). Mechanizmus, ktorý spôsobuje toto zvýšenie incidencie fibrilácie predsiení, nie je známy. V klinických skúšaniach pri osteoporóze (PFT, HORIZON – Recurrent Fracture Trial [RFT]) boli súhrnné incidencie fibrilácie predsiení porovnateľné pri Kyseline zoledrónovej STADA
(2,6 %) a placebe (2,1 %). Súhrnné incidencie fibrilácie predsiení ako závažnej nežiaducej udalosti
boli 1,3 % pri Kyseline zoledrónovej STADA a 0,8 % pri placebe.

Skupinové účinky:
Porucha funkcie obličiek
Kyselina zoledrónová sa spájala s poruchou funkcie obličiek, ktorá sa prejavila ako zhoršenie
funkcie obličiek (t.j. zvýšenie kreatinínu v sére) a v zriedkavých prípadoch ako akútne zlyhanie
obličiek. Porucha funkcie obličiek sa pozorovala po podaní kyseliny zoledrónovej najmä u
pacientov s už prítomnou dysfunkciou obličiek alebo s ďalšími rizikovými faktormi (napr. pokročilým
vekom, u onkologických pacientov s chemoterapiou, pri súčasnom užívaní nefrotoxických liekov, pri
súbežnej diuretickej liečbe, pri ťažkej dehydratácii), z ktorých väčšina dostávala dávku 4 mg každé
3-4 týždne, ale pozorovala sa u pacientov po jedinom podaní.

V klinických skúšaniach pri osteoporóze bola zmena klírensu kreatinínu (stanovený každý rok pred
podaním dávky) a incidencia zlyhania a zhoršenia funkcie obličiek porovnateľná počas troch rokov v
skupinách liečby Kyselinou zoledrónovou STADA aj placebom. Prechodné zvýšenie kreatinínu v sére sa pozorovalo počas 10 dní u 1,8 % pacientok liečených Kyselinou zoledrónovou STADA oproti
0,8 % pacientok, ktoré dostali placebo.

Hypokalciémia
V klinických skúšaniach pri osteoporóze približne 0,2 % pacientok malo zreteľný pokles hladiny
vápnika v sére (menej než 1,87 mmol/l) po podaní Kyseliny zoledrónovej STADA. Nepozorovali sa prípady symptomatickej hypokalciémie.

V klinických skúšaniach pri Pagetovej chorobe sa symptomatická hypokalciémia pozorovala
u približne 1 % pacientov a u všetkých sa upravila.

Podľa laboratórnych hodnotení došlo k prechodnému asymptomatickému poklesu hladín vápnika pod
rozmedzie normálnych referenčných hodnôt (menej ako 2,10 mmol/l) u 2,3 % pacientok liečených
Kyselinou zoledrónovou STADA v jednom veľkom klinickom skúšaní v porovnaní s 21 % pacientov liečených Kyselinou zoledrónovou STADA v klinických skúšaniach pri Pagetovej chorobe. Frekvencia hypokalciémie bola oveľa nižšia po ďalších infúziách.

Všetky pacientky v klinickom skúšaní pri postmenopauzálnej osteoporóze, pacienti v klinickom
skúšaní prevencie klinických zlomenín po zlomenine krčka stehennej kosti a v klinických skúšaniach
pri Pagetovej chorobe dostávali dostatočnú suplementáciu vitamínu D a vápnika (pozri tiež časť 4.2).
V klinickom skúšaní prevencie klinických zlomenín po nedávnej zlomenine krčka stehennej kosti sa
hladiny vitamínu D bežne nestanovovali, ale väčšina pacientov dostala saturačnú dávku vitamínu D
pred podaním Kyseliny zoledrónovej STADA (pozri časť 4.2).

Miestne reakcie
V jednom veľkom klinickom skúšaní boli hlásené po podaní kyseliny zoledrónovej miestne reakcie
v mieste podania infúzie (0,7 %), napr. sčervenenie, opuch a/alebo bolesť.

Osteonekróza čeľuste
Prevažne u pacientov s malignitami, ktorí dostávali lieky inhibujúce resorpciu kostí vrátane kyseliny
zoledrónovej, sa zaznamenali prípady osteonekrózy čeľuste (pozri časť 4.4). V jednom veľkom
klinickom skúšaní so 7 736 pacientkami bola osteonekróza čeľuste hlásená u jednej pacientky liečenej
Kyselinou zoledrónovou STADA a u jednej pacientky, ktorá dostávala placebo. Prípady osteonekrózy čeľuste boli hlásené pri používaní Kyseliny zoledrónovej STADA po jej uvedení na trh.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie
Klinické skúsenosti s akútnym predávkovaním sú obmedzené. Pacientov, ktorí dostali vyššie ako
odporúčané dávky, je potrebné starostlivo sledovať. V prípade predávkovania, ktoré má za následok
klinicky významnú hypokalciémiu, možno dosiahnuť zvrat perorálnou suplementáciou vápnika
a/alebo intravenóznou infúziou glukonátu vápenatého.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Liečivá na liečbu ochorení kostí, bisfosfonáty, ATC kód: M05BA08

Mechanizmus účinku
Kyselina zoledrónová patrí do skupiny bisfosfonátov obsahujúcich dusík a účinkuje primárne na kosti.
Je to inhibítor resorpcie kostí sprostredkovanej osteoklastami.

Farmakodynamické účinky
Selektívny účinok bisfosfonátov na kosť je založený na ich vysokej afinite k mineralizovanej kosti.

Hlavným molekulárnym cieľom kyseliny zoledrónovej v osteoklaste je enzým farnezylpyrofosfátsyntáza. Dlhé trvanie účinku kyseliny zoledrónovej možno pripísať jej vysokej
väzbovej afinite k aktívnemu miestu farnezylpyrofosfátsyntázy (FPP) a jej silnej väzbovej afinite ku
kostnému minerálu.

Liečba kyselinou zoledrónovou prudko znížila rýchlosť kostného obratu zo zvýšenej postmenopauzálnej hladiny na dolnú hranicu markerov resorpcie pozorovanú na 7. deň a markerov tvorby kosti v 12. týždni. Potom sa kostné markery ustálili v predmenopauzálnom rozmedzí hodnôt. Pri opakovanom každoročnom podávaní nedošlo k progresívnemu zníženiu markerov kostného obratu.

Klinická účinnosť v liečbe postmenopauzálnej osteoporózy (PFT)
Účinnosť a bezpečnosť kyseliny zoledrónovej 5 mg raz ročne počas 3 po sebe nasledujúcich rokov sa preukázali u postmenopauzálnych žien (7 736 žien vo veku 65–89 rokov), ktoré mali buď: T-skóre minerálnej denzity kostí (BMD) krčka stehennej kosti ≤ –1,5 a najmenej dve malé alebo jednu stredne ťažkú existujúcu zlomeninu stavca; alebo T-skóre BMD krčka stehennej kosti ≤ –2,5, s preukázanou
existujúcou zlomeninou stavca alebo bez nej. 85 % pacientok nedostalo predtým žiadny bisfosfonát.

Ženy, u ktorých sa hodnotila incidencia zlomenín stavcov, nedostávali súbežnú liečbu osteoporózy,
ktorá bola povolená u žien, ktoré sa zúčastnili na vyhodnotení zlomenín krčka stehennej kosti
a všetkých klinických zlomenín. Súbežná liečba osteoporózy pozostávala z kalcitonínu, raloxifénu,
tamoxifénu, hormonálnej substitučnej liečby a tibolónu, ale vylúčené boli iné bisfosfonáty. Všetky
ženy dostávali denne suplementy s 1 000 až 1 500 mg elementárneho vápnika a 400 až 1 200 IU
vitamínu D denne.

Účinok na morfometrické zlomeniny stavcov
Kyselina zoledrónová významne znížila incidenciu jednej alebo viacerých nových zlomenín stavcov počas troch rokov, a to už po prvom roku (pozri Tabuľku 2).

Tabuľka 2 Zhrnutie účinnosti pri zlomeninách stavcov po 12, 24 a 36 mesiacoch

Výsledok	Kyselina zoledrónová (%)	Placebo(%)	Absolútne zníženie incidencie zlomenín % (IS)	Relatívne zníženie incidencie zlomenín % (IS)
Najmenej jedna nová zlomenina stavca (0-1 rok)	1,5	3,7	2,2 (1,4, 3,1)	60 (43, 72)**
Najmenej jedna nová zlomenina stavca (0-2 roky)	2,2	7,7	5,5 (4,4, 6,6)	71 (62, 78)**
Najmenej jedna nová zlomenina stavca (0-3 roky)	3,3	10,9	7,6 (6,3, 9,0)	70 (62, 76)**
** p <0,0001

U pacientov vo veku 75 rokov a starších liečených kyselinou zoledrónovou sa znížilo riziko zlomenín stavcov o 60 % v porovnaní s pacientmi, ktorí dostávali placebo (p<0,0001).

Účinok na zlomeniny krčka stehennej kosti
Pri kyseline zoledrónovej sa preukázal účinok pretrvávajúci počas 3 rokov, ktorý viedol k zníženiu rizika zlomenín krčka stehennej kosti o 41 % (95 % IS, 17 % až 58 %). Výskyt zlomenín krčka stehennej kosti bol 1,44 % u pacientok liečených kyselinou zoledrónovou v porovnaní s 2,49 % u pacientok, ktoré dostávali placebo. Riziko sa znížilo o 51 % u pacientok, ktoré v minulosti nedostávali bisfosfonáty, a o 42 % u žien, ktoré mali povolenú súbežnú liečbu osteoporózy.

Účinok na všetky klinické zlomeniny
Všetky klinické zlomeniny boli dokázané rádiograficky a/alebo klinicky. Zhrnutie výsledkov sa
uvádza v Tabuľke 3.

Tabuľka 3 Porovnania incidencie kľúčových klinických ukazovateľov zlomenín medzi
druhmi liečby počas 3 rokov

Výsledok	Kyselina zoledrónová (N=3 875) výskyt udalostí (%)	Placebo (N=3 861) výskyt udalostí (%)	Absolútne zníženie výskytu zlomenín % (IS)	Relatívne zníženie rizika incidencie zlomenín % (IS)
Akákoľvek klinická zlomenina (1)	8,4	12,8	4,4 (3,0, 5,8)	33 (23, 42)**
Klinická zlomenina stavca (2)	0,5	2,6	2,1 (1,5, 2,7)	77 (63, 86)**
Zlomenina inej kosti ako stavca (1)	8,0	10,7	2,7 (1,4, 4,0)	25 (13, 36)*
*hodnota p<0,001, **hodnota p<0,0001 (1) Okrem zlomenín prstov a kostí tváre (2) Vrátane klinických zlomenín hrudníka a klinických zlomenín lumbálnych stavcov

Účinok na minerálnu denzitu kostí (BMD)
Kyselina zoledrónová významne zvýšila BMD v lumbálnej chrbtici, bedrovom kĺbe a distálnej vretennej kosti v porovnaní s liečbou placebom vo všetkých sledovaných časoch (6, 12, 24 a 36 mesiacov). V porovnaní s placebom liečba kyselinou zoledrónovou za 3 roky viedla k zvýšeniu BMD v lumbálnej chrbtici o 6,7 %, v celom bedrovom kĺbe o 6,0 %, v krčku stehennej kosti o 5,1 % a v distálnej vretennej kosti o 3,2 %.

Histológia kostí
Biopsie kosti z bedrového hrebeňa sa získali 1 rok po podaní tretej ročnej dávky od 152 postmenopauzálnych pacientok s osteoporózou, ktoré dostávali kyselinu zoledrónovú (N=82) alebo placebo (N=70). Histomorfometrická analýza ukázala zníženie kostného obratu o 63 %. U pacientok liečených kyselinou zoledrónovou sa nezistila osteomalácia, fibróza kostnej drene ani tvorba vláknitej kosti. Značenie tetracyklínom bolo detekovateľné vo všetkých 82 biopsiách získaných od pacientok liečených kyselinou zoledrónovou, okrem jednej. Analýza pomocou mikropočítačovej tomografie (μCT) ukázala zvýšený objem trabekulárnej kosti a zachovanie stavby trabekulárnej kosti u pacientok liečených kyselinou zoledrónovou v porovnaní s placebom.

Markery kostného obratu
V pravidelných intervaloch počas klinického skúšania sa hodnotila alkalická fosfatáza špecifická pre
kosť (BSAP), N-koncový propeptid kolagénu typu I v sére (P1NP) a beta-C-telopeptidy v sére (b-
CTx) v podsúboroch s počtom od 517 do 1 246 pacientok. Liečba kyselinou zoledrónovou v dávke 5 mg raz ročne významne znížila BSAP o 30 % oproti východiskovej hodnote po 12 mesiacoch a pokles pretrval na 28 % pod východiskovou hodnotou po 36 mesiacoch. P1NP sa významne znížil o 61 % oproti východiskovej hodnote po 12 mesiacoch a pokles pretrval na 52 % pod východiskovou hodnotou po 36 mesiacoch. B-CTx sa významne znížili o 61 % oproti východiskovej hodnote po 12 mesiacoch a pokles pretrval na 55 % pod východiskovou hodnotou po 36 mesiacoch. Počas celého tohto obdobia markery kostného obratu na konci každého roka boli v predmenopauzálnom rozmedzí. Opakované podávanie neviedlo k ďalšiemu zníženiu markerov kostného obratu.

Účinok na telesnú výšku
V trojročnom klinickom skúšaní sa pri osteoporóze každoročne merala výška v stoji pomocou
výškomeru. V skupine kyseliny zoledrónovej bola strata telesnej výšky približne o 2,5 mm menšia v porovnaní s placebom (95 % IS: 1,6 mm, 3,5 mm) [p<0,0001].

Počet dní nespôsobilosti
Kyselina zoledrónová významne znížila priemerný počet dní obmedzenej aktivity o 17,9 dní a pokoja na lôžku pre bolesť chrbta o 11,3 dní v porovnaní s placebom a významne znížila priemerný počet dní obmedzenej aktivity o 2,9 dní a pokoja na lôžku pre zlomeniny o 0,5 dňa v porovnaní s placebom (všetky p<0,01).

Klinická účinnosť v liečbe osteoporózy u pacientov so zvýšeným rizikom zlomenín po nedávnej
zlomenine krčka stehennej kosti (RFT)
Incidencia klinických zlomenín vrátane zlomenín stavcov, zlomenín iných kostí ako stavcov a
zlomenín krčka stehennej kosti sa vyhodnotila u 2 127 mužov a žien vo veku 50-95 rokov (priemerný
vek 74,5 rokov) s nedávnou (počas uplynulých 90 dní) zlomeninou krčka stehennej kosti následkom
minimálnej traumy, ktorí boli sledovaní v priemere 2 roky počas liečby skúšaným liekom (kyselina zoledrónová). Približne 42 % pacientov malo T-skóre BMD krčka stehennej kosti nižšie ako -2,5 a približne 45 % pacientov malo T-skóre BMD krčka stehennej kosti vyššie ako -2,5. Kyselina zoledrónová sa podávala raz za rok, kým najmenej 211 pacientov z populácie v klinickom skúšaní potvrdilo klinické zlomeniny. Hladiny vitamínu D sa bežne nestanovovali, ale väčšina pacientov dostala 2 týždne pred infúziou saturačnú dávku vitamínu D (50 000 až 125 000 IU perorálne alebo intramuskulárne). Všetci účastníci dostávali suplementáciu 1 000 až 1 500 mg elementárneho vápnika a 800 až 1 200 IU vitamínu D denne. 95 % pacientov dostalo infúziu dva alebo viac týždňov po ošetrení zlomeniny krčka stehennej kosti a medián času podania infúzie bol približne šesť týždňov po ošetrení zlomeniny krčka stehennej kosti. Primárna premenná účinnosti bola incidencia klinických zlomenín počas trvania klinického skúšania.

Účinok na všetky klinické zlomeniny
Incidencie kľúčových klinických ukazovateľov zlomenín uvádza Tabuľka 4.

Tabuľka 4 Porovnania incidencie kľúčových klinických ukazovateľov zlomenín
medzi druhmi liečby

Výsledok	Kyselina zoledrónová (N=1 065) výskyt udalostí (%)	Placebo (N=1 062) výskyt udalostí (%)	Absolútne zníženie výskytu zlomenín % (IS)	Relatívne zníženie rizika incidencie zlomenín % (IS)
Akákoľvek klinická zlomenina (1)	8,6	13,9	5,3 (2,3, 8,3)	35 (16, 50)**
Klinická zlomenina stavca (2)	1,7	3,8	2,1 (0,5, 3,7)	46 (8, 68)*
Zlomenina inej kosti ako stavca (1)	7,6	10,7	3,1 (0,3, 5,9)	27 (2, 45)*
*hodnota p<0,05, **hodnota p<0,01 (1) Okrem zlomenín prstov a kostí tváre (2) Vrátane klinických zlomenín hrudníka a klinických zlomenín lumbálnych stavcov

Klinické skúšanie nebolo navrhnuté na stanovenie významných rozdielov v počte zlomenín krčka
stehennej kosti, ale pozorovala sa tendencia k zníženiu nových zlomenín krčka stehennej kosti.

Mortalita zo všetkých príčin bola 10 % (101 pacientov) v skupine liečenej kyselinou zoledrónovou v porovnaní s 13 % (141 pacientov) v skupine placeba. Zodpovedá to zníženiu rizika mortality zo všetkých príčin o 28 % (p=0,01).

Incidencia spomaleného hojenia zlomeniny krčka stehennej kosti bola porovnateľná pri kyseline zoledrónovej (34 [3,2 %]) a placebe (29 [2,7 %]).

Účinok na minerálnu denzitu kosti (BMD)
V klinickom skúšaní HORIZON-RFT liečba kyselinou zoledrónovou významne zvýšila BMD celého bedrového kĺbu a krčka stehennej kosti oproti liečbe placebom v každom čase. Liečba kyselinou zoledrónovou viedla v porovnaní s placebom počas 24 mesiacov k zvýšeniu BMD o 5,4 % v celom bedrovom kĺbe a o 4,3 % v krčku stehennej kosti.

Klinická účinnosť u mužov
V klinickom skúšaní HORIZON-RFT bolo do štúdie randomizovaných 508 mužov a u 185 pacientov
sa stanovila BMD po 24 mesiacoch. V porovnaní s účinkami pozorovanými u postmenopauzálnych
žien v klinickom skúšaní HORIZON-PFT sa po 24 mesiacoch u pacientov liečených kyselinou zoledrónovou pozorovalo podobné významné zvýšenie BMD v celom bedrovom kĺbe o 3,6 %. Klinické skúšanie nebolo určené na preukázanie poklesu klinických zlomenín u mužov; incidencia klinických zlomenín bola 7,5 % u mužov liečených kyselinou zoledrónovou oproti 8,7 % pri placebe.'
V ďalšom klinickom skúšaní u mužov (štúdia CZOL446M2308) bola infúzia kyseliny zoledrónovej raz za rok noninferiórna alendronátu raz týždenne vzhľadom na percentuálnu zmenu BMD v lumbálnej chrbtici v 24. mesiaci oproti východiskovej hodnote.

Klinická účinnosť pri osteoporóze spojenej s dlhodobou systémovou liečbou glukokortikoidmi
Účinnosť a bezpečnosť kyseliny zoledrónovej v liečbe a prevencii osteoporózy spojenej s dlhodobou systémovou liečbou glukokortikoidmi sa hodnotila v randomizovanom, multicentrickom, dvojito zaslepenom, stratifikovanom klinickom skúšaní kontrolovanom účinným liekom u 833 mužov a žien vo veku 18-85 rokov (priemerný vek u mužov 56,4 rokov; u žien 53,5 rokov), ktorí dostávali perorálne
> 7,5 mg/deň prednizónu (alebo ekvivalent). Pacienti boli stratifikovaní podľa dĺžky používania
glukokortikoidov pred randomizáciou (≤ 3 mesiace oproti > 3 mesiace). Klinické skúšanie trvalo
jeden rok. Pacienti boli randomizovaní buď na podanie jednorazovej infúzie kyseliny zoledrónovej 5 mg, alebo na perorálnu liečbu risedronátom 5 mg denne počas jedného roka. Všetci účastníci dostávali denne suplementy 1 000 mg elementárneho vápnika a 400 až 1 000 IU vitamínu D. Účinnosť sa preukázala, ak sa noninferiorita oproti risedronátu následne prejavila v percentuálnej zmene BMD v lumbálnej chrbtici po 12 mesiacoch oproti východiskovým hodnotám v subpopuláciách prevencie aj liečby. Väčšina pacientov naďalej dostávala glukokortikoidy počas jedného roka trvania klinického skúšania.

Účinok na minerálnu denzitu kostí (BMD)
Zvýšenie BMD bolo významne väčšie v skupine liečenej kyselinou zoledrónovou v lumbálnej chrbtici a v krčku stehennej kosti po 12 mesiacoch v porovnaní s risedronátom (všetky p<0,03). V subpopulácii pacientov, ktorí dostávali glukokortikoidy pred randomizáciou dlhšie ako 3 mesiace, kyselina zoledrónová zvýšila BMD lumbálnej chrbtice o 4,06 % oproti 2,71 % pri risedronáte (priemerný rozdiel: 1,36 %; p<0,001). V subpopulácii pacientov, ktorí dostávali glukokortikoidy pred randomizáciou 3 mesiace alebo kratšie, Kyselina zoledrónová zvýšila BMD lumbálnej chrbtice o 2,60 % oproti 0,64 % pri risedronáte (priemerný rozdiel: 1,96 %; p<0,001). Klinické skúšanie nebolo zamerané na preukázanie poklesu počtu klinických zlomenín v porovnaní s risedronátom. Incidencia zlomenín bola 8 u pacientov liečených kyselinou zoledrónovou oproti 7 u pacientov liečených risedronátom (p=0,8055).

Klinická účinnosť v liečbe Pagetovej choroby kostí
Kyselina zoledrónová sa sledovala u pacientov a pacientok vo veku nad 30 rokov s primárne ľahkou až stredne ťažkou Pagetovou chorobou kostí (v čase zaradenia do klinického skúšania bol medián ich hladiny alkalickej fosfatázy v sére 2,6–3,0-násobkom hornej hranice vekovo špecifického normálneho
referenčného rozmedzia), potvrdenou rádiografickými dôkazmi.

Účinnosť jednej infúzie 5 mg kyseliny zoledrónovej v porovnaní s dennými dávkami 30 mg
risedronátu počas 2 mesiacov sa preukázala v dvoch porovnávacích klinických skúšaniach trvajúcich
6 mesiacov. Po 6 mesiacoch sa pri kyseline zoledrónovej preukázala odpoveď na liečbu 96 % (169/176) a podiel normalizácie sérovej alkalickej fosfatázy (SAP) 89 % (156/176) v porovnaní so 74 % (127/171) a 58 % (99/171) pri risedronáte (všetky p<0,001).

Pri spojení výsledkov sa pozoroval podobný pokles skóre intenzity bolesti a rušenia bolesťou po
6 mesiacoch oproti východiskovým hodnotám pri kyseline zoledrónovej a risedronáte.

Pacienti s odpoveďou na liečbu na konci základného klinického skúšania trvajúceho 6 mesiacov boli
vhodní pre zaradenie do dlhšieho obdobia následného sledovania. Zo 153 pacientov liečených
kyselinou zoledrónovou a 115 pacientov liečených risedronátom, ktorí sa zúčastnili predĺženého observačného klinického skúšania trvajúceho v priemere 3,8 rokov od podania, bol podiel pacientov, ktorí ukončili predĺžené observačné obdobie pre nutnosť opakovania liečby (klinické posúdenie), vyšší pri risedronáte (48 pacientov, alebo 41,7 %) v porovnaní s kyselinou zoledrónovou (11 pacientov, alebo 7,2 %). Priemerný čas do ukončenia predĺženého observačného obdobia pre nutnosť opakovania
liečby Pagetovej choroby od iniciálnej dávky bol dlhší pri kyseline zoledrónovej (7,7 rokov) ako pri
risedronáte (5,1 rokov).

Šiesti pacienti, u ktorých sa dosiahla terapeutická odpoveď 6 mesiacov po podaní kyseliny zoledrónovej a neskôr u nich došlo k relapsu choroby počas dlhšieho obdobia následného sledovania, boli opakovane liečení kyselinou zoledrónovou po priemernom čase 6,5 rokov od iniciálnej liečby do opakovania liečby. Piati zo 6 pacientov mali SAP v rozmedzí normálnych hodnôt po 6 mesiacoch (posledné pozorovanie prenesené, LOCF).

Histológia kosti sa vyhodnotila u 7 pacientov s Pagetovou chorobou 6 mesiacov po liečbe 5 mg
kyseliny zoledrónovej. Výsledky biopsie kosti ukázali kosť normálnej kvality bez dôkazu zhoršenej
prestavby kosti a bez dôkazu porúch mineralizácie. Tieto výsledky boli v súlade s normalizáciou
kostného obratu dokázanou biochemickými markermi.

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s kyselinou zoledrónovou vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pre Pagetovu chorobu kostí, osteoporózu u postmenopauzálnych žien pri zvýšenom riziku zlomenín, osteoporózu u mužov pri zvýšenom riziku zlomenín a pre prevenciu klinických zlomenín po zlomenine krčka stehennej kosti u mužov a žien (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Pri jednorazových a opakovaných infúziách trvajúcich 5 a 15 minút, ktorými sa podalo 2, 4, 8 a 16 mg
kyseliny zoledrónovej 64 pacientom, sa zistili nasledujúce farmakokinetické údaje, ktoré nezáviseli od
dávky.

Distribúcia
Po začatí infúzie kyseliny zoledrónovej sa plazmatické koncentrácie liečiva rýchlo zvýšili a dosiahli
maximum na konci podania infúzie, po ktorom nasledoval rýchly pokles na < 10 % maxima po
4 hodinách a < 1 % maxima po 24 hodinách s následným dlhým obdobím veľmi nízkych koncentrácií
nepresahujúcich 0,1 % maximálnych hladín.

Eliminácia
Intravenózne podaná kyselina zoledrónová sa eliminuje trojfázovým procesom: rýchle dvojfázové
vymiznutie zo systémového obehu s polčasmi t_1/2a 0,24 a t_1/2b 1,87 hodiny, po ktorých nasleduje dlhá
eliminačná fáza s konečným polčasom eliminácie t_½γ 146 hodín. Po opakovanom podávaní každých
28 dní nedošlo k akumulácii liečiva v plazme. Fázy včasnej distribúcie (α a β s hodnotami t_½
uvedenými vyššie) pravdepodobne predstavujú rýchle vychytávanie do kosti a vylučovanie obličkami.

Kyselina zoledrónová sa nemetabolizuje a vylučuje sa nezmenená obličkami. Počas prvých 24 hodín
sa v moči nájde 39 ± 16 % podanej dávky, zatiaľ čo zvyšok sa v zásade viaže na tkanivo kostí. Toto
vychytávanie do kosti je spoločné pre všetky bisfosfonáty a pravdepodobne je dôsledkom štruktúrnej
analógie s pyrofosfátom. Tak ako aj pri iných bisfosfonátoch je retenčný čas kyseliny zoledrónovej
v kostiach veľmi dlhý. Z kostného tkaniva sa veľmi pomaly uvoľňuje späť do systémového obehu a
vylučuje sa obličkami. Celkový telesný klírens je 5,04 ± 2,5 l/hod, a to nezávisle od dávky a bez
ovplyvnenia pohlavím, vekom, rasou a telesnou hmotnosťou. Ukázalo sa, že odchýlky plazmatického
klírensu kyseliny zoledrónovej medzi jedincami sú 36 % a u jedincov 34 %. Predĺženie infúzie z 5 na
15 minút znížilo koncentráciu kyseliny zoledrónovej na konci infúzie o 30 %, ale neovplyvnilo plochu
pod krivkou koncentrácie v plazme oproti času.

Farmakokinetický/farmakodynamický vzťah
Štúdie interakcií kyseliny zoledrónovej s inými liekmi sa nevykonali. Pretože kyselina zoledrónová sa
u ľudí nemetabolizuje a zistilo sa, že látka má malú alebo žiadnu schopnosť účinkovať ako priamy
a/alebo ireverzibilný inhibítor enzýmov P450 závislý od metabolizmu, nie je pravdepodobné, že
kyselina zoledrónová zníži metabolický klírens látok metabolizovaných prostredníctvom enzýmových
systémov cytochrómu P450. Kyselina zoledrónová sa neviaže vo veľkej miere na bielkoviny plazmy
(viaže sa približne 43-55 %) a väzba nezávisí od koncentrácie. Preto sú nepravdepodobné interakcie
následkom vytesnenia liečiv s vysokou väzbou na bielkoviny.

Osobitné skupiny pacientov (pozri časť 4.2)

Porucha funkcie obličiek
Určil sa vzťah medzi obličkovým klírensom kyseliny zoledrónovej a klírensom kreatinínu, pričom
obličkový klírens predstavoval 75 ± 33 % klírensu kreatinínu, ktorého priemerná hodnota
u 64 sledovaných pacientov bola 84 ± 29 ml/min (rozmedzie 22 až 143 ml/min). Malé pozorované
zvýšenia AUC_(0-24hod), približne o 30 % až 40 % pri ľahkom až stredne ťažkom poškodení funkcie
obličiek v porovnaní s pacientom s normálnou funkciou obličiek, a skutočnosť, že pri opakovanom
podávaní nedochádza k akumulácii liečiva bez ohľadu na funkciu obličiek, naznačujú, že úpravy
dávky kyseliny zoledrónovej pri ľahkom (Cl_cr = 50–80 ml/min) a stredne ťažkom poškodení funkcie
obličiek po hodnotu klírensu kreatinínu 35 ml/min nie sú potrebné. Použitie Kyseliny zoledrónovej STADA u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 35 ml/min) je kontraindikované pre zvýšené riziko zlyhania obličiek u tejto skupiny.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Akútna toxicita
Najvyššia neletálna jednorazová intravenózna dávka bola 10 mg/kg telesnej hmotnosti u myší a
0,6 mg/kg u potkanov. V štúdiách jednorazovej dávky v infúzii podanej počas 15 minút psy dobre
znášali bez účinkov na obličky 1,0 mg/kg (6-násobok odporúčanej terapeutickej expozície u ľudí
založenej na AUC).

Subchronická a chronická toxicita
V štúdiách intravenóznych infúzií sa stanovila znášanlivosť kyseliny zoledrónovej v obličkách
potkanov, ktorým sa podalo 0,6 mg/kg ako 15 minút trvajúca infúzia v 3-dňových intervaloch celkovo
šesťkrát (do kumulatívnej dávky, ktorá zodpovedala hladinám AUC predstavujúcim asi 6-násobok
terapeutickej expozície u ľudí), zatiaľ čo päť infúzií 0,25 mg/kg trvajúcich 15 minút podaných v
intervaloch 2–3 týždňov (kumulatívna dávka, ktorá zodpovedala 7-násobku terapeutickej expozície u
ľudí) dobre znášali psy. V štúdiách podania ako intravenózny bolus sa dobre znášané dávky znižovali
s predlžujúcim sa trvaním štúdie: počas 4 týždňov dobre znášali potkany 0,2 a psy 0,02 mg/kg denne,
ale pri podávaní počas 52 týždňov potkany len 0,01 mg/kg a psy 0,005 mg/kg.

Dlhodobejšie opakované podávanie pri kumulatívnych expozíciách dostatočne prevyšujúcich
maximum plánované pre expozíciu u ľudí vyvolalo toxické účinky v iných orgánoch, vrátane
gastrointestinálneho traktu a pečene, a v mieste intravenózneho podania. Klinická významnosť týchto
nálezov nie je známa. Najčastejší nález v štúdiách opakovaného podávania predstavovalo zväčšovanie
primárnej spongiózy v metafýzach dlhých kostí u rastúcich zvierat pri takmer všetkých dávkach, čo je
nález, ktorý je v súlade s farmakologickou antiresorpčnou aktivitou zlúčeniny.

Reprodukčná toxicita
Teratologické štúdie sa vykonali na dvoch živočíšnych druhoch, v oboch prípadoch pri subkutánnom
podaní. Teratogenita sa pozorovala u potkanov pri dávkach ≥ 0,2 mg/kg a prejavila sa vonkajšími,
vnútornými a kostrovými malformáciami. Dystokia sa pozorovala pri najnižšej dávke (0,01 mg/kg
telesnej hmotnosti) skúšanej u potkanov. Žiadne teratogénne účinky alebo účinky na embryo/fétus sa
nepozorovali u králikov, hoci toxicita pre matky bola výrazná pri 0,1 mg/kg následkom znížených
hladín vápnika v sére.

Mutagenita a karcinogénny potenciál
Kyselina zoledrónová nebola mutagénna vo vykonaných testoch mutagenity a testy na karcinogenitu
neposkytli žiadne dôkazy o karcinogénnom potenciáli.


6. FARMACEUTICKﾉ INFORMﾁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Manitol (E421)
citronan sodný (E331)
voda na injekcie

6.2 Inkompatibility

Tento liek nesmie prísť do styku so žiadnymi roztokmi obsahujúcimi vápnik. Kyselina zoledrónová STADA sa nesmie miešať alebo podať intravenózne so žiadnymi inými liekmi.

6.3 Čas použiteľnosti

Neotvorená injekčná liekovka: 3 roky
Chemická a fyzikálna stabilita počas používania bola preukázaná počas 24 hodín pri 25 °C a teplote 2-8 °C. Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť okamžite. Ak sa nepoužije okamžite, používateľ zodpovedá za čas uchovávania po prvom otvorení a podmienky pred použitím, čo normálne nemá byť dlhšie ako 24 hodín pri 2°C - 8°C.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie. Podmienky na uchovávanie po
prvom otvorení lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

100 ml roztok je balený v čírych sklenených injekčných liekovkách typu I zvnútra obalených oxidom kremičitým, uzatvorených brómbutylovými gumovými zátkami pokrytými fluórovaným polymérom a neobalenými brómbutylovými gumovými zátkami a utesnených hliníkovo-polypropylénovými odklopiteľnými viečkami.

1, 4 x 1 a 5 x 1 injekčná liekovka.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Len na jednorazové použitie.
Má sa použiť len číry, nesfarbený roztok bez cudzorodých častíc.

Ak je roztok schladený, nechajte ho pred podaním zohriať na izbovú teplotu.
Počas prípravy infúzie sa musia dodržiavať aseptické postupy.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

STADA Arzneimittel AG
Stadastrasse 2-16
61118 Bad Vilbel
Nemecko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

87/0340/17-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

11/2017








PODMIENKY ALEBO OBMEDZENIA TÝKAJÚCE SA BEZPEČNÉHO A ÚČINNÉHO
POUŽÍVANIA LIEKU

· Plán riadenia rizík (RMP)
Držiteľ rozhodnutia o registrácii (MAH) vykoná požadované činnosti a zásahy v rámci dohľadu
nad liekmi, ktoré sú podrobne opísané v odsúhlasenom RMP predloženom v module 1.8.2
registračnej dokumentácie a v rámci všetkých ďalších aktualizácií plánu riadenia rizík.

Aktualizovaný RMP je potrené predložiť:
· na žiadosť Európskej agentúry pre lieky,
· vždy v prípade zmeny systému riadenia rizík, predovšetkým v dôsledku získania nových
informácií, ktoré môžu viesť k výraznej zmene pomeru prínosu a rizika, alebo v dôsledku
dosiahnutia dôležitého medzníka (v rámci dohľadu nad liekmi alebo minimalizácie rizika).

V prípade, že sa dátum predloženia periodicky aktualizovanej správy o bezpečnosti lieku (PSUR)
zhoduje s dátumom aktualizácie RMP, môžu sa predložiť súčasne.

· Dodatočné opatrenia na minimalizáciu rizika
MAH zabezpečí, aby sa aktualizoval edukačný program zavedený pre schválené indikácie liečby
osteoporózy u postmenopauzálnych žien a u mužov pri zvýšenom riziku zlomenín, vrátane tých s
nedávnou zlomeninou krčka stehnovej kosti následkom minimálnej traumy, a liečba osteoporózy
spojenej s dlhodobou systémovou liečbou glukokortikoidmi u postmenopauzálnych žien a u mužov, u
ktorých je zvýšené riziko zlomenín. Edukačný program obsahuje nasledovné:
· Edukačný materiál pre lekára
· Balík informácií pre pacientov

Edukačný materiál pre lekára má obsahovať nasledovné kľúčové prvky:
· Súhrn charakteristických vlastností lieku
· Karta na pripomenutie s nasledujúcimi kľúčovými údajmi:

• Potreba vypočítať klírens kreatinínu na základe aktuálnej telesnej hmotnosti pomocou Cockcroftovho-Gaultovho vzorca pred každým podaním Kyseliny zoledrónovej STADA
• Kontraindikácia u pacientov s klírensom kreatinínu < 35 ml/min
• Kontraindikácia použitia počas gravidity a u dojčiacich žien pre potenciálnu teratogenitu
• Potreba zabezpečiť primeranú hydratáciu pacienta, predovšetkým pacientov v pokročilom veku a tých, ktorí dostávajú diuretickú liečbu
• Nutnosť podať infúziu Kyseliny zoledrónovej STADA pomaly, počas najmenej 15 minút
• Režim podávania raz za rok
• V súvislosti s podaním Kyseliny zoledrónovej STADA sa odporúča dostatočný prívod vápnika a vitamínu D
• Potreba primeranej fyzickej aktivity, nefajčenia a zdravej výživy

· Balík informácií pre pacientov

Je potrebné poskytnúť balík informácií pre pacientov, ktorý má obsahovať nasledovné kľúčové
údaje:
· Kontraindikácia u pacientov so závažnými problémami s obličkami
· Kontraindikácia použitia počas gravidity a u dojčiacich žien
· Potreba dostatočnej suplementácie vápnika a vitamínu D, primeranej fyzickej aktivity, nefajčenia a zdravej výživy
· Kľúčové príznaky a prejavy závažných nežiaducich reakcií
· Kedy vyhľadať ošetrenie u poskytovateľa zdravotnej starostlivosti

Balík informácií pre pacientov má okrem toho obsahovať nasledovné dokumenty:
· Písomná informácia pre používateľa
· Karta na pripomenutie pre pacienta s údajmi o osteonekróze čeľuste