KOLBAM 50 MG TVRDÉ KAPSULY cps dur 90x50 mg (fľ.HDPE)

Vplyv jedla na biologickú dostupnosť kyseliny cholovej sa neskúmal. Teoreticky je však možné, že podávanie  jedla  môže  zvýšiť  biologickú  dostupnosť  kyseliny  cholovej  a  zlepšiť  znášanlivosť. Odporúča sa užívať kyselinu cholovú spolu s jedlom (pozri časť 4.2).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
Údaje o bezpečnosti používania kyseliny cholovej u gravidných žien sú obmedzené. U žien užívajúcich kyselinu cholovú boli hlásené gravidity s normálnym výsledkom.
Obmedzené údaje zo štúdií na zvieratách nepoukazujú na priamu reprodukčnú toxicitu (pozri
časť 5.3). Použitie kyseliny cholovej počas gravidity sa má vziať do úvahy, pokiaľ lekár usúdi, že prínosy pre pacientku prevyšujú možné riziko.

Laktácia
Informácie o vylučovaní kyseliny cholovej a jej metabolitov do ľudského mlieka sú nedostatočné. Dostupné údaje u zvierat preukázali vylučovanie kyseliny cholovej do mlieka (pozri časť 5.3). Pri použití terapeutických dávok sa neočakávajú žiadne účinky na dojčených novorodencov/dojčatá, keďže systémová expozícia dojčiacich žien kyseline cholovej je zanedbateľná (pozri časť 5.2). Kyselina
cholová sa môže použiť počas laktácie, ak lekár usúdi, že prínosy pre pacientku prevyšujú možné riziko.

Fertilita
K dispozícii nie sú žiadne údaje o vplyve kyseliny cholovej na fertilitu. Pri použití terapeutických
dávok sa neočakáva žiadny vplyv na fertilitu.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie skúmajúce vplyv lieku na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Kyselina cholová nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Zhrnutiebezpečnostnéhoprofilu
Nežiaduce reakcie u pacientov (dospelých aj detí) užívajúcich kyselinu cholovú sú zvyčajne mierne až stredne závažné. V ďalej uvedenej tabuľke sa nachádzajú hlavné pozorované reakcie. Tieto udalosti boli prechodné a zvyčajne nenarúšali liečbu.

Tabuľkovýzoznamnežiaducichreakcií
Na základe údajov z klinických skúšaní sú nežiaduce reakcie u pacientov (dospelých aj detí) užívajúcich
kyselinu cholovú zvyčajne mierne až stredne závažné a sú uvedené v nasledujúcej tabuľke.
Nežiaduce reakcie sú zoradené podľa triedy orgánových systémov pomocou nasledujúcej konvencie:
veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé
(≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (nemožno odhadnúť z dostupných údajov). V nasledujúcej tabuľke sa tiež nachádzajú nežiaduce reakcie s neznámou frekvenciou uvedené v literatúre.

T rieda orgánových systémov podľa databázy MedDRA	P re f e rovaný výraz	F r ekvencia
Poruchy nervového systému	mierna periférna neuropatia	Časté
Poruchy gastrointestinálneho traktu	hnačka	Časté
	mierna nauzea mierny reflux stredne závažná hnačka	Časté Časté Časté
	refluxná ezofagitída	Časté
Poruchy pečene a žlčových ciest	žltačka zvýšená hladina transamináz v sére žlčové kamene	Časté Neznáme Neznáme
Poruchy kože a podkožného tkaniva	kožné lézie pruritus	Časté Neznáme
C elkové poruchy a reakcie v mieste podania	nevoľnosť	Časté

O pis vybraných nežiaducich reakcií
Nežiaduce reakcie uvedené v literatúre sú pruritus a zvýšená hladina transamináz v sére u jedného alebo dvoch detí liečených vysokými dávkami kyseliny cholovej, pričom však tieto nežiaduce reakcie po podávaní znížených dávok vymizli. Je tiež známe, že v prípade nadmerného dávkovania kyseliny cholovej sa vyskytuje hnačka.
Po dlhodobej liečbe boli hlásené žlčové kamene.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného
v Prílohe V.


4.9 Predávkovanie

Boli hlásené epizódy symptomatického predávkovania (alebo nadmerného dávkového režimu) vrátane náhodného predávkovania. Klinické prejavy boli obmedzené na pruritus a hnačku. V laboratórnych testoch sa preukázalo zvýšenie gamaglutamyltransferázových (Gama GT) transamináz v sére a koncentrácií žlčových kyselín v sére. Zníženie dávky viedlo k vymiznutiu klinických príznakov
a úprave abnormálnych laboratórnych parametrov.

V prípade predávkovania treba pacienta sledovať a má byť liečený symptomaticky.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: terapia žlčníka a pečene, prípravky obsahujúce žlčové kyseliny; ATC
kód: A05AA03

Mechanizmusúčinku
Po podaní kyseliny cholovej sa pozoruje redukcia syntézy žlčových kyselín a silný pokles alebo takmer úplné vymiznutie abnormálnych žlčových kyselín. Súbežne s vymiznutím atypických metabolitov žlčových kyselín sa pozoruje nepretržité znižovanie a normalizácia hladiny pečeňových enzýmov v sére. Liečba perorálnou kyselinou cholovou v terapeutických dávkach stimuluje tok

a sekréciu žlče, inhibuje produkciu a akumuláciu hepatotoxických a cholestatických prekurzorov
žlčových kyselín a uľahčuje absorpciu tuku bez toxických vedľajších účinkov.

Farmakodynamickéúčinky
Vrodené poruchy syntézy primárnych žlčových kyselín zahŕňajú vrodené poruchy primárnych enzýmov zodpovedných za katalyzovanie hlavných reakcií v syntéze kyseliny cholovej a kyseliny chenodeoxycholovej. Poruchy primárnych enzýmov okrem iného zahŕňajú:
• deficienciu 3β-hydroxy-∆5-C27 -steroidoxidoreduktázy (3β-hydroxy-∆5-C27 - steroiddehydrogenázy/izomerázy alebo 3β-HSD alebo HSD3β7),
• deficienciu ∆4-3-oxosteroid 5β-reduktázy (∆4-3-oxo-R alebo AKR1D1),
• deficienciu sterol 27-hydroxylázy (ktorá sa prejavuje ako cerebrotendinózna xantomatóza, CTX),
• deficienciu 2- (alebo α-) metylacyl-CoA- racemázy (AMACR),
• deficienciu cholesterol 7α-hydroxylázy (CYP7A1).

Cieľom liečby exogénnou kyselinou cholovou je nahradiť fyziologickú žlčovú kyselinu v prípadoch vrodených porúch syntézy žlčových kyselín. Kyselina cholová je jednou z primárnych žlčových kyselín u človeka, od ktorej závisia dôležité fyziologické funkcie. Účelom nahradenia chýbajúcej kyseliny cholovej je obnoviť hlavné funkcie tejto žlčovej kyseliny, ku ktorým patrí transport lipidov vo forme zmiešaných micel, aktivácia kolipázy, trávenie a absorpcia tuku, absorpcia vitamínov rozpustných v tuku a indukcia toku žlče, čím sa zabráni cholestáze.

Farmakodynamickým účinkom kyseliny cholovej je inhibícia syntézy toxických parciálnych produktov biosyntézy žlčových kyselín pomocou spätnej väzby v dôsledku blokád normálnej syntetickej dráhy žlčových kyselín. Kyselina cholová redukuje biosyntézu žlčových kyselín aktiváciou X receptora pre farnesoid, ktorý potláča transkripciu génu pre enzým CYP7A1 kódujúceho cholesterol 7α-hydroxylázu, enzým obmedzujúci rýchlosť syntézy žlčových kyselín. Neprítomnosť primárnych žlčových kyselín pri každej deficiencii primárnych žlčových kyselín zapríčinenej poruchami enzýmov v biosyntetickej dráhe vedie k cholestáze a neregulovanej akumulácii toxických prekurzorov žlčových kyselín. Odôvodnením liečby kyselinou cholovou je zlepšenie toku žlče a absorpcia tuku a obnova fyziologickej inhibície syntézy žlčových kyselín pomocou spätnej väzby, čím sa zníži produkcia toxických prekurzorov žlčových kyselín.

Klinickáúčinnosťabezpečnosť
Štúdia CAC-91-10-10 (výskum patogenézy ochorenia pečene u pacientov s vrodenými poruchami metabolizmu žlčových kyselín) sa uskutočnila v rokoch 1992 až 2009 na vyhodnotenie terapeutickej účinnosti a bezpečnosti kyseliny cholovej pri liečbe pacientov so zistenými vrodenými poruchami metabolizmu žlčových kyselín. Išlo o otvorenú nerandomizovanú štúdiu s jednou skupinou. Na klinickej štúdii sa zúčastnilo celkovo 85 pacientov. Z týchto 85 pacientov malo 52 pacientov poruchy syntézy primárnych žlčových kyselín, ktoré sa prejavovali ako poruchy nasledujúcich 5 jediných enzýmov:
• deficiencia 3β-hydroxy-∆5-C27 -steroidoxidoreduktázy (3β-hydroxy-∆5-C27 -
steroiddehydrogenázy/izomerázy alebo 3β-HSD alebo HSD3β7) (n=35),
• deficiencia ∆4-3-oxosteroid 5β-reduktázy (∆4-3-oxo-R alebo AKR1D1) (n=10),
• deficiencia sterol 27-hydroxylázy (ktorá sa prejavuje ako cerebrotendinózna xantomatóza, CTX) (n=5),
• deficiencia 2- (alebo α-) metylacyl-CoA- racemázy (AMACR) (n=1),
• deficiencia cholesterol 7α-hydroxylázy (CYP7A1) (n=1).

Liečbu kyselinou cholovou dostávalo celkovo 79 pacientov, pričom 49 z nich trpelo jednou z piatich už uvedených porúch primárneho enzýmu.

Štúdia CAC-002-01 (otvorená nerandomizovaná pokračujúca štúdia skúmajúca liečbu kyselinou cholovou (kapsuly) u jedincov s vrodenými poruchami syntézy žlčových kyselín uskutočnená
v jednom centre) bola pokračovaním štúdie CAC-91-10-10 a začala sa 1. januára 2010. Išlo o otvorenú
nerandomizovanú štúdiu s jednou skupinou a boli do nej zaradení vhodní jedinci, ktorí predtým užívali kyselinu cholovú v štúdii CAC-91-10-10, a novo diagnostikovaní jedinci. Hodnotila sa terapeutická

účinnosť a bezpečnosť liečby kyselinou cholovou u pacientov s vrodenými poruchami metabolizmu žlčových kyselín. Na klinickej štúdii sa zúčastnilo celkovo 41 pacientov, ktorí dostali najmenej jednu dávku kyseliny cholovej. Z týchto 41 pacientov trpelo 29 pacientov poruchou syntézy primárnych žlčových kyselín, ktorá sa prejavovala vo forme porúch nasledujúcich 3 jediných enzýmov:
• deficiencia 3β-hydroxy-∆5-C27 -steroidoxidoreduktázy (3β-hydroxy-∆5-C27 -
steroiddehydrogenázy/izomerázy alebo 3β-HSD alebo HSD3β7) (n=21),
• deficiencia ∆4-3-oxosteroid 5β-reduktázy (∆4-3-oxo-R alebo AKR1D1) (n=4),
• deficiencia sterol 27-hydroxylázy (ktorá sa prejavuje ako cerebrotendinózna xantomatóza, CTX) (n=4).
Vo všetkých štúdiách sa podávala dávka 10 – 15 mg/kg/deň. Účinnosť sa preukázala v dvomi spôsobmi:
(a)  liečba kyselinou cholovou vedie k zlepšeniu funkcie pečene, čo sa preukázalo zlepšenými
hodnotami testov na funkciu pečene,
(b) údajmi FAB-MS sa preukázala účinnosť na základe dôkazu, že liečba kyselinou cholovou viedla k supresii abnormálnych žlčových kyselín v moči, ktoré pôvodne spôsobili túto
diagnózu.

Zo všetkých pacientov liečených v štúdii CAC-91-10-10 malo 49 pacientov jednu z piatich už uvedených porúch enzýmov. V tejto skupine pacientov mala v čase stanovenia diagnózy asi štvrtina pacientov vek maximálne 6 mesiacov a asi tretina pacientov mala vek 7 až 36 mesiacov. Pacienti v tejto podskupine mali na začiatku liečby priemerne 3 roky, pričom minimálny vek bol 0 rokov a maximálny vek 14 rokov.

V štúdii CAC-002-01 bol priemerný vek pacientov na začiatku 9,0 rokov a vek sa pohyboval od 0,3 do 35 rokov. Postihnutí pacienti trpeli často významnými komorbiditami vrátane poruchy funkcie CNS, ktoré sa nemohli liečiť riešením vplyvu porúch žlčových kyselín.

Zo 49 pacientov s jednou z piatich porúch enzýmov (uvedených vyššie) , ktorí boli liečení v štúdii CAC-91-10-10 a ktorí boli zaradení do analýzy bezpečnosti, sa u 42 pacientov najmenej raz posudzovala hladina žlčových kyselín v moči pred liečbou a po liečbe, uskutočnili sa testy na funkciu pečene a zistila sa hmotnosť a výška, pričom tieto údaje boli zahrnuté do analýzy primárnej účinnosti.

Z 52 pacientov (s jednou z piatich uvedených porúch enzýmov), ktorí boli zaradení do štúdie CAC-91-
10-10 počas 17-ročného obdobia štúdie, 6 pacientov zomrelo, u 3 pacientov sa nenašiel žiadny dôkaz liečby, 4 pacienti ukončili štúdiu, v prípade 10 pacientov sa sledovanie nepodarilo a v prípade 1 pacienta nebolo možné vyhľadať údaje.
Z 29 pacientov (s jednou z troch vyššie uvedených porúch enzýmov), ktorí boli liečení v štúdii CAC-
002-01, 3 pacienti ukončili štúdiu (všetci v dôsledku nežiaducich účinkov) a jeden pacient zomrel.

V štúdii CAC-91-10-10 sa analýzou účinnosti preukázalo, že liečba kyselinou cholovou významne zlepšuje, t. j. znižuje vylučovanie žlčových kyselín v moči u pacientov s poruchami jediného enzýmu. V jednotlivých skupinách jedincov s poruchou sa tiež pozorovalo celkové zlepšenie stupňa atypických žlčových kyselín v moči.

V analýze účinnosti sa tiež preukázalo, že liečba kyselinou cholovou významne zlepšuje hodnoty ALT
a AST v prípade pacientov stratifikovaných podľa porúch jednotlivých enzýmov. V súvislosti
s primárnou diagnózou sa v jednotlivých skupinách jedincov s poruchou preukázal posun k zlepšeniu hodnôt ALT a AST.

V priebežnej analýze štúdie CAC-002-01 analýza účinnosti žlčových kyselín a transamináz v moči, v ktorej sa použilo porovnanie najhoršej hodnoty po začiatku s hodnotou na začiatku pre celkovú skupinu pacientov, ktorá zahŕňala pacientov liečených kyselinou cholovou na začiatku štúdie a pacientov, ktorí predtým neboli liečení, nepreukázala štatisticky významné zmeny. Podobné výsledky sa preukázali v analýze výšky a hmotnosti. Priemerné hodnoty celkového bilirubínu ostali tiež stabilné na základe

analýzy porovnania najhoršej hodnoty po začiatku s hodnotou na začiatku. Vo výsledkoch sa potvrdilo,
že perorálna liečba kyselinou cholovou môže redukovať syntézu atypických žlčových kyselín
a predstavovať účinnú krátkodobú aj dlhodobú liečbu pre pacientov s vrodenými poruchami syntézy žlčových kyselín.

Pediatrická populácia
Hlásené klinické skúsenosti pochádzajú od populácie pacientov s poruchami syntézy primárnych
žlčových kyselín, ktorá zahŕňa najmä dojčatá vo veku od jedného mesiaca, deti a dospievajúcich.

Ďalšieinformácie
Tento liek bol registrovaný za tzv. mimoriadnych okolností. To znamená, že pre zriedkavosť výskytu tohto ochorenia a z etických dôvodov nebolo možné získať všetky informácie o tomto lieku.
Európska agentúra pre lieky každý rok posúdi nové informácie o tomto lieku a tento súhrn
charakteristických vlastností lieku bude podľa potreby aktualizovať.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Distribúcia a farmakologické účinky žlčových kyselín, ako je napríklad kyselina cholová, sú
obmedzené najmä na enterohepatálny obeh, ktorý zahŕňa črevo, portálnu žilu, pečeň a žlčové cesty.

Perorálne podávaná kyselina cholová sa absorbuje pasívnou difúziou pozdĺž gastrointestinálneho traktu. Exogénna kyselina cholová vstúpi po absorpcii do poolu žlčových kyselín v tele a prejde niekoľkými cyklami enterohepatálneho obehu. Kyselina cholová prechádza v portálnej krvi do pečene, kde sa stredne silno viaže na albumín. V pečeni sa kyselina cholová extrahuje z portálnej krvi početnými mechanizmami vrátane pasívnej difúzie a transportérov. Kyselina cholová sa v pečeni amiduje
v pomeroch špecifických pre jednotlivé druhy pomocou glycínu a/alebo taurínu na hydrofilnejšiu
konjugovanú formu. Konjugovaná kyselina cholová sa vylučuje do žlče a prechádza do tenkého čreva, kde spolu s ďalšími zložkami žlče vykonáva svoju hlavnú tráviacu funkciu. Konjugovaná kyselina cholová sa absorbuje v ileu prostredníctvom transportérov, prechádza späť do pečene a vstupuje do ďalšieho cyklu enterohepatálneho obehu.

Konjugovaná kyselina cholová, ktorá sa neabsorbuje v ileu, prechádza do tenkého čreva, kde môže podliehať bakteriálnemu metabolizmu, najmä dekonjugácii a 7-dehydroxylácii. Dekonjugovaná kyselina cholová a kyselina deoxycholová, produkt 7-dehydroxylácie, sa pasívne absorbujú v tenkom čreve a v portálnej krvi prechádzajú späť do pečene, kde prebieha opätovná konjugácia. Veľká väčšina poolu žlčových kyselín sa týmto spôsobom zachováva a počas prijímania potravy prechádza
početnými cyklami. Kyselina cholová, ktorá sa neabsorbovala, sa vylúči v stolici buď v nezmenenej forme alebo po dehydroxylácii prostredníctvom bakteriálneho metabolizmu.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Aj keď sa neuskutočnili žiadne formálne predklinické štúdie o bezpečnosti, údaje z literatúry neodhaľujú žiadne osobitné riziko pre ľudí na základe farmakologických štúdií o bezpečnosti, toxicite po opakovanom podávaní, genotoxicite, karcinogénnom potenciáli alebo reprodukčnej toxicite.

Počet štúdií, ktoré preukázali, že kyselina cholová podávaná perorálne počas 26 týždňov v dávkach
významne vyšších ako je terapeutická dávka bola u zvierat dobre znášaná, pričom sa nevyskytla
žiadna mortalita, nepozorovali  sa žiadne účinky na telesnú hmotnosť alebo spotrebu jedla a nenašli sa žiadne dôkazy o významných makroskopických alebo mikroskopických nálezoch v pečeni, je obmedzený. V štúdiách skúmajúcich opakovanie dávky medzi často hlásené účinky kyseliny cholovej patrila znížená telesná hmotnosť, hnačka a poškodenie pečene so zvýšenými hladinami transamináz, hoci sa usudzuje, že tieto účinky súvisia s farmakologickými účinkami metabolizmu žlčových kyselín. V štúdiách skúmajúcich opakovanie dávky, v ktorých sa kyselina cholová podávala súbežne
s cholesterolom, bola hlásená zvýšená hmotnosť pečene a žlčové kamene.

Po 30 dňoch podávania kyseliny cholovej potkanom v dávke, ktorá bola približne štvornásobne vyššia ako terapeutická dávka, sa pozoroval trochu zvýšený krvný tlak spolu so zvýšenou vazokonstrikčnou odpoveďou na noradrenalín, zníženými hladinami aldosterónu a zvýšenými hladinami kortikosterónu. Nepozorovali sa však žiadne nežiaduce klinické príznaky.

Kyselina cholová nie je mutagénna, preukázalo sa však, že súbežné podávanie kyseliny cholovej so známymi karcinogénmi zvyšuje vytváranie tumorov v porovnaní so známym karcinogénom podávaným v monoterapii. Kyselina cholová bola preto označená ako promotér tumorov, a to prostredníctvom hyperprofilerácie kolorektálneho epitelu v prítomnosti sekundárnych žlčových kyselín.

Podanie jednej intravenóznej dávky kyseliny cholovej brezivým ovciam v neskorom štádiu gestácie preukázalo systémovú expozíciu kyseline cholovej v plode bez účinku na matku alebo plody, s výnimkou zvýšeného výskytu skorých vrhov. Význam údajov o zvieratách v súvislosti s bezpečnosťou liečby kyselinou cholovou nie je istý vzhľadom na známu vysokú variabilitu homeostázy žlčových kyselín medzi zvieratami. Biliárne žlčové alkoholy a žlčové kyseliny prejavujú značnú štrukturálnu rôznorodosť medzi živočíšnymi druhmi.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Obsah kapsuly
Silikátová mikrokryštalická celulóza
Magnéziumstearát

Obal 50 mg kapsuly
Želatína
Oxid titaničitý (E171) Červený oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky.
Po otvorení fľaštičky sa liek musí použiť do 3 mesiacov.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 30° C.
Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Biela 185 ml fľaštička z HDPE s indukčným uzáverom a 38 mm bielym detským bezpečnostným uzáverom, ktorý sa skladá z ryhovaného skrutkovacieho vrchnáku z HDPE a vložky indukčného uzáveru (kartón, vosk a hliníková fólia).
Veľkosť balenia: 90 kapsúl.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Použitie v pediatrickej populácii
V prípade dojčiat a detí, ktoré nemôžu kapsuly prehltnúť, možno kapsulu jemne otvoriť a obsah zmiešať s jedlom. V prípade mladších dojčiat možno obsah kapsuly zmiešať s detskou výživou, odsatým materským mliekom alebo ovocným pyré a v prípade dojčiat a detí mladších ako 6 rokov možno obsah kapsúl zmiešať s mäkkým jedlom, napríklad so zemiakovým alebo jablkovým pyré. Zmes sa má podávať ihneď po príprave. Účelom zmiešania obsahu kapsuly s jedlom je zamaskovanie nepríjemnej chuti otvorených kapsúl, nie sú však k dispozícii žiadne údaje o kompatibilite alebo chutnosti. Obsah kapsuly ostane vo forme jemných granúl v mlieku alebo jedle.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

FGK Representative Service GmbH, Heimeranstrasse 35,
80339 Mníchov, Nemecko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/1/13/895/001



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

<Dátum prvej registrácie: {DD. mesiac RRRR}>
<Dátum posledného predĺženia registrácie: {DD. mesiac RRRR}>



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

<{MM/RRRR}>
<{DD/MM/RRRR}>
<{DD. mesiac RRRR}>



Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

Tento liek je predmetom ďalšieho monitorovania. To umožní rýchle získanie nových informácií o
bezpečnosti. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na
nežiaduce reakcie. Informácie o tom, ako hlásiť nežiaduce reakcie, nájdete v časti 4.8.



1. NÁZOV LIEKU

Cholic Acid FGK 250 mg tvrdé kapsuly.



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá tvrdá kapsula obsahuje 250 mg kyseliny cholovej.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.



3. LIEKOVÁ FORMA

Tvrdá kapsula.

250 mg kapsula: Kapsula s veľkosťou 0 s bielym vrchnákom a bielym telom. Kapsuly obsahujú biely prášok.



4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Liek Cholic Acid FGK je indikovaný na liečbu vrodených porúch syntézy primárnych žlčových
kyselín v dôsledku deficiencie sterol 27-hydroxylázy (ktorá sa prejavuje ako cerebrotendinózna xantomatóza, CTX), deficiencie 2- (alebo -) metylacyl-CoA racemázy (AMACR) alebo deficiencie cholesterol 7-hydroxylázy (CYP7A1) u dojčiat, detí alebo dospievajúcich vo veku od 1 mesiaca do 18
rokov.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu musia začať a sledovať lekári vrátane pediatrov so skúsenosťami s liečbou jednotlivých
deficiencií..

Dávkovanie


Odporúčané dávkovanie kyseliny cholovej pri liečbe vrodených porúch syntézy primárnych žlčových
kyselín je 10 – 15 mg/kg podávaná denne buď ako jedna denná dávka alebo ako rozdelené dávky pre dospelých aj pediatrických pacientov. Dávka sa má následne titrovať na dosiahnutie želaného účinku, nemá však prekročiť maximum 15 mg/kg/deň.

Keď vypočítaná dávka nie je násobkom čísla 50, má sa zvoliť najbližšia dávka pod maximálnou dávkou 15 mg/kg/deň, pokiaľ je dostatočná na supresiu žlčových kyselín v moči. V opačnom prípade sa má zvoliť nasledujúca vyššia dávka.

Pacienti majú byť sledovaní najprv každé 3 mesiace počas prvého roka, potom každých 6 mesiacov počas ďalších nasledujúcich troch rokov a potom raz za rok. V prípade, že trvalo chýba terapeutická odpoveď na monoterapiu kyselinou cholovou, majú sa zvážiť ďalšie liečebné možnosti, pozri časť 4.4.

Pri začatí liečby a úprave dávky sa majú intenzívne sledovať hladiny žlčových kyselín v sére a moči
pomocou plynovej chromatografie a hmotnostnej spektrometrie (GC-MS) alebo ekvivalentnej
techniky obsahujúcej hmotnostnú spektrometriu. Majú sa zistiť koncentrácie následne syntetizovaných abnormálnych metabolitov žlčových kyselín. Má sa vybrať najnižšia dávka kyseliny cholovej, ktorá účinne redukuje metabolity žlčových kyselín čo najbližšie k nule.

Pacientov, ktorí boli predtým liečení inými žlčovými kyselinami alebo inými prípravkami
obsahujúcimi kyselinu cholovú, treba tiež pozorne sledovať pri začatí liečby liekom Cholic Acid FGK. Dávka sa má primerane upraviť, ako je opísané vyššie.

Majú sa sledovať aj parametre pečene. Súbežné zvýšenie sérovej hladiny gamaglutamyltransferázy (Gama GT), alanínaminotransferázy (ALT) a/alebo sérovej hladiny žlčových kyselín nad normálne úrovne môžu naznačovať predávkovanie. Pozorovalo sa prechodné zvýšenie hladiny transamináz na začiatku liečby kyselinou cholovou, ktoré nenaznačuje potrebu zníženia dávky, ak hladina enzýmu gama GT nie je zvýšená a ak hladiny žlčových kyselín v sére klesajú alebo sú v normálnom rozsahu.

Po úvodnom období sa má každý rok stanoviť prinajmenšom hladina žlčových kyselín v sére a moči (pomocou techniky hmotnostnej spektrometrie) a parametre pečene a dávka sa má primerane upraviť. Majú sa vykonať ďalšie alebo častejšie vyšetrenia na sledovanie liečby v obdobiach rýchleho rastu, súbežného ochorenia a gravidity (pozri časť 4.6).

Špeciálne skupiny pacientov

Pacienti s familiárnou hypertriglyceridémiou
Predpokladá sa, že pacienti s novodiagnostikovanou hypertriglyceridémiou alebo s rodinnou anamnézou familiárnej hypertriglyceridémie budú nedostatočne absorbovať kyselinu cholovú z čreva. V prípade pacientov s familiárnou hypertriglyceridémiou sa bude musieť stanoviť a v prípade potreby upraviť dávka kyseliny cholovej a na supresiu žlčových kyselín v moči bude možno potrebná zvýšená dávka (pozri časť 4.4).

Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť kyseliny cholovej u novorodencov mladších ako jeden mesiac neboli
stanovené.
K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Starší pacienti (starší ako 65 rokov)
Bezpečnosť a účinnosť kyseliny cholovej u starších pacientov neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Porucha funkcie obličiek
K dispozícii nie sú žiadne údaje o pacientoch s poruchou funkcie obličiek. Týchto pacientov však
treba pozorne sledovať a dávka kyseliny cholovej sa má titrovať individuálne.

Porucha funkcie pečene
Väčšina pacientov s vrodenou poruchou metabolizmu žlčových kyselín v čase stanovenia diagnózy
trpela určitým stupňom poruchy funkcie pečene, pričom počas liečby došlo u väčšiny pacientov
k zmierneniu poruchy funkcie pečene alebo jej vymiznutiu. Dávka kyseliny cholovej sa má upraviť
individuálne.

K dispozícii nie sú žiadne údaje o liečbe kyselinou cholovou u pacientov s vrodenými poruchami metabolizmu žlčových kyselín a s poruchou funkcie pečene, ktorá nesúvisí s ich primárnym ochorením. Vzhľadom na to, že k dispozícii nie sú klinické skúsenosti s takouto skupinou pacientov, nemôžu byť vydané žiadne odporúčania pre úpravu dávkovania. Pacienti s poruchou funkcie pečene, ktorá nesúvisí s ich primárnym ochorením a ktorí sú liečení kyselinou cholovou, sa pozorne sledujú.

Spôsob podávania
Odporúča sa užívať kyselinu žlčovú spolu s jedlom (pozri časť 4.5) každý deň približne v rovnakom čase, ráno a/alebo večer. Kapsuly sa majú prehltnúť celé a zapiť vodou.
V prípade dojčiat a detí, ktoré nemôžu kapsuly prehltnúť, sa kapsuly môžu otvoriť a obsah možno
pridať do detskej výživy alebo džúsu. Ďalšie informácie sú uvedené v časti 6.6.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Súbežné použitie s fenobarbitalom (pozri časť 4.5).
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Liečba kyselinou cholovou sa má zastaviť, ak sa v prípade abnormálnej hepatocelulárnej funkcie stanovenej na základe protrombínového času hepatocelulárna funkcia nezlepší do 3 mesiacov po začatí liečby kyselinou cholovou. Má sa pozorovať súbežné zníženie celkovej hladiny žlčových kyselín
v moči.
Liečba sa má zastaviť skôr, ak sa objavia jasné ukazovatele závažného zlyhávania pečene.

Familiárna hypertriglyceridémia
Môže sa stať, že pacienti s novodiagnostikovanou hypertriglyceridémiou alebo s rodinnou anamnézou familiárnej hypertriglyceridémie budú nedostatočne absorbovať kyselinu cholovú z čreva. U pacientov s familiárnou triglyceridémiou je nevyhnutné stanoviť dávku kyseliny cholovej a podľa potreby ju upraviť (pozri časť 4.2).

4.5 Liekové a iné interakcie

Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie skúmajúce súbežné podávanie kyseliny cholovej a ďalších
liekov alebo jedla.

Preukázalo sa, že fenobarbital zvyšuje veľkosť poolu kyseliny cholovej a jej premenu, a preto má
antagonistický vplyv na želaný účinok kyseliny cholovej u pacientov. Použitie fenobarbitalu u pacientov liečených kyselinou cholovou je preto kontraindikované (pozri časť 4.3).

Liekové interakcie s kyselinou cholovou sa týkajú najmä liekov, ktoré majú schopnosť prerušiť enterohepatálny obeh žlčových kyselín, ako sú napríklad sekvestranty cholestyramín, kolestipol alebo kolesevelam. Preukázalo sa, že antacidá obsahujúce hliník adsorbujú žlčové kyseliny in vitro a možno očakávať, že znížia hladiny kyseliny cholovej podobne, ako sekvestranty žlčových kyselín. Ak by bolo potrebné použiť prípravok obsahujúci jednu z týchto látok, prípravok sa musí užiť najmenej 5 hodín pred podaním alebo po podaní kyseliny cholovej.

Cyklosporín mení farmakokinetiku kyseliny cholovej tým, že inhibuje vychytávanie v pečeni
a hepatobiliárnu sekréciu žlčových kyselín, a tiež prostredníctvom svojej farmakodynamiky inhibíciou cholesterol 7α-hydroxylázy. Treba sa vyhnúť súbežnému podávaniu. Ak sa podávanie cyklosporínu považuje za nevyhnutné, majú sa pozorne sledovať hladiny žlčových kyselín v sére a moči a dávka kyseliny cholovej sa má primerane upraviť.

Estrogény, perorálna antikoncepcia a klofibrát (a pravdepodobne aj ďalšie látky znižujúce hladinu lipidov) zvyšujú hepatálnu sekréciu cholesterolu a podporujú vytváranie žlčových kameňov obsahujúcich cholesterol, a preto môžu pôsobiť proti účinku kyseliny cholovej. Účinnosť liečby kyselinou cholovou by mohlo znížiť súbežné podávanie akýchkoľvek liekov, ktoré sa podieľajú na cholestáze indukovanej liekmi prostredníctvom inhibície transportérov. V takýchto prípadoch sa majú pozorne sledovať hladiny kyseliny cholovej v sére/žlči a dávka sa má primerane upraviť.

Vplyv jedla na biologickú dostupnosť kyseliny cholovej sa neskúmal. Teoreticky je však možné, že podávanie  jedla  môže  zvýšiť  biologickú  dostupnosť  kyseliny  cholovej  a  zlepšiť  znášanlivosť. Odporúča sa užívať kyselinu cholovú spolu s jedlom (pozri časť 4.2).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
Údaje o bezpečnosti používania kyseliny cholovej u gravidných žien sú obmedzené. U žien užívajúcich kyselinu cholovú boli hlásené gravidity s normálnym výsledkom.
Obmedzené údaje zo štúdií na zvieratách nepoukazujú na priamu reprodukčnú toxicitu (pozri
časť 5.3). Použitie kyseliny cholovej počas gravidity sa má vziať do úvahy, pokiaľ lekár usúdi, že
prínosy pre pacientku prevyšujú možné riziko.

Laktácia
Informácie o vylučovaní kyseliny cholovej a jej metabolitov do ľudského mlieka sú nedostatočné. Dostupné údaje u zvierat preukázali vylučovanie kyseliny cholovej do mlieka (pozri časť 5.3). Pri použití terapeutických dávok sa neočakávajú žiadne účinky na dojčených novorodencov/dojčatá, keďže systémová expozícia dojčiacich žien kyseline cholovej je zanedbateľná (pozri časť 5.2). Kyselina
cholová sa môže použiť počas laktácie, ak lekár usúdi, že prínosy pre pacientku prevyšujú možné riziko.

Fertilita
K dispozícii nie sú žiadne údaje o vplyve kyseliny cholovej na fertilitu. Pri použití terapeutických
dávok sa neočakáva žiadny vplyv na fertilitu.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie skúmajúce vplyv lieku na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Kyselina cholová nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Zhrnutiebezpečnostnéhoprofilu
Nežiaduce reakcie u pacientov (dospelých aj detí) užívajúcich kyselinu cholovú sú zvyčajne mierne až stredne závažné. V ďalej uvedenej tabuľke sa nachádzajú hlavné pozorované reakcie. Tieto udalosti boli prechodné a zvyčajne nenarúšali liečbu.

Tabuľkovýzoznamnežiaducichreakcií
Na základe údajov z klinických skúšaní sú nežiaduce reakcie u pacientov (dospelých aj detí) užívajúcich
kyselinu cholovú zvyčajne mierne až stredne závažné a sú uvedené v nasledujúcej tabuľke.
Nežiaduce reakcie sú zoradené podľa triedy orgánových systémov pomocou nasledujúcej konvencie:
veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé
(≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (nemožno odhadnúť z dostupných údajov). V nasledujúcej tabuľke sa tiež nachádzajú nežiaduce reakcie s neznámou frekvenciou uvedené v literatúre.

T rieda orgánových systémov podľa databázy MedDRA	P re f e rovaný výraz	F r ekvencia
Poruchy nervového systému '	mierna periférna neuropatia	Časté
Poruchy gastrointestinálneho traktu	hnačka	Časté
	mierna nauzea mierny reflux stredne závažná hnačka	Časté Časté Časté
	refluxná ezofagitída	Časté
Poruchy pečene a žlčových ciest	žltačka zvýšená hladina transamináz v sére žlčové kamene	Časté Neznáme Neznáme
Poruchy kože a podkožného tkaniva	kožné lézie pruritus	Časté Neznáme
C elkové poruchy a reakcie v mieste podania	nevoľnosť	Časté

O pis vybraných nežiaducich reakcií
Nežiaduce reakcie uvedené v literatúre sú pruritus a zvýšená hladina transamináz v sére u jedného alebo dvoch detí liečených vysokými dávkami kyseliny cholovej, pričom však tieto nežiaduce reakcie po podávaní znížených dávok vymizli. Je tiež známe, že v prípade nadmerného dávkovania kyseliny cholovej sa vyskytuje hnačka.
Po dlhodobej liečbe boli hlásené žlčové kamene.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného
v Prílohe V.


4.9 Predávkovanie

Boli hlásené epizódy symptomatického predávkovania (alebo nadmerného dávkového režimu) vrátane náhodného predávkovania. Klinické prejavy boli obmedzené na pruritus a hnačku. V laboratórnych testoch sa preukázalo zvýšenie gamaglutamyltransferázových (Gama GT) transamináz v sére a koncentrácií žlčových kyselín v sére. Zníženie dávky viedlo k vymiznutiu klinických príznakov
a úprave abnormálnych laboratórnych parametrov.

V prípade predávkovania treba pacienta sledovať a má byť liečený symptomaticky.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: terapia žlčníka a pečene, prípravky obsahujúce žlčové kyseliny; ATC
kód: A05AA03

Mechanizmusúčinku
Po podaní kyseliny cholovej sa pozoruje redukcia syntézy žlčových kyselín a silný pokles alebo takmer úplné vymiznutie abnormálnych žlčových kyselín. Súbežne s vymiznutím atypických metabolitov žlčových kyselín sa pozoruje nepretržité znižovanie a normalizácia hladiny pečeňových enzýmov v sére. Liečba perorálnou kyselinou cholovou v terapeutických dávkach stimuluje tok

a sekréciu žlče, inhibuje produkciu a akumuláciu hepatotoxických a cholestatických prekurzorov
žlčových kyselín a uľahčuje absorpciu tuku bez toxických vedľajších účinkov.

Farmakodynamickéúčinky
Vrodené poruchy syntézy primárnych žlčových kyselín zahŕňajú vrodené poruchy primárnych enzýmov zodpovedných za katalyzovanie hlavných reakcií v syntéze kyseliny cholovej a kyseliny chenodeoxycholovej. Poruchy primárnych enzýmov okrem iného zahŕňajú:
• deficienciu 3β-hydroxy-∆5-C27 -steroidoxidoreduktázy (3β-hydroxy-∆5-C27 - steroiddehydrogenázy/izomerázy alebo 3β-HSD alebo HSD3β7),
• deficienciu ∆4-3-oxosteroid 5β-reduktázy (∆4-3-oxo-R alebo AKR1D1),
• deficienciu sterol 27-hydroxylázy (ktorá sa prejavuje ako cerebrotendinózna xantomatóza, CTX),
• deficienciu 2- (alebo α-) metylacyl-CoA- racemázy (AMACR),
• deficienciu cholesterol 7α-hydroxylázy (CYP7A1).

Cieľom liečby exogénnou kyselinou cholovou je nahradiť fyziologickú žlčovú kyselinu v prípadoch vrodených porúch syntézy žlčových kyselín. Kyselina cholová je jednou z primárnych žlčových kyselín u človeka, od ktorej závisia dôležité fyziologické funkcie. Účelom nahradenia chýbajúcej kyseliny cholovej je obnoviť hlavné funkcie tejto žlčovej kyseliny, ku ktorým patrí transport lipidov vo forme zmiešaných micel, aktivácia kolipázy, trávenie a absorpcia tuku, absorpcia vitamínov rozpustných v tuku a indukcia toku žlče, čím sa zabráni cholestáze.

Farmakodynamickým účinkom kyseliny cholovej je inhibícia syntézy toxických parciálnych produktov biosyntézy žlčových kyselín pomocou spätnej väzby v dôsledku blokád normálnej syntetickej dráhy žlčových kyselín. Kyselina cholová redukuje biosyntézu žlčových kyselín aktiváciou X receptora pre farnesoid, ktorý potláča transkripciu génu pre enzým CYP7A1 kódujúceho cholesterol 7α-hydroxylázu, enzým obmedzujúci rýchlosť syntézy žlčových kyselín. Neprítomnosť primárnych žlčových kyselín pri každej deficiencii primárnych žlčových kyselín zapríčinenej poruchami enzýmov v biosyntetickej dráhe vedie k cholestáze a neregulovanej akumulácii toxických prekurzorov žlčových kyselín. Odôvodnením liečby kyselinou cholovou je zlepšenie toku žlče a absorpcia tuku a obnova fyziologickej inhibície syntézy žlčových kyselín pomocou spätnej väzby, čím sa zníži produkcia toxických prekurzorov žlčových kyselín.

Klinickáúčinnosťabezpečnosť
Štúdia CAC-91-10-10 (výskum patogenézy ochorenia pečene u pacientov s vrodenými poruchami metabolizmu žlčových kyselín) sa uskutočnila v rokoch 1992 až 2009 na vyhodnotenie terapeutickej účinnosti a bezpečnosti kyseliny cholovej pri liečbe pacientov so zistenými vrodenými poruchami metabolizmu žlčových kyselín. Išlo o otvorenú nerandomizovanú štúdiu s jednou skupinou. Na klinickej štúdii sa zúčastnilo celkovo 85 pacientov. Z týchto 85 pacientov malo 52 pacientov poruchy syntézy primárnych žlčových kyselín, ktoré sa prejavovali ako poruchy nasledujúcich 5 jediných enzýmov:
• deficiencia 3β-hydroxy-∆5-C27 -steroidoxidoreduktázy (3β-hydroxy-∆5-C27 -
steroiddehydrogenázy/izomerázy alebo 3β-HSD alebo HSD3β7) (n=35),
• deficiencia ∆4-3-oxosteroid 5β-reduktázy (∆4-3-oxo-R alebo AKR1D1) (n=10),
• deficiencia sterol 27-hydroxylázy (ktorá sa prejavuje ako cerebrotendinózna xantomatóza, CTX) (n=5),
• deficiencia 2- (alebo α-) metylacyl-CoA- racemázy (AMACR) (n=1),
• deficiencia cholesterol 7α-hydroxylázy (CYP7A1) (n=1).

Liečbu kyselinou cholovou dostávalo celkovo 79 pacientov, pričom 49 z nich trpelo jednou z piatich
už uvedených porúch primárneho enzýmu.

Štúdia CAC-002-01 (otvorená nerandomizovaná pokračujúca štúdia skúmajúca liečbu kyselinou cholovou (kapsuly) u jedincov s vrodenými poruchami syntézy žlčových kyselín uskutočnená
v jednom centre) bola pokračovaním štúdie CAC-91-10-10 a začala sa 1. januára 2010. Išlo o otvorenú
nerandomizovanú štúdiu s jednou skupinou a boli do nej zaradení vhodní jedinci, ktorí predtým užívali kyselinu cholovú v štúdii CAC-91-10-10, a novo diagnostikovaní jedinci. Hodnotila sa terapeutická

účinnosť a bezpečnosť liečby kyselinou cholovou u pacientov s vrodenými poruchami metabolizmu žlčových kyselín. Na klinickej štúdii sa zúčastnilo celkovo 41 pacientov, ktorí dostali najmenej jednu dávku kyseliny cholovej. Z týchto 41 pacientov trpelo 29 pacientov poruchou syntézy primárnych žlčových kyselín, ktorá sa prejavovala vo forme porúch nasledujúcich 3 jediných enzýmov:
• deficiencia 3β-hydroxy-∆5-C27 -steroidoxidoreduktázy (3β-hydroxy-∆5-C27 -
steroiddehydrogenázy/izomerázy alebo 3β-HSD alebo HSD3β7) (n=21),
• deficiencia ∆4-3-oxosteroid 5β-reduktázy (∆4-3-oxo-R alebo AKR1D1) (n=4),
• deficiencia sterol 27-hydroxylázy (ktorá sa prejavuje ako cerebrotendinózna xantomatóza, CTX) (n=4).
Vo všetkých štúdiách sa podávala dávka 10 – 15 mg/kg/deň. Účinnosť sa preukázala v dvomi spôsobmi:
(c)  liečba kyselinou cholovou vedie k zlepšeniu funkcie pečene, čo sa preukázalo zlepšenými
hodnotami testov na funkciu pečene,
(d) údajmi FAB-MS sa preukázala účinnosť na základe dôkazu, že liečba kyselinou cholovou viedla k supresii abnormálnych žlčových kyselín v moči, ktoré pôvodne spôsobili túto
diagnózu.

Zo všetkých pacientov liečených v štúdii CAC-91-10-10 malo 49 pacientov jednu z piatich už uvedených porúch enzýmov. V tejto skupine pacientov mala v čase stanovenia diagnózy asi štvrtina pacientov vek maximálne 6 mesiacov a asi tretina pacientov mala vek 7 až 36 mesiacov. Pacienti v tejto podskupine mali na začiatku liečby priemerne 3 roky, pričom minimálny vek bol 0 rokov a maximálny vek 14 rokov.

V štúdii CAC-002-01 bol priemerný vek pacientov na začiatku 9,0 rokov a vek sa pohyboval od 0,3 do 35 rokov. Postihnutí pacienti trpeli často významnými komorbiditami vrátane poruchy funkcie CNS, ktoré sa nemohli liečiť riešením vplyvu porúch žlčových kyselín.

Zo 49 pacientov s jednou z piatich porúch enzýmov (uvedených vyššie) , ktorí boli liečení v štúdii CAC-91-10-10 a ktorí boli zaradení do analýzy bezpečnosti, sa u 42 pacientov najmenej raz posudzovala hladina žlčových kyselín v moči pred liečbou a po liečbe, uskutočnili sa testy na funkciu pečene a zistila sa hmotnosť a výška, pričom tieto údaje boli zahrnuté do analýzy primárnej účinnosti.

Z 52 pacientov (s jednou z piatich uvedených porúch enzýmov), ktorí boli zaradení do štúdie CAC-91-
10-10 počas 17-ročného obdobia štúdie, 6 pacientov zomrelo, u 3 pacientov sa nenašiel žiadny dôkaz liečby, 4 pacienti ukončili štúdiu, v prípade 10 pacientov sa sledovanie nepodarilo a v prípade 1 pacienta nebolo možné vyhľadať údaje.
Z 29 pacientov (s jednou z troch vyššie uvedených porúch enzýmov), ktorí boli liečení v štúdii CAC-
002-01, 3 pacienti ukončili štúdiu (všetci v dôsledku nežiaducich účinkov) a jeden pacient zomrel.

V štúdii CAC-91-10-10 sa analýzou účinnosti preukázalo, že liečba kyselinou cholovou významne zlepšuje, t. j. znižuje vylučovanie žlčových kyselín v moči u pacientov s poruchami jediného enzýmu. V jednotlivých skupinách jedincov s poruchou sa tiež pozorovalo celkové zlepšenie stupňa atypických žlčových kyselín v moči.

V analýze účinnosti sa tiež preukázalo, že liečba kyselinou cholovou významne zlepšuje hodnoty ALT
a AST v prípade pacientov stratifikovaných podľa porúch jednotlivých enzýmov. V súvislosti
s primárnou diagnózou sa v jednotlivých skupinách jedincov s poruchou preukázal posun k zlepšeniu hodnôt ALT a AST.

V priebežnej analýze štúdie CAC-002-01 analýza účinnosti žlčových kyselín a transamináz v moči, v ktorej sa použilo porovnanie najhoršej hodnoty po začiatku s hodnotou na začiatku pre celkovú skupinu pacientov, ktorá zahŕňala pacientov liečených kyselinou cholovou na začiatku štúdie a pacientov, ktorí predtým neboli liečení, nepreukázala štatisticky významné zmeny. Podobné výsledky sa preukázali v analýze výšky a hmotnosti. Priemerné hodnoty celkového bilirubínu ostali tiež stabilné na základe

analýzy porovnania najhoršej hodnoty po začiatku s hodnotou na začiatku. Vo výsledkoch sa potvrdilo, že perorálna liečba kyselinou cholovou môže redukovať syntézu atypických žlčových kyselín
a predstavovať účinnú krátkodobú aj dlhodobú liečbu pre pacientov s vrodenými poruchami syntézy
žlčových kyselín.

Pediatrická populácia
Hlásené klinické skúsenosti pochádzajú od populácie pacientov s poruchami syntézy primárnych
žlčových kyselín, ktorá zahŕňa najmä dojčatá vo veku od jedného mesiaca, deti a dospievajúcich.

Ďalšieinformácie
Tento liek bol registrovaný za tzv. mimoriadnych okolností. To znamená, že pre zriedkavosť výskytu
tohto ochorenia a z etických dôvodov nebolo možné získať všetky informácie o tomto lieku. Európska agentúra pre lieky každý rok posúdi nové informácie o tomto lieku a tento súhrn charakteristických vlastností lieku bude podľa potreby aktualizovať.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Distribúcia a farmakologické účinky žlčových kyselín, ako je napríklad kyselina cholová, sú obmedzené najmä na enterohepatálny obeh, ktorý zahŕňa črevo, portálnu žilu, pečeň a žlčové cesty.

Perorálne podávaná kyselina cholová sa absorbuje pasívnou difúziou pozdĺž gastrointestinálneho traktu. Exogénna kyselina cholová vstúpi po absorpcii do poolu žlčových kyselín v tele a prejde niekoľkými cyklami enterohepatálneho obehu. Kyselina cholová prechádza v portálnej krvi do pečene, kde sa stredne silno viaže na albumín. V pečeni sa kyselina cholová extrahuje z portálnej krvi početnými mechanizmami vrátane pasívnej difúzie a transportérov. Kyselina cholová sa v pečeni amiduje
v pomeroch špecifických pre jednotlivé druhy pomocou glycínu a/alebo taurínu na hydrofilnejšiu
konjugovanú formu. Konjugovaná kyselina cholová sa vylučuje do žlče a prechádza do tenkého čreva, kde spolu s ďalšími zložkami žlče vykonáva svoju hlavnú tráviacu funkciu. Konjugovaná kyselina cholová sa absorbuje v ileu prostredníctvom transportérov, prechádza späť do pečene a vstupuje do ďalšieho cyklu enterohepatálneho obehu.

Konjugovaná kyselina cholová, ktorá sa neabsorbuje v ileu, prechádza do tenkého čreva, kde môže podliehať bakteriálnemu metabolizmu, najmä dekonjugácii a 7-dehydroxylácii. Dekonjugovaná kyselina cholová a kyselina deoxycholová, produkt 7-dehydroxylácie, sa pasívne absorbujú v tenkom čreve a v portálnej krvi prechádzajú späť do pečene, kde prebieha opätovná konjugácia. Veľká väčšina poolu žlčových kyselín sa týmto spôsobom zachováva a počas prijímania potravy prechádza
početnými cyklami. Kyselina cholová, ktorá sa neabsorbovala, sa vylúči v stolici buď v nezmenenej forme alebo po dehydroxylácii prostredníctvom bakteriálneho metabolizmu.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Aj keď sa neuskutočnili žiadne formálne predklinické štúdie o bezpečnosti, údaje z literatúry neodhaľujú žiadne osobitné riziko pre ľudí na základe farmakologických štúdií o bezpečnosti, toxicite po opakovanom podávaní, genotoxicite, karcinogénnom potenciáli alebo reprodukčnej toxicite.

Počet štúdií, ktoré preukázali, že kyselina cholová podávaná perorálne počas 26 týždňov v dávkach
významne vyšších ako je terapeutická dávka bola u zvierat dobre znášaná, pričom sa nevyskytla
žiadna mortalita, nepozorovali  sa žiadne účinky na telesnú hmotnosť alebo spotrebu jedla a nenašli sa žiadne dôkazy o významných makroskopických alebo mikroskopických nálezoch v pečeni, je obmedzený. V štúdiách skúmajúcich opakovanie dávky medzi často hlásené účinky kyseliny cholovej patrila znížená telesná hmotnosť, hnačka a poškodenie pečene so zvýšenými hladinami transamináz, hoci sa usudzuje, že tieto účinky súvisia s farmakologickými účinkami metabolizmu žlčových kyselín. V štúdiách skúmajúcich opakovanie dávky, v ktorých sa kyselina cholová podávala súbežne
s cholesterolom, bola hlásená zvýšená hmotnosť pečene a žlčové kamene.

Po 30 dňoch podávania kyseliny cholovej potkanom v dávke, ktorá bola približne štvornásobne vyššia ako terapeutická dávka, sa pozoroval trochu zvýšený krvný tlak spolu so zvýšenou vazokonstrikčnou odpoveďou na noradrenalín, zníženými hladinami aldosterónu a zvýšenými hladinami kortikosterónu. Nepozorovali sa však žiadne nežiaduce klinické príznaky.

Kyselina cholová nie je mutagénna, preukázalo sa však, že súbežné podávanie kyseliny cholovej so známymi karcinogénmi zvyšuje vytváranie tumorov v porovnaní so známym karcinogénom podávaným v monoterapii. Kyselina cholová bola preto označená ako promotér tumorov, a to prostredníctvom hyperprofilerácie kolorektálneho epitelu v prítomnosti sekundárnych žlčových kyselín.

Podanie jednej intravenóznej dávky kyseliny cholovej brezivým ovciam v neskorom štádiu gestácie preukázalo systémovú expozíciu kyseline cholovej v plode bez účinku na matku alebo plody, s výnimkou zvýšeného výskytu skorých vrhov. Význam údajov o zvieratách v súvislosti s bezpečnosťou liečby kyselinou cholovou nie je istý vzhľadom na známu vysokú variabilitu homeostázy žlčových kyselín medzi zvieratami. Biliárne žlčové alkoholy a žlčové kyseliny prejavujú značnú štrukturálnu rôznorodosť medzi živočíšnymi druhmi.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Obsah kapsuly
Silikátová mikrokryštalická celulóza
Magnéziumstearát

Obal 250 mg kapsuly
Želatína,
Oxid titaničitý (E171).

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky.
Po otvorení fľaštičky sa liek musí použiť do 3 mesiacov.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 30° C.
Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Biela 185 ml fľaštička z HDPE s indukčným uzáverom a 38 mm bielym detským bezpečnostným uzáverom, ktorý sa skladá z ryhovaného skrutkovacieho vrchnáku z HDPE a vložky indukčného uzáveru (kartón, vosk a hliníková fólia).
Veľkosť balenia: 90 kapsúl.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Použitie v pediatrickej populácii
V prípade dojčiat a detí, ktoré nemôžu kapsuly prehltnúť, možno kapsulu jemne otvoriť a obsah zmiešať s jedlom. V prípade mladších dojčiat možno obsah kapsuly zmiešať s detskou výživou,

odsatým materským mliekom alebo ovocným pyré a v prípade dojčiat a detí mladších ako 6 rokov možno obsah kapsúl zmiešať s mäkkým jedlom, napríklad so zemiakovým alebo jablkovým pyré. Zmes sa má podávať ihneď po príprave. Účelom zmiešania obsahu kapsuly s jedlom je zamaskovanie nepríjemnej chuti otvorených kapsúl, nie sú však k dispozícii žiadne údaje o kompatibilite alebo chutnosti. Obsah kapsuly ostane vo forme jemných granúl v mlieku alebo jedle.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

FGK Representative Service GmbH, Heimeranstrasse 35,
80339 Mníchov, Nemecko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/1/13/895/002



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

<Dátum prvej registrácie: {DD. mesiac RRRR}>
<Dátum posledného predĺženia registrácie: {DD. mesiac RRRR}>



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

<{MM/RRRR}>
<{DD/MM/RRRR}>
<{DD. mesiac RRRR}>



Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.