KESIMPTA 20 MG INJEKČNÝ ROZTOK NAPLNENÝ V INJEKČNEJ STRIEKAČKE sol inj 1x0,4 ml/20 mg (striek.inj.napl.skl.)

Vak c iná cia  d o jčia t na ro den ýc h  mat ká m, kt o ré  sa  l ie či li  ofatumumabom po ča s g ravi di ty
Dojčatám matiek liečených ofatumumabom počas gravidity sa nemajú podať živé alebo živé oslabené vakcíny skôr, ako sa potvrdí úprava počtu B-buniek. Deplécia B-buniek u týchto dojčiat môže zvýšiť rizikovosť živých alebo živých oslabených vakcín.

Inaktivované vakcíny sa môžu podávať podľa potreby pred zotavením z deplécie B-buniek, avšak stanovenie imunitných odpovedí na vakcíny, vrátane konzultácie s kvalifikovaným odborníkom, sa má zvážiť, aby sa zistilo, či sa protektívna imunitná odpoveď navýšila (pozri časť 4.6).

Obsah sodíka

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v dávke, t. j. v podstate zanedbateľné množstvo
sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie, keďže sa neočakávajú interakcie prostredníctvom enzýmov
cytochrómu P450, iných metabolizujúcich enzýmov alebo transportérov.

Vakcinácie

Bezpečnosť a schopnosť vyvolať primárnu alebo anamnestickú (pamäťovú) odpoveď na imunizáciu
živými, živými oslabenými alebo inaktivovanými vakcínami počas liečby ofatumumabom sa
neskúmala. Odpoveď na vakcináciu sa môže zhoršiť pri deplécii B-buniek. Odporúča sa, aby pacienti
ukončili imunizácie pred začatím liečby ofatumumabom (pozri časť 4.4).

Iné imunosupresívne alebo imunomodulačné liečby

Riziko aditívnych účinkov na imunitný systém sa má zvážiť, keď sa imunosupresívne liečby podávajú
súbežne s ofatumumabom.

Keď sa liečba ofatumumabom začína po iných imunosupresívnych liečbach s dlhodobými imunitnými
účinkami alebo keď sa iné imunosupresívne liečby s dlhodobými imunitnými účinkami začínajú
po ofatumumabe, trvanie a mechanizmus účinku týchto liekov sa má vziať do úvahy vzhľadom
na možné aditívne imunosupresívne účinky (pozri časť 5.1).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy v plodnom veku

Ženy v plodnom veku majú používať účinnú antikoncepciu (metódy, pri ktorých je výskyt gravidity
nižší ako 1 %) počas liečby Kesimptou a počas 6 mesiacov od posledného podania Kesimpty.

Gravidita

Množstvo údajov o použití ofatumumabu u gravidných žien je obmedzené. Ofatumumab môže
prechádzať placentou a vyvolať u plodu depléciu B-buniek, ako sa zistilo v štúdiách na zvieratách
(pozri časť 5.3). Žiadna teratogenita sa nepozorovala po intravenóznom podaní ofatumumabu
gravidným opiciam počas organogenézy.

Prechodná periférna deplécia B-buniek a lymfocytopénia sa zaznamenali u dojčiat narodených matkám, ktoré boli počas gravidity vystavené iným protilátkam anti-CD20. Možné trvanie deplécie B- buniek u dojčiat vystavených ofatumumabu in utero a ovplyvnenie bezpečnosti a účinnosti vakcín depléciou B-buniek nie sú známe (pozri časti 4.4 a 5.1).

Liečbe s ofatumumabom počas gravidity je potrebné sa vyhnúť, pokiaľ možný prínos pre matku nie je
väčší ako možné riziko pre plod.

Zdravotnícki pracovníci sa vyzývajú, aby pomohli stanoviť účinky ofatumumabu u gravidných žien nahlásením všetkých prípadov gravidity a komplikácií, ktoré sa vyskytli počas liečby alebo
do 6 mesiacov od poslednej dávky ofatumumabu, miestnemu zástupcovi držiteľa rozhodnutia
o registrácii, čo umožní monitorovanie týchto pacientok prostredníctvom PRegnancy outcomes
Intensive Monitoring programme (PRIM). Okrem toho sa majú všetky nežiaduce udalosti počas
gravidity hlásiť na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

Laktácia

Použitie ofatumumabu u žien v období laktácie sa neskúmalo. Nie je známe, či sa ofatumumab
vylučuje do ľudského mlieka. U ľudí k vylučovaniu protilátok IgG do mlieka dochádza počas prvých niekoľkých dní po pôrode, avšak čoskoro klesá na nízke koncentrácie. Riziko pre dojčené dieťa počas
tohto krátkeho obdobia preto nemožno vylúčiť. Neskôr možno ofatumumab použiť počas dojčenia, ak je to klinicky potrebné. Ak však pacientka bola liečená ofatumumabom až do niekoľkých posledných mesiacov gravidity, s dojčením možno začať bezprostredne po pôrode.

Fertilita

Nie sú žiadne údaje o účinku ofatumumabu na fertilitu u ľudí.

Predklinické údaje nenaznačili možné riziko pre ľudí na základe parametrov samčej a samičej fertility
stanovených u opíc.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Kesimpta nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn profilu bezpečnosti

Najdôležitejšie a často hlásené nežiaduce reakcie sú infekcie horných dýchacích ciest (39,4 %),
systémové reakcie súvisiace s podaním injekcie (20,6 %), reakcie v mieste podania injekcie (10,9 %)
a infekcie močových ciest (11,9 %) (ďalšie podrobnosti, pozri časť 4.4 a odsek „Popis vybraných
nežiaducich reakcií“ uvedený nižšie).

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Nežiaduce reakcie, ktoré boli hlásené v súvislosti s použitím ofatumumabu v pivotných klinických
štúdiách pri RSM, sú uvedené podľa tried orgánových systémov MedDRA v Tabuľke 1. V každej triede orgánových systémov sú nežiaduce reakcie zoradené podľa frekvencie, najčastejšie reakcie ako prvé. V každej skupine frekvencií sú nežiaduce reakcie uvedené v poradí klesajúcej závažnosti.
Zodpovedajúca kategória frekvencie pre každú nežiaducu reakciu je okrem toho založená
na nasledujúcej konvencii: veľmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); menej časté (≥1/1 000 až
<1/100); zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000); veľmi zriedkavé (<1/10 000).

T a b u ľ k a 1  Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Infekcie a nákazy
Veľmi časté	Infekcie horných dýchacích ciest1 Infekcie močových ciest2
Časté	Orálny herpes
C el k o v é poruchy a reakcie v mieste podania
Veľmi časté	Reakcie v mieste podania injekcie (lokálne)
Ú r a z y , otravy a komplikácie liečebného postupu
Veľmi časté	Reakcie súvisiace s podaním injekcie (systémové)
L a b o r a t ó r n e a funkčné vyšetrenia
Časté	Znížená hladina imunoglobulínu M v krvi
1 Zoskupenie preferovaných označení sa zohľadnilo pri stanovení frekvencie nežiaducich reakcií na liek a zahŕňa nasledovné: nazofaryngitída, infekcia horných dýchacích ciest, chrípka, sinusitída, faryngitída, rinitída, vírusová infekcia horných dýchacích ciest, tonzilitída, akútna sinusitída, faryngotonzilitída, laryngitída, streptokoková faryngitída, vírusová rinitída, bakteriálna sinusitída, bakteriálna tonzilitída, vírusová faryngitída, vírusová tonzilitída, chronická sinusitída, nazálny herpes, tracheitída. 2 Zoskupenie preferovaných označení sa zohľadnilo pri stanovení frekvencie nežiaducich reakcií na liek a zahŕňa nasledovné: infekcia močových ciest, cystitída, escherichiová infekcia močových ciest, asymptomatická bakteriúria, bakteriúria.

P op i s vybraných nežiaducich r e a k c i í

I n f ek c i e
V klinických štúdiách fázy III pri RSM bola celková miera infekcií a závažných infekcií u pacientov
liečených ofatumumabom podobná ako u pacientov liečených teriflunomidom (51,6 % oproti 52,7 %, a 2,5 % oproti 1,8 % v uvedenom poradí). Dvaja pacienti (0,2 %) ukončili a 11 pacientov (1,2 %) dočasne prerušilo liečbu v klinickej štúdii z dôvodu závažnej infekcie.

Infekcie horných dýchacích ciest
V týchto štúdiách sa infekcie horných dýchacích ciest vyskytli u 39,4 % pacientov liečených
ofatumumabom v porovnaní s 37,8 % pacientov liečených teriflunomidom. Infekcie boli prevažne
mierne až stredne závažné a väčšinou to bola nazofaryngitída, infekcia horných dýchacích ciest a chrípka.

Reakcie súvisiace s podaním injekcie
V klinických štúdiách fázy III pri RSM sa (systémové) reakcie súvisiace s podaním injekcie zaznamenali u 20,6 % pacientov liečených ofatumumabom.

Incidencia reakcií súvisiacich s podaním injekcie bola najvyššia pri prvej injekcii (14,4 %)
a významne klesala pri následných injekciách (4,4 % pri druhej, <3 % počínajúc treťou injekciou). Reakcie súvisiace s podaním injekcie boli väčšinou (99,8 %) mierne až stredne závažné. Dvaja (0,2 %) pacienti so SM liečení ofatumumabom hlásili závažné, ale nie život ohrozujúce reakci e súvisiace
s podaním injekcie. K najčastejšie hláseným symptómom (≥2 %) patrili horúčka, bolesť hlavy,
myalgia, zimnica a únava.

Reakcie v mieste podania injekcie
V klinických štúdiách fázy III pri RSM sa (lokálne) reakcie v mieste podania injekcie zaznamenali u 10,9 % pacientov liečených ofatumumabom.

Lokálne reakcie v mieste podania boli veľmi časté. Reakcie v mieste podania injekcie boli všetky slabé až stredne silné a nie závažné. K najčastejšie hláseným symptómom (≥2 %) patrili erytém, bolesť, svrbenie a opuch.

L a b o r a t ó r n e abnormality
I m u no g lo b u l ín y
Počas klinických štúdií fázy III pri RSM sa pozoroval pokles priemernej hodnoty imunoglobulínu M (IgM) (30,9% pokles po 48 týždňoch a 38,8% pokles po 96 týždňoch) a nepreukázala sa žiadna súvislosť s rizikom infekcií, vrátane závažných infekcií.

U 14,3 % pacientov mala liečba ofatumumabom za následok pokles IgM na hodnotu nižšiu ako
0,34 g/l.

Ofatumumab sa spájal s prechodným poklesom priemerných koncentrácií imunoglobulínu G (IgG)
o 4,3 % po 48 týždňoch liečby, ale so zvýšením o 2,2 % po 96 týždňoch.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Dávky až do 700 mg sa podávali v klinických štúdiách s pacientmi s SM bez toxických účinkov obmedzujúcich dávku. V prípade predávkovania sa odporúča, aby sa u pacienta sledovali akékoľvek prejavy alebo príznaky nežiaducich reakcií a podľa potreby sa začala príslušná symptomatická liečba.

Ofatumumab sa v minulosti použil v indikáciách chronickej lymfocytovej leukémie (CLL) v dávkach až do 2 000 mg podávaných intravenózne infúziou. Ofatumumab podávaný subkutánnou injekciou sa nehodnotil a nie je schválený pre tieto indikácie a nesmie sa používať na liečbu v onkologických indikáciách.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: selektívne imunosupresíva, ATC kód: zatiaľ nepridelený

Mechanizmus účinku

Ofatumumab je plne humánna anti-CD20 monoklonálna G1-imunoglobulínová (IgG1) protilátka.
Molekula CD20 je transmembránový fosfoproteín exprimovaný na B-lymfocytoch od štádia pre-B
po zrelé B-lymfocyty. Molekula CD20 je tiež exprimovaná na malom podiele aktivovaných T-buniek.

Väzba ofatumumabu na CD20 indukuje lýzu CD20+ B-buniek primárne cez cytotoxicitu závislú od komplementu (complement-dependent cytotoxicity, CDC) a v menšej miere cez cytotoxicitu sprostredkovanú bunkami závislú od protilátok (antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC). Pri ofatumumabe sa tiež preukázalo, že indukuje lýzu buniek s vysokou aj nízkou expresiou CD20. Ofatumumab spôsobuje aj depléciu T-buniek s expresiou CD20.

F a r m a k o d yn a m i c k é účinky

Deplécia B-buniek
V klinických štúdiách pri RMS, v ktorých sa 20 mg ofatumumabu podávalo každé 4 týždne po začiatočnom režime dávky 20 mg v 1., 7. a 14. deň, malo podanie za následok rýchle a pretrvávajúce zníženie počtu B-buniek pod LLN (definované ako 40 buniek/µl) už dva týždne
po začatí liečby. Pred začiatkom udržiavacej fázy po 4. týždni sa celkový počet B-buniek
<10 buniek/µl dosiahol u 94 % pacientov, čo sa zvýšilo na 98 % pacientov po 12. týždni a pretrvalo až
120 týždňov (t. j. počas trvania liečby v štúdii).

Replécia B-buniek
Údaje z klinických štúdií fázy III pri RSM ukazujú, že medián času do zotavenia počtu B-buniek na LLN alebo na východiskovú hodnotu je 24,6 týždňov od ukončenia liečby. Farmakokinetické modelovanie B-buniek a simulácia replécie B-buniek potvrdzujú tieto údaje a predpokladajú medián času do zotavenia B-buniek na LLN 23 týždňov od ukončenia liečby.

Imunogenita
V klinických štúdiách fázy III pri RSM bola celková incidencia liečbou vyvolaných protilátok proti
liečivu (ADA) 0,2 % (2 z 914) u pacientov liečených ofatumumabom a nenašli sa žiadni pacienti
s ADA potenciujúcimi účinok liečby alebo s neutralizujúcimi ADA. Vplyv pozitívnych titrov ADA na farmakokinetiku, profil bezpečnosti alebo kinetiku B-buniek nemožno hodnotiť pre nízku incidenciu ADA súvisiacu s ofatumumabom.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Účinnosť a bezpečnosť ofatumumabu sa vyhodnotili v dvoch randomizovaných, dvojito zaslepených,
účinným komparátorom kontrolovaných pivotných štúdiách fázy III s identickým dizajnom (štúdia 1
[ASCLEPIOS I] a štúdia 2 [ASCLEPIOS II]) u pacientov s relabujúcimi formami SM (RSM) vo veku
18 až 55 rokov, so skóre na rozšírenej stupnici stavu zneschopnenia (Expanded Disability Status Scale, EDSS) od 0 do 5,5 pri skríningu, ktorí mali počas predchádzajúceho roka aspoň jeden
zdokumentovaný relaps alebo dva relapsy počas predchádzajúcich dvoch rokov alebo pozitívny nález na skene MRI pri zvýraznení gadolíniom (Gd) počas predchádzajúceho roka. Zaradení boli novo diagnostikovaní pacienti aj pacienti prechádzajúci z doterajšej liečby.

V týchto dvoch štúdiách bolo 927 a 955 pacientov s RSM randomizovaných v pomere 1:1
na podávanie buď 20 mg ofatumumabu subkutánnymi injekciami každé 4 týždne počínajúc
4. týždňom po začiatočnom režime troch týždenných dávok 20 mg počas prvých 14 dní (v 1., 7.
a 14. deň), alebo 14 mg teriflunomidu vo forme kapsúl perorálne raz denne. Pacienti dostávali tiež príslušné placebo zodpovedajúce druhej skupine liečby, aby sa zaistilo zaslepenie (dvojito maskované usporiadanie).

Trvanie liečby jednotlivých pacientov sa líšilo podľa toho, kedy sa splnili kritériá štúdie. V oboch
štúdiách bol medián trvania liečby 85 týždňov, 33,0 % pacientov v skupine ofatumumabu oproti
23,2 % pacientov v skupine teriflunomidu sa liečilo dlhšie ako 96 týždňov.

Demografické a východiskové hodnoty boli správne vyvážené v skupinách liečby a v oboch štúdiách (pozri Tabuľku 2). Priemerný vek bol 38 rokov, priemerné trvanie choroby bolo 8,2 rokov od nástupu prvých symptómov a priemerné skóre EDSS bolo 2,9; 40 % pacientov predtým nedostalo liečbu modifikujúcu chorobu (disease-modifying therapy, DMT) a 40 % malo gadolíniom (Gd) sa zvýrazňujúce T1 lézie na ich východiskovom skene MRI.

Primárny ukazovateľ účinnosti v oboch štúdiách bol výskyt potvrdených relapsov za rok (annualised rate of confirmed relapses, ARR) na základe EDSS. Kľúčové sekundárne ukazovatele účinnosti zahŕňali čas do zhoršenia zneschopnenia na EDSS (potvrdené po 3 mesiacoch a 6 mesiacoch), definované ako zvýšenie na EDSS o ≥1, 5, ≥1 alebo ≥0,5 u pacientov s východiskovým EDSS 0, 1 až
5, alebo ≥5,5, v uvedenom poradí. K ďalším kľúčovým sekundárnym ukazovateľom patril počet gadolíniom sa zvýrazňujúcich T1 lézií na skene MRI a ročný výskyt nových alebo zväčšujúcich sa T2
lézií. Kľúčové sekundárne ukazovatele súvisiace so zneschopnením sa vyhodnotili v metaanalýze kombinovaných údajov zo štúdie 1 a štúdie 2 ASCLEPIOS, ako je definované v protokoloch štúdií.

Tabuľka 2  Demografické a východiskové hodnoty

Hodnoty	Štúdia 1 (ASCLEPIOS I)		Štúdia 2 (ASCLEPIOS II)
	Ofatumumab (N=465)	Teriflunomid (N=462)	Ofatumumab (N=481)	Teriflunomid (N=474)
Vek (priemer ± štandardná odchýlka; roky)	39±9	38±9	38±9	38±9
Pohlavie (ženy; %)	68,4	68,6	66,3	67,3
Trvanie SM od stanovenia diagnózy (priemer/medián; roky)	5,77 / 3,94	5,64 / 3,49	5,59 / 3,15	5,48 / 3,10
Predchádzajúca liečba modifikujúca chorobu (%)	58,9	60,6	59,5	61,8
Počet relapsov počas predchádzajúcich 12 mesiacov	1,2	1,3	1,3	1,3
Skóre EDSS (priemer/medián)	2,97 / 3,00	2,94 / 3,00	2,90 / 3,00	2,86 / 2,50
Priemerný celkový objem T2 lézií (cm3)	13,2	13,1	14,3	12,0
Pacienti s Gd+ T1 léziami (%)	37,4	36,6	43,9	38,6
Počet Gd+ T1 lézií (priemer)	1,7	1,2	1,6	1,5

Výsledky účinnosti v oboch štúdiách sú zhrnuté v Tabuľke 3 a na Obrázku 1.

V oboch štúdiách fázy III sa pri ofatumumabe v porovnaní s teriflunomidom preukázalo významné
zníženie ročného výskytu relapsov o 50,5 % a 58,5 %.

Vopred špecifikovaná metaanalýza kombinovaných údajov ukázala, že ofatumumab v porovnaní
s teriflunomidom významne znížil riziko potvrdenej progresie zneschopnenia (confirmed disability progression, CDP) za 3 mesiace o 34,4 % a riziko CDP za 6 mesiacov o 32,5 % (pozri Obrázok 1).

Ofatumumab v porovnaní s teriflunomidom významne znížil počet gadolíniom sa zvýrazňujúcich T1 lézií o 95,9 % a výskyt nových alebo zväčšujúcich sa T2 lézií o 83,5 % (hodnoty predstavujú priemerné zníženia v obidvoch štúdiách).

Podobný účinok ofatumumabu na kľúčové výsledky účinnosti v porovnaní s teriflunomidom sa pozoroval v dvoch štúdiách fázy III v prieskumných podskupinách definovaných podľa pohlavia,
veku, telesnej hmotnosti, predchádzajúcej nesteroidnej liečby SM a východiskovej invalidity a aktivity ochorenia.

Tabuľka 3  Prehľad kľúčových výsledkov zo štúdií fázy III pri RSM

Ukazovatele	Štúdia 1 (ASCLEPIOS I)		Štúdia 2 (ASCLEPIOS II)
	Ofatumumab 20 mg (n=465)	Teriflunomid 14 mg (n=462)	Ofatumumab 20 mg (n=481)	Teriflunomid 14 mg (n=474)
Ukazovatele v jednotlivých štúdiách
Ročný výskyt relapsov (ARR) (primárny ukazovateľ)1	0,11	0,22	0.10	0.25
Zníženie výskytu	50,5% (p<0,001)		58,5% (p<0,001)
Priemerný počet gadolíniom sa zvýrazňujúcich T1 lézií na skene MRI Relatívne zníženie	0,0115	0,4523	0,0317	0,5141
	97,5% (p<0,001)		93,8% (p<0,001)
Počet nových alebo zväčšujúcich sa T2 lézií za rok	0,72	4,00	0,64	4,15
Relatívne zníženie	81,9% (p<0,001)		84,5% (p<0,001)
Ukazovatele vo vopred špecifikovaných metaanalýzach
Podiel pacientov s potvrdenou progresiou zneschopnenia po 3 mesiacoch2 Zníženie rizika	10,9% ofatumumab oproti 15,0% teriflunomid 34,4% (p=0,002)
Podiel pacientov s potvrdenou progresiou zneschopnenia po 6 mesiacoch2 Zníženie rizika	8,1% ofatumumab oproti 12,0% teriflunomid 32,5% (p=0,012)
1 Potvrdené relapsy (sprevádzané klinicky významnou zmenou na EDSS). 2 Odhady podľa Kaplana-Meiera po 24 mesiacoch. CDP po 3 a 6 mesiacoch boli stanovené na základe prospektívne plánovanej analýzy kombinovaných údajov z oboch štúdií fázy III a definované ako klinicky významné zvýšenie na EDSS pretrvávajúce najmenej 3 alebo 6 mesiacov. Klinicky významné zvýšenie na EDSS je definované ako zvýšenie o najmenej 1,5 bodu, ak východiskové skóre EDSS bolo 0 a zvýšenie o najmenej 1,0 bod, ak východiskové skóre EDSS bolo 1,0–5,0, a zvýšenie o najmenej 0,5 bodu, ak východiskové skóre EDSS bolo 5,5 bodov alebo vyššie.

O b r á z o k 1  Čas do prvej CDP za 3 mesiace podľa liečby (kombinované štúdia 1 a štúdia 2
A S C LE P IOS, celý analyzovaný súbor)









15 ,0 %1

24 22 20 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0' 0 3 6 9 12 15 18

10,9 %1




Zníženie rizika: 34,4%, p=0,002
 Teriflunomid (N=944) Ofatumumab (N=932)

Počet pacientov s rizikom


Mesiac štúdie

21 24 27 30 33

Ofatumumab	944	908	878	844	810	784	534	319	176	49	1	0
Teriflunomid	932	901	841	804	756	718	478	298	146	41	1	0

1 Počty uvedené na krivkách predstavujú odhady rizika udalostí za 24 mesiacov podľa Kaplana-Meiera (vyznačené zvislou prerušovanou
čiarou).

V štúdiách fázy III podiely pacientov s nežiaducimi udalosťami (NU) (83,6 % oproti 84,2 %) a s NU, ktoré mali za následok ukončenie liečby (5,7 % oproti 5,2 %) boli podobné v skupinách ofatumumabu a teriflunomidu.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Kesimptou
v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pre liečbu sclerosis multiplex
(informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Pri dávke 20 mg podávanej subkutánne raz za mesiac je priemerná AUCtau  483 µg*h/ml a priemerná
Cmax  1,43 µg/ml v rovnovážnom stave.

Predpokladá sa, že po subkutánnom podaní sa ofatumumab absorbuje prevažne cez lymfatický systém, podobne ako iné terapeutické monoklonálne protilátky.

Distribúcia

Distribučný objem v rovnovážnom stave sa odhadol na 5,42 litrov po opakovanom subkutánnom
podávaní ofatumumabu v dávke 20 mg.

Biotransformácia

Ofatumumab je proteín, pri ktorom predpokladanou metabolickou dráhou je rozklad na malé peptidy
a aminokyseliny všadeprítomnými proteolytickými enzýmami.

Eliminácia

Ofatumumab sa eliminuje dvoma spôsobmi: cieľom sprostredkovaná dráha, ktorá súvisí s väzbou
na B-bunky, a dráha nezávislá od cieľa sprostredkovaná nešpecifickou endocytózou, po ktorej nasleduje vnútrobunkový katabolizmus, tak ako pri iných molekulách IgG. B-bunky prítomné vo východiskovom stave zvyšujú na začiatku liečby podiel cieľom sprostredkovaného klírensu
ofatumumabu. Dávkovanie ofatumumabu spôsobuje účinnú depléciu B-buniek s následným znížením
celkového klírensu.

Polčas v rovnovážnom stave sa odhadol na približne 16 dní po opakovanom subkutánnom podávaní ofatumumabu v dávke 20 mg.

Linearita/nelinearita

Ofatumumab mal nelineárnu farmakokinetiku, čo súvisí s poklesom jeho klírensu postupom času.

Osobitné populácie

 Do spe lí  sta rší  ako  55 rokov
Pre nedostatok klinických skúseností nie sú žiadne osobitné farmakokinetické štúdie ofatumumabu
u pacientov starších ako 55 rokov (pozri časť 4.2).

Pediatrická populácia
Nevykonali sa žiadne štúdie na skúmanie farmakokinetiky ofatumumabu u pediatrických pacientov vo veku menej ako 18 rokov.

Pohlavie
Pohlavie malo malý (12 %) vplyv na centrálny distribučný objem ofatumumabu v populačnej analýze
naprieč štúdiami, s vyššími hodnotami Cmax  a AUC pozorovanými u pacientok (v tejto analýze bolo
48 % pacientov a 52 % pacientok); tieto účinky sa nepovažujú za klinicky významné a žiadna úprava dávky sa neodporúča.

 Te l esná  h mo tno sť
Na základe výsledkov populačnej analýzy medzi štúdiami bola telesná hmotnosť identifikovaná ako kovariát expozície (Cmax  a AUC) ofatumumabu u pacientov s RMS. Telesná hmotnosť však neovplyvnila opatrenia pre bezpečnosť a účinnosť hodnotené v klinických štúdiách; úprava dávky
preto nie je potrebná.

 Po ru cha  f unk ci e  ob li či ek
Nevykonali sa osobitné štúdie ofatumumabu u pacientov s poruchou funkcie obličiek.

Pacienti s ľahkou poruchou funkcie obličiek boli zaradení do klinických štúdií. Nie sú skúsenosti
s pacientmi so stredne ťažkou a ťažkou poruchou funkcie obličiek. Keďže sa ofatumumab nevylučuje močom, neočakáva sa, že pacienti s poruchou funkcie obličiek potrebujú úpravu dávky.

 Po ru cha  f unk ci e p eč ene
Nevykonali sa štúdie ofatumumabu u pacientov s poruchou funkcie pečene.

Keďže hepatálny metabolizmus monoklonálnych protilátok, ako je ofatumumab, je zanedbateľný, nepredpokladá sa, že porucha funkcie pečene má vplyv na jeho farmakokinetiku. Preto sa neočakáva, že pacienti s poruchou funkcie pečene potrebujú úpravu dávky.

5 . 3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých štúdií toxicity po opakovanom podávaní vrátane
ukazovateľov farmakologickej bezpečnosti neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

Štúdie karcinogenity ani mutagenity ofatumumabu sa nevykonali. Keďže ofatumumab je protilátka, nepredpokladá sa, že priamo interaguje s DNA.

Štúdie embryofetálneho vývinu (embryo-foetal development, EFD) a rozšírené štúdie prenatálneho
a postnatálneho vývinu (enhanced pre/post-natal development, ePPND) u opíc ukázali, že expozícia ofatumumabu podávanému intravenózne počas gravidity nevyvolala žiadne toxické príznaky u matiek,
teratogenitu a nežiaduce účinky na embryofetálny vývin a prenatálny a postnatálny vývin.

V týchto štúdiách sa ofatumumab našiel v krvi plodov a mláďat, čo potvrdilo prechod ofatumumabu placentou a expozíciu u plodov, ktorá pretrváva po narodení (dlhý polčas monoklonálnej protilátky). Expozícia ofatumumabu počas gravidity vyvolala očakávanú depléciu CD20+ B-buniek u matiek a ich plodov a mláďat, spolu so zníženou hmotnosťou sleziny u plodov (bez histologického korelátu)
a zníženú humorálnu imunitnú odpoveď na hemocyanín z Megathura crenulata (keyhole limpet haemocyanin, KLH) u mláďat pri vysokých dávkach. Všetky tieto zmeny boli reverzibilné počas 6- mesačného obdobia po narodení. U mláďat sa včasná popôrodná úmrtnosť pozorovala pri dávke 160-
krát vyššej, ako je terapeutická dávka (na základe AUC) a bola pravdepodobne vyvolaná možnými infekciami v dôsledku imunomodulácie. Podľa hladiny bez pozorovaných nežiaducich účinkov (NOAEL) súvisiacej s farmakologickou aktivitou ofatumumabu u mláďat v štúdii ePPND možno
usudzovať na bezpečné rozmedzie na základe AUC, ktoré je najmenej 22-násobné, keď sa expozícia
u matiek pri NOAEL porovná s expozíciou u ľudí pri terapeutickej dávke 20 mg raz za mesiac.

V osobitnej štúdii fertility u opíc neboli ovplyvnené ukazovatele samčej a samičej fertility.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

L-arginín
trihydrát octanu sodného chlorid sodný
polysorbát 80
dihydrát edetanu disodného
kyselina chlorovodíková (na úpravu pH)
voda na injekcie

6.2 Inkompatibility

Nevykonali sa žiadne štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Kesimpta 20 mg injekčný roztok naplnený v injekčnej striekačke

Uchovávajte v chladničke (2°C - 8°C). Neuchovávajte v mrazničke.
Uchovávajte naplnenú injekčnú striekačku vo vonkajšej škatuľke na ochranu pred svetlom.

K e s i m p t a 20 mg injekčný roztok naplnený v injekčnom pere

Uchovávajte v chladničke (2°C - 8°C). Neuchovávajte v mrazničke.
Uchovávajte naplnené injekčné pero vo vonkajšej škatuľke na ochranu pred svetlom.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Kesimpta 20 mg injekčný roztok naplnený v injekčnej striekačke

Kesimpta sa dodáva v sklenenej injekčnej striekačke na jednorazové použitie, ktorá je vybavená ihlou
z nehrdzavejúcej ocele, zátkou piestu a pevným viečkom ihly. Súčasťou striekačky je piest
a bezpečnostný chránič ihly.

Kesimpta je dostupná v jednotlivých baleniach obsahujúcich 1 naplnenú injekčnú striekačku
a v multibaleniach obsahujúcich 3 (3 balenia po 1) naplnené injekčné striekačky.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia. Kesimpta 20 mginjekčnýroztoknaplnený v injekčnompere

Kesimpta sa dodáva v sklenenej injekčnej striekačke na jednorazové použitie, ktorá je vybavená ihlou
z nehrdzavejúcej ocele, zátkou piestu a pevným chráničom ihly. Injekčná striekačka je vložená
do autoinjektora.

Kesimpta je dostupná v jednotlivých baleniach obsahujúcich 1 naplnené injekčné pero
a v multibaleniach obsahujúcich 3 (3 balenia po 1) naplnené injekčné perá.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Pokyny na použitie naplnenej injekčnej striekačky

Pred podaním injekcie sa má naplnená injekčná striekačka vybrať z chladničky na približne 15 až
30 minút, aby sa mohla ohriať na izbovú teplotu. Naplnená injekčná striekačka sa má uchovávať v pôvodnej škatuľke, až kým bude pripravená na použitie a viečko ihly sa má odstrániť až bezprostredne pred podaním injekcie. Pred použitím sa má roztok vizuálne skontrolovať cez kontrolné
okienko. Naplnená injekčná striekačka sa nemá použiť, ak tekutina obsahuje viditeľné častice alebo je
zakalená.

Podrobný návod na podanie je uvedený v písomnej informácii pre používateľa.

Pokyny na použitie naplneného injekčného pera

Pred podaním injekcie sa má naplnené injekčné pero vybrať z chladničky na približne 15 až 30 minút,
aby sa mohlo ohriať na izbovú teplotu. Naplnené injekčné pero sa má uchovávať v pôvodnej škatuľke, až kým bude pripravené na použitie a viečko ihly sa má odstrániť až bezprostredne pred podaním injekcie. Pred použitím sa má roztok vizuálne skontrolovať cez kontrolné okienko. Naplnené injekčné pero sa nemá použiť, ak tekutina obsahuje viditeľné častice alebo je zakalená.

Podrobný návod na podanie je uvedený v písomnej informácii pre používateľa.

Likvidácia

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými
požiadavkami.

7 . DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Novartis Ireland Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Ballsbridge
Dublin 4
Írsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/21/1532/001-004



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU



Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

O b r á z o k M