KALETRA 200 MG/50 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 120(3x40)x200 mg/50 mg (blis.PVC)

Maravirok Maravirok: AUC: ↑ 295 % Cmax: ↑ 97 %
Spôsobené inhibíciou CYP3A
lopinavirom/ritonavirom.

Pri súbežnom podávaní
s Kaletrou 400/100 mg dvakrát denne sa má dávka maraviroku
znížiť na 150 mg dvakrát denne.

Inhibítor integrázy
Raltegravir Raltegravir: AUC: ↔ Cmax: ↔
C12: ↓ 30 %
Lopinavir: ↔
Súbežné podávanie s inými inhibítormi HIV proteázy (PI)


Úprava dávky nie je potrebná.

Na základe aktuálnych liečebných smerníc sa duálna liečba inhibítormi proteáz vo všeobecnosti neodporúča.

Fosamprenavir/ ritonavir (700/100 mg BID)

(Lopinavir/ritonavir
400/100 mg BID)

alebo

Fosamprenavir
(1400 mg BID)

(Lopinavir/ritonavir
533/133 mg BID)

Fosamprenavir:
koncentrácie amprenaviru sa signifikantne znižujú.

Súbežné podávanie zvýšených dávok fosamprenaviru (1400 mg BID) s Kaletrou (533/133 mg BID) pacientom, ktorí už boli liečení inhibítorom proteázy, malo pri tomto kombinovanom režime v porovnaní so štandardnými dávkami fosamprenaviru/ritonaviru za následok vyšší výskyt gastrointestinálnych nežiaducich účinkov a zvýšenie triacylglycerolov bez zvýšenia virologickej účinnosti. Preto sa súbežné podávanie týchto liekov neodporúča.

Indinavir, 600 mg BID Indinavir: AUC: ↔
Cmin: ↑ 3,5-násobne
Cmax: ↓
(v porovnaní so samotným
indinavirom 800 mg TID) Lopinavir: ↔
(na základe predchádzajúcich

Vhodné dávky pre túto kombináciu, s ohľadom na účinnosť a bezpečnosť, neboli stanovené.

Sachinavir
1000 mg BID

porovnaní)
Sachinavir: ↔ Úprava dávky nie je potrebná.

Tipranavir/ritonavir
(500/100 mg BID)



Antacidá

Lopinavir: AUC: ↓ 55 % Cmin: ↓ 70 % Cmax: ↓ 47 %

Súbežné podávanie týchto liekov sa neodporúča.

Omeprazol (40 mg QD) Omeprazol: ↔

Úprava dávky nie je potrebná.

Ranitidín (150 mg jednorazová dávka)

Lopinavir: ↔
Ranitidín: ↔ Úprava dávky nie je potrebná.

Antagonisty alfa 1 adrenoreceptoru
Alfuzosín Alfuzosín:
kvôli inhibícii CYP3A
lopinavirom/ritonavirom sa predpokladajú zvýšené
koncentrácie alfuzosínu.


Súbežné podávanie Kaletry
a alfuzosínu je kontraindikované
(pozri časť 4.3), pretože sa môže zvýšiť toxicita súvisiaca
s alfuzosínom vrátane hypotenzie.

Analgetiká
Fentanyl Fentanyl:
zvýšené riziko nežiaducich účinkov (respiračná depresia, sedácia) kvôli vyšším plazmatickým koncentráciám z dôvodu inhibície CYP3A4 lopinavirom/ritonavirom.


Pri súbežnom podávaní fentanylu s Kaletrou sa odporúča starostlivé monitorovanie nežiaducich účinkov (najmä respiračnej depresie, ale aj sedácie).

Antianginózne lieky
Ranolazín Kvôli inhibícii CYP3A lopinavirom/ritonavirom sa predpokladajú zvýšené koncentrácie ranolazínu.


Súbežné podávanie Kaletry
a ranolazínu je kontraindikované
(pozri časť 4.3).

Antiarytmiká Amiodarón, dronedarón


Amiodarón, dronedarón: koncentrácie môžu byť zvýšené následkom inhibície CYP3A4 lopinavirom/ritonavirom.


Súbežné podávanie Kaletry
a amiodarónu alebo dronedarónu je kontraindikované (pozri časť
4.3) kvôli možnému zvýšenému riziku arytmií alebo iných závažných nežiaducich účinkov.

Digoxín Digoxín:
plazmatické koncentrácie sa môžu zvýšiť z dôvodu inhibície
P-glykoproteínu
lopinavirom/ritonavirom. Zvýšená hladina digoxínu sa môže časom znížiť, pretože sa vyvinie indukcia Pgp.

V prípade súbežného podávania Kaletry a digoxínu je potrebná opatrnosť a pokiaľ je to možné, odporúča sa terapeutické monitorovanie koncentrácií digoxínu. Osobitná pozornosť je nutná pri predpisovaní Kaletry pacientom užívajúcim digoxín, pretože je možné očakávať, že akútny inhibičný účinok ritonaviru na Pgp výrazne zvýši
hladiny digoxínu. Predpokladá sa, že začatie liečby digoxínom
u pacientov, ktorí už užívajú
Kaletru, má za následok nižší

Bepridil, systémovo podaný lidokaín
a chinidín



Antibiotiká



Bepridil, systémovo podaný lidokaín a chinidín:
pri súbežnom podávaní
s lopinavirom/ritonavirom môžu byť ich koncentrácie zvýšené.

vzostup koncentrácií digoxínu. Je nutná zvýšená opatrnosť
a odporúča sa monitorovanie
terapeutických koncentrácií, ak je to možné.

Klaritromycín Klaritromycín:
mierne zvýšenie AUC
klaritromycínu sa očakáva na základe inhibície CYP3A lopinavirom/ritonavirom.




Cytostatiká

U pacientov s poruchou funkcie obličiek (CrCL < 30 ml/min) sa má zvážiť zníženie dávky klaritromycínu (pozri časť 4.4). Pri podávaní klaritromycínu
s Kaletrou pacientom s poruchou funkcie pečene alebo obličiek je
potrebná zvýšená opatrnosť.

Afatinib

(Ritonavir 200 mg dvakrát denne)

Afatinib: AUC: ↑ Cmax: ↑

Rozsah zvýšenia závisí od načasovania podávania ritonaviru.

Z dôvodu inhibície BCRP (proteín rezistencie rakoviny prsníka/ABCG2) a akútnej inhibície P-gp lopinavirom/ritonavirom.

Pri súbežnom podávaní afatinibu a Kaletry je potrebná zvýšená opatrnosť. Pozri súhrn charakteristických vlastností pre afatinib kvôli odporúčaniam na úpravu dávkovania. Monitorujte nežiaduce účinky súvisiace
s podávaním afatinibu.

Ceritinib Sérové koncentrácie môžu byť zvýšené z dôvodu inhibície CYP3A a P-gp lopinavirom/ritonavirom.

Pri súbežnom podávaní ceritinibu s Kaletrou je nutná zvýšená opatrnosť. Odporúčania týkajúce sa úpravy dávkovania pozri
v súhrne charakteristických vlastností pre ceritinib. Monitorujte nežiaduce účinky súvisiace s podávaním ceritinibu.

Väčšina inhibítorov tyrozínkinázy, ako sú dasatinib a nilotinib, vinkristín, vinblastín

Väčšina inhibítorov tyrozínkinázy, ako sú dasatinib a nilotinib a tiež vinkristín
a vinblastín:
riziko zvýšenia výskytu nežiaducich účinkov kvôli vyšším sérovým koncentráciám z dôvodu inhibície CYP3A4 lopinavirom/ritonavirom.

Starostlivé monitorovanie tolerancie týchto cytostatík.

Venetoklax Spôsobené inhibíciou CYP3A
lopinavirom/ritonavirom.


























Antikoagulanciá
Warfarín Warfarín:
pri súbežnom podávaní
s lopinavirom/ritonavirom môžu byť koncentrácie ovplyvnené na
základe indukcie CYP2C9.

Sérové koncentrácie môžu byť zvýšené v dôsledku inhibície CYP3A lopinavirom/ritonavirom, čo vedie k zvýšenému riziku syndrómu z rozpadu nádoru pri začatí dávkovania a počas fázy titrácie dávky (pozri časť 4.3
a súhrn charakteristických vlastností pre venetoklax).

U pacientov, ktorí ukončili fázu titrácie dávky a ktorí sú na stabilnej dennej dávke venetoklaxu, znížte dávku venetoklaxu o najmenej 75 %, ak sa používa so silnými inhibítormi CYP3A (informácie o dávkovaní pozri v súhrne charakteristických vlastností pre venetoklax). Pacienti majú byť starostlivo sledovaní pre príznaky súvisiace
s toxicitou venetoklaxu.

Odporúča sa monitorovanie INR (international normalised ratio).

Rivaroxaban

(Ritonavir 600 mg dvakrát denne)

Rivaroxaban: AUC: ↑ 153 % Cmax: ↑ 55 %
Spôsobené inhibíciou CYP3A
a P-gp lopinavirom/ritonavirom.

Súčasné podávanie rivaroxabanu a Kaletry môže zvýšiť vystavenie rivaroxabanu, čo môže zvýšiť riziko krvácania. Použitie rivaroxabanu sa neodporúča
u pacientov, ktorí súbežne užívajú
Kaletru (pozri časť 4.4).

Vorapaxar Sérové koncentrácie môžu byť zvýšené v dôsledku inhibície CYP3A lopinavirom/ritonavirom.

Súbežné podávanie vorapaxaru
s Kaletrou sa neodporúča (pozri časť 4.4 a súhrn
charakteristických vlastností pre
vorapaxar).

Antikonvulzíva
Fenytoín Fenytoín:
rovnovážne koncentrácie boli mierne znížené z dôvodu indukcie CYP2C9 a CYP2C19 lopinavirom/ritonavirom.

Lopinavir:
koncentrácie sú znížené z dôvodu indukcie CYP3A fenytoínom.



Pri súbežnom užívaní fenytoínu a Kaletry je potrebná zvýšená opatrnosť.

Keď sa fenytoín podáva spolu
s Kaletrou, majú sa monitorovať jeho hladiny.

Pri súbežnom podávaní
s fenytoínom možno uvažovať
o zvýšení dávky Kaletry. Úprava dávky nebola hodnotená
v klinickej praxi.

Karbamazepín a fenobarbital

Karbamazepín:
sérové koncentrácie sa môžu zvýšiť na základe inhibície
CYP3A lopinavirom/ritonavirom.

Lopinavir:
koncentrácie sa môžu znížiť na základe indukcie CYP3A
karbamazepínom
a fenobarbitalom.

Pri podávaní karbamazepínu alebo fenobarbitalu s Kaletrou je potrebná zvýšená opatrnosť.

Keď sa karbamazepín
a fenobarbital podáva spolu
s Kaletrou, majú sa monitorovať ich hladiny.

Pri súbežnom podávaní
s karbamazepínom alebo fenobarbitalom treba zvážiť zvýšenie dávky Kaletry. Úprava dávky nebola hodnotená
v klinickej praxi.

Lamotrigín a valproát Lamotrigín: AUC: ↓ 50 % Cmax: ↓ 46 % Cmin: ↓ 56 %

Spôsobené indukciou lamotrigínu glukuronidáciou.

Valproát: ↓

Keď sa Kaletra a kyselina valproová alebo valproát podávajú súbežne, je potrebné
pacientov starostlivo monitorovať na znížený účinok VPA.

Pacienti,ktorízačínajúaleboukončujúliečbuKaletroupočassúbežnéhoužívaniaudržiavacejdávkylamotrigínu:
Môže byť potrebené zvýšiť dávku lamotrigínu, keď sa pridáva
Kaletra, alebo znižiť, keď sa ukončuje liečba Kaletrou, a preto
sa má monitorovať plazmatický lamotrigín, najmä pred a počas
2 týždňov po začatí alebo zastavení liečby Kaletrou, aby sa zistilo, či je potrebná úprava
dávky lamotrigínu.
Pacienti,ktoríužívajúvsúčasnejdobeKaletruazačínajúliečbu
lamotrigínom:
Nie je potrebná žiadna úprava dávky odporúčaného zvyšovania
dávky lamotrigínu.

Antidepresíva a anxiolytiká

Trazodón jednorazová dávka

(Ritonavir, 200 mg
BID)



Antimykotiká Ketokonazol a itrakonazol


Trazodón:
AUC: ↑ 2,4-násobne

Pri súbežnom podaní trazodonu a ritonaviru sa zaznamenali nežiaduce účinky ako nauzea, závrat, hypotenzia a synkopa.

Ketokonazol, itrakonazol: sérové koncentrácie sa môžu zvýšiť na základe inhibície CYP3A lopinavirom/ritonavirom.


Nie je známe, či kombinácia
s Kaletrou spôsobuje podobné zvýšenie expozície trazodónu. Kombinácia sa má používať
s opatrnosťou a má sa zvážiť nižšia dávka trazodónu.



Neodporúča sa podávať vysoké dávky ketokonazolu
a itrakonazolu (> 200 mg/deň).

Vorikonazol Vorikonazol:
koncentrácie sa môžu znížiť.









Liečivá proti dne

Je potrebné vyhnúť sa súbežnému užívaniu vorikonazolu spolu
s ritonavirom obsiahnutým
v Kaletre v nízkych dávkách
(100 mg BID), pokiaľ zhodnotenie pomeru
prínosu/rizika pre pacienta
neodôvodní použitie vorikonazolu.

Kolchicín jednorazová dávka

(Ritonavir 200 mg 2x denne)
















Antihistaminiká Astemizol, terfenadín

Kolchicín:
AUC: ↑ 3-násobne
Cmax: ↑ 1,8-násobne
Z dôvodu inhibície P-gp a/alebo
CYP3A4 ritonavirom.


















Môžu sa zvýšiť sérové koncentrácie v dôsledku inhibície CYP3A lopinavirom/ritonavirom.

Súbežné podávanie Kaletry s kolchicínom pacientom
s poruchou funkcie obličiek
a/alebo pečene je kontraindikované kvôli možnému zvýšeniu závažných a/alebo život ohrozujúcich reakcií súvisiacich
s kolchicínom, ako je neuromuskulárna toxicita
(vrátane rabdomyolýzy) (pozri
časti 4.3 a 4.4). Zníženie dávky kolchicínu alebo prerušenie liečby kolchicínom sa odporúča u pacientov s normálnou funkciou obličiek alebo pečene,
ak je nutná liečba Kaletrou. Pozri súhrn charakteristických vlastností pre kolchicín.


Súbežné podávanie Kaletry
a astemizolu a terfenadínu je kontraindikované, pretože môže zvýšiť riziko závažných arytmií spôsobených týmito liečivami (pozri časť 4.3).

Antiinfektíva
Kyselina fusidová Kyselina fusidová:
Môžu sa zvýšiť koncentrácie v dôsledku inhibície CYP3A
lopinavirom/ritonavirom.














Antimykobakteriálne lieky



Súbežné podávanie Kaletry s kyselinou fusidovou je kontraindikované pri dermatologických indikáciách kvôli zvýšenému riziku nežiaducich účinkov súvisiacich s kyselinou fusidovou, najmä rabdomyolýzy (pozri časť 4.3). Pri použití v liečbe osteoartikulárnych infekcií, kde sa súbežnému podávaniu nedá vyhnúť, sa dôrazne odporúča starostlivé monitorovanie nežiaducich účinkov týkajúcich sa svalov.

Bedachilín
(jednorazová dávka)

(Lopinavir/ritonavir
400 mg/100 mg
BID, opakovaná dávka)









Delamanid (100 mg
BID)

(Lopinavir/ritonavir
400/100 mg 2x denne)

Bedachilín: AUC: ↑ 22 % Cmax: ↔

Výraznejší vplyv na plazmatické expozície bedachilínu sa môže pozorovať pri dlhšom súbežnom podávaní
s lopinavirom/ritonavirom.

Inhibícia CYP3A4 pravdepodobne spôsobená lopinavirom/ritonavirom. Delamanid:
AUC: ↑ 22 %

DM-6705 (aktívny metabolit delamanidu):
AUC: ↑ 30 %

Výraznejší vplyv na expozície DM-6705 sa môže pozorovať pri dlhšom súbežnom podávaní
s lopinavirom/ritonavirom.

Vzhľadom na riziko nežiaducich účinkov súvisiacich
s bedachilínom je potrebné
vyhnúť sa kombinácii bedachilínu a Kaletry. Ak prínos prevažuje
nad rizikami, súbežné podávanie bedachilínu s Kaletrou je nutné vykonávať s opatrnosťou.
Odporúča sa častejšie monitorovanie EKG
a transamináz (pozri časť 4.4
a SPC bedachilínu).

Vzhľadom na riziko predĺženia intervalu QTc spojené s DM-
6705, ak sa považuje za nevyhnutné súbežné podávanie
delamanidu s Kaletrou, odporúča sa veľmi veľmi časté sledovanie EKG počas celého priebehu
liečby delamanidom (pozri časť
4.4 a súhrn charakteristických vlastností lieku pre delamanid).

Rifabutín, 150 mg QD Rifabutín (materské liečivo
a aktívny 25-O-desacetylový metabolit):
AUC: ↑ 5,7-násobne
Cmax: ↑ 3,5-násobne

Pri súbežnom podávaní
s Kaletrou je odporúčaná dávka rifabutínu 150 mg 3-krát týždenne
v určených dňoch (napr.
pondelok - streda - piatok). Starostlivé monitorovanie
s rifabutínom súvisiacich
nežiaducich účinkov vrátane neutropénie a uveitídy sa vyžaduje kvôli očakávanému zvýšeniu expozície rifabutínu. Ďalšia redukcia dávky rifabutínu na 150 mg 2-krát týždenne
v určených dňoch sa odporúča

Rifampicín Lopinavir:
môže sa pozorovať výrazné zníženie koncentrácií lopinaviru
z dôvodu indukcie CYP3A
rifampicínom.

































Antipsychotiká
Lurasidón Kvôli inhibícii CYP3A lopinavirom/ritonavirom sa predpokladajú zvýšené koncentrácie lurasidónu.
Pimozid V dôsledku inhibície CYP3A lopinavirom/ritonavirom sa predpokladajú zvýšené koncentrácie pimozidu.

u pacientov, ktorí netolerovali dávku 150 mg 3-krát týždenne. Treba brať do úvahy, že dávkovanie 150 mg 2-krát denne nemusí poskytovať optimálnu expozíciu rifabutínu, čo môže viesť k riziku vzniku rezistencie na rifamycín a k zlyhaniu liečby. Dávku Kaletry nie je potrebné upravovať.
Súbežné podávanie Kaletry
s rifampicínom sa neodporúča. Rifampicín podávaný spolu
s Kaletrou zapríčiňuje veľké
zníženie koncentrácií lopinaviru, čo môže významne znížiť terapeutický účinok lopinaviru. Úprava dávky Kaletry na
400 mg/400 mg (t.j. Kaletra
400/100 mg + ritonavir 300 mg) dvakrát denne umožnila vykompezovať indukčný účinok rifampicínu na CYP 3A4. Takáto úprava dávky však môže byť spojená so vzostupmi hladín ALT/AST a so zvýšením gastrointestinálnych porúch.
Z tohto dôvodu sa takému súbežnému podaniu treba vyhnúť, pokiaľ nie je striktne potrebné.
Ak je súbežné podanie nevyhnutné, dávka Kaletry
zvýšená na 400 mg/400 mg dvakrát denne môže byť
podávaná s rifampicínom pri pozornom monitorovaní
bezpečnosti a terapeutického účinku. Dávka Kaletry sa má titrovať nahor len potom, keď sa
začal podávať rifampicín (pozri časť 4.4).

Súbežné podávanie s lurasidónom je kontraindikované (pozri časť
4.3).
Súbežné podávanie Kaletry a pimozidu je kontraindikované, pretože môže zvyšovať riziko závažnych hematologických abnormalít alebo iných závažnych nežiaducich reakcií spôsobené týmto liečivom (pozri časť 4.3).

Kvetiapín Kvôli inhibícii CYP3A Súbežné podávanie Kaletry

Benzodiazepíny

lopinavirom/ritonavirom sa predpokladajú zvýšené koncentrácie kvetiapínu.

a kvetiapínu je kontraindikované, pretože môže zvyšovať toxicitu kvetiapínu.

Midazolam Perorálny midazolam: AUC: ↑ 13-násobne Parenterálny midazolam: AUC: ↑ 4-násobne
Z dôvodu inhibície CYP3A
lopinavirom/ritonavirom.
















Agonisty beta2 adrenoreceptoru (s dlhodobým účinkom)
Salmeterol Salmeterol:
predpokladá sa zvýšenie koncentrácií kvôli inhibícii
CYP3A lopinavirom/ritonavirom.








Blokátory kalciového kanála

Kaletra sa nesmie podávať súbežne s perorálnym midazolamom (pozri časť 4.3), zatiaľ čo pri súbežnom podávaní Kaletry a parenterálneho midazolamu je potrebná obozretnosť. Ak je Kaletra podávaná spolu s parenterálnym midazolamom, má sa podávať na jednotke intenzívnej starostlivosti (JIS) alebo v podobnom
zariadení, kde je pre prípad respiračnej depresie a/alebo
predĺženej sedácie zabezpečené
podrobné klinické monitorovanie a primeraný lekársky manažment.
Má sa zvážiť úprava dávkovania
midazolamu, najmä ak sa podáva viac dávok midazolamu.


Kombinácia môže mať za následok zvýšené riziko nežiaducich účinkov na srdce a cievy súvisiacich so
salmeterolom vrátane predĺženia
QT intervalu, palpitácií
a sinusovej tachykardie. Preto sa súbežné podávanie Kaletry
a salmeterolu neodporúča (pozri časť 4.4).

Felodipín, nifedipín, nikardipín




Kortikosteroidy

Felodipín, nifedipín, nikardipín: koncentrácie sa môžu zvýšiť na základe inhibície CYP3A lopinavirom/ritonavirom.

Pri súbežnom podávaní týchto liekov s Kaletrou sa odporúča klinické monitorovanie terapeutických a nežiaducich účinkov.

Dexametazón Koncentrácie sa môžu znížiť na základe indukcie CYP3A dexametazónom.

Pri súbežnom podávaní týchto liekov s Kaletrou sa odporúča klinické monitorovanie antivírusovej účinnosti.

Inhalačný, injekčný alebo intranazálny flutikazónpropionát, budezonid, triamcinolón

Flutikazónpropionát, 50 mg intranazálne 4 –krát denne: plazmatické koncentrácie ↑ hladiny kortizolu ↓ 86 %

Väčšie účinky sa dajú očakávať, ak je flutikazónpropionát inhalovaný. Systémové účinky kortikosteroidov vrátane Cushingovho syndrómu
a supresie nadobličiek boli hlásené u pacientov, ktorí užívali
ritonavir a ktorým sa inhalačne alebo intranazálne podával

Inhibítory fosfodiesterázy (PDE5)

flutikazónpropionát; tieto účinky sa môžu vyskytnúť aj pri iných kortikosteroidoch, ktoré sú metabolizované P450 3A, napr. budezonid a triamcinolón.
V dôsledku toho sa neodporúča súbežné podávanie Kaletry
a týchto glukokortikoidov, pokiaľ potenciálny prínos liečby neprevýši riziko systémových
účinkov kortikosteroidov (pozri časť 4.4). Je potrebné zvážiť
zníženie dávky glukokortikoidu s dôkladným monitorovaním lokálnych a systémových účinkov
alebo prejsť na glukokortikoid, ktorý nie je substrátom pre
CYP3A4 (napr. beklometazón). Navyše, v prípade vysadzovania glukokortikoidov sa môže počas
dlhšej doby postupne znižovať dávka.

Avanafil
(ritonavir 600 mg BID)

Avanafil:
AUC: ↑ 13-násobne kvôli inhibícii CYP3A4 lopinavirom/ritonavirom.

Podávanie avanafilu s Kaletrou je kontraindikované (pozri časť
4.3).

Tadalafil Tadalafil:
AUC: ↑ 2-násobne
kvôli inhibícii CYP3A4
lopinavirom/ritonavirom.

Sildenafil Sildenafil:
AUC: ↑ 11-násobne kvôli inhibícii CYP3A lopinavirom/ritonavirom.




















Vardenafil Vardenafil:
AUC: ↑ 49-násobne kvôli inhibícii CYP3A

V liečbe pulmonálnej artériovej hypertenzie: súbežné podávanie Kaletry so sildenafilom je kontraindikované (pozri časť
4.3).
Súbežné podávanie s tadalafilom sa neodporúča.

V liečbe erektilnej dysfunkcie: Predpisovanie sildenafilu alebo tadalafilu pacientom, ktorí užívajú Kaletru si vyžaduje zvýšenú opatrnosť
a starostlivé sledovanie nežiaducich účinkov vrátane
hypotenzie, synkopy, porúch
videnia a pretrvávajúcej erekcie
(pozri časť 4.4).
Pri súbežnom podávaní
s Kaletrou nesmie byť dávka sildenafilu vyššia ako 25 mg
v priebehu každých 48 hodín a dávka tadalafilu nesmie
presiahnuť 10 mg počas každých
72 hodín.
Užívanie vardenafilu s Kaletrou je kontraindikované (pozri časť
4.3).

Námeľové alkaloidy Dihydroergotamín, ergometrín, ergotamín, metylergometrín

lopinavirom/ritonavirom.

Môžu sa zvýšiť sérové koncentrácie v dôsledku inhibície CYP3A lopinavirom/ritonavirom.




Súbežné podávanie Kaletry a námeľových alkaloidov je kontraindikované, pretože môže spôsobiť akútnu toxicitu spôsobenú námeľovými alkaloidmi, vrátane vazospazmu a ischémie (pozri časť 4.3).

Prokinetiká tráviaceho traktu
Cisaprid Sérové koncentrácie sa môžu zvýšiť v dôsledku inhibície CYP3A lopinavirom/ritonavirom.



Priamo pôsobiace antivirotiká proti vírusu hepatitídy C (HCV)


Súbežné podávanie Kaletry
a cisapridu je kontraindikované, pretože môže zvýšiť riziko závažnych arytmií spôsobených týmto liečivom (pozri časť 4.3).

Elbasvir/grazoprevir
(50/200 mg QD)















Ombitasvir/paritaprevir/
ritonavir + dasabuvir

(25/150/100 mg QD +
400 mg BID)

Lopinavir/ritonavir
400/100 mg BID






Ombitasvir/paritaprevir/
ritonavir
(25/150/100 mg QD) Lopinavir/ritonavir
400/100 mg BID

Elbasvir:
AUC: ↑ 2,71-násobne Cmax: ↑ 1,87-násobne C24: ↑ 3,58-násobne

Grazoprevir:
AUC: ↑ 11,86-násobne Cmax: ↑ 6,31-násobne C24: ↑ 20,70-násobne

(kombinácie mechanizmov vrátane inhibície CYP3A)

Lopinavir: ↔ Ombitasvir: ↔

Paritaprevir:
AUC: ↑ 2,17-násobne Cmax: ↑ 2,04-násobne Ctrough: ↑ 2,36-násobne

(inhibícia CYP3A/efluxných transportérov)
Dasabuvir: ↔ Lopinavir: ↔
Ombitasvir: ↔

Paritaprevir:
AUC: ↑ 6,10-násobne Cmax: ↑ 4,76-násobne Ctrough: ↑ 12,33-násobne

(inhibícia CYP3A/efluxných transportérov)

Lopinavir: ↔

Súbežné podávanie elbasviru/grazopreviru s Kaletrou je kontraindikované (pozri časť
4.3).













Súbežné podávanie je kontraindikované.

Lopinavir/ritonavir 800/200 mg QD sa podával s ombitasvírom/ paritaprevirom/ritonavirom
s dasabuvirom alebo bez neho. Účinok na DAA a na lopinavir bol podobný ako pri podávaní lopinaviru/ritonaviru 400/100 mg BID (pozri časť 4.3).

Inhibítory HCV proteázy Boceprevir 800 mg trikrát denne









Simeprevir 200 mg denne (ritonavir 100 mg BID)

Telaprevir 750 mg trikrát denne





Rastlinné prípravky Ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum)






















Imunosupresíva Cyklosporín, sirolimus (rapamycín)
a takrolimus



Hypolipidemiká



Boceprevir: AUC: ↓ 45 % Cmax: ↓ 50 % Cmin: ↓ 57 %

Lopinavir: AUC: ↓ 34 % Cmax: ↓ 30 % Cmin: ↓ 43 % Simeprevir:
AUC: ↑ 7,2-násobne Cmax: ↑ 4,7-násobne Cmin: ↑ 14,4-násobne Telaprevir:
AUC: ↓ 54 % Cmax: ↓ 53 % Cmin: ↓ 52 %
Lopinavir: ↔ Lopinavir:
koncentrácie sa môžu znížiť
z dôvodu indukcie CYP3A rastlinným prípravkom ľubovníkom bodkovaným.



















Cyklosporín, sirolimus (rapamycín) a takrolimus: koncentrácie sa môžu zvýšiť na základe inhibície CYP3A lopinavirom/ritonavirom.



Neodporúča sa súbežné podávanie Kaletry a bocepreviru.









Neodporúča sa súbežné podávanie Kaletry a simepreviru.



Neodporúča sa súbežné podávanie Kaletry a telapreviru.






Rastlinné prípravky obsahujúce ľubovník bodkovaný sa nesmú kombinovať s lopinavirom
a ritonavirom. Ak pacient už užíva ľubovník bodkovaný, treba
ukončiť jeho užívanie a ak je to
možné, zistiť hladinu vírusu. Hladiny lopinaviru a ritonaviru sa po ukončení užívania ľubovníka bodkovaného môžu zvýšiť. Môže byť potrebné upraviť dávku Kaletry. Účinok indukcie pretrváva minimálne 2 týždne
od ukončenia podávania ľubovníka bodkovaného (pozri
časť 4.3). Bezpečné podávanie
Kaletry sa preto môže začať
2 týždne po ukončení liečby ľubovníkom bodkovaným.

Odporúča sa častejšie monitorovanie terapeutických koncentrácií, až kým nedôjde k stabilizácii plazmatických hladín týchto liekov.

Lovastatín a simvastatín Lovastatín, simvastatín:
výrazné zvýšenie plazmatických koncentrácií z dôvodu inhibície CYP3A lopinavirom/ritonavirom.

Pretože zvýšené koncentrácie inhibítorov HMG-CoA reduktázy môžu spôsobovať myopatiu vrátane rabdomyolýzy, kombinácia týchto liekov
s Kaletrou je kontraindikovaná
(pozri časť 4.3).

Atorvastatín Atorvastatín:
AUC: ↑ 5,9-násobne
Cmax: ↑ 4,7-násobne
z dôvodu inhibície CYP3A
lopinavirom/ritonavirom.



Rosuvastatín, 20 mg QD Rosuvastatín: AUC: ↑ 2-násobne Cmax: ↑ 5-násobne
Rosuvastatín sa len slabo
metabolizuje CYP3A4, napriek tomu však bolo pozorované
zvýšenie jeho plazmatickej
koncentrácie. Mechanizmus tejto interakcie môže vyplývať
z inhibície transportných
proteínov.

Kombinácia Kaletry
s atorvastatínom sa neodporúča. Ak je užívanie atorvastatínu
nevyhnutné, má sa podávať
v najnižších možných dávkach za starostlivého monitorovania
bezpečnosti (pozri časť 4.4).
Pri súbežnom podávaní Kaletry s rosuvastatínom je potrebná opatrnosť a má sa zvážiť zníženie dávky (pozri časť 4.4).

Fluvastatín alebo pravastatín






Opiáty

Fluvastatín, pravastatín: neočakáva sa žiadna klinicky relevantná interakcia. Pravastatín sa nemetabolizuje CYP450.
Fluvastatín sa čiastočne metabolizuje CYP2C9.

Ak je indikovaná liečba inhibítormi HMG-CoA reduktázy, odporúča sa fluvastatín alebo pravastatín.

Buprenorfín, 16 mg QD Buprenorfín: ↔ Úprava dávky nie je potrebná.

Metadón Metadón: ↓ Odporúča sa monitorovanie
plazmatických koncentrácií metadónu.
Perorálne kontraceptíva
Etinylestradiol Etinylestradiol: ↓ V prípade súbežného podávania Kaletry s kontraceptívami obsahujúcimi etinylestradiol (akýkoľvek typ kontraceptív, napr. perorálne alebo náplasť) sa majú použiť ďalšie metódy antikoncepcie.

Lieky na pomoc pri odvykaní od fajčenia
Bupropión Bupropión a jeho aktívny metabolit hydroxybupropión: AUC a Cmax ↓ ~50 %

Tento účinok môže byť spôsobený indukciou metabolizmu bupropiónu.


Ak je súbežné podávanie Kaletry s bupropiónom nevyhnutné, má sa podávať za podrobného klinického monitorovania účinnosti bupropiónu a, napriek pozorovanej indukcii, bez prekročenia odporúčaného dávkovania.

Vazodilatanciá
Bosentan Lopinavir - ritonavir: Plazmatické koncentrácie lopinaviru/ritonaviru sa môžu znížiť z dôvodu indukcie CYP3A4 bosentanom.

Bosentan:
AUC: ↑ 5-násobne
Cmax: ↑ 6-násobne
Na začiatku, bosentan Cmin:
↑ približne 48-násobne
Z dôvodu inhibície CYP3A4
lopinavirom/ritonavirom.
Riociguát Sérové koncentrácie môžu byť zvýšené v dôsledku inhibície CYP3A a P-gp lopinavirom/ritonavirom



Podávanie Kaletry s bosentanom si vyžaduje opatrnosť.
Ak sa Kaletra podáva súbežne
s bosentanom, má sa monitorovať liečba HIV a pacienti majú byť
starostlivo sledovaní na toxicitu
bosentanu, najmä v priebehu
1. týždňa súbežného podávania.






Súčasné podávanie riociguátu a
Kaletry sa neodporúča (pozri časť
4.4 a súhrn charakteristických vlastností pre riociguát).

Iné lieky
Na základe známych metabolických profilov sa neočakávajú klinicky signifikantné interakcie medzi Kaletrou a dapsonom, trimetoprimom/sulfametoxazolom, azitromycínom alebo flukonazolom.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
Pri rozhodovaní o podávaní antiretrovírusových látok na liečbu infekcie HIV tehotným ženám
a zároveň pri znížení rizika vertikálneho prenosu HIV na novorodenca je všeobecne potrebné brať do úvahy tak údaje pochádzajúce zo skúšaní na zvieratách, ako aj klinické skúsenosti z podávania tehotným ženám, a to za účelom charakterizovania bezpečnosti pre plod.

Lopinavir/ritonavir bol hodnotený u viac ako 3000 žien počas gravidity vrátane viac ako 1000 počas prvého trimestra.

V rámci postmarketingového sledovania prostredníctvom registra “Antiretroviral Pregnancy
Registry“, zavedeného v januári 1989, nebolo hlásené zvýšené riziko vrodených chýb pri
sledovaní viac ako 1000 žien užívajúcich liek počas prvého trimestra gravidity. Prevalencia vrodených chýb po expozícii lopinaviru v ktoromkoľvek trimestri gravidity je porovnateľná s prevalenciou
u bežnej populácie. Nebol pozorovaný žiaden súbor príznakov vrodených chýb s možnou spoločnou
etiológiou. Pri štúdiách na zvieratách sa preukázala reprodukčná toxicita (pozri časť 5.3). Na základe týchto údajov je riziko malformácií u ľudí nepravdepodobné. Lopinavir sa môže používať v gravidite, ak je klinicky potrebný.

Dojčenie
Štúdie na potkanoch ukázali, že lopinavir sa vylučuje do mlieka. Nie je známe, či sa toto liečivo vylučuje do materského mlieka u ľudí. Všeobecne sa odporúča, aby matky infikované HIV za žiadnych okolností nedojčili svoje deti, aby sa zabránilo prenosu HIV.

Fertilita
Štúdie na zvieratách nepreukázali žiadny vplyv na fertilitu. Údaje o vplyve lopinaviru/ritonaviru na plodnosť u ľudí nie sú dostupné.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacienti majú byť informovaní, že počas liečby Kaletrou bola hlásená nauzea (pozri časť 4.8).

Kaletra perorálny roztok obsahuje približne 42 % etanolu (V/V).

4.8 Nežiaduce účinky

a. Súhrnbezpečnostnéhoprofilu

Bezpečnosť Kaletry bola sledovaná u viac ako 2600 pacientov v II.-IV. fáze klinických skúšok. Viac
ako 700 z týchto pacientov užívalo dávku 800/200 mg (6 kapsúl alebo 4 tablety) raz denne. Okrem nukleozidových inhibítorov reverznej transkriptázy (NRTI) bola Kaletra v niektorých štúdiách používaná v kombinácii s efavirenzom alebo nevirapínom.

Najčastejšími nežiaducimi udalosťami, súvisiacimi s liečbou Kaletrou, boli počas klinických skúšaní hnačka, nevoľnosť, vracanie, hypertriglyceridémia a hypercholesterolémia. Hnačka, nevoľnosť
a vracanie sa môžu objaviť na začiatku liečby, kým hypertriglyceridémia a hypercholesterolémia sa
môžu vyskytnúť neskôr. Liečbu si vyžadujúce nežiaduce udalosti viedli k predčasnému ukončeniu liečby u 7 % pacientov, zaradených do klinických skúšaní fázy II-IV.

Je dôležité uviesť, že boli hlásené prípady pankreatitídy u pacientov užívajúcich Kaletru vrátane tých, u ktorých sa vyvinula hypertriglyceridémia. Okrem toho bolo zriedkavo hlásené predĺženie PR intervalu počas terapie s Kaletrou (pozri časť 4.4).

b. Tabuľkovýzoznamnežiaducichreakcií

Nežiaduce reakcie z klinických skúšaní a postmarketingového sledovania u dospelých a pediatrických
pacientov:
Nasledujúce udalosti boli identifikované ako nežiaduce reakcie. Frekvenčná skupina zahŕňa všetky hlásené nežiaduce udalosti strednej až ťažkej intenzity, bez ohľadu na individuálne posúdenie
kauzality. Nežiaduce reakcie sú uvedené podľa tried orgánových systémov. V rámci jednotlivých
skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti: veľmi časté
(≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1000 až < 1/100) a neznáme (z dostupných údajov).

Nežiaduce účinky s neznámou frekvenciou boli identifikované počas postmarketingových sledovaní.


Nežiaduce účinky v klinických štúdiách a postmarketingových sledovaniach u dospelých pacientov

Trieda orgánových systémov Frekvencia Nežiaduca reakcia

Infekcie a nákazy Veľmi časté

Časté

Infekcie horných dýchacích ciest

Infekcie dolných dýchacích ciest, kožné infekcie vrátane celulitídy, folikulitídy
a furunkulózy

Poruchy krvi a lymfatického systému

Časté Anémia, leukopénia, neutropénia, lymfadenopatia

Poruchy imunitného systému Časté



Menej časté

Hypersenzitivita vrátane urtikárie a angioedému

Imunitný rekonštitučný zápalový syndróm

Poruchy endokrinného systému Menej časté Hypogonadizmus

Poruchy metabolizmu a výživy Časté




Menej časté
Psychické poruchy Časté

Menej časté
Poruchy nervového systému Časté




Menej časté

Poruchy glykémie vrátane diabetes mellitus, hypertriglyceridémia, hypercholesterolémia, pokles hmotnosti, znížená chuť do jedla

Zvýšenie hmotnosti, zvýšenie chuti do jedla
Úzkosť

Abnormálne sny, znížené libido
Bolesť hlavy (vrátane migrény), neuropatia (vrátane periférnej neuropatie), závraty, nespavosť

Cerebrovaskulárna príhoda, kŕče, poruchy chuti, strata chuti, tras

Poruchy oka Menej časté Porucha zraku
Poruchy ucha a labyrintu Menej časté Tinnitus, vertigo

Poruchy srdca a srdcovej činnosti

Menej časté Ateroskleróza, ako je infarkt myokardu1, atrioventrikulárna blokáda, insuficiencia
trikuspidálnej chlopne

Poruchy ciev Časté

Hypertenzia

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Menej časté
Veľmi časté

Časté

Hlboká žilová trombóza
Hnačka, nevoľnosť

Pankreatitída1, vracanie, gastroezofageálna refluxná choroba, gastroenteritída a kolitída, bolesť brucha (hornej aj dolnej časti), abdominálna distenzia, dyspepsia, hemoroidy, flatulencia

Menej časté





Poruchy pečene a žlčových ciest Časté



Menej časté



Neznáme

Gastrointestinálna hemorágia vrátane
gastrointestinálneho vredu, duodenitída, gastritída a rektálna hemorágia, stomatitída
a ulcerácie v ústach, fekálna inkontinencia,
zápcha, sucho v ústach
Hepatitída vrátane zvýšenia AST, ALT
a GMT

Steatóza pečene, hepatomegália, cholangitída, hyperbilirubinémia

Žltačka

Poruchy kože a podkožného tkaniva









Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

Časté





Menej časté Neznáme Časté



Menej časté

Vyrážka vrátane makulopapulárnej vyrážky, dermatitída/exantém vrátane ekzému
a seboroickej dermatitídy, nočné potenie,
svrbenie

Alopécia, kapilaritída, vaskulitída

Stevensov-Johnsonov syndróm, multiformný erytém
Myalgia, muskuloskeletálna bolesť vrátane artralgie a bolesti chrbta, poruchy svalov, ako sú slabosť a spazmy

Rabdomyolýza, osteonekróza

Poruchy obličiek a močových ciest
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Menej časté Zníženie klírensu kreatinínu, nefritída, hematúria
Časté Erektilná dysfunkcia, poruchy menštruácie - amenorea, menorágia
Časté Únava vrátane asténie

1Pozri časť 4.4: Pankreatitída a Lipidy

c. Popisvybranýchnežiaducichreakcií

Cushingov syndróm bol hlásený u pacientov, užívajúcich ritonavir a inhalačný alebo intranazálny
flutikazónpropionát; môže sa tiež vyskytnúť pri užívaní iných kortikosteroidov, metabolizovaných pomocou P450 3A, napr. budezonidu (pozri časť 4.4 a 4.5).

Pri používaní inhibítorov proteáz, najmä v kombinácii s nukleozidovými inhibítormi reverznej transkriptázy, bolo hlásené zvýšenie kreatínfosfokinázy (CPK), myalgia, myozitída a zriedkavo rabdomyolýza.

Metabolicképarametre
Počas antiretrovírusovej liečby sa môže zvýšiť telesná hmotnosť a hladiny lipidov a glukózy v krvi
(pozri časť 4.4).

U HIV-infikovaných pacientov s ťažkou imunodeficienciou môže v čase zahájenia kombinovanej antiretrovírusovej terapie (CART) vzniknúť zápalová reakcia na asymptomatické alebo reziduálne oportúnne infekcie. Boli hlásené aj autoimunitné poruchy (ako napr. Gravesova choroba), avšak hlásená doba nástupu je variabilnejšia a môže sa vyskytnúť mnoho mesiacov po začatí liečby (pozri časť 4.4).

Boli hlásené prípady osteonekrózy, najmä u pacientov so všeobecne uznanými rizikovými faktormi, pokročilým HIV ochorením alebo dlhodobou expozíciou kombinovanej antiretrovírusovej terapii (CART). Ich frekvencia nie je známa (pozri časť 4.4).

d. Pediatrickápopulácia

U detí vo veku 14 dní a starších je bezpečnostný profil podobný ako u dospelých (pozri tabuľku v časti
b).

Hláseniepodozrenínanežiaducereakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

V súčasnosti existujú len obmedzené skúsenosti s akútnym predávkovaním Kaletrou u ľudí.

Bolo hlásené predávkovanie Kaletrou perorálny roztok (aj so smrteľnými následkami). V súvislosti s neúmyselným predávkovaním u predčasne narodených novorodencov boli hlásené tieto prípady: úplná atrioventrikulárna blokáda, kardiomyopatia, laktátová acidóza a akútne zlyhanie obličiek.

Nežiaduce klinické prejavy, pozorované u psov, boli salivácia, vracanie a hnačka/abnormálna stolica. Znaky toxicity, pozorované u myší, potkanov alebo psov zahŕňali zníženú aktivitu, ataxiu, emaciáciu, dehydratáciu a tremor.

Neexistuje žiadne špecifické antidotum pri predávkovaní Kaletrou. Liečba predávkovania Kaletrou zahŕňa všeobecné podporné opatrenia vrátane monitorovania základných životných funkcií
a sledovania klinického stavu pacienta. Ak je to potrebné, je možné na odstránenie neabsorbovanej látky vyvolať vracanie alebo vykonať gastrickú laváž. Na odstránenie neabsorbovaného liečiva sa môže podať živočíšne uhlie. Vzhľadom na to, že Kaletra sa pevne viaže na bielkoviny, je málo
pravdepodobné, že by sa dialýzou odstránilo signifikantné množstvo liečiva.

V prípade predávkovania Kaletrou perorálny roztok je však možné alkohol aj propylénglykol odstrániť dialýzou.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antivirotiká na systémové použitie, antivirotiká na liečbu HIV infekcií, kombinácie, ATC kód: J05AR10

Mechanizmusúčinku
Antivírusový účinok Kaletry je vyvolaný lopinavirom. Lopinavir je inhibítor HIV-1 a HIV-2 proteáz. Inhibícia HIV proteázy zabraňuje štiepeniu gag-pol polyproteínu, čo vedie k produkcii nezrelých, neinfekčných vírusov.

Účinkynaelektrokardiogram
QTcF interval bol hodnotený 10 meraniami počas 12 hodín na 3. deň v randomizovanej, placebom
a liečivom (moxifloxacín 400 mg raz denne) kontrolovanej prekríženej štúdií u 39 zdravých dospelých jedincov. Maximálne priemerné (95 % horný limit spoľahlivosti) rozdiely QTcF v porovnaní
s placebom boli 3,6 (6,3) pri dávke 400/100 mg LPV/r dvakrát denne a 13,1 (15,8) pri dávke
800/200 mg dvakrát denne, ktorá je vyššia ako terapeutická dávka. Indukované predĺženie QRS
intervalu zo 6 ms na 9,5 ms vysokými dávkami lopinaviru/ritonaviru (800/200 mg dvakrát denne)
prispieva k predĺženiu QT. Tieto dva režimy mali na 3. deň za následok expozície, ktoré boli približne
1,5 a 3-násobne vyššie ako expozície v rovnovážnom stave pri odporúčaných dávkach LPV/r raz
denne alebo dvakrát denne. Žiadny jedinec nemal predĺženie QTcF o³60 ms oproti počiatočnému stavu alebo QTcF interval prevyšujúci potenciálne klinicky relevantnú prahovú hodnotu 500 ms.

U jedincov, ktorí dostávali lopinavir/ritonavir, bolo v tej istej štúdii na 3. deň pozorované aj mierne predĺženie PR intervalu. Priemerné zmeny oproti počiatočnému stavu PR intervalu boli v rozsahu od
11,6 ms do 24,4 ms v intervale 12 hodín po podaní dávky. Maximálny PR interval bol 286 ms a nezistila sa žiadna srdcová blokáda II. alebo III. stupňa (pozri časť 4.4).

Antivírusová aktivita in vitro
Antivírusová aktivita lopinaviru in vitro proti laboratórnym a klinickým HIV kmeňom bola vyhodnotená u akútne infikovaných lymfoblastických bunkových línií a lymfocytov z periférnej krvi. V neprítomnosti ľudského séra bola priemerná IC50 lopinaviru proti piatim rôznym laboratórnym kmeňom HIV-1 19 nM. V neprítomnosti a v prítomnosti 50 % ľudského séra bola priemerná IC50 lopinaviru proti HIV-1IIIB v MT4 bunkách 17 nM a 102 nM. V neprítomnosti ľudského séra bola priemerná IC50 lopinaviru 6,5 nM proti rôznym HIV-1 klinickým izolátom.

Rezistencia

In vitro selekcia rezistencie
V pokusoch in vitro boli selektované HIV-1 izoláty so zníženou citlivosťou na lopinavir. HIV-1 bol pasážovaný in vitro s lopinavirom samotným a s lopinavirom v kombinácii s ritonavirom v pomeroch
koncentrácií, reprezentujúcich rozsah plazmatických pomerov koncentrácií pri terapii Kaletrou. Genotypová a fenotypová analýza vírusov, selektovaných pri tomto pasážovaní naznačuje, že
prítomnosť ritonaviru v použitých pomeroch koncentrácií neovplyvňuje merateľne selekciu vírusov rezistentných na lopinavir. Celkovo, in vitro charakterizácia fenotypovej skríženej rezistencie medzi lopinavirom a inými inhibítormi proteáz nasvedčuje, že znížená citlivosť na lopinavir tesne korelovala
so zníženou citlivosťou na ritonavir a indinavir, ale nekorelovala tesne so zníženou citlivosťou na amprenavir, sachinavir a nelfinavir.

Analýza rezistencie u pacientov bez predchádzajúceho podávania ARV
V klinických skúšaniach s limitovaným množstvom analyzovaných izolátov nebola selekcia rezistencie na lopinavir pozorovaná u zatiaľ neliečených pacientov bez signifikantnej rezistencie na
proteázový inhibítor na začiatku liečby. Detailný popis klinických skúšaní, pozri ďalej.

Analýza rezistencie u pacientov s predchádzajúcim podávaním inhibítora proteázy
Selekcia rezistencie na lopinavir u pacientov, u ktorých zlyhala predchádzajúca liečba inhibítorom proteázy, sa skúmala analýzou pozdĺžnych izolátov u 19 subjektov s predchádzajúcou liečbou inhibítorom proteázy v dvoch štúdiách fázy II a jednej štúdii fázy III, u ktorých došlo buď k neúplnej virologickej supresii alebo k obnovenej replikácii (rebound) vírusu po počiatočnej odpovedi na Kaletru a u ktorých sa prejavil nárast in vitro rezistencie medzi východiskovým stavom a obnovenou
replikáciou (definované ako vznik nových mutácií alebo 2-násobná zmena vo fenotypovej citlivosti na lopinavir). Nárast rezistencie bol najčastejší u subjektov, ktorých východiskové izoláty mali niekoľko mutácií spojených s inhibítorom proteázy, ale < 40-násobne zníženú citlivosť na lopinavir na začiatku liečby. Najčastejšie vznikali mutácie V82A, I54V a M46I. Pozorovali sa tiež mutácie L33F, I50V a V32I v kombinácii s I47V/A. V porovnaní s izolátmi na začiatku liečby malo 19 izolátov 4,3-násobné zvýšenie IC50 (od 6,2- do 43-násobného, v porovnaní s divokým typom vírusu).

Genotypové koreláty zníženej fenotypovej citlivosti na lopinavir pri vírusoch, selektovaných inými inhibítormi proteáz. Bola hodnotená antivírusová aktivita lopinaviru in vitro proti 112 klinickým izolátom, získaným od pacientov, u ktorých zlyhala terapia s jedným alebo viacerými inhibítormi proteáz. Medzi týmito izolátmi boli spojené so zníženou in vitro citlivosťou na lopinavir nasledovné mutácie HIV proteázy: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V a L90M. Medián EC50 lopinaviru proti izolátom s 0 - 3, 4 - 5, 6 - 7 a 8 - 10 mutáciami vo vyššie uvedených polohách aminokyselín bol 0,8; 2,7; 13,5 a 44,0-krát vyšší ako EC50 proti divokému typu HIV. Všetkých 16 vírusov, ktoré vykazovali > 20-násobnú zmenu v citlivosti, mali mutácie v polohách 10, 54, 63 plus 82 a/alebo 84. Navyše obsahovali medián 3 mutácií aminokyselín v polohách 20, 24, 46, 53, 71 a 90. U pacientov s predchádzajúcou liečbou inhibítorom proteázy, ktorí dostávali Kaletru, sa okrem mutácií opísaných vyššie zaznamenali v izolátoch
s obnovenou replikáciou mutácie V32I a I47A so zníženou citlivosťou na lopinavir a u pacientov liečených Kaletrou sa zaznamenali v izolátoch s obnovenou replikáciou mutácie I47A a L76V so zníženou citlivosťou na lopinavir.

Závery, týkajúce sa relevancie jednotlivých mutácií alebo mutačných vzorcov sa môžu pri získavaní dodatočných údajov ďalej meniť, pre analýzu výsledkov rezistenčných testov sa preto odporúča zoznámiť sa vždy so súčasnými interpretáciami.

Antivírusová aktivita Kaletry u pacientov, u ktorých zlyhala terapia inhibítorom proteázy
U 56 pacientov, u ktorých predtým zlyhala liečba s viacerými inhibítormi proteáz, sa študoval klinický význam zníženej in vitro citlivosti lopinaviru hodnotením virologickej odpovede na terapiu Kaletrou,
s ohľadom na pôvodný vírusový genotyp a fenotyp. EC50 lopinaviru proti 56 pôvodným vírusovým izolátom bola 0,6 až 96-násobne vyššia ako EC50 proti divokému typu HIV. Po 48 týždňoch liečby Kaletrou, efavirenzom a nukleozidovými inhibítormi reverznej transkriptázy sa pozoroval výskyt plazmatickej HIV RNA £ 400 kópií/ml u 93 % (25/27), 73 % (11/15) a 25 % (2/8) pacientov s < 10- násobným, 10 až 40-násobným a > 40-násobným znížením citlivosti na lopinavir oproti pôvodnému stavu. Okrem toho bola pozorovaná virologická odpoveď u 91 % (21/23), 71 % (15/21) a 33 % (2/6)
pacientov s 0 - 5, 6 - 7 a 8 - 10 mutáciami z vyššie uvedených mutácií v HIV proteáze, ktoré boli spojené so zníženou in vitro citlivosťou na lopinavir. Keďže títo pacienti neboli predtým vystavení účinku Kaletry alebo efavirenzu, za časť z týchto odpovedí môže byť zodpovedná antivírusová aktivita efavirenzu, najmä u pacientov s vírusom vysoko rezistentným na lopinavir. Táto štúdia neobsahovala kontrolnú skupinu pacientov, ktorí neužívali Kaletru.

Skríženárezistencia
Účinok iných inhibítorov proteázy proti izolátom, ktoré vyvolali nárast rezistencie na lopinavir po podávaní Kaletry u pacientov s predchádzajúcou liečbou inhibítorom proteázy: Prítomnosť skríženej rezistencie na iné inhibítory proteázy sa analyzovala v 18 izolátoch s obnovenou replikáciou, ktoré preukázali rozvoj rezistencie na lopinavir počas 3 štúdií fázy II a jednej štúdie fázy III s Kaletrou
u pacientov s predchádzajúcou liečbou inhibítorom proteázy. V porovnaní s divokým typom vírusu bolo priemerné zvýšenie IC50 lopinaviru v 18 východiskových izolátoch 6,9-násobné a 63-násobné v izolátoch s obnovenou replikáciou. Vo všeobecnosti sa izoláty s obnovenou replikáciou buď nezmenili (ak boli skrížene rezistentné na začiatku liečby) alebo vyvinuli významnú skríženú
rezistenciu na indinavir, sachinavir a atazanavir. Zaznamenali sa mierne zníženia účinku amprenaviru s priemerným zvýšením IC50 od 3,7-násobného vo východiskových izolátoch do 8-násobného
v izolátoch s obnovenou replikáciou. V porovnaní s divokým typom vírusu mali izoláty s nezmenenou citlivosťou na tipranavir priemerné zvýšenie IC50 na začiatku 1,9-násobné a izoláty s obnovenou replikáciou 1,8–násobné. Dodatočné informácie o užívaní tipranaviru vrátane genotypových prediktorov odpovede pri liečbe infekcie HIV-1 rezistentnej na lopinavir, pozri v súhrne charakteristických vlastností Aptivisu.

Klinickévýsledky
Účinky Kaletry (v kombinácii s inými antiretrovírusovými látkami) na biologické markery
(plazmatické hladiny HIV RNA a počet CD4+ T-buniek) boli sledované v kontrolovaných štúdiách
Kaletry, trvajúcich 48 až 360 týždňov.

Použitie u dospelých

Pacienti bez predchádzajúcej antiretrovírusovej terapie

Štúdia M98-863 bola randomizovaná, dvojito zaslepená skúška so 653 pacientmi bez predchádzajúcej antiretrovírusovej liečby, v ktorej sa porovnávala Kaletra (400/100 mg dvakrát denne) s nelfinavirom (750 mg trikrát denne) plus stavudín a lamivudín. Priemerná východisková hodnota počtu CD4+ T- buniek bola 259 buniek/mm3 (rozpätie: 2 až 949 buniek/ mm3) a priemerná východisková hodnota plazmatickej HIV-1 RNA bola 4,9 log10 kópií/ml (rozpätie: 2,6 až 6,8 log10 kópií/ml).

Tabuľka 1


Výsledky v 48. týždni: skúšanie M98-863

Kaletra (N=326) Nelfinavir (N=327)
HIV RNA < 400 kópií/ml* 75 % 63 % HIV RNA < 50 kópií/ml*† 67 % 52 % Priemerný nárast počtu CD4+

T-buniek (bunky/mm3) oproti
východiskovej hodnote

207 195

* intent-to-treat analýza, kde sa pacienti s chýbajúcimi hodnotami považujú za pacientov s virologickým zlyhaním
† p < 0,001

Stotrinásť pacientov liečených nelfinavirom a 74 pacientov liečených lopinavirom/ritonavirom malo počas liečby v týždňoch 24 až 96 viac ako 400 kópií HIV RNA/ml. Z toho sa mohli použiť na testovanie rezistencie izoláty od 96-tich pacientov liečených nelfinavirom a 51 pacientov liečených lopinavirom/ritonavirom. Rezistencia na nelfinavir, definovaná ako prítomnosť D30N alebo L90M mutácií proteázy, bola pozorovaná u 41/96 (43 %) pacientov. Rezistencia na lopinavir, definovaná ako prítomnosť akejkoľvek primárnej mutácie alebo mutácie aktívneho miesta proteázy (pozri vyššie), sa pozorovala u 0/51 (0 %) pacientov. Chýbanie rezistencie na lopinavir bolo potvrdené fenotypovými analýzami.

Pretrvávajúca virologická odpoveď na Kaletru (v kombinácii s nukleozidovými/nukleotidovými inhibítormi reverznej transkriptázy) bola pozorovaná aj v malej štúdii II. fázy (M97-720) počas
360 týždňov liečby. V štúdii bolo pôvodne Kaletrou liečených 101 pacientov (vrátane 51 pacientov, ktorí dostávali 400/100 mg dvakrát denne a 49 pacientov, ktorí dostávali buď 200/100 mg dvakrát
denne alebo 400/200 mg dvakrát denne). Všetci pacienti medzi 48 týždňom a 72 týždňom prešli do otvorenej fázy štúdie Kaletry s dávkou 400/100 mg dvakrát denne. Štúdiu prerušilo 39 pacientov
(39 %) vrátane 16 (16 %) prerušení kvôli nežiaducim udalostiam, z ktorých jedno bolo spojené
s úmrtím. Štúdiu ukončilo 61 pacientov (odporúčanú dávku 400/100 mg dvakrát denne dostalo počas štúdie 35 pacientov).

Tabuľka 2

Výsledky v 360. týždni: skúšanie M97-720



Kaletra (N=100)

HIV RNA < 400 kópií/ml 61 % HIV RNA < 50 kópií/ml 59 %

Priemerný nárast počtu CD4+ T-buniek (bunky/mm3) oproti
východiskovej hodnote

501

Počas 360 týždňov liečby bola úspešne vykonaná genotypová analýza vírusových izolátov u 19 z 28
pacientov s potvrdenou HIV RNA v počte viac ako 400 kópií/ml, pričom neboli odhalené žiadne mutácie primárneho alebo aktívneho miesta proteázy (aminokyseliny na pozíciách 8, 30, 32, 46, 47,
48, 50, 82, 84 a 90) alebo fenotypová rezistencia proteázového inhibítora.

Pacienti s predchádzajúcou antiretrovírusovou terapiou

M97-765 je randomizovaná, dvojito zaslepená skúška, v ktorej sa hodnotila Kaletra v dvoch dávkovaniach (400/100 mg a 400/200 mg, obe podávané dvakrát denne) plus nevirapín (200 mg dvakrát denne) a dva nukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy u 70 pacientov, ktorí predtým užívali jeden inhibítor proteázy a žiaden nenukleozidový inhibítor reverznej transkriptázy. Medián

počtu CD4 buniek pred začiatkom liečby bol 349 buniek/mm3 (rozmedzie 72 až 807 buniek/mm3)
a medián HIV-1 RNA v plazme 4,0 log10 kópií/ml (rozmedzie 2,9 až 5,8 log10 kópií/ml).

Tabuľka 3


Výsledky v 24. týždni: skúšanie M97-765

Kaletra 400/100 mg (N=36)
HIV RNA < 400 kópií/ml (ITT)* 75 % HIV RNA < 50 kópií/ml (ITT)* 58 %

Priemerný nárast počtu CD4+ T-buniek (bunky/mm3) oproti východiskovej hodnote

174

* intent-to-treat analýza, kde sa pacienti s chýbajúcimi hodnotami považujú za pacientov s virologickým zlyhaním

M98-957 je randomizovaná otvorená štúdia, v ktorej sa hodnotila liečba Kaletrou v dvoch dávkovaniach (400/100 mg a 533/133 mg, obe podávané dvakrát denne) plus efavirenz (600 mg raz denne) a nukleozidový inhibítory reverznej transkriptázy u 57 pacientov, ktorí predtým užívali viacero inhibítorov proteáz a žiaden nenukleozidový inhibítor reverznej transkriptázy. Medzi
24. a 48. týždňom bola pacientom randomizovaným do skupiny 400/100 mg zmenená liečba na dávku
533/133 mg. Medián počtu CD4 buniek pred začiatkom liečby bol 220 buniek/mm3 (rozmedzie
13 až 1030 buniek/mm3).

Tabuľka 4


Výsledky v 48. týždni: skúšanie M98-957

Kaletra 400/100 mg (N=57)
HIV RNA < 400 kópií/ml* 65 %
Priemerný nárast počtu CD4+ T-buniek (bunky/mm3) oproti 94
východiskovej hodnote
* intent-to-treat analýza, kde sa pacienti s chýbajúcimi hodnotami považujú za pacientov s virologickým zlyhaním

Pediatrické použitie

M98-940 bola otvorená štúdia s tekutou formou Kaletry u 100 pediatrických pacientov, predtým neliečených (44 %) alebo liečených (56 %) antiretrovírusovou liečbou. Žiaden z pacientov nebol predtým liečený nenukleozidovým inhibítorom reverznej transkriptázy. Pacienti boli randomizovaní do skupín s 230 mg lopinaviru/57,5 mg ritonaviru na m2 alebo 300 mg lopinaviru/7 mg ritonaviru
na m2. Pacienti bez predchádzajúcej liečby užívali aj nukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy. Pacienti s predchádzajúcou liečbou užívali nevirapín s jedným až dvomi nukleozidovými inhibítormi
reverznej transkriptázy. Bola hodnotená bezpečnosť, účinnosť a farmakokinetický profil oboch
dávkovacích režimov po 3 týždňoch terapie u každého pacienta. Následne všetci pacienti pokračovali v liečbe s dávkou 300/75 mg na m2. Priemerný vek pacientov bol 5 rokov (rozmedzie od 6 mesiacov do 12 rokov), z čoho malo 14 pacientov menej ako 2 roky a 6 pacientov jeden rok alebo menej. Priemerný počet CD4+ T-1 buniek pred začiatkom liečby bol 838 buniek/mm3 a priemerný počet
HIV-1 RNA v plazme 4,7 log10 kópií/ml.

Tabuľka 5

Výsledky v 48. týždni: skúšanie M98-940

Bez predchádzajúvej



S predchádzájúcou

antiretrovírusovej liečby
(N=44)

antiretrovírusovou liečbou
(N=56)

HIV RNA < 400 kópií/ml* 84 % 75 % Priemerný nárast počtu CD4+

T-buniek (bunky/mm3) oproti
východiskovej hodnote

404 284

* intent-to-treat analýza, kde sa pacienti s chýbajúcimi hodnotami považujú za pacientov s virologickým zlyhaním

Štúdia P1030 bola otvorená štúdia zameraná na stanovenie dávok, v ktorej sa hodnotil farmakokinetický profil, tolerancia, bezpečnosť a účinnosť Kaletry perorálneho roztoku v dávkach
300 mg lopinaviru/75 mg ritonaviru na m2 dvakrát denne plus 2 NRTI u HIV-1 infikovaných detí vo veku ≥ 14 dní a < 6 mesiacov. Pri vstupe bol medián (rozpätie) HIV-1 RNA 6,0 (4,7-7,2) log10
kópií/ml a medián (rozpätie) percenta CD4+T-buniek bol 41 (16-59).

Tabuľka 6

Výsledky v 24. týždni: Štúdia P1030

Vek: ≥ 14 dní a
< 6 týždňov
(N=10)



Vek: ≥ 6 týždňov a
< 6 mesiacov
(N=21)

HIV RNA < 400 kópií/ml* 70 % 48 %

Priemerný nárast počtu CD4+ T-buniek (bunky/mm3) oproti východiskovej hodnote

- 1% (95 % CI: -10, 18) (n=6)

+ 4% (95 % CI: -1, 9) (n=19)

*Podiel subjektov, ktorí mali HIV-1 < 400 kópií/ml a zotrvali na štúdiovej liečbe

Štúdia P1060 bola randomizovaná kontrolovaná štúdia nevirapínovej terapie v porovnaní s terapiou na báze lopinaviru/ritonaviru u subjektov vo veku 2 až 36 mesiacov, ktoré boli infikované s HIV-1, ktoré boli (kohorta I.) a neboli (kohorta II.) vystavené nevirapínu počas tehotenstva na prevenciu prenosu
z matky na dieťa. Lopinavir/ritonavir sa podával dvakrát denne v množstve 16/4 mg/kg subjektom vo veku od 2 mesiacov do < 6 mesiacov; 12/3 mg/kg pre subjekty vo veku od ≥ 6 mesiacov do hmotnosti
< 15 kg; 10/2,5 mg/kg pre subjekty vo veku od ≥ 6 mesiacov a s hmotnosťou od ≥ 15 kg do < 40 kg
alebo 400/100 mg pre subjekty s hmotnosťou ≥ 40 kg. Nevirapínový režim pozostával zo
160 - 200 mg/m2 raz denne počas 14 dní, potom 160 - 200 mg/m2 každých 12 hodín. Obidve liečebné skupiny zahŕňali zidovudín 180 mg/m2 každých 12 hodín a lamivudín 4 mg/kg každých 12 hodín.
Sledovanie dĺžky mediánu bolo 48 týždňov v kohorte I. a 72 týždňov v kohorte II. Pri vstupe bol medián veku 0,7 roka, medián počtu CD4 T-buniek bol 1147 buniek/mm3, medián CD4 T-buniek bol
19 % a medián HIV-1 RNA bol > 750 000 kópií/ml. Z 13 subjektov s vírusovým zlyhaním v skupine
s lopinavirom/ritonavirom, pre ktoré boli k dispozícii údaje o rezistencii, sa nezistila žiadna rezistencia na lopinavir/ritonavir.

Tabuľka 7


Výsledky v 24. týždni: Štúdia P1060

Kohorta I. Kohorta II.

lopinavir/ritonavir
(N=82)

nevirapín
(N=82)

lopinavir/ritonavir
(N=140)

nevirapín
(N=147)

Virologické zlyhanie*

21,7 % 39,6 % 19,3 % 40,8 %

*Definované ako potvrdená plazmatická hladina HIV-1 RNA > 400 kópií/ml alebo obnovená replikácia (rebound) vírusu > 4000 kópií/ml po 24. týždni. Celková miera zlyhania kombinujúca rozdiely v liečbe naprieč všetkými vekovými vrstvami, vyvážená presnosťou odhadu v rámci každej vekovej vrstvy.
p = 0,015 (kohorta I); p < 0,001 (kohorta II)

Štúdia CHER bola randomizovaná, otvorená štúdia porovnávajúca 3 terapeutické stratégie (deferentná liečba, skorá liečba počas 40 týždňov alebo skorá liečba počas 90 týždňov) u detí s HIV-1 infekciou získanou perinatálne. Liečebný režim zahŕňal zidovudín plus lamivudín plus 300 mg lopinaviru/75 mg ritonaviru na m2 dvakrát denne do dosiahnutia veku 6 mesiacov, potom 230 mg lopinaviru/57,5 mg ritonaviru na m2 dvakrát denne. Neboli hlásené žiadne zlyhania pripisované toxicite obmedzujúcej liečbu.

Tabuľka 8


Miera rizika úmrtia alebo zlyhania prvej línie liečby vo vzťahu k oneskorenej antiretrovírusovej terapii (ART): Štúdia CHER

40-týždňové rameno (N=13) 96-týždňové rameno (N=13)

Miera rizika úmrtnosti alebo zlyhania terapie*


0,319 0,332

* Zlyhanie je definované ako klinická, imunologická progresia ochorenia, virologické zlyhanie alebo ART toxicita obmedzujúca režim
p = 0,0005 (40-týždňové rameno); p < 0,0008 (96-týždňové rameno)

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické vlastnosti lopinaviru, podávaného súbežne s ritonavirom, boli hodnotené u zdravých dospelých dobrovoľníkov aj u HIV infikovaných pacientov. Neboli pozorované žiadne zásadné rozdiely medzi týmito skupinami. Lopinavir je v podstate kompletne metabolizovaný CYP3A. Ritonavir inhibuje metabolizmus lopinaviru, čím zvyšuje plazmatické hladiny lopinaviru. V rôznych štúdiách viedlo podávanie Kaletry v dávke 400/100 mg dvakrát denne k priemernej rovnovážnej plazmatickej koncentrácii lopinaviru 15 až 20-násobne vyššej, ako bola koncentrácia ritonaviru u HIV infikovaných pacientov. Plazmatické hladiny ritonaviru predstavovali menej ako 7 % hladín, ktoré sa dosiahli pri dávke ritonaviru 600 mg dvakrát denne. Antivírusová EC50 lopinaviru in vitro je približne
10-násobne nižšia ako EC50 ritonaviru. Antivírusový účinok Kaletry je teda spôsobený lopinavirom.

Absorpcia
Viacnásobné podávanie 400/100 mg Kaletry dvakrát denne počas 2 týždňov bez obmedzenia jedla viedlo k priemernej maximálnej plazmatickej koncentrácii (Cmax) lopinaviru ± SD 12,3 ± 5,4 mg/ml, ktorá sa dosahovala približne 4 hodiny po podaní. Priemerná minimálna koncentrácia v rovnovážnom stave pred prvou rannou dávkou bola 8,1 ± 5,7 mg/ml. Priemerná AUC lopinaviru pri 12-hodinovom dávkovacom intervale bola 113,2 ± 60,5 mg·h/ml. Absolútna biologická dostupnosť lopinaviru
v kombinovanom prípravku s ritonavirom u ľudí nebola stanovená.

Účinky potravy na perorálnu absorpciu
Kaletra mäkké kapsuly a roztok sa ukázali ako bioekvivalentné pri podávaní s jedlom (so stredným obsahom tuku). Podávanie jednorazovej 400/100 mg dávky mäkkých kapsúl Kaletry s jedlom
so stredným obsahom tuku (500 – 682 kcal, 22,7 –25,1 % z tuku) bolo spojené s priemerným znížením AUC lopinaviru o 48 % a Cmax o 23 % v porovnaní s podávaním nalačno. Pri perorálnom roztoku Kaletry bolo toto zvýšenie 80 % pre AUC lopinaviru a 54 % pre Cmax. Podanie Kaletry s jedlom
s vysokým obsahom tuku (872 kcal, z toho 55,8 % tuk) zvýšilo AUC lopinaviru o 96 % a Cmax o 43 %
pri mäkkých kapsulách a AUC o 130 % a Cmax o 56 % pri perorálnom roztoku. Aby sa zvýšila
biologická dostupnosť a minimalizovala variabilita, má sa Kaletra užívať s jedlom.

Distribúcia
V rovnovážnom stave je väzba lopinaviru na sérové proteíny približne 98 - 99 %. Lopinavir sa viaže na alfa-1 kyslý glykoproteín (AAG) aj na albumín, avšak má vyššiu afinitu pre AAG. V rovnovážnom
stave zostáva väzba lopinaviru na proteíny konštantná v sledovanom rozsahu koncentrácií po podaní
400/100 mg Kaletry dvakrát denne a je podobná u zdravých dobrovoľníkov aj HIV-pozitívnych pacientov.

Biotransformácia
Pokusy in vitro s ľudskými hepatálnymi mikrozómami naznačujú, že lopinavir je primárne metabolizovaný oxidatívnou cestou. Lopinavir je extenzívne metabolizovaný hepatálnym cytochrómovým systémom P450, takmer výlučne izoenzýmom CYP3A. Ritonavir je silným inhibítorom CYP3A, čím inhibuje metabolizmus lopinaviru a vedie k zvýšeným plazmatickým hladinám lopinaviru. V štúdii s 14C-lopinavirom u ľudí sa ukázalo, že 89 % plazmatickej rádioaktivity po jednorazovej 400/100 mg dávke Kaletry tvorí materské liečivo. U ľudí bolo identifikovaných minimálne 13 oxidatívnych metabolitov lopinaviru. Epimerický pár 4-oxo a 4-hydroxymetabolitu je hlavným metabolitom s antivírusovou aktivitou, ale predstavuje len nepatrné množstvo z celkovej plazmatickej rádioaktivity. Bolo dokázané, že ritonavir indukuje metabolické enzýmy, čo vedie
k indukcii jeho vlastného metabolizmu a pravdepodobne aj k indukcii metabolizmu lopinaviru. Koncentrácie lopinaviru pred podaním ďalšej dávky klesajú počas viacnásobného podávania
a stabilizujú sa približne po 10 dňoch až 2 týždňoch.

Eliminácia
Po 400/100 mg dávke 14C-lopinaviru/ritonaviru sa dostane približne 10,4 ± 2,3 % podanej dávky 14C- lopinaviru do moču a 82,6 ± 2,5 % do stolice. Nezmenený lopinavir sa dostane v množstve približne
2,2 % podanej dávky do moču a 19,8 % do stolice. Po viacnásobnej dávke je menej ako 3 % dávky
lopinaviru vylučovanej močom v nezmenenej forme. Účinný polčas (pomer maximálnej a minimálnej hladiny) lopinaviru pri 12-hodinovom dávkovacom intervale je priemerne 5-6 hodín a zdanlivý perorálny klírens (CL/F) lopinaviru je 6 až 7 l/h.

Špeciálne skupinypacientov

Pediatrickí pacienti
Údaje z klinických štúdií u detí mladších ako 2 roky zahŕňajú farmakokinetiku Kaletry 300/75 mg/m2
dvakrát denne študovanú celkovo u 31 pediatrických pacientov vo veku od 14 dní do 6 mesiacov. Farmakokinetika Kaletry 300/75 mg/m2 dvakrát denne s nevirapínom a 230/57,5 mg/ m2 dvakrát denne samostatne sa študovala u 53 pediatrických pacientov vo veku od 6 mesiacov do 12 rokov. Priemerná hodnota (SD) pre štúdie je uvedená v nasledujúcej tabuľke. Dávkovací režim
230/57,5 mg/m2 dvakrát denne bez nevirapínu a 300/75 mg/m2 dvakrát denne s nevirapínom viedol k plazmatickým koncentráciám lopinaviru podobným ako u dospelých pacientov s dávkovacím
režimom 400/100 mg dvakrát denne bez nevirapínu.

C ma x (mg/ml) Cmin (mg/ml) AUC12 (mg·h/ml) Kohorta vek ≥ 14 dní do < 6 týždňov (N = 9):
5,17 (1,84) 1,40 (0,48) 43,39 (14,80)
Kohorta vek ≥ 6 týždňov do < 6 mesiacov kohort (N = 18):
9,39 (4,91) 1,95 (1,80) 74,50 (37,87)
Kohorta vek ≥ 6 mesiacov do < 12 rokov kohort (N = 53):
8,2 (2,9)a 3,4 (2,1)a 72,6 (31,1)a
10,0 (3,3)b 3,6 (3,5)b 85,8 (36,9)b
Dospelí
12,3 (5,4) 8,1 (5,7) 113,2 (60,5)
a. Kaletra perorálny roztok 230/57.5 mg/m2 dvakrát denne bez nevirapínu b.  Kaletra perorálny roztok 300/75 mg/m2 dvakrát denne s nevirapínom
c. Kaletra filmom obalené tablety 400/100 mg dvakrát denne v rovnovážnom stave

Pohlavie, rasa a vek
Farmakokinetika Kaletry nebola študovaná u starších ľudí. U dospelých pacientov neboli pozorované žiadne rozdiely vo farmakokinetike vo vzťahu k veku a pohlaviu. Nezistili sa farmakokinetické
rozdiely v závislosti od rasy.

Renálna insuficiencia
Farmakokinetika Kaletry nebola študovaná u pacientov s renálnou insuficienciou, avšak keďže renálny klírens lopinaviru je nepatrný, zníženie celkového klírensu u pacientov s renálnou insuficienciou sa
neočakáva.

Hepatálna insuficiencia
Farmakokinetické parametre v rovnovážnom stave lopinaviru u HIV-infikovaných pacientov
s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene boli porovnávané s parametrami zistenými u HIV-infikovaných pacientov s normálnou funkciou pečene v štúdii s viacnásobnými dávkami lopinaviru/ritonaviru 400/100 mg dvakrát denne. Bol pozorovaný približne 30 % nárast v celkových koncentráciách lopinaviru, nepredpokladá sa však, že je klinicky významný (pozri časť 4.2).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Štúdie toxicity po opakovanom podávaní u hlodavcov a psov identifikovali ako cieľové orgány pečeň, obličky, štítnu žľazu, slezinu a cirkulujúce erytrocyty. Pečeňové zmeny poukazujú na bunkový opuch
s fokálnou degeneráciou. Zatiaľ čo expozícia vyvolávajúca tieto zmeny bola porovnateľná alebo nižšia
než klinická expozícia u ľudí, dávkovanie u zvierat bolo viac ako šesťkrát väčšie než sú odporúčané klinické dávky. U myší bola preukázaná mierna tubulárna degenerácia obličiek pri minimálne dvojnásobnej expozícii ako je odporúčaná u ľudí; u potkanov a psov neboli obličky ovplyvnené. Znížená hladina sérového tyroxínu viedla k zvýšenému uvoľňovaniu TSH s následnou folikulárnou bunkovou hypertrofiou v štítnej žľaze potkanov. Tieto zmeny boli reverzibilné po ukončení podávania liečiva a neboli prítomné u myší a psov. Coombs negatívna anizocytóza a poikilocytóza boli pozorované u potkanov, nie však u myší alebo u psov. Zväčšenie sleziny s histiocytózou bolo pozorované u potkanov, nie však u ostatných druhov. Zvýšenie sérového cholesterolu bolo zistené
u hlodavcov, ale nie u psov, zatiaľ čo triglyceridy boli zvýšené iba u myší.

Počas štúdií in vitro boli inhibované klonované ľudské srdcové draslíkové kanály (HERG) 30 % pri najvyšších testovaných koncentráciách lopinaviru/ritonaviru, ktoré zodpovedali expozícii 7- násobku celkovej a 15-násobku maximálnych plazmatických koncentrácií lopinaviru, dosiahnutých
u ľudí pri maximálnych odporúčaných terapeutických dávkach. Pre porovnanie podobné koncentrácie lopinaviru/ritonaviru nespôsobovali oneskorenie repolarizácie v srdcových Purkyňových vláknach psa.
Nižšie koncentrácie lopinaviru/ritonaviru nespôsobovali významnú blokádu draslíkového vstupu
(HERG). Štúdie tkanivovej distribúcie, vykonané na potkanoch, nesvedčia o významnej retencii liečiva v srdci; 72-hodinová AUC v srdci bola približne 50 % nameranej plazmatickej AUC. Preto je

opodstatnené sa domnievať, že hladiny lopinaviru v srdci nebudú signifikantne vyššie ako plazmatické hladiny.

U psov boli na elektrokardiograme pozorované prominujúce vlny U spolu s predĺženým intervalom
PR a bradykardiou. Predpokladá sa, že tieto účinky boli spôsobené elektrolytovou nerovnováhou.

Klinický význam týchto predklinických údajov nie je známy, avšak potenciálne účinky tohto lieku na srdce u ľudí nie je možné vylúčiť (pozri aj časti 4.4 a 4.8).

U potkanov bola pri podávaní dávok toxických pre matku pozorovaná embryotoxicita (potraty, znížená životnosť plodov, znížená telesná hmotnosť plodov, zvýšená frekvencia odchýlok kostry) a toxicita pri postnatálnom vývoji (znížené prežívanie mláďat). Systémová expozícia lopinaviru/ritonaviru v dávkach toxických pre matku a vývoj plodu bola nižšia než zamýšľaná terapeutická expozícia u ľudí.

Dlhodobé štúdie, sledujúce karcinogenitu lopinaviru/ritonaviru u myší ukázali negenotoxickú mitogénnu indukciu pečeňových tumorov. Toto riziko je všeobecne považované za málo významné pre ľudí.
Pri štúdiách na karcinogenitu u potkanov sa nevyskytli žiadne tumorogénne nálezy. V súbore testov in vitro a in vivo vrátane Amesovho testu bakteriálnej reverznej mutácie, testu myšieho lymfómu,
myšieho mikrojadrového testu a testu chromozomálnych aberácií ľudských lymfocytov nebolo zistené, že by lopinavir/ritonavir bol mutagénny alebo klastogénny.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Perorálnyroztokobsahuje:
etanol (42,4 % v/v),
tekutý hydrolyzovaný kukuričný škrob, propylénglykol(15.3% w/v),
čistenú vodu, glycerol, povidón,
glycyrizínová príchuť (zmes amóniumglycyrizátu a glycerolu),
vanilkovú príchuť (obsahuje kyselinu p-hydroxybenzoovú, p-hydroxybenzaldehyd, kyselinu vanilínovú, vanilín, heliotropín, etylvanilín),
hydrogenricínomakrogol,
príchuť cukrovej vaty (obsahuje etylmaltol, etylvanilín, acetoín, dihydrokumarín, propylénglykol), draselnú soľ acesulfámu,
sodnú soľ sacharínu,
chlorid sodný,
silicu mäty piepornej, trinátriumcitrát,
kyselinu citrónovú, levomentol.

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2 °C – 8 °C).
Uchovávanie počas používania: ak sa uchováva mimo chladničky, uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 °C a akýkoľvek nepoužitý obsah po 42 dňoch (6 týždňoch) vyhoďte. Odporúča sa
poznačiť si dátum začiatku skladovania lieku mimo chladničky na obal.



6.5 Druh obalu a obsah balenia

Kaletra perorálny roztok sa dodáva v žltohnedéj viacdávkovej fľaše z polyetyléntereftalátu (PET)
s objemom 60 ml.
Kaletra perorálny roztok je dostupný v dvoch veľkostiach balenia:
- 120 ml (2 fľaše x 60 ml) s 2 x 2 ml striekačkami s 0,1 ml odstupňovaním.
Pre objemy do 2 ml. Pre väčšie objemy je k dispozícii alternatívne balenie.
- 300 ml (5 fľiaš x 60 ml) s 5 x 5 ml striekačkami s 0,1 ml odstupňovaním.
Pre objemy väčšie ako 2 ml. Pre menšie objemy je k dispozícii alternatívne balenie.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
Nemecko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/01/172/003
EU/1/01/172/009



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 20. marec 2001
Dátum posledného predĺženia: 20. marec 2011



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

MM/RRRR

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

1. NÁZOV LIEKU

Kaletra 200 mg/50 mg filmom obalené tablety



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje 200 mg lopinaviru spolu s 50 mg ritonaviru na zlepšenie farmakokinetických vlastností.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.



3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta

Žltá s vyrazeným logom [Abbott] a “KA“.



4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Kaletra je indikovaná v kombinácii s inými antiretrovírusovými liekmi na liečbu dospelých, dospievajúcich a detí starších ako dva roky, infikovaných vírusom ľudskej imunitnej nedostatočnosti (HIV-1).

U pacientov infikovaných HIV-1, ktorí už užívali inhibítor proteáz, má byť výber Kaletry založený na skúsenostiach s individuálnou vírusovou rezistenciou a predchádzajúcou liečbou pacientov (pozri časti 4.4 a 5.1).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Liečbu Kaletrou má viesť lekár so skúsenosťami s liečbou HIV infekcie. Tablety Kaletry sa musia prehltnúť vcelku bez hryzenia, lámania alebo drvenia. Dávkovanie

Dospelí a dospievajúci
Štandardné odporúčané dávkovanie tabliet Kaletry je 400/100 mg (dve 200/50 mg tablety) dvakrát denne, užité spolu s jedlom alebo bez jedla. Dospelým pacientom je možné podávať tablety Kaletra
ako 800/200 mg (štyri 200/50 mg tablety) raz za deň s jedlom alebo bez jedla v prípadoch, keď je
dávkovanie raz denne považované za nevyhnutné pre manažment pacienta. Používanie dávkovania jedenkrát denne sa má obmedziť na tých dospelých pacientov, ktorí majú len veľmi málo mutácií
v súvislosti s proteázovým inhibítorom (PI) (t.j. menej ako tri PI mutácie v súlade s výsledkami
klinických skúšaní, pozri časť 5.1 pre úplný popis populácie) a je potrebné vziať do úvahy riziko nižšej schopnosti udržať virologickú supresiu (pozri časť 5.1) a vyššie riziko výskytu hnačky (pozri časť 4.8) v porovnaní s odporúčaným štandardným dávkovaním dvakrát denne. Perorálny roztok je určený pacientom, ktorí majú problémy s prehĺtaním. Pokyny pre dávkovanie perorálneho roztoku Kaletry pozri v Súhrne charakteristických vlastností Kaletra perorálny roztok.

Pediatrická populácia (vo veku 2 roky a viac):
Dávka tabliet Kaletry pre dospelých pacientov (400/100 mg dvakrát denne) sa môže použiť u detí
s hmotnosťou 40 kg a viac alebo s plochou povrchu tela* väčšou ako 1,4 m2. Deti s hmotnosťou menej ako 40 kg alebo s plochou povrchu tela medzi 0,5 a 1,4 m2, ktoré sú schopné prehltnúť tablety, pozri
Súhrn charakteristických vlastností Kaletra 100 mg/25 mg filmom obalené tablety. Deti, ktoré nie sú
schopné prehltnúť tablety, pozri Súhrn charakteristických vlastností Kaletra perorálny roztok. Na základe aktuálnych údajov, ktoré sú k dispozícii sa Kaletra nemá podávať pediatrickým pacientom raz denne (pozri časť 5.1).

* Plocha povrchu tela sa vypočíta pomocou nasledujúceho vzorca:

Plocha povrchu tela (m²) = Ö (Výška (cm) x Hmotnosť (kg) / 3600)

Deti mladšie ako 2 roky
Bezpečnosť a účinnosť Kaletry u detí mladších ako 2 roky nebola doteraz stanovená. V súčasnosti dostupné údaje sú popísané v časti 5.2, nedá sa však odporučiť dávkovanie.

Sprievodná liečba: efavirenz alebo nevirapín
Nasledujúca tabuľka obsahuje pokyny pre dávkovanie tabliet Kaletry na základe plochy povrchu tela, keď sa u detí používajú v kombinácii s efavirenzom alebo nevirapínom.


Pokyny pre pediatrické dávkovanie pri súbežnom podávaní efavirenzu alebo nevirapínu

Plocha povrchu tela (m2) Odporúčané dávkovanie lopinavir/ritonavir (mg) dvakrát denne.

Vhodné dávkovanie sa môže dosiahnuť dvoma dostupnými silami tabliet Kaletry:
100/25 mg a 200/50 mg.*
³ 0,5 až < 0,8 200/50 mg
³ 0,8 až < 1,2 300/75 mg
³ 1,2 až < 1,4 400/100 mg
³ 1,4 500/125 mg
* Tablety Kaletry sa nesmú žuť, rozlomiť alebo rozdrviť.

Porucha funkcie pečene
U HIV-infikovaných pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene bol pozorovaný nárast o približne 30 % v expozícii lopinavirom, nepredpokladá sa však, že je klinicky významný (pozri časť 5.2). Nie sú k dispozícii údaje o pacientoch s ťažkou poruchou funkcie pečene. Týmto pacientom sa nesmie Kaletra podávať (pozri časť 4.3).

Porucha funkcie obličiek
Nakoľko je renálny klírens lopinaviru a ritonaviru zanedbateľný, neočakáva sa zvýšenie
plazmatických koncentrácií u pacientov s poruchou funkcie obličiek. Keďže sa lopinavir a ritonavir vo vysokej miere viažu na plazmatické bielkoviny, je nepravdepodobné, že ich bude možné v signifikantnom množstve odstrániť pomocou hemodialýzy alebo peritoneálnej dialýzy.

Gravidita a popôrodné obdobie
· V gravidite a popôrodnom období nie je potrebná úprava dávky lopinaviru/ritonaviru.
· Dávkovanie lopinaviru/ritonaviru raz denne sa neodporúča pre gravidné ženy z dôvodu nedostatku farmakokinetických a klinických údajov.

Spôsob podávania

Tablety Kaletry sa podávajú perorálne a musia sa prehltnúť celé, nesmú sa žuvať, lámať ani drviť.
Tablety Kaletry sa môžu užívať s jedlom alebo bez neho.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok. Ťažká insuficiencia pečene.
Kaletra obsahuje lopinavir a ritonavir, ktoré sú inhibítory izoformy CYP3A cytochrómu P450. Kaletra sa nemá podávať spoločne s liečivami, ktorých metabolizmus je vysoko závislý od CYP3A, a ktorých zvýšené plazmatické hladiny sú spojené so závažnými a/alebo život ohrozujúcimi účinkami. Medzi tieto liečivá patria:


Skupina liečiv Liečivá v rámci skupiny Odôvodnenie

Zvýšené koncentrácie súbežne podávaného liečiva

Antagonisty alfa1- adrenergných receptorov


alfuzosín Zvýšené koncentrácie alfuzosínu
v plazme, ktoré môžu viesť k ťažkej hypotenzii. Súbežné podávanie
s alfuzosínom je kontraindikované
(pozri časť 4.5).

Antianginózne lieky ranolazín Zvýšené koncentrácie ranolazínu
v plazme, ktoré môžu zvýšiť potenciál vzniku závažných a/alebo život
ohrozujúcich reakcií (pozri časť 4.5).
Antiarytmiká amiodarón, dronedarón Zvýšené koncentrácie amiodarónu a dronedarónu v plazme. Tým sa zvyšuje riziko arytmií alebo iných závažných nežiaducich reakcií (pozri časť 4.5).
Antibiotikum kyselina fusidová Zvýšené koncentrácie kyseliny fusidovej v plazme. Súbežné podávanie s kyselinou fusidovou je kontraindikované pri dermatologických infekciách (pozri časť 4.5).
Protinádorové lieky venetoklax Zvýšené koncentrácie venetoklaxu
v plazme. Zvýšené riziko syndrómu z rozpadu nádoru na začiatku
dávkovania a počas fázy titrácie dávky
(pozri časť 4.5).
Lieky proti dne kolchicín Zvýšené koncentrácie kolchicínu v plazme. Možné riziko vzniku závážných a/alebo život ohrozujúcich reakcií u pacientov s poruchou funkcie obličiek a/alebo pečene (pozri časti 4.4 a 4.5).
Antihistaminiká astemizol, terfenadín Zvýšené koncentrácie astemizolu
a terfenadínu v plazme. Tým sa zvyšuje riziko závažných arytmií spôsobených
týmito liečivami (pozri časť 4.5)..

Antipsychotiká/
neuroleptiká

lurasidón Zvýšené koncentrácie lurasidónu
v plazme, ktoré môžu zvýšiť potenciál vzniku závažných a/alebo život
ohrozujúcich reakcií (pozri časť 4.5).
pimozid Zvýšené koncentrácie pimozidu v plazme. Tým sa zvyšuje riziko závažných hematogických abnormalít alebo iných závažných nežiaducich reakcií spôsobených týmto liečivom (pozri časť 4.5)..
kvetiapín Zvýšené koncentrácie kvetiapínu
v plazme, čo môže viesť ku kóme. Súbežné podávanie s kvetiapínom je
kontraindikované (pozri časť 4.5).

Námeľové alkaloidy dihydroergotamín, ergonovín, ergotamín, metylergonovín

Zvýšené koncentrácie námeľových alkaloidov vedúce k akútnej toxicite spôsobenej námeľovými alkaloidmi vrátane vazospazmu a ischémie (pozri časť 4.5)..

Prokinetikum cisaprid Zvýšené koncentrácie cisapridu v plazme. Tým sa zvyšuje riziko závažných arytmií spôsobené týmto liečivom (pozri časť 4.5)..

Priamo pôsobiace antivirotiká proti vírusu hepatitídy C (HCV)

elbasvir/grazoprevir Zvýšené riziko zvýšenia hladiny alanínaminotransferázy (ALT) (pozri časť 4.5).

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir s dasabuvirom alebo bez neho

Zvýšené plazmatické koncentrácie paritapreviru; čím sa zvyšuje riziko zvýšenia alanínaminotransferázy (ALT) (pozri časť 4.5).

Inhibítory HMG Co-A
reduktázy



Inhibítory fosfodiesterázy (PDE5)

lovastatín, simvastatín Zvýšené koncentrácie lovastatínu a simvastatínu v plazme; tým sa zvyšuje riziko myopatie vrátane rabdomyolýzy.
avanafil Zvýšené koncentrácie avanafilu v plazme (pozri časti 4.4 a 4.5).
sildenafil Kontraindikované iba pri použití v liečbe pulmonálnej artériovej hypertenzie. Zvýšené koncentrácie sildenafilu v plazme. Tým sa zvyšuje možnosť nežiaducich účinkov súvisiacich so sildenafilom (zahŕňajúcich hypotenziu a synkopu). Pozri časti 4.4 a 4.5 týkajúcu sa súbežného podávania sildenafilu pacientom s erektilnou dysfunkciou.
vardenafil Zvýšené koncentrácie vardenafilu v plazme (pozri časti 4.4 a 4.5).

Sedatíva/hypnotiká perorálne podávaný midazolam, triazolam

Zvýšené koncentrácie perorálne podávaného midazolamu a triazolamu. Tým sa zvyšuje riziko nadmernej sedácie a útlmu dýchania spôsobené týmito liečivami. Upozornenia týkajúce sa parenterálne podávaného midazolamu, pozri časť 4.5.

Znížená koncentrácia lopinaviru/ritonaviru v plazme

Rastlinné produkty ľubovník bodkovaný Rastlinné prípravky obsahujúce ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum) spôsobujú riziko znížených koncentrácií lopinaviru a ritonaviru v plazme a zníženie
klinických účinkov (pozri časť 4.5).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Pacienti s pridruženými ochoreniami

Poruchafunkciepečene
Bezpečnosť a účinnosť Kaletry nebola stanovená u pacientov so signifikantnými poruchami funkcie pečene. Kaletra je kontraindikovaná u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene (pozri časť 4.3).
Pacienti s chronickou hepatitídou B alebo C a pacienti liečení kombinovanou antiretrovírusovou
terapiou majú zvýšené riziko závažných a potenciálne fatálnych hepatálnych nežiaducich reakcií.
V prípade súbežnej protivírusovej terapie hepatitídy B alebo C si preštudujte relevantné informácie o týchto liekoch.

Pacienti s poruchou funkcie pečene vrátane chronickej hepatitídy majú zvýšený výskyt abnormalít pečeňovej funkcie v priebehu kombinovanej antiretrovírusovej terapie a majú byť sledovaní v súlade so štandardnou praxou. Ak u týchto pacientov dôjde k zhoršeniu pečeňového ochorenia, má sa zvážiť prerušenie alebo ukončenie liečby.

U pacientov s monoinfekciou HIV-1 a jedincov užívajúcich liek ako postexpozičnú profylaktickú liečbu boli hlásené zvýšené hodnoty transamináz so zvýšením hodnôt bilirubínu alebo bez nich, a to už po 7 dňoch liečby lopinavirom/ritonavirom súčasne s ďalšími antiretrovírusovými liečivami.
V niektorých prípadoch bola hepatálna dysfunkcia závažná.

Pred začiatkom liečby lopinavirom/ritonavirom je potrebné vykonať príslušné laboratórne vyšetrenia a počas liečby treba pacienta starostlivo sledovať.

Poruchafukcieobličiek
Keďže vylučovanie lopinaviru a ritonaviru obličkami je nepatrné, nepredpokladajú sa ich zvýšené plazmatické hladiny u pacientov s poruchou funkcie obličiek. Keďže lopinavir a ritonavir sú pevne viazané na proteíny, nie je pravdepodobné, že by mohli byť významne eliminované hemodialýzou alebo peritoneálnou dialýzou.

Hemofília
U pacientov s hemofíliou A a B, liečených inhibítormi proteáz, bolo hlásené zvýšené krvácanie vrátane spontánnych kožných hematómov a hemartrózy. Niektorým pacientom bol dodatočne podaný
faktor VIII. Vo viac ako polovici hlásených prípadov liečba inhibítormi proteáz pokračovala alebo
bola po prerušení opäť zahájená. Predpokladá sa kauzálny vzťah, aj keď mechanizmus účinku nebol zatiaľ objasnený. Pacienti s hemofíliou sa majú upozorniť na možnosť zvýšeného krvácania.

Pankreatitída
U pacientov užívajúcich Kaletru vrátane tých, u ktorých sa vyvinula hypertriglyceridémia, boli hlásené prípady pankreatitídy. Vo väčšine prípadov išlo o pacientov s predchádzajúcou pankreatitídou
v anamnéze a/alebo pacientov so súbežnou terapiou s inými liekmi, ktoré môžu spôsobovať
pankreatitídu. Výrazné zvýšenie hladiny triglyceridov je rizikovým faktorom pre vznik pankreatitídy. Pacienti s pokročilým HIV ochorením majú riziko zvýšenej hladiny triglyceridov a pankreatitídy.

O pankreatitíde sa má uvažovať, ak sa objavia klinické príznaky (nauzea, vracanie, bolesť brucha)
alebo odchýlky hodnôt laboratórnych testov, typické pre pankreatitíu (ako zvýšená hladina lipázy
alebo amylázy v sére). Pacienti s týmito znakmi alebo príznakmi majú byť vyšetrení a terapia Kaletrou sa má ukončiť, ak sa potvrdí diagnóza pankreatitídy (pozri časť 4.8).

Imunitnýrekonštitučnýzápalovýsyndróm
U HIV-infikovaných pacientov s ťažkou imunodeficienciou môže vzniknúťv čase nasadenia kombinovanej antiretrovírusovej terapie (“Combination Antiretroviral Therapy”, CART) zápalová reakcia na asymptomatické alebo reziduálne oportúnne patogény a spôsobiť závažné klinické stavy alebo zhoršenie symptómov. Takéto reakcie sú pozorované počas prvých niekoľkých týždňov alebo mesiacov po zahájení CART. Relevantnými príkladmi sú cytomegalovírusová retinitída, generalizované a/alebo fokálne mykobakteriálne infekcie a pneumónia spôsobená Pneumocystis jiroveci. Akékoľvek zápalové symptómy sa musia zhodnotiť a v prípade potreby sa musí nasadiť liečba.

Pri imunitnej rekonštitúcii boli hlásené aj autoimunitné poruchy (ako napr. Gravesova choroba), ale hlásená doba nástupu je variabilnejšia a môže sa vyskytnúť mnoho mesiacov po začatí liečby.

Osteonekróza
Aj keď sa etiológia považuje za mnohofaktorovú (vrátane používania kortikosteroidov, konzumácie alkoholu, ťažkej imunosupresie, vyššieho indexu telesnej hmotnosti), boli hlásené prípady osteonekrózy, najmä u pacientov s pokročilým HIV ochorením a/alebo dlhodobou expozíciou kombinovanej antiretrovírusovej terapii (“Combination Antiretroviral Therapy”, CART). Pacientom sa má odporučiť, aby vyhľadali lekársku pomoc, ak budú mať bolesť kĺbov, stuhnutosť kĺbov alebo ťažkosti s pohybom.

PredĺženiePRintervalu
Preukázalo sa, že lopinavir/ritonavir spôsobuje u niektorých zdravých dospelých jedincov mierne asymptomatické predĺženie PR intervalu. U pacientov, ktorí užívali lopinavir/ritonavir, a mali
štrukturálnu chorobu srdca a už existujúce abnormality prevodového systému alebo dostávali lieky, o ktorých je známe, že predlžujú PR interval (také ako verapamil alebo atazanavir), boli zriedkavé
hlásenia o výskyte atrioventrikulárnej blokády II. alebo III. stupňa. U takýchto pacientov sa má
Kaletra používať s opatrnosťou (pozri časť 5.1).

Telesnáhmotnosťametabolicképarametre
Počas antiretrovírusovej liečby môže dôjsť k zvýšeniu telesnej hmotnosti a hladín lipidov a glukózy v krvi. Takéto zmeny môžu čiastočne súvisieť s kontrolou ochorenia a životným štýlom. Pokiaľ ide
o lipidy, v niektorých prípadoch sú dôkazy o vplyve liečby, kým pri prírastku telesnej hmotnosti nie sú
silné dôkazy o tom, že súvisí s niektorou konkrétnou liečbou. Pri monitorovaní hladín lipidov a glukózy v krvi sa treba riadiť zavedenými odporúčaniami na liečbu infekcie HIV. Poruchy metabolizmu lipidov majú byť klinicky vhodne liečené.

Interakcie sliekmi

Kaletra obsahuje lopinavir a ritonavir, ktoré sú inhibítormi izoformy CYP3A cytochrómu P450.
Kaletra pravdepodobne zvyšuje plazmatické koncentrácie liečiv, ktoré sú primárne metabolizované
CYP3A. Toto zvýšenie plazmatických koncentrácií súbežne podávaných liečiv môže zvýšiť alebo predĺžiť ich terapeutický účinok a nežiaduce účinky (pozri časť 4.3 a 4.5).

Silné inhibítory CYP3A4, ako sú inhibítory proteázy, môžu zvýšiť expozíciu bedachilínu, čo môže potenciálne zvýšiť riziko nežiaducich účinkov súvisiacich s bedachilínom. Preto je potrebné vyhnúť sa kombinácii bedachilínu s lopinavirom/ritonavirom. Avšak ak prínos prevažuje nad rizikami, súbežné podávanie bedachilínu s lopinavirom/ritonavirom je nutné vykonávať s opatrnosťou. Odporúča sa častejšie monitorovanie EKG a transamináz (pozri časť 4.5 a SPC bedachilínu).

Súbežné podávanie delamanidu so silným inhibítorom CYP3A (ako lopinavir/ritonavir) môže zvýšiť expozíciu metabolitu delamanidu, ktorý je spojený s predĺžením intervalu QTc. Preto, ak sa považuje za nevyhnutné súbežné podávanie delamanidu s lopinavirom/ritonavirom, odporúča sa veľmi časté sledovanie EKG počas celého priebehu liečby delamanidom (pozri časť 4.5 a súhrn charakteristických vlastností lieku pre delamanid).

Život ohrozujúce a fatálne liekové interakcie sa zaznamenali u pacientov liečených kolchicínom
a silnými inhibítormi CYP3A ako ritonavir. Súbežné podávanie s kolchicínom je kontraindikované, najmä u pacientov s poruchou funkcie obličiek a/alebo pečene (pozri časti 4.3 a 4.5).

Kombinácia Kaletry s:
- tadalafilom, indikovaným v liečbe pulmonálnej artériovej hypertenzie sa neodporúča (pozri časť 4.5);
- riociguátom sa neodporúča (pozri časť 4.5);
- vorapaxarom sa neodporúča (pozri časť 4.5);
- kyselinou fusidovou podávanou v liečbe osteoartikulárnych infekcií sa neodporúča (pozri časť
4.5);
- salmeterolom sa neodporúča (pozri časť 4.5);
- rivaroxabanom sa neodporúča (pozri časť 4.5).

Kombinácia Kaletry s atorvastatínom sa neodporúča. Ak je užívanie atorvastatínu nevyhnutné, má sa podávať v najnižšej možnej dávke za starostlivého monitorovania bezpečnosti. Súbežné použitie Kaletry s rosuvastatínom si tiež vyžaduje opatrnosť a majú sa zvážiť nižšie dávky. Ak je indikovaná liečba s inhibítormi HMG-CoA reduktázy, odporúča sa použiť pravastatín alebo fluvastatín (pozri časť
4.5).

Inhibítory PDE5
Zvýšená opatrnosť je potrebná pri predpisovaní sildenafilu alebo tadalafilu na liečbu erektilnej dysfunkcie pacientom, užívajúcim Kaletru. Predpokladá sa, že pri súbežnom užívaní Kaletry s týmito liečivami sa výrazne zvýšia ich koncentrácie a môže dôjsť k výskytu nežiaducich účinkov, ako sú hypotenzia, synkopa, zmeny zraku a predĺžená erekcia (pozri časť 4.5). Súbežné užívanie avanafilu alebo vardenafilu a lopinaviru/ritonaviru je kontraindikované (pozri časť 4.3). Súbežné užívanie sildenafilu, predpísaného na liečbu pľúcnej arteriálnej hypertenzie, a Kaletry je kontraindikované (pozri časť 4.3).

Zvýšená opatrnosť je nutná, ak sa užíva Kaletra spolu s liekmi, o ktorých je známe, že predlžujú QT interval ako: chlórfenamín, chinidín, erytromycín, klaritromycín. Kaletra môže zvýšiť koncentráciu týchto liekov, čo môže viesť k zvýšeniu výskytu ich kardiálnych nežiaducich účinkov.
V predklinických štúdiách s Kaletrou boli hlásené kardiálne príhody; takže nie je možné vylúčiť potenciálne kardiálne účinky Kaletry (pozri časti 4.8 a 5.3).

Súbežné podávanie Kaletry s rifampicínom sa neodporúča. Rifampicín v kombinácii s Kaletrou zapríčiňuje výrazné zníženie hladín lopinaviru a tým môže významne znížiť terapeutický účinok lopinaviru. Primeraná expozícia lopinaviru/ritonaviru sa môže dosiahnuť vtedy, ked sa použije vyššia dávka Kaletry, ale to je spojené s vyšším rizikom pečeňovej a gastrointestinálnej toxicity. Preto je potrebné sa vyhnúť ich súbežnému podaniu, pokiaľ sa to nepovažuje za striktne nevyhnutné (pozri časť 4.5).

Súbežné užívanie Kaletry a flutikazónu alebo iných glukokortikoidov, ktoré sú metabolizované prostredníctvom CYP3A4, ako je budezonid a triamcinolón, sa neodporúča, pokiaľ potenciálny prínos liečby neprevýši riziko systémových kortikosteroidových účinkov vrátane Cushingovho syndrómu
a adrenálnej supresie (pozri časť 4.5).

Iné
Kaletra nevylieči HIV infekciu alebo AIDS. Hoci sa preukázalo, že účinná vírusová supresia dosiahnutá pri antiretrovírusovej terapii značne znižuje riziko prenosu HIV pohlavným stykom, reziduálne riziko nie je možné vylúčiť. Je potrebné prijať opatrenia na zabránenie prenosu HIV
v súlade s národnými odporúčaniami. Aj u ľudí, užívajúcich Kaletru, môžu vzniknúť infekcie alebo iné ochorenia spojené s ochorením HIV alebo AIDS.

4.5 Liekové a iné interakcie

Kaletra obsahuje lopinavir a ritonavir, ktoré sú inhibítormi izoformy CYP3A cytochrómu P450 in vitro. Súbežné podávanie Kaletry s iným liekmi, primárne metabolizovanými CYP3A, môže viesť k zvýšeným plazmatickým koncentráciám týchto liekov, čo môže zvýšiť alebo predĺžiť jej terapeutické alebo nežiaduce reakcie. Kaletra neinhibuje CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 ani CYP1A2 v klinicky používaných koncentráciách (pozri časť 4.3).

Ukázalo sa, že Kaletra in vivo indukuje svoj vlastný metabolizmus a zvyšuje biotransformáciu niektorých liekov metabolizovaných enzýmami cytochrómu P450 (vrátane CYP2C9 a CYP2C19)
a glukuronidáciou. To môže viesť k zníženej plazmatickej koncentrácii a prípadne znižovať účinnosť
súbežne podávaných liekov.

Lieky, ktorých podávanie je špeciálne kontraindikované vzhľadom na očakávanú intenzitu interakcií a riziko závažných nežiaducich účinkov, sú uvedené v časti 4.3.

Všetky interakčné štúdie, pokiaľ nie je uvedené inak, sa vykonali s mäkkými kapsulami Kaletry, pričom dochádza k približne o 20 % nižšej expozícii lopinaviru ako u 200/50 mg tabliet.

Známe a teoreticky možné interakcie s vybranými antiretrovirotikami a ne-antiretrovírusovými liekmi sú uvedené nižšie v tabuľke.

Tabuľka interakcií

Interakcie medzi Kaletrou a súbežne podávanými liekmi sú uvedené nižšie v tabuľke (zvýšenie je označené ako “↑”, zníženie ako “↓”, bez zmeny sa označuje ako “↔”, raz denne ako “QD”, dvakrát denne ako “BID” a trikrát denne ako “TID”).

Ak nie je uvedené inak, v nižšie popísaných skúšaniach bolo použité odporúčané dávkovanie lopinaviru/ritonaviru (t.j. 400/100 mg dvakrát denne).

Súbežne podávané
lieky podľa terapeutických oblastí




Antiretrovírusové látky

Účinky na hladiny lieku

Geometrický priemer zmien
(%) AUC, C ma x , C min

Mechanizmus interakcie

Klinické odporúčanie týkajúce
sa súbežného podávania s Kaletrou

N ukleozidové/nukleotidové inhibítory reverznej transkriptázy (NRTI)
Stavudín, lamivudín Lopinavir: ↔ Úprava dávky nie je potrebná.

Abakavir, zidovudín Abakavir, zidovudín: koncentrácie sa môžu znížiť v dôsledku zvýšenej glukuronidácie spôsobenej lopinavirom/ritonavirom.
Tenofovir, 300 mg QD Tenofovir: AUC: ↑ 32 % Cmax: ↔

Klinický význam znížených koncentrácií abakaviru
a zidovudínu nie je známy.



Úprava dávky nie je potrebná. Vyššie koncentrácie tenofoviru môžu zosilniť nežiaduce účinky

Cmin: ↑ 51 %

Lopinavir: ↔
Nenukleozidové inhibítoryreverznej transkriptázy (NNRTI)
Efavirenz, 600 mg QD Lopinavir: AUC: ↓ 20 % Cmax: ↓ 13 % Cmin: ↓ 42 %

spojené s tenofovirom vrátane obličkových porúch.



Pri súbežnom podávaní
s efavirenzom sa má dávkovanie tabliet Kaletry zvýšiť na
500/125 mg dvakrát denne.

Efavirenz, 600 mg QD

(Lopinavir/ritonavir
500/125 mg BID)

Lopinavir: ↔
(v porovnaní s dávkou
400/100 mg BID podávanou samostatne)

Nevirapín, 200 mg BID Lopinavir:
AUC: ↓ 27 % Cmax: ↓ 19 % Cmin: ↓ 51 %

Pri súbežnom podávaní
s nevirapínom sa má dávkovanie tabliet Kaletry zvýšiť na
500/125 mg dvakrát denne.

Etravirín

(Lopinavir/ritonavir tableta 400/100 mg BID)





Rilpivirín

(Lopinavir/ritonavir kapsula 400/100 mg BID)







Antagonista HIV CCR5

Etravirín:
AUC: ↓ 35 % Cmin: ↓ 45 % Cmax: ↓ 30 %

Lopinavir: AUC: ↔ Cmin: ↓ 20 % Cmax: ↔ Rilpivirín:
AUC: ↑ 52 % Cmin: ↑ 74 % Cmax: ↑29 %

Lopinavir: AUC: ↔ Cmin: ↓ 11 % Cmax: ↔

(inhibícia enzýmov CYP3A)

Úprava dávky nie je potrebná.










Súbežné používanie Kaletry
s rilpivirínom spôsobuje zvýšenie plazmatických koncentrácií rilpivirínu, ale úprava dávky nie je potrebná.

Maravirok Maravirok: AUC: ↑ 295 % Cmax: ↑ 97 %
Spôsobené inhibíciou CYP3A
lopinavirom/ritonavirom.

Pri súbežnom podávaní
s Kaletrou 400/100 mg dvakrát denne sa má dávka maraviroku
znížiť na 150 mg dvakrát denne.

Inhibítor integrázy
Raltegravir Raltegravir: AUC: ↔ Cmax: ↔
C12: ↓ 30 %
Lopinavir: ↔
Súbežné podávanie s inými inhibítormi HIV proteázy (PI)


Úprava dávky nie je potrebná.

Na základe aktuálnych liečebných smerníc sa duálna liečba inhibítormi proteáz vo všeobecnosti neodporúča.

Fosamprenavir/ ritonavir (700/100 mg BID)

(Lopinavir/ritonavir
400/100 mg BID)

alebo

Fosamprenavir
(1400 mg BID)

(Lopinavir/ritonavir
533/133 mg BID)

Fosamprenavir:
koncentrácie amprenaviru sa signifikantne znižujú.

Súbežné podávanie zvýšených dávok fosamprenaviru (1400 mg BID) s Kaletrou (533/133 mg BID) pacientom, ktorí už boli liečení inhibítorom proteázy, malo pri tomto kombinovanom režime v porovnaní so štandardnými dávkami fosamprenaviru/ritonaviru za následok vyšší výskyt gastrointestinálnych nežiaducich účinkov a zvýšenie triacylglycerolov bez zvýšenia virologickej účinnosti. Preto sa súbežné podávanie týchto liekov neodporúča.

Indinavir, 600 mg BID Indinavir: AUC: ↔
Cmin: ↑ 3,5-násobne
Cmax: ↓
(v porovnaní so samotným
indinavirom 800 mg TID) Lopinavir: ↔
(na základe predchádzajúcich
porovnaní)

Vhodné dávky pre túto kombináciu, s ohľadom na účinnosť a bezpečnosť, neboli stanovené.

Sachinavir
1000 mg BID

Sachinavir: ↔ Úprava dávky nie je potrebná.

Tipranavir/ritonavir
(500/100 mg BID)



Antacidá

Lopinavir: AUC: ↓ 55 % Cmin: ↓ 70 % Cmax: ↓ 47 %

Súbežné podávanie týchto liekov sa neodporúča.

Omeprazol (40 mg QD) Omeprazol: ↔

Úprava dávky nie je potrebná.

Ranitidín (150 mg jednorazová dávka)

Lopinavir: ↔
Ranitidín: ↔ Úprava dávky nie je potrebná.

Antagonisty alfa 1 adrenoreceptoru
Alfuzosín Alfuzosín:
kvôli inhibícii CYP3A lopinavirom/ritonavirom sa predpokladajú zvýšené koncentrácie alfuzosínu.

Analgetiká
Fentanyl Fentanyl:
zvýšené riziko nežiaducich účinkov (respiračná depresia,
sedácia) kvôli vyšším plazmatickým koncentráciám
z dôvodu inhibície CYP3A4
lopinavirom/ritonavirom.


Súbežné podávanie Kaletry
a alfuzosínu je kontraindikované (pozri časť 4.3), pretože sa môže zvýšiť toxicita súvisiaca
s alfuzosínom vrátane hypotenzie.

Pri súbežnom podávaní fentanylu s Kaletrou sa odporúča starostlivé monitorovanie nežiaducich účinkov (najmä respiračnej depresie, ale aj sedácie).

Antianginózne lieky
Ranolazín Kvôli inhibícii CYP3A
lopinavirom/ritonavirom sa


Súbežné podávanie Kaletry a ranolazínu je kontraindikované

Antiarytmiká Amiodarón, dronedarón

predpokladajú zvýšené koncentrácie ranolazínu.

Amiodarón, dronedarón: koncentrácie môžu byť zvýšené následkom inhibície CYP3A4 lopinavirom/ritonavirom.

(pozri časť 4.3).



Súbežné podávanie Kaletry
a amiodarónu alebo dronedarónu je kontraindikované (pozri časť
4.3) kvôli možnému zvýšenému
riziku arytmií alebo iných závažných nežiaducich účinkov.

Digoxín Digoxín:
plazmatické koncentrácie sa môžu zvýšiť z dôvodu inhibície
P-glykoproteínu
lopinavirom/ritonavirom. Zvýšená hladina digoxínu sa
môže časom znížiť, pretože sa
vyvinie indukcia Pgp.

V prípade súbežného podávania Kaletry a digoxínu je potrebná opatrnosť a pokiaľ je to možné, odporúča sa terapeutické monitorovanie koncentrácií digoxínu. Osobitná pozornosť je nutná pri predpisovaní Kaletry pacientom užívajúcim digoxín, pretože je možné očakávať, že akútny inhibičný účinok ritonaviru na Pgp výrazne zvýši
hladiny digoxínu. Predpokladá sa, že začatie liečby digoxínom
u pacientov, ktorí už užívajú
Kaletru, má za následok nižší vzostup koncentrácií digoxínu.

Bepridil, systémovo podaný lidokaín
a chinidín



Antibiotiká

Bepridil, systémovo podaný lidokaín a chinidín:
pri súbežnom podávaní
s lopinavirom/ritonavirom môžu byť ich koncentrácie zvýšené.

Je nutná zvýšená opatrnosť
a odporúča sa monitorovanie terapeutických koncentrácií, ak je
to možné.

Klaritromycín Klaritromycín:
mierne zvýšenie AUC klaritromycínu sa očakáva na základe inhibície CYP3A lopinavirom/ritonavirom.




Cytostatiká

U pacientov s poruchou funkcie obličiek (CrCL < 30 ml/min) sa má zvážiť zníženie dávky klaritromycínu (pozri časť 4.4). Pri podávaní klaritromycínu s Kaletrou pacientom s poruchou funkcie pečene alebo obličiek je potrebná zvýšená opatrnosť.

Afatinib

(Ritonavir 200 mg dvakrát denne)

Afatinib: AUC: ↑ Cmax: ↑

Rozsah zvýšenia závisí od načasovania podávania ritonaviru.

Z dôvodu inhibície BCRP (proteín rezistencie rakoviny prsníka/ABCG2) a akútnej inhibície P-gp lopinavirom/ritonavirom.

Pri súbežnom podávaní afatinibu a Kaletry je potrebná zvýšená opatrnosť. Pozri súhrn charakteristických vlastností pre afatinib kvôli odporúčaniam na úpravu dávkovania. Monitorujte nežiaduce účinky súvisiace
s podávaním afatinibu.

Ceritinib Sérové koncentrácie môžu byť zvýšené z dôvodu inhibície CYP3A a P-gp lopinavirom/ritonavirom.

Pri súbežnom podávaní ceritinibu s Kaletrou je nutná zvýšená opatrnosť. Odporúčania týkajúce sa úpravy dávkovania pozri
v súhrne charakteristických vlastností pre ceritinib.
Monitorujte nežiaduce účinky
súvisiace s podávaním ceritinibu.

Väčšina inhibítorov tyrozínkinázy, ako sú dasatinib a nilotinib, vinkristín, vinblastín

Väčšina inhibítorov tyrozínkinázy, ako sú dasatinib a nilotinib a tiež vinkristín
a vinblastín:
riziko zvýšenia výskytu nežiaducich účinkov kvôli vyšším sérovým koncentráciám z dôvodu inhibície CYP3A4 lopinavirom/ritonavirom.

Starostlivé monitorovanie tolerancie týchto cytostatík.

Venetoklax Spôsobené inhibíciou CYP3A
lopinavirom/ritonavirom


























Antikoagulanciá
Warfarín Warfarín:
pri súbežnom podávaní
s lopinavirom/ritonavirom môžu byť koncentrácie ovplyvnené na základe indukcie CYP2C9.

Sérové koncentrácie môžu byť zvýšené v dôsledku inhibície CYP3A lopinavirom/ritonavirom, čo vedie k zvýšenému riziku syndrómu z rozpadu nádoru pri začatí dávkovania a počas fázy titrácie dávky (pozri časť 4.3
a súhrn charakteristických vlastností pre venetoklax).

U pacientov, ktorí ukončili fázu titrácie dávky a ktorí sú na stabilnej dennej dávke venetoklaxu, znížte dávku venetoklaxu o najmenej 75 %, ak sa použije so silnými inhibítormi CYP3A (informácie o dávkovaní pozri v súhrne charakteristických vlastností pre venetoklax). Pacienti majú byť starostlivo sledovaní pre príznaky súvisiace
s toxicitou venetoklaxu.

Odporúča sa monitorovanie INR (international normalised ratio).

Rivaroxaban

(Ritonavir 600 mg dvakrát denne)

Rivaroxaban: AUC: ↑ 153 % Cmax: ↑ 55 %
Spôsobené inhibíciou CYP3A
a P-gp lopinavirom/ritonavirom.

Súčasné podávanie rivaroxabanu a Kaletry môže zvýšiť vystavenie rivaroxabanu, čo môže zvýšiť riziko krvácania. Použitie rivaroxabanu sa neodporúča
u pacientov, ktorí súbežne užívajú
Kaletru (pozri časť 4.4).

Vorapaxar Sérové koncentrácie môžu byť zvýšené v dôsledku inhibície

Súbežné podávanie vorapaxaru
s Kaletrou sa neodporúča (pozri

Antikonvulzíva

CYP3A lopinavirom/ritonavirom. časť 4.4 a súhrn charakteristických vlastností pre vorapaxar).

Fenytoín Fenytoín:
rovnovážne koncentrácie boli mierne znížené z dôvodu indukcie
CYP2C9 a CYP2C19
lopinavirom/ritonavirom.

Lopinavir:
koncentrácie sú znížené z dôvodu indukcie CYP3A fenytoínom.

Pri súbežnom užívaní fenytoínu a Kaletry je potrebná zvýšená opatrnosť.

Keď sa fenytoín podáva spolu
s Kaletrou, majú sa monitorovať jeho hladiny.

Pri súbežnom podávaní
s fenytoínom možno uvažovať
o zvýšení dávky Kaletry. Úprava dávky nebola hodnotená
v klinickej praxi.
V kombinácii s fenytoínom sa
Kaletra nesmie podávať 1x denne.

Karbamazepín a fenobarbital

Karbamazepín:
sérové koncentrácie sa môžu zvýšiť na základe inhibície
CYP3A lopinavirom/ritonavirom.

Lopinavir:
koncentrácie sa môžu znížiť na základe indukcie CYP3A
karbamazepínom
a fenobarbitalom.

Pri podávaní karbamazepínu alebo fenobarbitalu s Kaletrou je potrebná zvýšená opatrnosť.

Keď sa karbamazepín
a fenobarbital podáva spolu
s Kaletrou, majú sa monitorovať ich hladiny.
Pri súbežnom podávaní
s karbamazepínom alebo fenobarbitalom treba zvážiť zvýšenie dávky Kaletry. Úprava dávky nebola hodnotená
v klinickej praxi.
V kombinácii s karbamazepínom a fenobarbitalom sa Kaletra nesmie podávať 1x denne.

Lamotrigín a valproát Lamotrigín: AUC: ↓ 50 % Cmax: ↓ 46 % Cmin: ↓ 56 %

Spôsobené indukciou lamotrigínu glukuronidáciou.

Valproát: ↓

Keď sa Kaletra a kyselina valproová alebo valproát podávajú súbežne, je potrebné
pacientov starostlivo monitorovať na znížený účinok VPA.

Pacienti,ktorízačínajúaleboukončujúliečbuKaletroupočassúbežnéhoužívaniaudržiavacejdávkylamotrigínu:
Môže byť potrebené zvýšiť dávku lamotrigínu, keď sa pridáva
Kaletra, alebo znižiť, keď sa ukončuje liečba Kaletrou, a preto
sa má monitorovať plazmatický lamotrigín, najmä pred a počas
2 týždňov po začatí alebo zastavení liečby Kaletrou, aby sa zistilo, či je potrebná úprava

Antidepresíva a anxiolytiká

dávky lamotrigínu.
Pacienti,ktoríužívajúvsúčasnejdobeKaletruazačínajúliečbu
lamotrigínom:
Nie je potrebná žiadna úprava dávky odporúčaného zvyšovania
dávky lamotrigínu.

Trazodón jednorazová dávka

(Ritonavir, 200 mg
BID)



Antimykotiká Ketokonazol a itrakonazol


Trazodón:
AUC: ↑ 2,4-násobne

Pri súbežnom podaní trazodónu a ritonaviru sa zaznamenali nežiaduce účinky ako nauzea, závrat, hypotenzia a synkopa.

Ketokonazol, itrakonazol: sérové koncentrácie sa môžu zvýšiť na základe inhibície CYP3A lopinavirom/ritonavirom.


Nie je známe, či kombinácia
s Kaletrou spôsobuje podobné zvýšenie expozície trazodónu. Kombinácia sa má používať
s opatrnosťou a má sa zvážiť nižšia dávka trazodónu.



Neodporúča sa podávať vysoké dávky ketokonazolu
a itrakonazolu (> 200 mg/deň).

Vorikonazol Vorikonazol:
koncentrácie sa môžu znížiť.









Liečivá proti dne

Je potrebné vyhnúť sa súbežnému užívaniu vorikonazolu spolu
s ritonavirom obsiahnutým
v Kaletre v nízkych dávkách
(100 mg BID), pokiaľ zhodnotenie pomeru
prínosu/rizika pre pacienta
neodôvodní použitie vorikonazolu.

Kolchicín jednorazová dávka

(Ritonavir 200 mg 2x denne )
















Antihistaminiká Astemizol terfenadín

Kolchicín:
AUC: ↑ 3-násobne
Cmax: ↑ 1,8-násobne
Z dôvodu inhibície P-gp a/alebo
CYP3A4 ritonavirom.


















Môžu sa zvýšiť sérové koncentrácie v dôsledku inhibície CYP3A lopinavirom/ritonavirom

Súbežné podávanie Kaletry s kolchicínom pacientom
s poruchou funkcie obličiek
a/alebo pečene je kontraindikované kvôli možnému zvýšeniu závažných a/alebo život ohrozujúcich reakcií súvisiacich
s kolchicínom, ako je neuromuskulárna toxicita (vrátane rabdomyolýzy) (pozri časti 4.3 a 4.4). Zníženie dávky kolchicínu alebo prerušenie liečby kolchicínom sa odporúča u pacientov s normálnou funkciou obličiek alebo pečene,
ak je nutná liečba Kaletrou. Pozri súhrn charakteristických vlastností pre kolchicín.


Súbežné podávanie Kaletry
a astemizolu a terfenadínu je kontraindikované, pretože môže zvýšiť riziko závažných arytmií spôsobených týmito liečivami

Antiinfektíva
Kyselina fusidová Kyselina fusidová:
môžu sa zvýšiť koncentrácie v dôsledku inhibície CYP3A
lopinavirom/ritonavirom.














Antimykobakteriálne lieky

(pozri časť 4.3).


Súbežné podávanie Kaletry s kyselinou fusidovou je kontraindikované pri dermatologických indikáciách kvôli zvýšenému riziku nežiaducich účinkov súvisiacich s kyselinou fusidovou, najmä rabdomyolýzy (pozri časť 4.3). Pri použití v liečbe osteoartikulárnych infekcií, kde sa súbežnému podávaniu nedá vyhnúť, sa dôrazne odporúča starostlivé monitorovanie nežiaducich účinkov týkajúcich sa svalov.

Bedachilín
(jednorazová dávka)

(Lopinavir/ritonavir
400 mg/100 mg
2x denne, opakovaná dávka)








Delamanid (100 mg 2x denne)

(Lopinavir/ritonavir
400/100 mg 2x denne)

Bedachilín: AUC: ↑ 22 % Cmax: ↔

Výraznejší vplyv na plazmatické expozície bedachilínu sa môže pozorovať pri dlhšom súbežnom podávaní
s lopinavirom/ritonavirom.

Inhibícia CYP3A4 pravdepodobne spôsobená lopinavirom/ritonavirom. Delamanid:
AUC: ↑ 22 %

DM-6705 (aktívny metabolit delamanidu):
AUC: ↑ 30 %

Výraznejší vplyv na expozície DM-6705 sa môže pozorovať pri dlhšom súbežnom podávaní
s lopinavirom/ritonavirom.

Vzhľadom na riziko nežiaducich účinkov súvisiacich
s bedachilínom je potrebné
vyhnúť sa kombinácii bedachilínu a Kaletry. Ak prínos prevažuje nad rizikami, súbežné podávanie bedachilínu s Kaletrou je nutné vykonávať
s opatrnosťou. Odporúča sa častejšie monitorovanie EKG a transamináz (pozri časť 4.4 a SPC bedachilínu).

Vzhľadom na riziko predĺženia intervalu QTc spojené s DM-
6705, ak sa považuje za nevyhnutné súbežné podávanie
delamanidu s Kaletrou, odporúča sa veľmi veľmi časté sledovanie EKG počas celého priebehu
liečby delamanidom (pozri časť
4.4 a súhrn charakteristických vlastností lieku pre delamanid).

Rifabutín, 150 mg QD Rifabutín (materské liečivo
a aktívny 25-O-desacetylový metabolit):
AUC: ↑ 5,7-násobne
Cmax: ↑ 3,5-násobne
























Rifampicín Lopinavir:
môže sa pozorovať výrazné zníženie koncentrácií lopinaviru
z dôvodu indukcie CYP3A
rifampicínom.

Pri súbežnom podávaní
s Kaletrou je odporúčaná dávka rifabutínu 150 mg 3-krát
týždenne v určených dňoch (napr. pondelok - streda - piatok).
Starostlivé monitorovanie s rifabutínom súvisiacich
nežiaducich účinkov vrátane neutropénie a uveitídy sa vyžaduje kvôli očakávanému
zvýšeniu expozície rifabutínu. Ďalšia redukcia dávky rifabutínu
na 150 mg 2-krát týždenne
v určených dňoch sa odporúča u pacientov, ktorí netolerovali
dávku 150 mg 3-krát týždenne. Treba brať do úvahy, že
dávkovanie 150 mg 2-krát denne nemusí poskytovať optimálnu expozíciu rifabutínu, čo môže
viesť k riziku vzniku rezistencie na rifamycín a k zlyhaniu liečby.
Dávku Kaletry nie je potrebné upravovať.
Súbežné podávanie Kaletry
s rifampicínom sa neodporúča. Rifampicín podávaný spolu
s Kaletrou zapríčiňuje veľké zníženie koncentrácií lopinaviru,
čo môže významne znížiť terapeutický účinok lopinaviru. Úprava dávky Kaletry na
400 mg/400 mg (t.j. Kaletra
400/100 mg + ritonavir 300 mg)
dvakrát denne umožnila vykompezovať indukčný účinok rifampicínu na CYP 3A4. Takáto úprava dávky však môže byť spojená so vzostupmi hladín ALT/AST a so zvýšením gastrointestinálnych porúch.
Z tohto dôvodu sa takému súbežnému podaniu treba vyhnúť, pokiaľ nie je striktne potrebné. Ak je súbežné podanie nevyhnutné, dávka Kaletry zvýšená na 400 mg/400 mg dvakrát denne môže byť podávaná s rifampicínom pri pozornom monitorovaní bezpečnosti a terapeutického účinku. Dávka Kaletry sa má titrovať nahor len potom, keď sa začal podávať rifampicín (pozri časť 4.4).

Antipsychotiká
Lurasidón Kvôli inhibícii CYP3A lopinavirom/ritonavirom sa predpokladajú zvýšené koncentrácie lurasidónu.
Pimozid V dôsledku inhibície CYP3A lopinavirom/ritonavirom sa predpokladajú zvýšené koncentrácie pimozidu.





Kvetiapín Kvôli inhibícii CYP3A lopinavirom/ritonavirom sa predpokladajú zvýšené koncentrácie kvetiapínu.



Súbežné podávanie s lurasidónom je kontraindikované (pozri časť
4.3).
Súbežné podávanie Kaletry a pimozidu je kontraindikované, pretože môže zvyšovať riziko závažnych hematologických abnormalít alebo iných závažnych nežiaducich reakcií spôsobených týmto liečivom (pozri časť 4.3).
Súbežné podávanie Kaletry
a kvetiapínu je kontraindikované, pretože môže zvyšovať toxicitu kvetiapínu.

Benzodiazepíny
Midazolam Perorálny midazolam: AUC: ↑ 13-násobne Parenterálny midazolam: AUC: ↑ 4-násobne
Z dôvodu inhibície CYP3A
lopinavirom/ritonavirom.
















Agonisty beta2 adrenoreceptoru (s dlhodobým účinkom)
Salmeterol Salmeterol:
predpokladá sa zvýšenie koncentrácií kvôli inhibícii
CYP3A lopinavirom/ritonavirom.








Blokátory kalciového kanála


Kaletra sa nesmie podávať súbežne s perorálnym midazolamom (pozri časť 4.3), zatiaľ čo pri súbežnom podávaní Kaletry a parenterálneho midazolamu je potrebná obozretnosť. Ak je Kaletra podávaná spolu s parenterálnym midazolamom, má sa podávať na jednotke intenzívnej starostlivosti (JIS) alebo v podobnom
zariadení, kde je pre prípad respiračnej depresie a/alebo
predĺženej sedácie zabezpečené
podrobné klinické monitorovanie a primeraný lekársky manažment. Má sa zvážiť úprava dávkovania midazolamu, najmä ak sa podáva viac dávok midazolamu.


Kombinácia môže mať za následok zvýšené riziko nežiaducich účinkov na srdce a cievy súvisiacich so
salmeterolom vrátane predĺženia
QT intervalu, palpitácií
a sinusovej tachykardie. Preto sa súbežné podávanie Kaletry
a salmeterolu neodporúča (pozri
časť 4.4).

Felodipín, nifedipín, nikardipín

Felodipín, nifedipín, nikardipín: koncentrácie sa môžu zvýšiť na základe inhibície CYP3A lopinavirom/ritonavirom.

Pri súbežnom podávaní týchto liekov s Kaletrou sa odporúča klinické monitorovanie terapeutických a nežiaducich účinkov.

Kortikosteroidy
Dexametazón Koncentrácie sa môžu znížiť na základe indukcie CYP3A dexametazónom.



Pri súbežnom podávaní týchto liekov s Kaletrou sa odporúča klinické monitorovanie antivírusovej účinnosti.

Inhalačný, injekčný alebo intranazálny flutikazónpropionát, budezonid, triamcinolón

Flutikazónpropionát, 50 mg intranazálne 4-krát denne: plazmatické koncentrácie ↑ hladiny kortizolu ↓ 86 %

Väčšie účinky sa dajú očakávať, ak je flutikazónpropionát inhalovaný. Systémové účinky kortikosteroidov vrátane Cushingovho syndrómu
a supresie nadobličiek, boli hlásené u pacientov, ktorí užívali
ritonavir a ktorým sa inhalačne alebo intranazálne podával
flutikazónpropionát; tieto účinky sa môžu vyskytnúť aj pri iných
kortikosteroidoch, ktoré sú metabolizované P450 3A, napr. budezonid a triamcinolón.
V dôsledku toho sa neodporúča súbežné podávanie Kaletry
a týchto glukokortikoidov, pokiaľ potenciálny prínos liečby neprevýši riziko systémových
účinkov kortikosteroidov (pozri časť 4.4). Je potrebné zvážiť
zníženie dávky glukokortikoidu s dôkladným monitorovaním lokálnych a systémových účinkov
alebo prejsť na glukokortikoid, ktorý nie je substrátom pre
CYP3A4 (napr. beklometazón). Navyše, v prípade vysadzovania glukokortikoidov sa môže počas
dlhšej doby postupne znižovať dávka.

Inhibítory fosfodiesterázy (PDE5)

Avanafil
(ritonavir 600 mg BID)

Avanafil:
AUC: ↑ 13-násobne kvôli inhibícii CYP3A4 lopinavirom/ritonavirom.

Podávanie avanafilu s Kaletrou je kontraindikované (pozri časť 4.3).

Tadalafil Tadalafil:
AUC: ↑ 2-násobne
kvôli inhibícii CYP3A4
lopinavirom/ritonavirom.

V liečbe pulmonálnej artériovej hypertenzie: súbežné podávanie Kaletry so sildenafilom je kontraindikované (pozri časť 4.3). Súbežné podávanie s tadalafilom

Sildenafil Sildenafil:
AUC: ↑ 11-násobne kvôli inhibícii CYP3A
lopinavirom/ritonavirom.
















Vardenafil Vardenafil:
AUC: ↑ 49-násobne kvôli inhibícii CYP3A
lopinavirom/ritonavirom

sa neodporúča.
V liečbe erektilnej dysfunkcie: Predpisovanie sildenafilu alebo
tadalafilu pacientom, ktorí užívajú Kaletru si vyžaduje
zvýšenú opatrnosť a starostlivé sledovanie nežiaducich účinkov
vrátane hypotenzie, synkopy, porúch videnia a pretrvávajúcej erekcie (pozri časť 4.4).
Pri súbežnom podávaní
S Kaletrou nesmie byť dávka sildenafilu vyššia ako 25 mg
v priebehu každých 48 hodín
a dávka tadalafilu nesmie presiahnuť 10 mg počas každých
72 hodín.
Užívanie vardenafilu s Kaletrou je kontraindikované (pozri časť
4.3).

Námeľové alkaloidy Dihydroergotamín, ergometrín, ergotamín, metylergometrín


Môžu sa zvýšiť sérové koncentrácie v dôsledku inhibície CYP3A lopinavirom/ritonavirom


Súbežné podávanie Kaletry a námeľových alkaloidov je kontraindikované, pretože môžu spôsobiť akútnu toxicitu spôsobenú námeľovými alkaloidmi, vrátane vazospazmu a ischémie (pozri časť 4.3).

Prokinetiká tráviaceho traktu
Cisaprid Sérové koncentrácie sa môžu zvýšiť v dôsledku inhibície CYP3A lopinavirom/ritonavirom



Priamo pôsobiace antivirotiká proti vírusu hepatitídy C (HCV)


Súbežné podávanie Kaletry
a cisapridu je kontraindikované, pretože môže zvýšiť riziko
závažnych arytmií spôsobených
týmto liečivom (pozri časť 4.3).

Elbasvir/grazoprevir
(50/200 mg QD)

Elbasvir:
AUC: ↑ 2,71-násobne Cmax: ↑ 1,87-násobne C24: ↑ 3,58-násobne

Grazoprevir:
AUC: ↑ 11,86-násobne Cmax: ↑ 6,31-násobne C24: ↑ 20,70-násobne

(kombinácie mechanizmov vrátane inhibície CYP3A)

Lopinavir: ↔

Súbežné podávanie elbasviru/grazopreviru s Kaletrou je kontraindikované (pozri časť
4.3).

Ombitasvir/paritaprevir/
ritonavir + dasabuvir

(25/150/100 mg QD +
400 mg BID)

Lopinavir/ritonavir
400/100 mg BID






Ombitasvir/paritaprevir/
ritonavir
(25/150/100 mg QD) Lopinavir/ritonavir
400/100 mg BID





Inhibítory HCV proteázy Boceprevir 800 mg trikrát denne









Simeprevir 200 mg denne (ritonavir 100 mg BID)

Telaprevir 750 mg trikrát denne

Ombitasvir: ↔

Paritaprevir:
AUC: ↑ 2,17-násobne Cmax: ↑ 2,04-násobne Ctrough: ↑ 2,36-násobne

(inhibícia CYP3A/efluxných transportérov)
Dasabuvir: ↔ Lopinavir: ↔
Ombitasvir: ↔

Paritaprevir:
AUC: ↑ 6,10-násobne Cmax: ↑ 4,76-násobne Ctrough: ↑ 12,33-násobne

(inhibícia CYP3A/efluxných transportérov)
Lopinavir: ↔ Boceprevir:
AUC: ↓ 45 %
Cmax: ↓ 50 % Cmin: ↓ 57 %

Lopinavir: AUC: ↓ 34 % Cmax: ↓ 30 % Cmin: ↓ 43 % Simeprevir:
AUC: ↑ 7,2-násobne Cmax: ↑ 4,7-násobne Cmin: ↑ 14,4-násobne Telaprevir:
AUC: ↓ 54 % Cmax: ↓ 53 % Cmin: ↓ 52 %

Lopinavir: ↔

Súbežné podávanie je kontraindikované.

Lopinavir/ritonavir 800/200 mg QD sa podával s ombitasvírom/ paritaprevirom/ritonavirom
s dasabuvirom alebo bez neho. Účinok na DAA a na lopinavir
bol podobný ako pri podávaní
lopinaviru/ritonaviru 400/100 mg
BID (pozri časť 4.3).


















Neodporúča sa súbežné podávanie Kaletry a bocepreviru.









Neodporúča sa súbežné podávanie Kaletry a simepreviru.



Neodporúča sa súbežné podávanie Kaletry a telapreviru.

Rastlinné prípravky Ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum)






















Imunosupresíva Cyklosporín, sirolimus (rapamycín)
a takrolimus



Hypolipidemiká



Lopinavir:
koncentrácie sa môžu znížiť z dôvodu indukcie CYP3A rastlinným prípravkom ľubovníkom bodkovaným.



















Cyklosporín, sirolimus (rapamycín) a takrolimus: koncentrácie sa môžu zvýšiť na základe inhibície CYP3A lopinavirom/ritonavirom.



Rastlinné prípravky obsahujúce ľubovník bodkovaný sa nesmú kombinovať s lopinavirom
a ritonavirom. Ak pacient už užíva ľubovník bodkovaný, treba
ukončiť jeho užívanie a ak je to
možné, zistiť hladinu vírusu. Hladiny lopinaviru a ritonaviru sa po ukončení užívania ľubovníka bodkovaného môžu zvýšiť. Môže byť potrebné upraviť dávku Kaletry. Účinok indukcie pretrváva minimálne 2 týždne
od ukončenia podávania ľubovníka bodkovaného (pozri časť 4.3). Bezpečné podávanie Kaletry sa preto môže začať
2 týždne po ukončení liečby ľubovníkom bodkovaným.

Odporúča sa častejšie monitorovanie terapeutických koncentrácií, až kým nedôjde k stabilizácii plazmatických hladín týchto liekov.

Lovastatín a simvastatín Lovastatín, simvastatín:
výrazné zvýšenie plazmatických koncentrácií z dôvodu inhibície
CYP3A lopinavirom/ritonavirom.




Atorvastatín Atorvastatín:
AUC: ↑ 5,9-násobne
Cmax: ↑ 4,7-násobne
Z dôvodu inhibície CYP3A
lopinavirom/ritonavirom.



Rosuvastatín, 20 mg QD Rosuvastatín: AUC: ↑ 2-násobne Cmax: ↑ 5-násobne
Rosuvastatín sa len slabo metabolizuje CYP3A4, napriek
tomu však bolo pozorované zvýšenie jeho plazmatickej koncentrácie. Mechanizmus tejto
interakcie môže vyplývať z inhibície transportných
proteínov.

Pretože zvýšené koncentrácie inhibítorov HMG-CoA reduktázy môžu spôsobovať myopatiu vrátane rabdomyolýzy, kombinácia týchto liekov
s Kaletrou je kontraindikovaná
(pozri časť 4.3).
Kombinácia Kaletry
s atorvastatínom sa neodporúča. Ak je užívanie atorvastatínu
nevyhnutné, má sa podávať
v najnižších možných dávkach za starostlivého monitorovania
bezpečnosti (pozri časť 4.4).
Pri súbežnom podávaní Kaletry s rosuvastatínom je potrebná opatrnosť a má sa zvážiť zníženie dávky (pozri časť 4.4).

Fluvastatín alebo pravastatín






Opiáty

Fluvastatín, pravastatín: neočakáva sa žiadna klinicky relevantná interakcia. Pravastatín sa nemetabolizuje CYP450.
Fluvastatín sa čiastočne metabolizuje CYP2C9.

Ak je indikovaná liečba inhibítormi HMG-CoA
reduktázy, odporúča sa fluvastatín
alebo pravastatín.

Buprenorfín, 16 mg QD Buprenorfín: ↔ Úprava dávky nie je potrebná. Metadón Metadón: ↓ Odporúča sa monitorovanie
plazmatických koncentrácií
metadónu.
Perorálne kontraceptíva
Etinylestradiol Etinylestradiol: ↓ V prípade súbežného podávania Kaletry s kontraceptívami obsahujúcimi etinylestradiol (akýkoľvek typ kontraceptív, napr. perorálne alebo náplasť) sa majú použiť ďalšie metódy antikoncepcie.

Lieky na pomoc pri odvykaní od fajčenia
Bupropión Bupropión a jeho aktívny metabolit hydroxybupropión: AUC a Cmax ↓ ~50 %

Tento účinok môže byť spôsobený indukciou metabolizmu bupropiónu.

Vazodilatanciá
Bosentan Lopinavir - ritonavir: plazmatické koncentrácie lopinaviru/ritonaviru sa môžu znížiť z dôvodu indukcie CYP3A4 bosentanom.

Bosentan:
AUC: ↑ 5- násobne
Cmax: ↑ 6-násobne
Na začiatku, bosentan Cmin:
↑ približne 48-násobne
Z dôvodu inhibície CYP3A4
lopinavirom/ritonavirom. Riociguát Sérové koncentrácie môžu byť
zvýšené v dôsledku inhibície
CYP3A a P-gp lopinavirom/ritonavirom.


Ak je súbežné podávanie Kaletry s bupropiónom nevyhnutné, má sa podávať za podrobného klinického monitorovania účinnosti bupropiónu a, napriek pozorovanej indukcii, bez prekročenia odporúčaného dávkovania.


Podávanie Kaletry
s bosentanom si vyžaduje opatrnosť.
Ak sa Kaletra podáva súbežne
s bosentanom, má sa monitorovať liečba HIV a pacienti majú byť starostlivo sledovaní na toxicitu bosentanu, najmä v priebehu 1. týždňa súbežného podávania.





Súčasné podávanie riociguátu a
Kaletry sa neodporúča (pozri časť
4.4 a súhrn charakteristických vlastností pre riociguát).

Iné lieky
Na základe známych metabolických profilov sa neočakávajú klinicky signifikantné interakcie medzi Kaletrou a dapsonom, trimetoprimom/sulfametoxazolom, azitromycínom alebo flukonazolom.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
Pri rozhodovaní o podávaní antiretrovírusových látok na liečbu infekcie HIV tehotným ženám
a zároveň pri znížení rizika vertikálneho prenosu HIV na novorodenca je všeobecne potrebné brať do úvahy tak údaje pochádzajúce zo skúšaní na zvieratách, ako aj klinické skúsenosti z podávania
tehotným ženám, a to za účelom charakterizovania bezpečnosti pre plod.

Lopinavir/ritonavir bol hodnotený u viac ako 3000 žien počas gravidity vrátane viac ako 1000 počas prvého trimestra.

V rámci postmarketingového sledovania prostredníctvom registra “Antiretroviral Pregnancy
Registry“, zavedeného v januári 1989, nebolo hlásené zvýšené riziko vrodených chýb pri
sledovaní viac ako 1000 žien užívajúcich liek počas prvého trimestra gravidity. Prevalencia vrodených chýb po expozícii lopinaviru v ktoromkoľvek trimestri gravidity je porovnateľná s prevalenciou
u bežnej populácie. Nebol pozorovaný žiaden súbor príznakov vrodených chýb s možnou spoločnou etiológiou. Pri štúdiách na zvieratách sa preukázala reprodukčná toxicita (pozri časť 5.3). Na základe týchto údajov je riziko malformácií u ľudí nepravdepodobné. Lopinavir sa môže používať v gravidite,
ak je klinicky potrebný.

Dojčenie
Štúdie na potkanoch ukázali, že lopinavir sa vylučuje do mlieka. Nie je známe, či sa toto liečivo vylučuje do materského mlieka u ľudí. Všeobecne sa odporúča, aby matky infikované HIV za
žiadnych okolností nedojčili svoje deti, aby sa zabránilo prenosu HIV.

Fertilita
Štúdie na zvieratách nepreukázali žiadny vplyv na fertilitu. Údaje o vplyve lopinaviru/ritonaviru na plodnosť u ľudí nie sú dostupné.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacienti majú byť informovaní, že počas liečby Kaletrou bola hlásená nauzea (pozri časť 4.8).

4.8 Nežiaduce účinky

a. Súhrnbezpečnostnéhoprofilu

Bezpečnosť Kaletry bola sledovaná u viac ako 2600 pacientov v II.-IV. fáze klinických skúšok. Viac
ako 700 z týchto pacientov užívalo dávku 800/200 mg (6 kapsúl alebo 4 tablety) raz denne. Okrem nukleozidových inhibítorov reverznej transkriptázy (NRTI) bola Kaletra v niektorých štúdiách
používaná v kombinácii s efavirenzom alebo nevirapínom.

Najčastejšími nežiaducimi udalosťami, súvisiacimi s liečbou Kaletrou, boli počas klinických skúšaní hnačka, nevoľnosť, vracanie, hypertriglyceridémia a hypercholesterolémia. Riziko výskytu hnačky môže byť vyššie pri podávaní Kaletry raz denne. Hnačka, nevoľnosť a vracanie sa môžu objaviť na začiatku liečby, kým hypertriglyceridémia a hypercholesterolémia sa môžu vyskytnúť neskôr. Liečbu si vyžadujúce nežiaduce udalosti viedli k predčasnému ukončeniu liečby u 7 % pacientov, zaradených do klinických skúšaní fázy II-IV.

Je dôležité uviesť, že boli hlásené prípady pankreatitídy u pacientov užívajúcich Kaletru vrátane tých, u ktorých sa vyvinula hypertriglyceridémia. Okrem toho bolo zriedkavo hlásené predĺženie PR intervalu počas terapie s Kaletrou (pozri časť 4.4).

b. Tabuľkovýzoznamnežiaducichreakcií

Nežiaduce reakcie z klinických skúšaní a postmarketingového sledovania u dospelých a pediatrických
pacientov:

Nasledujúce udalosti boli identifikované ako nežiaduce reakcie. Frekvenčná skupina zahŕňa všetky hlásené nežiaduce udalosti strednej až ťažkej intenzity, bez ohľadu na individuálne posúdenie kauzality. Nežiaduce reakcie sú uvedené podľa tried orgánových systémov. V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti: veľmi časté
(≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1000 až < 1/100) a neznáme (z dostupných údajov).

Nežiaduce účinky s neznámou frekvenciou boli identifikované počas postmarketingových sledovaní.


Nežiaduce účinky v klinických štúdiách a postmarketingových sledovaniach u dospelých pacientov

Trieda orgánových systémov Frekvencia Nežiaduca reakcia

Infekcie a nákazy Veľmi časté

Časté

Infekcie horných dýchacích ciest

Infekcie dolných dýchacích ciest, kožné infekcie vrátane celulitídy, folikulitídy
a furunkulózy

Poruchy krvi a lymfatického systému

Časté Anémia, leukopénia, neutropénia, lymfadenopatia

Poruchy imunitného systému Časté



Menej časté

Hypersenzitivita vrátane urtikárie a angioedému

Imunitný rekonštitučný zápalový syndróm

Poruchy endokrinného systému Menej časté Hypogonadizmus

Poruchy metabolizmu a výživy Časté




Menej časté
Psychické poruchy Časté

Menej časté
Poruchy nervového systému Časté




Menej časté

Poruchy glykémie vrátane diabetes mellitus, hypertriglyceridémia, hypercholesterolémia, pokles hmotnosti, znížená chuť do jedla

Zvýšenie hmotnosti, zvýšená chuť do jedla
Anxieta

Abnormálne sny, znížené libido
Bolesť hlavy (vrátane migrény), neuropatia (vrátane periférnej neuropatie), závraty, nespavosť

Cerebrovaskulárna príhoda, kŕče, poruchy chuti, strata chuti, tras

Poruchy oka Menej časté Porucha zraku
Poruchy ucha a labyrintu Menej časté Tinnitus, vertigo

Poruchy srdca a srdcovej činnosti

Menej časté Ateroskleróza, ako je infarkt myokardu, atrioventrikulárna blokáda, nedostatočnosť trojcípej chlopne

Poruchy ciev Časté

Menej časté

Hypertenzia

Hlboká žilová trombóza

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Veľmi časté

Časté

Hnačka, nevoľnosť

Pankreatitída1, vracanie, gastroezofageálna refluxná choroba, gastroenteritída a kolitída, bolesť brucha (hornej aj dolnej časti), abdominálna distenzia, dyspepsia, hemoroidy, flatulencia

Menej časté





Poruchy pečene a žlčových ciest Časté



Menej časté

Gastrointestinálna hemorágia vrátane
gastrointestinálneho vredu, duodenitída, gastritída a rektálna hemorágia, stomatitída
a ulcerácie v ústach, fekálna inkontinencia,
zápcha, sucho v ústach
Hepatitída vrátane zvýšenia AST, ALT a
GMT

Steatóza pečene, hepatomegália, cholangitída, hyperbilirubinémia

Poruchy kože a podkožného tkaniva









Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

Neznáme
Časté





Menej časté Neznáme Časté



Menej časté

Žltačka
Vyrážka vrátane makulopapulárnej vyrážky, dermatitída/exantém vrátane ekzému
a seboroickej dermatitídy, nočné potenie, svrbenie

Alopécia, kapilaritída, vaskulitída

Stevensov-Johnsonov syndróm, multiformný erytém
Myalgia, muskuloskeletálna bolesť vrátane artralgie a bolesti chrbta, poruchy svalov, ako sú slabosť a spazmy

Rabdomyolýza, osteonekróza

Poruchy obličiek a močových ciest
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Menej časté Zníženie klírensu kreatinínu, nefritída, hematúria
Časté Erektilná dysfunkcia, poruchy menštruácie - amenorea, menorágia
Časté Únava vrátane asténie

1Pozri časť 4.4: Pankreatitída a Lipidy

c. Popisvybranýchnežiaducichreakcií

Cushingov syndróm bol hlásený u pacientov, užívajúcich ritonavir a inhalačný alebo intranazálny
flutikazónpropionát; môže sa tiež vyskytnúť pri užívaní iných kortikosteroidov, metabolizovaných pomocou P450 3A, napr. budezonidu (pozri časť 4.4 a 4.5).

Pri používaní inhibítorov proteáz, najmä v kombinácii s nukleozidovými inhibítormi reverznej transkriptázy, bolo hlásené zvýšenie kreatínfosfokinázy (CPK), myalgia, myozitída a zriedkavo rabdomyolýza.

Metabolické parametre
Počas antiretrovírusovej liečby sa môže zvýšiť telesná hmotnosť a hladiny lipidov a glukózy v krvi
(pozri časť 4.4).

U HIV-infikovaných pacientov s ťažkou imunodeficienciou môže v čase zahájenia kombinovanej antiretrovírusovej terapie (CART) vzniknúť zápalová reakcia na asymptomatické alebo reziduálne oportúnne infekcie. Boli hlásené aj autoimunitné poruchy (ako napr. Gravesova choroba), avšak hlásená doba nástupu je variabilnejšia a môže sa vyskytnúť mnoho mesiacov po začatí liečby (pozri časť 4.4).

Boli hlásené prípady osteonekrózy, najmä u pacientov so všeobecne uznanými rizikovými faktormi, pokročilým HIV ochorením alebo dlhodobou expozíciou kombinovanej antiretrovírusovej terapii (CART). Ich frekvencia nie je známa (pozri časť 4.4).

d. Pediatrickápopulácia

U 2-ročných a starších detí je bezpečnostný profil podobný ako u dospelých (pozri tabuľku v časti b).

Hláseniepodozrenínanežiaducereakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili
akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

V súčasnosti existujú len obmedzené skúsenosti s akútnym predávkovaním Kaletry u ľudí.

Nežiaduce klinické prejavy, pozorované u psov boli salivácia, vracanie a hnačka/abnormálna stolica. Znaky toxicity pozorované u myší, potkanov alebo psov zahŕňali zníženú aktivitu, ataxiu, emaciáciu, dehydratáciu a tremor.

Neexistuje žiadne špecifické antidotum pri predávkovaní Kaletrou. Liečba predávkovania Kaletrou zahŕňa všeobecné podporné opatrenia vrátane monitorovania základných životných funkcií
a sledovania klinického stavu pacienta. Ak je to potrebné, je možné na odstránenie neabsorbovanej látky vyvolať vracanie alebo vykonať gastrickú laváž. Na odstránenie neabsorbovaného liečiva sa
môže podať živočíšne uhlie. Vzhľadom na to, že Kaletra sa pevne viaže na bielkoviny, je málo pravdepodobné, že by sa dialýzou odstránilo signifikantné množstvo liečiva.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antivirotiká na systémové použitie, antivirotiká na liečbu HIV infekcií, kombinácie, ATC kód: J05AR10

Mechanizmusúčinku
Antivírusový účinok Kaletry je vyvolaný lopinavirom. Lopinavir je inhibítor HIV-1 a HIV-2 proteáz. Inhibícia HIV proteázy zabraňuje štiepeniu gag-pol polyproteínu, čo vedie k produkcii nezrelých, neinfekčných vírusov.

Účinkynaelektrokardiogram
QTcF interval bol hodnotený 10 meraniami počas 12 hodín na 3. deň v randomizovanej, placebom
a liečivom (moxifloxacín 400 mg raz denne) kontrolovanej prekríženej štúdií u 39 zdravých dospelých jedincov. Maximálne priemerné (95 % horný limit spoľahlivosti) rozdiely QTcF v porovnaní

s placebom boli 3,6 (6,3) pri dávke 400/100 mg LPV/r dvakrát denne a 13,1 (15,8) pri dávke
800/200 mg dvakrát denne, ktorá je vyššia ako terapeutická dávka. Indukované predĺženie QRS intervalu zo 6 ms na 9,5 ms vysokými dávkami lopinaviru/ritonaviru (800/200 mg dvakrát denne) prispieva k predĺženiu QT. Tieto dva režimy mali na 3. deň za následok expozície, ktoré boli približne
1,5 a 3-násobne vyššie ako expozície v rovnovážnom stave pri odporúčaných dávkach LPV/r raz
denne alebo dvakrát denne. Žiadny jedinec nemal predĺženie QTcF o³60 ms oproti počiatočnému stavu alebo QTcF interval prevyšujúci potenciálne klinicky relevantnú prahovú hodnotu 500 ms.

U jedincov, ktorí dostávali lopinavir/ritonavir, bolo v tej istej štúdii na 3. deň pozorované aj mierne predĺženie PR intervalu. Priemerné zmeny oproti počiatočnému stavu PR intervalu boli v rozsahu od
11,6 ms do 24,4 ms v intervale 12 hodín po podaní dávky. Maximálny PR interval bol 286 ms
a nezistila sa žiadna srdcová blokáda II. alebo III. stupňa (pozri časť 4.4).

Antivírusováaktivitainvitro
Antivírusová aktivita lopinaviru in vitro proti laboratórnym a klinickým HIV kmeňom bola vyhodnotená u akútne infikovaných lymfoblastických bunkových línií a lymfocytoch z periférnej krvi.
V neprítomnosti ľudského séra bola priemerná IC50 lopinaviru proti piatim rôznym laboratórnym kmeňom HIV-1 19 nM. V neprítomnosti a v prítomnosti 50 % ľudského séra bola priemerná IC50 lopinaviru proti HIV-1IIIB v MT4 bunkách 17 nM a 102 nM. V neprítomnosti ľudského séra bola priemerná IC50 lopinaviru 6,5 nM proti rôznym HIV-1 klinickým izolátom.

Rezistencia

In vitro selekcia rezistencie
V pokusoch in vitro boli selektované HIV-1 izoláty so zníženou citlivosťou na lopinavir. HIV-1 bol pasážovaný in vitro s lopinavirom samotným a s lopinavirom v kombinácii s ritonavirom v pomeroch
koncentrácií, reprezentujúcich rozsah plazmatických pomerov koncentrácií pri terapii Kaletrou.
Genotypová a fenotypová analýza vírusov, selektovaných pri tomto pasážovaní naznačuje, že prítomnosť ritonaviru v použitých pomeroch koncentrácií, neovplyvňuje merateľne selekciu vírusov,
rezistentných na lopinavir. Celkovo, in vitro charakterizácia fenotypovej skríženej rezistencie medzi
lopinavirom a inými inhibítormi proteáz nasvedčuje, že znížená citlivosť na lopinavir tesne korelovala so zníženou citlivosťou na ritonavir a indinavir, ale nekorelovala tesne so zníženou citlivosťou
na amprenavir, sachinavir a nelfinavir.

Analýza rezistencie u pacientov bez predchádzajúceho podávania ARV
V klinických skúšaniach s limitovaným množstvom analyzovaných izolátov nebola selekcia rezistencie na lopinavir pozorovaná u zatiaľ neliečených pacientov bez signifikantnej rezistencie na proteázový inhibítor na začiatku liečby. Detailný popis klinických skúšaní, pozri ďalej.

Analýza rezistencie u pacientov s predchádzajúcim podávaním inhibítora proteázy
Selekcia rezistencie na lopinavir u pacientov, u ktorých zlyhala predchádzajúca liečba inhibítorom proteázy, sa skúmala analýzou pozdĺžnych izolátov u 19 subjektov s predchádzajúcou liečbou inhibítorom proteázy v dvoch štúdiách fázy II a jednej štúdii fázy III, u ktorých došlo buď k neúplnej virologickej supresii alebo k obnovenej replikácii (rebound) vírusu po počiatočnej odpovedi na Kaletru a u ktorých sa prejavil nárast in vitro rezistencie medzi východiskovým stavom a obnovenou
replikáciou (definované ako vznik nových mutácií alebo 2-násobná zmena vo fenotypovej citlivosti na lopinavir). Nárast rezistencie bol najčastejší u subjektov, ktorých východiskové izoláty mali niekoľko mutácií spojených s inhibítorom proteázy, ale < 40-násobne zníženú citlivosť na lopinavir na začiatku liečby. Najčastejšie vznikali mutácie V82A, I54V a M46I. Pozorovali sa tiež mutácie L33F, I50V a V32I v kombinácii s I47V/A. V porovnaní s izolátmi na začiatku liečby malo 19 izolátov 4,3-násobné zvýšenie IC50 (od 6,2- do 43-násobného, v porovnaní s divokým typom vírusu).

Genotypové koreláty zníženej fenotypovej citlivosti na lopinavir pri vírusoch, selektovaných inými inhibítormi proteáz. Bola hodnotená antivírusová aktivita lopinaviru in vitro proti 112 klinickým izolátom, získaným od pacientov, u ktorých zlyhala terapia s jedným alebo viacerými inhibítormi

proteáz. Medzi týmito izolátmi boli spojené so zníženou in vitro citlivosťou na lopinavir nasledovné mutácie HIV proteázy: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V a L90M. Medián EC50 lopinaviru proti izolátom s 0 - 3, 4 - 5, 6 - 7 a 8 - 10 mutáciami vo vyššie uvedených polohách aminokyselín bol 0,8; 2,7; 13,5 a 44,0-krát vyšší ako EC50 proti divokému typu HIV. Všetkých 16 vírusov, ktoré vykazovali > 20-násobnú zmenu v citlivosti, mali mutácie v polohách 10, 54, 63 plus 82 a/alebo 84. Navyše obsahovali medián 3 mutácií aminokyselín v polohách 20, 24, 46, 53, 71 a 90. U pacientov s predchádzajúcou liečbou inhibítorom proteázy, ktorí dostávali Kaletru, sa okrem mutácií opísaných vyššie zaznamenali v izolátoch
s obnovenou replikáciou mutácie V32I a I47A so zníženou citlivosťou na lopinavira u pacientov liečených Kaletrou sa zaznamenali v izolátoch s obnovenou replikáciou mutácie I47A a L76V so zníženou citlivosťou na lopinavir.

Závery, týkajúce sa relevancie jednotlivých mutácií alebo mutačných vzorcov sa môžu pri získavaní dodatočných údajov ďalej meniť, pre analýzu výsledkov rezistenčných testov sa preto odporúča zoznámiť sa vždy so súčasnými interpretáciami.

Antivírusová aktivita Kaletry u pacientov, u ktorých zlyhala terapia inhibítorom proteázy
U 56 pacientov, u ktorých predtým zlyhala liečba s viacerými inhibítormi proteáz, sa študoval klinický význam zníženej in vitro citlivosti lopinaviru hodnotením virologickej odpovede na terapiu Kaletrou,
s ohľadom na pôvodný vírusový genotyp a fenotyp. EC50 lopinaviru proti 56 pôvodným vírusovým izolátom bola 0,6 až 96-násobne vyššia ako EC50 proti divokému typu HIV. Po 48 týždňoch liečby Kaletrou, efavirenzom a nukleozidovými inhibítormi reverznej transkriptázy sa pozoroval výskyt plazmatickej HIV RNA £ 400 kópií/ml u 93 % (25/27), 73 % (11/15) a 25 % (2/8) pacientov s < 10- násobným, 10 až 40-násobným a > 40-násobným znížením citlivosti na lopinavir oproti pôvodnému
stavu. Okrem toho bola pozorovaná virologická odpoveď u 91 % (21/23), 71 % (15/21) a 33 % (2/6) pacientov s 0 - 5, 6 - 7 a 8 - 10 mutáciami z vyššie uvedených mutácií v HIV proteáze, ktoré boli spojené so zníženou in vitro citlivosťou na lopinavir. Keďže títo pacienti neboli predtým vystavení účinku Kaletry alebo efavirenzu, za časť z týchto odpovedí môže byť zodpovedná antivírusová aktivita efavirenzu, najmä u pacientov s vírusom vysoko rezistentným na lopinavir. Táto štúdia neobsahovala kontrolnú skupinu pacientov, ktorí neužívali Kaletru.

Skríženárezistencia
Účinok iných inhibítorov proteázy proti izolátom, ktoré vyvolali nárast rezistencie na lopinavir po podávaní Kaletry u pacientov s predchádzajúcou liečbou inhibítorom proteázy: Prítomnosť skríženej
rezistencie na iné inhibítory proteázy sa analyzovala v 18 izolátoch s obnovenou replikáciou, ktoré
preukázali rozvoj rezistencie na lopinavir počas 3 štúdií fázy II a jednej štúdie fázy III s Kaletrou
u pacientov s predchádzajúcou liečbou inhibítorom proteázy. V porovnaní s divokým typom vírusu bolo priemerné zvýšenie IC50 lopinaviru v 18 východiskových izolátoch 6,9-násobné a 63-násobné v izolátoch s obnovenou replikáciou. Vo všeobecnosti sa izoláty s obnovenou replikáciou buď nezmenili (ak boli skrížene rezistentné na začiatku liečby) alebo vyvinuli významú skríženú
rezistenciu na indinavir, sachinavir a atazanavir. Zaznamenali sa mierne zníženia účinku amprenaviru s priemerným zvýšením IC50 od 3,7-násobného vo východiskových izolátoch do 8-násobného
v izolátoch s obnovenou replikáciou. V porovnaní s divokým typom vírusu mali izoláty s nezmenenou citlivosťou na tipranavir priemerné zvýšenie IC50 na začiatku 1,9-násobné a izoláty s obnovenou replikáciou 1,8–násobné. Dodatočné informácie o užívaní tipranaviru vrátane genotypových prediktorov odpovede pri liečbe infekcie HIV-1 rezistentnej na lopinavir, pozri súhrn charakteristických vlastností Aptivisu.

Klinickévýsledky
Účinky Kaletry (v kombinácii s inými antiretrovírusovými látkami) na biologické markery
(plazmatické hladiny HIV RNA a počet CD4+ T-buniek) boli sledované v kontrolovaných štúdiách
Kaletry, trvajúcich 48 až 360 týždňov.

Použitie u dospelých

Pacienti bez predchádzajúcej antiretrovírusovej terapie

Štúdia M98-863 bola randomizovaná, dvojito zaslepená skúška so 653 pacientmi bez predchádzajúcej antiretrovírusovej liečby, v ktorej sa porovnávala Kaletra (400/100 mg dvakrát denne) s nelfinavirom (750 mg trikrát denne) plus stavudín a lamivudín. Priemerná východisková hodnota počtu CD4+ T- buniek bola 259 buniek/mm3 (rozpätie: 2 až 949 buniek/mm3) a priemerná východisková hodnota plazmatickej HIV-1 RNA bola 4,9 log10 kópií/ml (rozpätie: 2,6 až 6,8 log10 kópií/ml).

Tabuľka 1


Výsledky v 48. týždni: skúšanie M98-863

Kaletra (N=326) Nelfinavir (N=327)
HIV RNA < 400 kópií/ml* 75 % 63 % HIV RNA < 50 kópií/ml*† 67 % 52 % Priemerný nárast počtu CD4+

T-buniek (bunky/mm3) oproti
východiskovej hodnote

207 195

* intent-to-treat analýza, kde sa pacienti s chýbajúcimi hodnotami považujú za pacientov s virologickým zlyhaním
† p < 0,001

Stotrinásť pacientov liečených nelfinavirom a 74 pacientov liečených lopinavirom/ritonavirom malo počas liečby v týždňoch 24 až 96 viac ako 400 kópií HIV RNA/ml. Z toho sa mohli použiť na testovanie rezistencie izoláty od 96-tich pacientov liečených nelfinavirom a 51 pacientov liečených lopinavirom/ritonavirom. Rezistencia na nelfinavir, definovaná ako prítomnosť D30N alebo L90M mutácií proteázy, bola pozorovaná u 41/96 (43 %) pacientov. Rezistencia na lopinavir, definovaná ako prítomnosť akejkoľvek primárnej mutácie alebo mutácie aktívneho miesta proteázy (pozri vyššie), sa pozorovala u 0/51 (0 %) pacientov. Chýbanie rezistencie na lopinavir bolo potvrdené fenotypovými analýzami.

Štúdia M05-730 bola randomizovaná, otvorená, multicentrická štúdia porovnávajúca liečbu Kaletrou
800/200 mg raz denne spolu s tenofovirom DF a emtricitabínom a liečbu Kaletrou 400/100 mg dvakrát denne spolu s tenofovirom DF a emtricitabínom u 664 pacientov bez predchádzajúcej
antiretrovírusovej liečby. Vzhľadom na farmakokinetickú interakciu medzi Kaletrou a tenofovirom (pozri časť 4.5) nemusia byť výsledky tejto štúdie striktne extrapolovateľné v prípade, že sa používa iný základný režim s Kaletrou. Pacienti boli randomizovaní v pomere 1:1 a dostávali buď Kaletru
800/200 mg raz denne (n = 333) alebo Kaletru 400/100 mg dvakrát denne (n = 331). Ďalšie rozdelenie v rámci každej skupiny bolo 1:1 (tablety a mäkké kapsuly). Pacienti dostávali buď tablety alebo
mäkké kapsuly počas 8 týždňov, potom bola všetkým pacientom podávaná tabletová lieková forma raz denne alebo dvakrát denne až do ukončenia štúdie. Pacienti dostávali emtricitabín 200 mg raz denne
a tenofovir DF 300 mg raz denne. V protokole definovaná non-inferiorita dávkovania raz denne
v porovnaní s dávkovaním dvakrát denne bola preukázaná, ak dolná hranica 95 % intervalu spoľahlivosti pre rozdiel v pomere reagujúcich subjektov (raz denne mínus dvakrát denne) vylúčila -
12 % v 48. týždni. Priemerný vek zaradených pacientov bol 39 rokov (rozpätie: 19 až 71); 75 % bolo kaukazskej rasy a 78 % bolo mužov. Priemerná východisková hodnota počtu CD4+ T-buniek bola 216 buniek/mm3 (rozpätie: 20 až 775 buniek/mm3) a priemerná východisková hodnota HIV-1 RNA
v plazme bola 5,0 log10 kópií/ml (rozpätie: 1,7 až 7,0 log10 kópií/ml).

Tabuľka 2


Virologická odpoveď subjektov skúšania v 48. týždni a v 96. týždni

48. týždeň 96. týždeň

Raz denne Dvakrát denne

Rozdiel
[95 % IS]

Raz denne Dvakrát denne

Rozdiel
[95 % IS]

NC = zlyhanie 257/333

(77,2 %)

251/331

(75,8 %)

1,3 %

[-5,1; 7,8]

216/333

(64,9 %)

229/331

(69,2 %)

-4,3 %

[-11,5; 2,8]

Pozorované
hodnoty

257/295

(87,1 %)

250/280

(89,3 %)

-2,2 %

[-7,4; 3,1]

216/247

(87,4 %)

229/248

(92,3 %)

-4,9 %

[-10,2; 0,4]

Priemerný
nárast počtu CD4+ T- buniek (bunky/mm3) oproti východiskovej hodnote

186 198 238 254

Počas 96. týždňa boli k dispozícii výsledky testov genotypovej rezistencie od 25 pacientov užívajúcich
liek raz denne a 26 pacientov užívajúcich liek 2-krát denne, ktorí mali nekompletnú virologickú odpoveď. V skupine pacientov, užívajúcich liek raz denne sa rezistencia na lopinavir nepozorovala
u žiadneho pacienta a v skupine pacientov, užívajúcich liek 2-krát denne sa u 1 pacienta so
signifikantnou rezistenciou na inhibítor proteázy na začiatku liečby pozorovala aj rezistencia na lopinavir v skúšaní.

Pretrvávajúca virologická odpoveď na Kaletru (v kombinácii s nukleozidovými/nukleotidovými inhibítormi reverznej transkriptázy) bola pozorovaná aj v malej štúdii fázy II (M97-720) počas 360 týždňov liečby. V štúdii bolo pôvodne Kaletrou liečených 101 pacientov (vrátane 51 pacientov, ktorí dostávali 400/100 mg dvakrát denne a 49 pacientov, ktorí dostávali buď 200/100 mg dvakrát denne alebo 400/200 mg dvakrát denne). Všetci pacienti medzi 48. týždňom a 72. týždňom prešli do otvorenej fázy štúdie Kaletry s dávkou 400/100 mg dvakrát denne. Štúdiu prerušilo 39 pacientov
(39 %) vrátane 16 (16 %) prerušení kvôli nežiaducim udalostiam, z ktorých jedno bolo spojené
s úmrtím. Štúdiu ukončilo 61 pacientov (odporúčanú dávku 400/100 mg dvakrát denne dostalo počas štúdie 35 pacientov).

Tabuľka 3

Výsledky v 360. týždni: skúšanie M97-720



Kaletra (N=100)

HIV RNA < 400 kópií/ml 61 % HIV RNA < 50 kópií/ml 59 %

Priemerný nárast počtu CD4+ T-buniek (bunky/mm3) oproti východiskovej hodnote

501

Počas 360 týždňov liečby bola úspešne vykonaná genotypová analýza vírusových izolátov u 19 z 28
pacientov s potvrdenou HIV RNA v počte viac ako 400 kópií/ml, pričom neboli odhalené žiadne mutácie primárneho alebo aktívneho miesta proteázy (aminokyseliny na pozíciách 8, 30, 32, 46, 47,
48, 50, 82, 84 a 90) alebo fenotypová rezistencia proteázového inhibítora.

Pacienti s predchádzajúcou antiretrovírusovou terapiou

M06-802 bola randomizovaná otvorená štúdia, v ktorej sa porovnávala bezpečnosť, znášanlivosť a antivírusová aktivita tabliet lopinaviru/ritonaviru v dávkovaní jedenkrát denne a dvakrát denne
u 599 pacientov s detekovateľnou vírusovou záťažou počas užívania ich súčasnej antivírusovej liečby. Pacienti sa predtým neliečili lopinavirom/ritonavirom. Pacienti boli náhodne vybraní v pomere 1:1 na liečbu lopinavirom/ritonavirom v dávke 800/200 mg jedenkrát denne (n = 300) alebo na liečbu
lopinavirom/ritonavirom v dávke 400/100 mg dvakrát denne (n = 299). Pacienti dostávali minimálne dva nukleozidové/nukleotidové inhibítory reverznej transkriptázy, ktoré vybral skúšajúci. Zaradená
populácia mala stredne veľkú skúsenosť s PI, pričom viac ako polovica pacientov nikdy predtým nedostávala PI a približne 80 % pacientov malo vírusový kmeň s menej ako 3 mutáciami PI. Priemerný vek zaradených pacientov bol 41 rokov (rozpätie: 21 až 73); 51 % bolo kaukazskej rasy a
66 % bolo mužov. Priemerný východiskový počet CD4+ T-buniek bol 254 buniek/mm3 (rozpätie: 4 až
952 buniek/mm3) a priemerná východisková hodnota HIV-1 RNA v plazme bola 4,3 log10 kópií/ml
(rozpätie: 1,7 až 6,6 log10 kópií/ml). Asi 85 % pacientov malo vírusovú záťaž < 100 000 kópií/ml.

Tabuľka 4


Virologická odpoveď subjektov skúšania v 48. týždni skúšania 802

Raz denne Dvakrát denne


Rozdiel
[95 % IS]

NC = zlyhanie 171/300 (57 %)

161/299 (53,8 %)

3,2 %
[-4,8 %, 11,1 %]

Pozorované hodnoty 171/225
(76,0 %)

161/223
(72,2 %)

3,8 %
[-4,3 %, 11,9 %]

Priemerný nárast počtu
CD4+ T-buniek (bunky/mm3) oproti východiskovej hodnote

135 122

Počas 48. týždňa boli k dispozícii výsledky testov genotypovej rezistencie od 75 pacientov užívajúcich
liek raz denne a 75 pacientov užívajúcich liek 2-krát denne, ktorí mali nekompletnú virologickú odpoveď. V skupine pacientov, užívajúcich liek raz denne sa u 6/75 (8 %) pacientov pozorovali
novoobjavené primárne mutácie proteázových inhibítorov (kodóny 30, 32, 48, 50, 82, 84, 90), rovnako
ako u 12/77 (16 %) pacientov zo skupiny, užívajúcej liek 2-krát denne.

Pediatrické použitie

M98-940 bola otvorená štúdia s tekutou formou Kaletry u 100 pediatrických pacientov, predtým neliečených (44 %) alebo liečených (56 %) antiretrovírusovou liečbou. Žiaden z pacientov nebol predtým liečený nenukleozidovým inhibítorom reverznej transkriptázy. Pacienti boli randomizovaní do skupín s 230 mg lopinaviru/57,5 mg ritonaviru na m2 alebo 300 mg lopinaviru/7 mg ritonaviru
na m2. Pacienti bez predchádzajúcej liečby užívali aj nukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy. Pacienti s predchádzajúcou liečbou užívali nevirapín s jedným až dvomi nukleozidovými inhibítormi reverznej transkriptázy. Bola hodnotená bezpečnosť, účinnosť a farmakokinetický profil oboch
dávkovacích režimov po 3 týždňoch terapie u každého pacienta. Následne všetci pacienti pokračovali v liečbe s dávkou 300/75 mg na m2. Priemerný vek pacientov bol 5 rokov (rozmedzie od 6 mesiacov do 12 rokov), z čoho malo 14 pacientov menej ako 2 roky a 6 pacientov jeden rok alebo menej. Priemerný počet CD4+ T-buniek pred začiatkom liečby bol 838 buniek/mm3 a priemerný počet HIV-1
RNA v plazme 4,7 log10 kópií/ml.

Tabuľka 5

Výsledky v 48. týždni: skúšanie M98-940

Bez predchádzajúvej



S predchádzájúcou

antiretrovírusovej liečby
(N=44)

antiretrovírusovou liečbou
(N=56)

HIV RNA < 400 kópií/ml 84 % 75 % Priemerný nárast počtu CD4+

T-buniek (bunky/mm3) oproti
východiskovej hodnote

404 284

KONCERT/PENTA 18 je prospektívna, multicentrická, randomizovaná, otvorená štúdia, ktorá
hodnotila farmakokinetický profil, účinnosť a bezpečnosť podávania tabliet lopinaviru/ritonaviru
100 mg/25 mg dávkovaných na základe telesnej hmotnosti dvakrát denne v porovnaní s podávaním jedenkrát denne ako súčasť kombinovanej antiretrovírusovej terapie (cART) u HIV-1 infikovaných
detí s virologickou supresiou (n = 173). Deti mohli byť zaradené do štúdie, ak boli vo veku
< 18 rokov, mali telesnú hmotnosť ≥ 15 kg, dostávali terapiu cART, ktorá zahŕňala lopinavir/ritonavir, mali < 50 kópií HIV-1 ribonukleovej kyseliny (RNA)/ml počas najmenej 24 týždňov a boli schopné prehĺtať tablety. V 48. týždni bola účinnosť a bezpečnosť dávkovania tabliet lopinavir/ritonavir
100 mg/25 mg dvakrát denne u pediatrickej populácie (n = 87) v súlade so zisteniami o účinnosti a bezpečnosti v predchádzajúcich štúdiách u dospelých a pediatrických pacientoch s podávaním
lopinaviru/ritonaviru dvakrát denne. Percento pacientov, u ktorých sa potvrdila obnovená replikácia vírusu > 50 kópií /ml počas 48 týždňov sledovania, bolo vyššie u pediatrických pacientov užívajúcich tablety lopinaviru/ritonaviru jedenkrát denne (12 %) ako u pacientov, ktorí dostávali dávku dvakrát
denne (8 %, p = 0,19), najmä z dôvodu nižšieho dodržiavania liečby v skupine s liečbou jedenkrát denne. Údaje o účinnosti v prospech režimu dávkovania dvakrát denne sú potvrdené rozdielom vo
farmakokinetických parametroch, ktoré sú významne v prospech režimu dvakrát denne (pozri časť
5.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické vlastnosti lopinaviru, podávaného súbežne s ritonavirom, boli hodnotené u zdravých dospelých dobrovoľníkov aj u HIVinfikovaných pacientov. Neboli pozorované žiadne zásadné
rozdiely medzi týmito skupinami. Lopinavir je v podstate kompletne metabolizovaný CYP3A. Ritonavir inhibuje metabolizmus lopinaviru, čím zvyšuje plazmatické hladiny lopinaviru. V rôznych štúdiách viedlo podávanie Kaletry v dávke 400/100 mg dvakrát denne k priemernej rovnovážnej
plazmatickej koncentrácii lopinaviru 15 až 20-násobne vyššej, ako bola koncentrácia ritonaviru u HIV
infikovaných pacientov. Plazmatické hladiny ritonaviru predstavovali menej ako 7 % hladín, ktoré sa dosiahli pri dávke ritonaviru 600 mg dvakrát denne. Antivírusová EC50 lopinaviru in vitro je približne
10-násobne nižšia ako EC50 ritonaviru. Antivírusový účinok Kaletry je teda spôsobený lopinavirom.

Absorpcia
Viacnásobné podávanie 400/100 mg Kaletry dvakrát denne počas 2 týždňov bez obmedzenia jedla
viedlo k priemernej maximálnej plazmatickej koncentrácii (Cmax) lopinaviru ± SD 12,3 ± 5,4 mg/ml, ktorá sa dosahovala približne 4 hodiny po podaní. Priemerná minimálna koncentrácia v rovnovážnom stave pred prvou rannou dávkou bola 8,1 ± 5,7 mg/ml. Priemerná AUC lopinaviru pri 12-hodinovom dávkovacom intervale bola 113,2 ± 60,5 mg·h/ml. Absolútna biologická dostupnosť lopinaviru
v kombinovanom prípravku s ritonavirom u ľudí nebola stanovená.

Účinkypotravynaperorálnuabsorpciu
Podanie jednorazovej dávky 400/100 mg tabliet Kaletry po jedle (s vysokým obsahom tuku, 872 kcal, z toho 56 % tuk) v porovnaní s podaním nalačno sa nespájal so signifikantnými zmenami v Cmax
a AUCinf. Preto sa tablety Kaletry môžu užívať s jedlom alebo bez jedla. Ukázalo sa, že bez ohľadu na

stav príjmu potravy majú tablety Kaletry v porovnaní s mäkkými kapsulami Kaletry menšiu farmakokinetickú variabilitu.

Distribúcia
V rovnovážnom stave je väzba lopinaviru na sérové proteíny približne 98 - 99 %. Lopinavir sa viaže na alfa-1 kyslý glykoproteín (AAG) aj na albumín, avšak má vyššiu afinitu pre AAG. V rovnovážnom
stave zostáva väzba lopinaviru na proteíny konštantná v sledovanom rozsahu koncentrácií po podaní
400/100 mg Kaletry dvakrát denne a je podobná u zdravých dobrovoľníkov aj HIV-pozitívnych pacientov.

Biotransformácia
Pokusy in vitro s ľudskými hepatálnymi mikrozómami naznačujú, že lopinavir je primárne metabolizovaný oxidatívnou cestou. Lopinavir je extenzívne metabolizovaný hepatálnym
cytochrómovým systémom P450, takmer výlučne izoenzýmom CYP3A. Ritonavir je silným inhibítorom CYP3A, čím inhibuje metabolizmus lopinaviru a vedie k zvýšeným plazmatickým hladinám lopinaviru. V štúdii s 14C-lopinavirom u ľudí sa ukázalo, že 89 % plazmatickej rádioaktivity po jednorazovej 400/100 mg dávke Kaletry tvorí materské liečivo. U ľudí bolo identifikovaných minimálne 13 oxidatívnych metabolitov lopinaviru. Epimerický pár 4-oxo a 4-hydroxymetabolitu je hlavným metabolitom s antivírusovou aktivitou, ale predstavuje len nepatrné množstvo z celkovej plazmatickej rádioaktivity. Bolo dokázané, že ritonavir indukuje metabolické enzýmy, čo vedie
k indukcii jeho vlastného metabolizmu a pravdepodobne aj k indukcii metabolizmu lopinaviru. Koncentrácie lopinaviru pred podaním ďalšej dávky klesajú počas viacnásobného podávania
a stabilizujú sa približne po 10 dňoch až 2 týždňov.

Eliminácia
Po 400/100 mg dávke 14C-lopinaviru/ritonaviru sa dostane približne 10,4 ± 2,3 % podanej dávky 14C- lopinaviru do moču a 82,6 ± 2,5 % do stolice. Nezmenený lopinavir sa dostane v množstve približne
2,2 % podanej dávky do moču a 19,8 % do stolice. Po viacnásobnej dávke je menej ako 3 % dávky
lopinaviru vylučovanej močom v nezmenenej forme. Účinný polčas (pomer maximálnej a minimálnej hladiny) lopinaviru pri 12-hodinovom dávkovacom intervale je priemerne 5-6 hodín a zdanlivý perorálny klírens (CL/F) lopinaviru je 6 až 7 l/h.

Dávkovanie raz denne: Hodnotila sa farmakokinetika Kaletry podávanej raz denne HIV-infikovaným subjektom bez predchádzajúcej antiretrovírusovej liečby. Kaletra 800/200 mg sa podávala
v kombinácii s emtricitabínom 200 mg a tenofovirom DF 300 mg v dávkovacom režime raz denne. Pri
viacnásobnom podaní 800/200 mg Kaletry raz denne počas 2 týždňov bez obmedzenia jedla (n = 16) bola priemerná maximálna plazmatická koncentrácia (Cmax) lopinaviru ± SD 14,8 ± 3,5 μg/ml, ktorá sa dosahovala približne 6 hodín po podaní. Priemerná minimálna koncentrácia v rovnovážnom stave pred rannou dávkou bola 5,5 ± 5,4 μg/ml. AUC lopinaviru pri 24-hodinovom dávkovacom intervale bola
v priemere 206,5 ± 89,7 μg·h/ml.

V porovnaní s dávkovacím režimom dvakrát denne je podávanie raz denne spojené s redukciou hodnôt
Cmin/Ctrough približne o 50 %.

Špeciálne skupinypacientov

Pediatrickí pacienti
Existujú len obmedzené farmakokinetické údaje u detí mladších ako 2 roky. Farmakokinetika Kaletry perorálneho roztoku 300/75 mg/m2 dvakrát denne a 230/57,5 mg/m2 dvakrát denne bola študovaná celkovo u 53 pediatrických pacientov vo veku od 6 mesiacov do 12 rokov. Priemerná AUC lopinaviru v rovnovážnom stave bola 72,6 ± 31,1 mg·h/ml, Cmax 8,2 ± 2,9 mg/ml a Cmin 3,4 ± 2,1 mg/ml
po podávaní Kaletry perorálneho roztoku 230/57,5 mg/m2 dvakrát denne bez nevirapínu (n = 12) a boli
85,8 ± 36,9 mg h/ml, 10,0 ± 3,3 mg/ml a 3,6 ± 3,5 mg/ml pri dávke 300/75 mg/m2 dvakrát denne s nevirapínom (n = 12). Dávkovací režim 230/57,5 mg/m2 dvakrát denne bez nevirapínu
a 300/75 mg/m2 dvakrát denne s nevirapínom viedlo k plazmatickým koncentráciám lopinaviru

podobným ako u dospelých pacientov s dávkovacím režimom 400/100 mg dvakrát denne bez nevirapínu.

Pohlavie, rasa a vek
Farmakokinetika Kaletry nebola študovaná u starších ľudí. U dospelých pacientov neboli pozorované žiadne rozdiely vo farmakokinetike vo vzťahu k veku a pohlaviu. Nezistili sa farmakokinetické
rozdiely v závislosti od rasy.

Gravidita a popôrodné obdobie
V otvorenej farmakokinetickej štúdii dostávalo 12 HIV-infikovaných gravidných žien, ktoré boli na začiatku štúdie v menej ako 20. týždni gravidity a boli na antiretrovírusovej liečbe, dávku
lopinavir/ritonavir 400 mg/100 mg (dve tablety 200/50 mg) až do 30. týždňa gravidity. Od 30. týždňa
gravidity sa dávka zvýšila na 500/125 mg (dve tablety 200/50 mg a jedna tableta 100/25 mg) dvakrát denne až do 2. týždňa po pôrode. Plazmatické koncentrácie lopinaviru boli merané počas štyroch
12-hodinových časových úsekov, a to v priebehu druhého trimestra (20. – 24. týždeň gravidity),
v treťom trimestri pred zvýšením dávky (30. týždeň gravidity), v treťom trimestri po zvýšení dávky
(32. týždeň gravidity) a v 8. týždni po pôrode. Zvýšenie dávky neviedlo k signifikantnému zvýšeniu plazmatických koncentrácií lopinaviru.

V ďalšej otvorenej farmakokinetickej štúdii dostávalo 19 HIV-infikovaných gravidných žien dávku lopinavir/ritonavir 400/100 mg dvakrát denne ako súčasť kombinovanej antiretrovírusovej liečby počas gravidity od doby pred počatím. Séria krvných vzoriek bola odobratá pred podaním dávky
a v intervaloch v priebehu 12 hodín v 2. a 3. trimestri, pri pôrode, a 4 - 6 týždňov po pôrode (u žien, ktoré pokračovali v liečbe po pôrode) na farmakokinetickú analýzu hladín celkového a voľného lopinaviru.

Farmakokinetické údaje u HIV-1 infikovaných gravidných žien, užívajúcich tablety lopinavir/ritonavir
400/100 mg dvakrát denne sú uvedené v tabuľke 6 (pozri časť 4.2).

Tabuľka 6

Priemerné (% CV) farmakokinetické parametre lopinaviru v rovnovážnom stave u HIV-infikovaných gravidných žien

Pharmacokinetický parameter


2. trimester n = 17*


3. trimester n = 23

Popôrodné obdobie
n = 17**

AUC0-12 μg·h/ml 68,7 (20,6) 61,3 (22,7) 94,3 (30,3) Cmax 7,9 (21,1) 7,5 (18,7) 9,8 (24,3)
Cpred podaním dávky μg/ml 4,7 (25,2) 4,3 (39,0) 6,5 (40,4)
*  n = 18 pre Cmax
** n = 16 pre Cpred podaním dávky

Renálna insuficiencia
Farmakokinetika Kaletry nebola študovaná u pacientov s renálnou insuficienciou, avšak keďže renálny klírens lopinaviru je nepatrný, zníženie celkového klírensu u pacientov s renálnou insuficienciou sa neočakáva.

Hepatálna insuficiencia
Farmakokinetické parametre lopinaviru v rovnovážnom stave u HIV-infikovaných pacientov
s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene boli porovnávané s parametrami zistenými u HIV-infikovaných pacientov s normálnou funkciou pečene, v štúdii s viacnásobnými dávkami
lopinaviru/ritonaviru 400/100 mg dvakrát denne. Bol pozorovaný približne 30 % nárast v celkových
koncentráciách lopinaviru, nepredpokladá sa však, že je klinicky významný (pozri časť 4.2).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Štúdie toxicity po opakovanom podávaní u hlodavcov a psov identifikovali ako cieľové orgány pečeň, obličky, štítnu žľazu, slezinu a cirkulujúce erytrocyty. Pečeňové zmeny poukazujú na bunkový opuch
s fokálnou degeneráciou. Zatiaľ čo expozícia, vyvolávajúca tieto zmeny, bola porovnateľná alebo
nižšia než klinická expozícia u ľudí, dávkovanie u zvierat bolo viac ako šesťkrát väčšie než sú odporúčané klinické dávky. U myší bola preukázaná mierna tubulárna degenerácia obličiek
pri minimálne dvojnásobnej expozícii ako je odporúčaná u ľudí; u potkanov a psov neboli obličky
ovplyvnené. Znížená hladina sérového tyroxínu viedla k zvýšenému uvoľňovaniu TSH s následnou folikulárnou bunkovou hypertrofiou v štítnej žľaze potkanov. Tieto zmeny boli reverzibilné
po ukončení podávania liečiva a neboli prítomné u myší a psov. Coombs negatívna anizocytóza a poikilocytóza boli pozorované u potkanov, nie však u myší alebo u psov. Zväčšenie sleziny
s histiocytózou bolo pozorované u potkanov, nie však u ostatných druhov. Zvýšenie sérového
cholesterolu bolo zistené u hlodavcov, ale nie u psov, zatiaľ čo triglyceridy boli zvýšené iba u myší.

Počas štúdií in vitro boli inhibované klonované ľudské srdcové draslíkové kanály (HERG) 30 % pri najvyšších testovaných koncentráciách lopinaviru/ritonaviru, ktoré zodpovedali expozícii 7- násobku celkovej a 15-násobku maximálnych plazmatických koncentrácií lopinaviru, dosiahnutých
u ľudí pri maximálnych odporúčaných terapeutických dávkach. Pre porovnanie podobné koncentrácie lopinaviru/ritonaviru nespôsobovali oneskorenie repolarizácie v srdcových Purkyňových vláknach psa.
Nižšie koncentrácie lopinaviru/ritonaviru nespôsobovali významnú blokádu draslíkového vstupu (HERG). Štúdie tkanivovej distribúcie, vykonané na potkanoch, nesvedčia o významnej retencii liečiva v srdci; 72-hodinová AUC v srdci bola približne 50 % nameranej plazmatickej AUC. Preto je
opodstatnené sa domnievať, že hladiny lopinaviru v srdci nebudú signifikantne vyššie ako plazmatické hladiny.

U psov boli na elektrokardiograme pozorované prominujúce vlny U spolu s predĺženým intervalom
PR a bradykardiou. Predpokladá sa, že tieto účinky boli spôsobené elektrolytovou nerovnováhou.

Klinický význam týchto predklinických údajov nie je známy, avšak potenciálne účinky tohto lieku na srdce u ľudí nie je možné vylúčiť (pozri aj časti 4.4 a 4.8).

U potkanov bola pri podávaní dávok toxických pre matku pozorovaná embryotoxicita (potraty, znížená životnosť plodov, znížená telesná hmotnosť plodov, zvýšená frekvencia odchýlok kostry) a toxicita pri postnatálnom vývoji (znížené prežívanie mláďat). Systémová expozícia lopinaviru/ritonaviru v dávkach toxických pre matku a vývoj plodu bola nižšia než zamýšľaná terapeutická expozícia u ľudí.

Dlhodobé štúdie, sledujúce karcinogenitu lopinaviru/ritonaviru u myší ukázali negenotoxickú mitogénnu indukciu pečeňových tumorov. Toto riziko je všeobecne považované za málo významné pre ľudí.

Pri štúdiách na karcinogenitu u potkanov sa nevyskytli žiadne tumorogénne nálezy. V súbore testov in vitro a in vivo vrátane Amesovho testu bakteriálnej reverznej mutácie, testu myšieho lymfómu, myšieho mikrojadrového testu a testu chromozomálnych aberácií ľudských lymfocytov nebolo zistené, že by lopinavir/ritonavir bol mutagénny alebo klastogénny.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Tableta obsahuje: kopovidón sorbitánlaurát
koloidný oxid kremičitý bezvodý nátrium-stearylfumarát

Filmovýobal: hypromelóza oxid titaničitý
makrogol 400 (polyetylénglykol 400)
hyprolóza mastenec
koloidný oxid kremičitý bezvodý
makrogol 3350 (polyetylénglykol 3350)
žltý oxid železitý E172
polysorbát 80

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Fľaše z polyetylénu s vysokou hustotou (HDPE) uzavreté s propylénovými uzávermi. Každá fľaša obsahuje 120 tabliet.
Dostupné sú dve veľkosti balenia:
- 1 fľaša so 120 tabletami;
- multibalenie obsahujúce 360 (3 fľaše so 120 tabletami) filmom obalených tabliet.

Blistrové balenia - polyvinylchloridové (PVC) blistre s fluoropolymérovou fóliou
Dostupné sú dve veľkosti balenia:
- škatuľka obsahujúca 120 filmom obalených tabliet;
- multibalenie obsahujúce 120 (3 škatuľky po 40) filmom obalených tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
Nemecko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/01/172/004
EU/1/01/172/005
EU/1/01/172/007
EU/1/01/172/008



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 20. marec 2001
Dátum posledného predĺženia: 20. marec 2011



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

MM/RRRR



Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

1. NÁZOV LIEKU

Kaletra 100 mg/25 mg filmom obalené tablety



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje 100 mg lopinaviru spolu s 25 mg ritonaviru na zlepšenie farmakokinetických vlastností.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.



3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta

Svetložltá s vyrazeným logom [Abbott] a “KC“.



4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Kaletra je indikovaná v kombinácii s inými antiretrovírusovými liekmi na liečbu dospelých, dospievajúcich a detí starších ako dva roky, infikovaných vírusom ľudskej imunitnej nedostatočnosti (HIV-1).

U pacientov infikovaných HIV-1, ktorí už užívali inhibítor proteáz, má byť výber Kaletry založený na skúsenostiach s individuálnou vírusovou rezistenciou a predchádzajúcou liečbou pacientov (pozri časti 4.4 a 5.1).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Liečbu Kaletrou má viesť lekár so skúsenosťami s liečbou HIV infekcie. Tablety Kaletry sa musia prehltnúť vcelku bez hryzenia, lámania alebo drvenia. Dávkovanie

Dospelí a dospievajúci
Štandardné odporúčané dávkovanie tabliet Kaletry je 400/100 mg (dve 200/50 mg tablety) dvakrát denne, užité spolu s jedlom alebo bez jedla. Dospelým pacientom je možné podávať tablety Kaletra
ako 800/200 mg (štyri 200/50 mg tablety) raz za deň s jedlom alebo bez jedla v prípadoch, keď je
dávkovanie raz denne považované za nevyhnutné pre manažment pacienta. Používanie dávkovania jedenkrát denne sa má obmedziť na tých dospelých pacientov, ktorí majú len veľmi málo mutácií
v súvislosti s proteázovým inhibítorom (PI) (t.j. menej ako tri PI mutácie v súlade s výsledkami
klinických skúšaní, pozri časť 5.1 pre úplný popis populácie) a je potrebné vziať do úvahy riziko nižšej schopnosti udržať virologickú supresiu (pozri časť 5.1) a vyššie riziko výskytu hnačky (pozri časť 4.8) v porovnaní s odporúčaným štandardným dávkovaním dvakrát denne. Pacientom, ktorí majú problémy s prehĺtaním, je určený perorálny roztok. Pokyny pre dávkovanie perorálneho roztoku Kaletry pozri v Súhrne charakteristických vlastností Kaletra perorálny roztok.

Pediatrická populácia (vo veku 2 roky a viac)
Dávka tabliet Kaletry pre dospelých pacientov (400/100 mg dvakrát denne) sa môže použiť u detí
s hmotnosťou 40 kg a viac alebo s plochou povrchu tela* väčšou ako 1,4 m2. Deti s hmotnosťou menej ako 40 kg alebo s plochou povrchu tela medzi 0,5 a 1,4 m2, ktoré sú schopné prehltnúť tablety, pozri
odporúčanie na dávkovanie v nižšie uvedenej tabuľke. Deti, ktoré nie sú schopné prehltnúť tablety,
pozri súhrn charakteristických vlastností Kaletra perorálny roztok. Na základe aktuálnych údajov, ktoré sú k dispozícii sa Kaletra nemá podávať pediatrickým pacientom raz denne (pozri časť 5.1).

Predtým ako sa malým a mladším deťom predpíše Kaletra 100/25 mg tablety, má sa zhodnotiť, či sú schopné prehltnúť celé tablety. Ak dieťa nie je schopné spoľahlivo prehltnúť tabletu Kaletry, má byť predpísaná Kaletra perorálny roztok.

Nasledujúca tabuľka obsahuje odporúčania pre dávkovanie Kaletry 100/25 mg tabliet na základe telesnej hmotnosti a plochy povrchu tela.

Odporúčania pre pediatrické dávkovanie bez súbežného efavirenzu alebo nevirapínu*

Telesná hmotnosť (kg) Plocha povrchu tela (m2) Odporúčaný počet
100/25 mg tabliet dvakrát denne

15 až 25 ³ 0,5 až < 0,9 2 tablety (200/50 mg)
> 25 až 35 ³ 0,9 až < 1,4 3 tablety (300/75 mg)
> 35 ³ 1,4 4 tablety (400/100 mg)
* odporúčania pre dávkovanie na základe telesnej hmotnosti sú založené na obmedzených údajoch

Ak je to pre pacientov vhodnejšie, odporúčaná dávka sa môže dosiahnuť tiež podaním
Kaletry 200/50 mg filmom obalených tabliet samostatne alebo v kombinácii s Kaletrou 100/25 mg filmom obalenými tabletami.

* Plocha povrchu tela sa vypočíta pomocou nasledujúceho vzorca:

Plocha povrchu tela (m²) = Ö (Výška (cm) x Hmotnosť (kg) / 3600)

Deti mladšie ako 2 roky
Bezpečnosť a účinnosť Kaletry u detí mladších ako 2 roky nebola doteraz stanovená. V súčasnosti dostupné údaje sú popísané v časti 5.2, nedá sa však odporučiť dávkovanie.

Sprievodná liečba: efavirenz alebo nevirapín
Nasledujúca tabuľka obsahuje odporúčania pre dávkovanie Kaletry 100/25 mg tabliet na základe plochy povrchu tela, keď sa u detí používajú v kombinácii s efavirenzom alebo nevirapínom.


Odporúčania pre pediatrické dávkovanie súbežne s efavirenzom alebo nevirapínom

Plocha povrchu tela (m2) Odporúčaný počet 100/25 mg tabliet dvakrát denne
³ 0,5 až < 0,8 2 tablety (200/50 mg)
³ 0,8 až < 1,2 3 tablety (300/75 mg)
³ 1,2 až < 1,4 4 tablety (400/100 mg)
³ 1,4 5 tabliet (500/125 mg)

Ak je to pre pacientov vhodnejšie, odporúčaná dávka sa môže dosiahnuť tiež podaním
Kaletry 200/50 mg filmom obalených tabliet samostatne alebo v kombinácii s Kaletrou 100/25 mg filmom obalenými tabletami.

Porucha funkcie pečene
U HIV-infikovaných pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene bol pozorovaný nárast o približne 30 % v expozícii lopinavirom, nepredpokladá sa však, že je klinicky významný (pozri časť 5.2). Nie sú k dispozícii údaje o pacientoch s ťažkou poruchou funkcie pečene. Týmto pacientom sa nesmie Kaletra podávať (pozri časť 4.3).

Porucha funkcie obličiek
Nakoľko je renálny klírens lopinaviru a ritonaviru zanedbateľný, neočakáva sa zvýšenie
plazmatických koncentrácií u pacientov s poruchou funkcie obličiek. Keďže sa lopinavir a ritonavir vo vysokej miere viažu na plazmatické bielkoviny, je nepravdepodobné, že ich bude možné
v signifikantnom množstve odstrániť pomocou hemodialýzy alebo peritoneálnej dialýzy.

Gravidita a popôrodné obdobie
· V gravidite a popôrodnom období nie je potrebná úprava dávky lopinaviru/ritonaviru.
· Dávkovanie lopinaviru/ritonaviru raz denne sa neodporúča pre gravidné ženy z dôvodu nedostatku farmakokinetických a klinických údajov.

Spôsob podávania

Tablety Kaletry sa podávajú perorálne a musia sa prehltnúť celé, nesmú sa žuvať, lámať ani drviť.
Tablety Kaletry sa môžu užívať s jedlom alebo bez neho.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Ťažká insuficiencia pečene.
Kaletra obsahuje lopinavir a ritonavir, ktoré sú inhibítory izoformy CYP3A cytochrómu P450. Kaletra sa nemá podávať spoločne s liečivami, ktorých metabolizmus je vysoko závislý od CYP3A, a ktorých zvýšené plazmatické hladiny sú spojené so závažnými a/alebo život ohrozujúcimi účinkami. Medzi tieto liečivá patria:


Skupina liečiv Liečivá v rámci skupiny Odôvodnenie

Zvýšené koncentrácie súbežne podávaného liečiva

Antagonisty alfa- adrenergných receptorov


alfuzosín Zvýšené koncentrácie alfuzosínu
v plazme, ktoré môžu viesť k ťažkej hypotenzii. Súbežné podávanie
s alfuzosínom je kontraindikované
(pozri časť 4.5).

Antianginózne lieky ranolazín Zvýšené koncentrácie ranolazínu
v plazme, ktoré môžu zvýšiť potenciál vzniku závažných a/alebo život ohrozujúcich reakcií (pozri časť 4.5).
Antiarytmiká amiodarón, dronedarón Zvýšené koncentrácie amiodarónu a dronedarónu v plazme. Tým sa zvyšuje riziko arytmií alebo iných závažných nežiaducich reakcií (pozri časť 4.5).

Antibiotikum kyselina fusidová Zvýšené koncentrácie kyseliny fusidovej v plazme. Súbežné podávanie s kyselinou fusidovou je kontraindikované pri dermatologických infekciách (pozri časť 4.5).
Protinádorové lieky venetoklax Zvýšené koncentrácie venetoklaxu
v plazme. Zvýšené riziko syndrómu z rozpadu nádoru na začiatku
dávkovania a počas fázy titrácie dávky
(pozri časť 4.5).
Lieky proti dne kolchicín Zvýšené koncentrácie kolchicínu v plazme. Možné riziko vzniku závážných a/alebo život ohrozujúcich reakcií u pacientov s poruchou funkcie obličiek a/alebo pečene (pozri časti 4.4 a 4.5).
Antihistaminiká astemizol, terfenadín Zvýšené koncentrácie astemizolu
a terfenadínu v plazme. Tým sa zvyšuje riziko závažných arytmií spôsobených
týmito liečivami (pozri časť 4.5).

Antipsychotiká/'
neuroleptiká

lurasidón Zvýšené koncentrácie lurasidónu
v plazme, ktoré môžu zvýšiť potenciál vzniku závažných a/alebo život ohrozujúcich reakcií (pozri časť 4.5).
pimozid Zvýšené koncentrácie pimozidu v plazme. Tým sa zvyšuje riziko závažných hematogických abnormalít alebo iných závažných nežiaducich reakcií spôsobených týmto liečivom (pozri časť 4.5).
kvetiapín Zvýšené koncentrácie kvetiapínu
v plazme, čo môže viesť ku kóme. Súbežné podávanie s kvetiapínom je
kontraindikované (pozri časť 4.5).

Námeľové alkaloidy dihydroergotamín, ergonovín, ergotamín, metylergonovín

Zvýšené koncentrácie námeľových alkaloidov vedúce k akútnej toxicite spôsobenej námeľovými alkaloidmi, vrátane vazospazmu a ischémie (pozri časť 4.5).

Prokinetikum cisaprid Zvýšené koncentrácie cisapridu v plazme. Tým sa zvyšuje riziko závažných arytmií spôsobené týmto liečivom (pozri časť 4.5).

Priamo pôsobiace antivirotiká proti vírusu hepatitídy C (HCV)

elbasvir/grazoprevir Zvýšené riziko zvýšenia alanínaminotransferázy (ALT) (pozri časť 4.5).

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir s dasabuvirom alebo bez neho

Zvýšené plazmatické koncentrácie paritapreviru; čím sa zvyšuje riziko zvýšenia alanínaminotransferázy (ALT) (pozri časť 4.5).

Inhibítory HMG Co-A
reduktázy

lovastatín, simvastatín Zvýšené koncentrácie lovastatínu a simvastatínu v plazme; tým sa zvyšuje riziko myopatie vrátane rabdomyolýzy.

Inhibítory fosfodiesterázy
(PDE5)

avanafil Zvýšené koncentrácie avanafilu v plazme
(pozri časti 4.4 a 4.5).
sildenafil Kontraindikované iba pri použití v liečbe pulmonálnej artériovej hypertenzie. Zvýšené koncentrácie sildenafilu v plazme. Tým sa zvyšuje možnosť nežiaducich účinkov súvisiacich so sildenafilom (zahŕňajúcich hypotenziu a synkopu). Pozri časti 4.4 a 4.5 týkajúcu sa súbežného podávania sildenafilu pacientom s erektilnou dysfunkciou.
vardenafil Zvýšené koncentrácie vardenafilu v plazme (pozri časti 4.4 a 4.5).

Sedatíva/hypnotiká perorálne podávaný midazolam, triazolam







Znížená koncentrácia lopinaviru/ritonaviru v plazme

Zvýšené koncentrácie perorálne podávaného midazolamu a triazolamu. Tým sa zvyšuje riziko nadmernej sedácie a útlmu dýchania spôsobené týmito liečivami. Upozornenia týkajúce sa parenterálne podávaného midazolamu, pozri časť 4.5.

Rastlinné produkty ľubovník bodkovaný Rastlinné prípravky obsahujúce ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum) spôsobujú riziko znížených koncentrácií lopinaviru a ritonaviru v plazme a zníženie
klinických účinkov (pozri časť 4.5).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Pacienti s pridruženými ochoreniami

Poruchafunkciepečene
Bezpečnosť a účinnosť Kaletry nebola stanovená u pacientov so signifikantnými poruchami funkcie pečene. Kaletra je kontraindikovaná u pacientov s ťažkou poruchou fukcie pečene (pozri časť 4.3).
Pacienti s chronickou hepatitídou B alebo C a pacienti liečení kombinovanou antiretrovírusovou terapiou majú zvýšené riziko závažných a potenciálne fatálnych hepatálnych nežiaducich účinkov.
V prípade súbežnej protivírusovej terapie hepatitídy B alebo C si preštudujte relevantné informácie o týchto liekoch.

Pacienti s poruchou funkcie pečene vrátane chronickej hepatitídy majú zvýšený výskyt abnormalít pečeňovej funkcie v priebehu kombinovanej antiretrovírusovej terapie a majú byť sledovaní v súlade so štandardnou praxou. Ak u týchto pacientov dôjde k zhoršeniu pečeňového ochorenia, má sa zvážiť prerušenie alebo ukončenie liečby.

U pacientov s monoinfekciou HIV-1 a jedincov užívajúcich liek ako postexpozičnú profylaktickú liečbu boli hlásené zvýšené hodnoty transamináz so zvýšením hodnôt bilirubínu alebo bez nich, a to už po 7 dňoch liečby lopinavirom/ritonavirom súčasne s ďalšími antiretrovírusovými liečivami.
V niektorých prípadoch bola hepatálna dysfunkcia závažná.

Pred začiatkom liečby lopinavirom/ritonavirom je potrebné vykonať príslušné laboratórne vyšetrenia a počas liečby treba pacienta starostlivo sledovať.

Porucha funkcie obličiek
Keďže vylučovanie lopinaviru a ritonaviru obličkami je nepatrné, nepredpokladajú sa ich zvýšené plazmatické hladiny u pacientov s poruchou funkcie obličiek. Keďže lopinavir a ritonavir sú pevne
viazané na proteíny, nie je pravdepodobné, že by mohli byť významne eliminované hemodialýzou
alebo peritoneálnou dialýzou.

Hemofília
U pacientov s hemofíliou A a B, liečených inhibítormi proteáz, bolo hlásené zvýšené krvácanie vrátane spontánnych kožných hematómov a hemartrózy. Niektorým pacientom bol dodatočne podaný faktor VIII. Vo viac ako polovici hlásených prípadov liečba inhibítormi proteáz pokračovala alebo bola po prerušení opäť zahájená. Predpokladá sa kauzálny vzťah, aj keď mechanizmus účinku nebol zatiaľ objasnený. Pacienti s hemofíliou sa majú upozorniť na možnosť zvýšeného krvácania.

Pankreatitída
U pacientov užívajúcich Kaletru vrátane tých, u ktorých sa vyvinula hypertriglyceridémia, boli hlásené prípady pankreatitídy. Vo väčšine prípadov išlo o pacientov s predchádzajúcou pankreatitídou
v anamnéze a/alebo pacientov so súbežnou terapiou s inými liekmi, ktoré môžu spôsobovať
pankreatitídu. Výrazné zvýšenie hladiny triglyceridov je rizikovým faktorom pre vznik pankreatitídy. Pacienti s pokročilým HIV ochorením majú riziko zvýšenej hladiny triglyceridov a pankreatitídy.

O pankreatitíde sa má uvažovať, ak sa objavia klinické príznaky (nauzea, vracanie, bolesť brucha)
alebo odchýlky hodnôt laboratórnych testov, typické pre pankreatitíu (ako zvýšená hladina lipázy
alebo amylázy v sére). Pacienti s týmito znakmi alebo príznakmi majú byť vyšetrení a terapia Kaletrou sa má ukončiť, ak sa potvrdí diagnóza pankreatitídy (pozri časť 4.8).

Imunitnýrekonštitučnýzápalovýsyndróm
U HIV-infikovaných pacientov s ťažkou imunodeficienciou môže vzniknúť v čase nasadenia kombinovanej antiretrovírusovej terapie (“Combination Antiretroviral Therapy”, CART) zápalová reakcia na asymptomatické alebo reziduálne oportúnne patogény a spôsobiť závažné klinické stavy alebo zhoršenie symptómov. Takéto reakcie sú pozorované počas prvých niekoľkých týždňov alebo mesiacov po zahájení CART. Relevantnými príkladmi sú cytomegalovírusová retinitída, generalizované a/alebo fokálne mykobakteriálne infekcie a pneumónia spôsobená Pneumocystis jiroveci. Akékoľvek zápalové symptómy sa musia zhodnotiť a v prípade potreby sa musí nasadiť liečba.

Pri imunitnej rekonštitúcii boli hlásené aj autoimunitné poruchy (ako napr. Gravesova choroba), ale hlásená doba nástupu je variabilnejšia a môže sa vyskytnúť mnoho mesiacov po začatí liečby.

Osteonekróza
Aj keď sa etiológia považuje za mnohofaktorovú (vrátane používania kortikosteroidov, konzumácie alkoholu, ťažkej imunosupresie, vyššieho indexu telesnej hmotnosti), boli hlásené prípady osteonekrózy, najmä u pacientov s pokročilým HIV ochorením a/alebo dlhodobou expozíciou kombinovanej antiretrovírusovej terapii (“Combination Antiretroviral Therapy”, CART). Pacientom sa má odporučiť, aby vyhľadali lekársku pomoc, ak budú mať bolesť kĺbov, stuhnutosť kĺbov alebo ťažkosti s pohybom.

PredĺženiePRintervalu
Preukázalo sa, že lopinavir/ritonavir spôsobuje u niektorých zdravých dospelých jedincov mierne asymptomatické predĺženie PR intervalu. U pacientov, ktorí užívali lopinavir/ritonavir, a mali
štrukturálnu chorobu srdca a už existujúce abnormality prevodového systému alebo dostávali lieky, o ktorých je známe, že predlžujú PR interval (také ako verapamil alebo atazanavir), boli zriedkavé
hlásenia o výskyte atrioventrikulárnej blokády II. alebo III. stupňa. U takýchto pacientov sa má
Kaletra používať s opatrnosťou (pozri časť 5.1).

Telesná hmotnosť a metabolické parametre
Počas antiretrovírusovej liečby môže dôjsť k zvýšeniu telesnej hmotnosti a hladín lipidov a glukózy v krvi. Takéto zmeny môžu čiastočne súvisieť s kontrolou ochorenia a životným štýlom. Pokiaľ ide
o lipidy, v niektorých prípadoch sú dôkazy o vplyve liečby, kým pri prírastku telesnej hmotnosti nie sú silné dôkazy o tom, že súvisí s niektorou konkrétnou liečbou. Pri monitorovaní hladín lipidov
a glukózy v krvi sa treba riadiť zavedenými odporúčaniami na liečbu infekcie HIV. Poruchy metabolizmu lipidov majú byť klinicky vhodne liečené.

Interakciesliekmi
Kaletra obsahuje lopinavir a ritonavir, ktoré sú inhibítormi izoformy CYP3A cytochrómu P450. Kaletra pravdepodobne zvyšuje plazmatické koncentrácie liečiv, ktoré sú primárne metabolizované
CYP3A. Toto zvýšenie plazmatických koncentrácií súbežne podávaných liečiv môže zvýšiť alebo
predĺžiť ich terapeutický účinok a nežiaduce účinky (pozri časti 4.3 a 4.5).

Silné inhibítory CYP3A4, ako sú inhibítory proteázy, môžu zvýšiť expozíciu bedachilínu, čo môže potenciálne zvýšiť riziko nežiaducich účinkov súvisiacich s bedachilínom. Preto je potrebné vyhnúť sa kombinácii bedachilínu s lopinavirom/ritonavirom. Avšak ak prínos prevažuje nad rizikami, súbežné podávanie bedachilínu s lopinavirom/ritonavirom je nutné vykonávať s opatrnosťou. Odporúča sa častejšie monitorovanie EKG a transamináz (pozri časť 4.5 a SPC bedachilínu).

Súbežné podávanie delamanidu so silným inhibítorom CYP3A (ako lopinavir/ritonavir) môže zvýšiť expozíciu metabolitu delamanidu, ktorý je spojený s predĺžením intervalu QTc. Preto, ak sa považuje za nevyhnutné súbežné podávanie delamanidu s lopinavirom/ritonavirom, odporúča sa veľmi časté sledovanie EKG počas celého priebehu liečby delamanidom (pozri časť 4.5 a súhrn charakteristických vlastností lieku pre delamanid).

Život ohrozujúce a fatálne liekové interakcie sa zaznamenali u pacientov liečených kolchicínom
a silnými inhibítormi CYP3A ako ritonavir. Súbežné podávanie s kolchicínom je kontraindikované u pacientov s poruchou funkcie obličiek a/alebo pečene (pozri časti 4.3 a 4.5).

Kombinácia Kaletry s:
- tadalafilom, indikovaným v liečbe pulmonálnej artériovej hypertenzie sa neodporúča (pozri časť
4.5);
- riociguátom sa neodporúča (pozri časť 4.5);
- vorapaxarom sa neodporúča (pozri časť 4.5);
- kyselinou fusidovou podávanou v liečbe osteoartikulárnych infekcií sa neodporúča (pozri časť
4.5);
- salmeterolom sa neodporúča (pozri časť 4.5);
- rivaroxabanom sa neodporúča (pozri časť 4.5).

Kombinácia Kaletry s atorvastatínom sa neodporúča. Ak je užívanie atorvastatínu nevyhnutné, má sa podávať v najnižšej možnej dávke za starostlivého monitorovania bezpečnosti. Súbežné použitie Kaletry s rosuvastatínom si tiež vyžaduje opatrnosť a majú sa zvážiť nižšie dávky. Ak je indikovaná liečba s inhibítormi HMG-CoA reduktázy, odporúča sa použiť pravastatín alebo fluvastatín (pozri časť
4.5).

Inhibítory PDE5
Zvýšená opatrnosť je potrebná pri predpisovaní sildenafilu alebo tadalafilu na liečbu erektilnej dysfunkcie pacientom, užívajúcim Kaletru. Predpokladá sa, že pri súbežnom užívaní Kaletry s týmito liečivami sa výrazne zvýšia ich koncentrácie a môže dôjsť k výskytu nežiaducich účinkov, ako sú hypotenzia, synkopa, zmeny zraku a predĺžená erekcia (pozri časť 4.5). Súbežné užívanie avanafilu alebo vardenafilu a lopinaviru/ritonaviru je kontraindikované (pozri časť 4.3). Súbežné užívanie sildenafilu, predpísaného na liečbu pľúcnej arteriálnej hypertenzie, a Kaletry je kontraindikované (pozri časť 4.3).

Zvýšená opatrnosť je nutná, ak sa užíva Kaletra spolu s liekmi, o ktorých je známe, že predlžujú QT interval ako: chlórfenamín, chinidín, erytromycín, klaritromycín. Kaletra môže zvýšiť koncentráciu týchto liekov, čo môže viesť k zvýšeniu výskytu ich kardiálnych nežiaducich účinkov.
V predklinických štúdiách s Kaletrou boli hlásené kardiálne príhody; takže nie je možné vylúčiť potenciálne kardiálne účinky Kaletry (pozri časti 4.8 a 5.3).

Súbežné podávanie Kaletry s rifampicínom sa neodporúča. Rifampicín v kombinácii s Kaletrou zapríčiňuje výrazné zníženie hladín lopinaviru a tým môže významne znížiť terapeutický účinok lopinaviru. Primeraná expozícia lopinaviru/ritonaviru sa môže dosiahnuť vtedy, ked sa použije vyššia dávka Kaletry, ale to je spojené s vyšším rizikom pečeňovej a gastrointestinálnej toxicity. Preto je potrebné sa vyhnúť ich súbežnému podaniu, pokiaľ sa to nepovažuje za striktne nevyhnutné (pozri časť 4.5).

Súbežné užívanie Kaletry a flutikazónu alebo iných glukokortikoidov, ktoré sú metabolizované prostredníctvom CYP3A4, ako je budezonid a triamcinolón, sa neodporúča, pokiaľ potenciálny prínos liečby neprevýši riziko systémových kortikosteroidových účinkov vrátane Cushingovho syndrómu
a adrenálnej supresie (pozri časť 4.5).

Iné
Kaletra nevylieči HIV infekciu alebo AIDS. Hoci sa preukázalo, že účinná vírusová supresia dosiahnutá pri antiretrovírusovej terapii značne znižuje riziko prenosu HIV pohlavným stykom,
reziduálne riziko nie je možné vylúčiť. Je potrebné prijať opatrenia na zabránenie prenosu HIV
v súlade s národnými odporúčaniami. Aj u ľudí, užívajúcich Kaletru, môžu vzniknúť infekcie alebo iné ochorenia spojené s ochorením HIV alebo AIDS.

4.5 Liekové a iné interakcie

Kaletra obsahuje lopinavir a ritonavir, ktoré sú inhibítormi izoformy CYP3A cytochrómu P450 in vitro. Súbežné podávanie Kaletry s iným liekmi, primárne metabolizovanými CYP3A, môže viesť
k zvýšeným plazmatickým koncentráciám týchto liekov, čo môže zvýšiť alebo predĺžiť terapeutické
alebo nežiaduce účinky lieku. Kaletra neinhibuje CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6
ani CYP1A2 v klinicky používaných koncentráciách (pozri časť 4.3).

Ukázalo sa, že Kaletra in vivo indukuje svoj vlastný metabolizmus a zvyšuje biotransformáciu niektorých liekov metabolizovaných enzýmami cytochrómu P450 (vrátane CYP2C9 a CYP2C19)
a glukuronidáciou. To môže viesť k zníženej plazmatickej koncentrácii a prípadne znižovať účinnosť súbežne podávaných liekov.

Lieky, ktorých podávanie je špeciálne kontraindikované vzhľadom na očakávanú intenzitu interakcií a riziko závažných nežiaducich účinkov, sú uvedené v časti 4.3.

Všetky interakčné štúdie, pokiaľ nie je uvedené inak, sa vykonali s mäkkými kapsulami Kaletry, pričom dochádza k približne o 20 % nižšej expozícii lopinaviru ako u 200/50 mg tabliet.

Známe a teoreticky možné interakcie s vybranými antiretrovirotikami a ne-antiretrovírusovými liekmi sú uvedené nižšie v tabuľke.

Tabuľka interakcií

Interakcie medzi Kaletrou a súbežne podávanými liekmi sú uvedené nižšie v tabuľke (zvýšenie je označené ako “↑”, zníženie ako “↓”, bez zmeny sa označuje ako “↔”, raz denne ako “QD”, dvakrát denne ako “BID” a trikrát denne ako “TID”).

Ak nie je uvedené inak, v nižšie popísaných skúšaniach bolo použité odporúčané dávkovanie lopinaviru/ritonaviru (t.j. 400/100 mg dvakrát denne).

Súbežne podávané lieky podľa terapeutických oblastí




Antiretrovírusové látky

Účinky na hladiny lieku

Priemerná geometrická zmena
(%) AUC, C ma x , C min

Mechanizmus interakcie

Klinické odporúčanie týkajúce sa súbežného podávania s Kaletrou

N ukleozidové/nukleotidové inhibítory reverznej transkriptázy (NRTI)
Stavudín, lamivudín Lopinavir: ↔ Úprava dávky nie je potrebná.

Abakavir, zidovudín Abakavir, zidovudín:
koncentrácie sa môžu znížiť v dôsledku zvýšenej
glukuronidácie spôsobenej
lopinavirom/ritonavirom.
Tenofovir, 300 mg QD Tenofovir: AUC: ↑ 32 % Cmax: ↔
Cmin: ↑ 51 %

Lopinavir: ↔
Nenukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy (NNRTI)
Efavirenz, 600 mg QD Lopinavir: AUC: ↓ 20 % Cmax: ↓ 13 % Cmin: ↓ 42 %

Klinický význam znížených
koncentrácií abakaviru a zidovudínu nie je známy.



Úprava dávky nie je potrebná. Vyššie koncentrácie tenofoviru môžu zosilniť nežiaduce účinky spojené s tenofovirom vrátane obličkových porúch.



Pri súbežnom podávaní
s efavirenzom sa má dávkovanie tabliet Kaletry zvýšiť na
500/125 mg dvakrát denne.

Efavirenz, 600 mg QD

(Lopinavir/ritonavir
500/125 mg BID)

Lopinavir: ↔
(v porovnaní s dávkou
400/100 mg BID podávanou samostatne)

Nevirapín, 200 mg BID Lopinavir:
AUC: ↓ 27 % Cmax: ↓ 19 % Cmin: ↓ 51 %

Pri súbežnom podávaní
s nevirapínom sa má dávkovanie tabliet Kaletry zvýšiť na
500/125 mg dvakrát denne.

Etravirín

(Lopinavir/ritonavir tableta 400/100 mg BID)





Rilpivirín

(Lopinavir/ritonavir kapsula 400/100 mg BID)

Etravirín: AUC: ↓ 35 % Cmin: ↓ 45 % Cmax: ↓ 30 %

Lopinavir: AUC: ↔ Cmin: ↓ 20 % Cmax: ↔ Rilpivirín:
AUC: ↑ 52 % Cmin: ↑ 74 % Cmax: ↑29 %

Lopinavir: AUC: ↔ Cmin: ↓ 11 % Cmax: ↔

Úprava dávky nie je potrebná.










Súbežné používanie Kaletry
s rilpivirínom spôsobuje zvýšenie plazmatických koncentrácií
rilpivirínu, ale úprava dávky nie je
potrebná.

Antagonista HIV CCR5

(inhibícia enzýmov CYP3A)

Maravirok Maravirok: AUC: ↑ 295 % Cmax: ↑ 97 %
Spôsobené inhibíciou CYP3A
lopinavirom/ritonavirom.

Pri súbežnom podávaní s Kaletrou
400/100 mg dvakrát denne sa má dávka maraviroku znížiť na 150 mg
dvakrát denne.

Inhibítor integrázy
Raltegravir Raltegravir: AUC: ↔ Cmax: ↔
C12: ↓ 30 % Lopinavir: ↔
Súbežné podávanie s inými inhibítormi HIV proteázy (PI)


Úprava dávky nie je potrebná.

Na základe aktuálnych liečebných smerníc sa duálna liečba inhibítormi proteáz vo všeobecnosti neodporúča.

Fosamprenavir/ ritonavir (700/100 mg BID)

(Lopinavir/ritonavir
400/100 mg BID)

alebo

Fosamprenavir
(1400 mg BID)

(Lopinavir/ritonavir
533/133 mg BID)

Fosamprenavir:
koncentrácie amprenaviru sa signifikantne znižujú.

Súbežné podávanie zvýšených dávok fosamprenaviru (1400 mg BID)
s Kaletrou (533/133 mg BID)
pacientom, ktorí už boli liečení inhibítorom proteázy, malo pri tomto
kombinovanom režime v porovnaní
so štandardnými dávkami fosamprenaviru/ritonaviru za následok vyšší výskyt gastrointestinálnych nežiaducich účinkov a zvýšenie triacylglycerolov bez zvýšenia virologickej účinnosti. Preto sa súbežné podávanie týchto liekov neodporúča.

Indinavir, 600 mg BID Indinavir:
AUC: ↔
Cmin: ↑ 3,5-násobne
Cmax: ↓
(v porovnaní so samotným
indinavirom 800 mg TID) Lopinavir: ↔
(na základe predchádzajúcich porovnaní)

Vhodné dávky pre túto kombináciu,
s ohľadom na účinnosť a bezpečnosť, neboli stanovené.

Sachinavir
1000 mg BID

Sachinavir: ↔ Úprava dávky nie je potrebná.

Tipranavir/ritonavir
(500/100 mg BID)



Antacidá

Lopinavir: AUC: ↓ 55 % Cmin: ↓ 70 % Cmax: ↓ 47 %

Súbežné podávanie týchto liekov sa neodporúča.

Omeprazol (40 mg QD) Omeprazol: ↔

Úprava dávky nie je potrebná.

Ranitidín (150 mg jednorazová dávka)

Lopinavir: ↔
Ranitidín: ↔ Úprava dávky nie je potrebná.

Antagonisty alfa 1 adrenoreceptoru

Alfuzosín Alfuzosín:
kvôli inhibícii CYP3A
lopinavirom/ritonavirom sa predpokladajú zvýšené
koncentrácie alfuzosínu.

Súbežné podávanie Kaletry
a alfuzosínu je kontraindikované
(pozri časť 4.3), pretože sa môže zvýšiť toxicita súvisiaca
s alfuzosínom vrátane hypotenzie.

Analgetiká
Fentanyl Fentanyl:
zvýšené riziko nežiaducich účinkov (respiračná depresia, sedácia) kvôli vyšším plazmatickým koncentráciám z dôvodu inhibície CYP3A4 lopinavirom/ritonavirom.


Pri súbežnom podávaní fentanylu s Kaletrou sa odporúča starostlivé monitorovanie nežiaducich účinkov (najmä respiračnej depresie, ale aj sedácie).

Antianginózne lieky
Ranolazín Kvôli inhibícii CYP3A lopinavirom/ritonavirom sa predpokladajú zvýšené koncentrácie ranolazínu.


Súbežné podávanie Kaletry
a ranolazínu je kontraindikované
(pozri časť 4.3).

Antiarytmiká Amiodarón, dronedarón


Amiodarón, dronedarón: koncentrácie môžu byť zvýšené následkom inhibície CYP3A4 lopinavirom/ritonavirom.


Súbežné podávanie Kaletry
a amiodarónu alebo dronedarónu je kontraindikované (pozri časť 4.3), kvôli možnému zvýšenému riziku arytmií alebo iných závažných nežiaducich účinkov.

Digoxín Digoxín:
plazmatické koncentrácie sa môžu zvýšiť z dôvodu inhibície
P-glykoproteínu
lopinavirom/ritonavirom. Zvýšená hladina digoxínu sa môže časom znížiť, pretože sa vyvinie indukcia Pgp.

V prípade súbežného podávania Kaletry a digoxínu je potrebná opatrnosť a pokiaľ je to možné, odporúča sa terapeutické monitorovanie koncentrácií digoxínu. Osobitná pozornosť je nutná pri predpisovaní Kaletry pacientom užívajúcim digoxín, pretože je možné očakávať, že akútny inhibičný účinok ritonaviru na Pgp výrazne zvýši hladiny digoxínu. Predpokladá sa, že začatie liečby digoxínom
u pacientov, ktorí už užívajú Kaletru, má za následok nižší vzostup
koncentrácií digoxínu.

Bepridil, systémovo podaný lidokaín
a chinidín



Antibiotiká

Bepridil, systémovo podaný lidokaín a chinidín:
pri súbežnom podávaní
s lopinavirom/ritonavirom môžu byť ich koncentrácie zvýšené.

Je nutná zvýšená opatrnosť
a odporúča sa monitorovanie terapeutických koncentrácií, ak je to možné.

Klaritromycín Klaritromycín:
mierne zvýšenie AUC
klaritromycínu sa očakáva na základe inhibície CYP3A lopinavirom/ritonavirom.




Cytostatiká

U pacientov s poruchou funkcie obličiek (CrCL < 30 ml/min) sa má zvážiť zníženie dávky klaritromycínu (pozri časť 4.4). Pri podávaní klaritromycínu s Kaletrou pacientom
s poruchou funkcie pečene alebo obličiek je potrebná zvýšená
opatrnosť.

Afatinib

(Ritonavir 200 mg dvakrát denne)

Afatinib: AUC: ↑ Cmax: ↑

Rozsah zvýšenia závisí od načasovania podávania ritonaviru.

Kvôli BCRP (proteín rezistencie rakoviny prsníka /ABCG2)
a akútnej inhibícii P-gp pri podávaní lopinaviru/ritonaviru

Pri súbežnom podávaní afatinibu a Kaletry je potrebná zvýšená opatrnosť. Pozri súhrn charakteristických vlastností pre afatinib kvôli odporúčaniam na úpravu dávkovania. Monitorujte nežiaduce účinky súvisiace
s podávaním afatinibu.

Ceritinib Sérové koncentrácie môžu byť zvýšené na základe inhibície CYP3A a P-gp lopinavirom/ritonavirom

Pri súbežnom podávaní ceritinibu s Kaletrou je nutná zvýšená opatrnosť. Odporúčania týkajúce sa úpravy dávkovania pozri v súhrne charakteristických vlastností pre ceritinib. Monitorujte nežiaduce účinky súvisiace s podávaním ceritinibu.

Väčšina inhibítorov tyrozínkinázy, ako sú dasatinib a nilotinib, vinkristín, vinblastín

Väčšina inhibítorov tyrozínkinázy, ako sú dasatinib a nilotinib a tiež vinkristín
a vinblastín:
riziko zvýšenia výskytu nežiaducich účinkov kvôli vyšším sérovým koncentráciám z dôvodu inhibície CYP3A4 lopinavirom/ritonavirom.

Starostlivé monitorovanie tolerancie týchto cytostatík.

Venetoklax Spôsobené inhibíciou CYP3A
lopinavirom/ritonavirom

Sérové koncentrácie môžu byť zvýšené v dôsledku inhibície CYP3A lopinavirom/ritonavirom, čo vedie
k zvýšenému riziku syndrómu z rozpadu nádoru pri začatí
dávkovania a počas fázy titrácie
dávky (pozri časť 4.3 a súhrn charakteristických vlastností pre
venetoklax).

U pacientov, ktorí ukončili fázu titrácie dávky a ktorí sú na stabilnej dennej dávke venetoklaxu, znížte dávku venetoklaxu o najmenej 75 %, ak sa použije so silnými inhibítormi CYP3A (informácie o dávkovaní pozri v súhrne charakteristických vlastností pre venetoklax). Pacienti majú byť starostlivo sledovaní pre príznaky súvisiace s toxicitou venetoklaxu.

Antikoagulanciá
Warfarín Warfarín:
pri súbežnom podávaní
s lopinavirom/ritonavirom môžu


Odporúča sa monitorovanie INR (international normalised ratio).

Rivaroxaban

(Ritonavir 600 mg dvakrát denne)

byť koncentrácie ovplyvnené na základe indukcie CYP2C9. Rivaroxaban:
AUC: ↑ 153 %
Cmax: ↑ 55 %
Spôsobené inhibíciou CYP3A
a P-gp lopinavirom/ritonavirom.




Súčasné podávanie rivaroxabanu a Kaletry môže zvýšiť vystavenie rivaroxabanu, čo môže zvýšiť riziko krvácania. Použitie rivaroxabanu sa neodporúča u pacientov, ktorí súbežne užívajú Kaletru (pozri časť
4.4).

Vorapaxar Sérové koncentrácie môžu byť zvýšené v dôsledku inhibície CYP3A lopinavirom/ritonavirom.

Súbežné podávanie vorapaxaru
s Kaletrou sa neodporúča (pozri časť
4.4 a súhrn charakteristických vlastností pre vorapaxar).

Antikonvulzíva
Fenytoín Fenytoín:
rovnovážne koncentrácie boli mierne znížené z dôvodu
indukcie CYP2C9 a CYP2C19
lopinavirom/ritonavirom.

Lopinavir:
koncentrácie sú znížené
z dôvodu indukcie CYP3A
fenytoínom.


Pri súbežnom užívaní fenytoínu a Kaletry je potrebná zvýšená opatrnosť.

Keď sa fenytoín podáva spolu
s Kaletrou, majú sa monitorovať jeho hladiny.

Pri súbežnom podávaní s fenytoínom možno uvažovať o zvýšení dávky Kaletry. Úprava dávky nebola hodnotená v klinickej praxi.
V kombinácii s fenytoínom sa
Kaletra nesmie podávať 1x denne.

Karbamazepín a fenobarbital

Karbamazepín:
sérové koncentrácie sa môžu zvýšiť na základe inhibície
CYP3A
lopinavirom/ritonavirom.

Lopinavir:
koncentrácie sa môžu znížiť na základe indukcie CYP3A karbamazepínom
a fenobarbitalom.

Pri podávaní karbamazepínu alebo fenobarbitalu s Kaletrou je potrebná zvýšená opatrnosť.

Keď sa karbamazepín a fenobarbital podáva spolu s Kaletrou, majú sa monitorovať ich hladiny.

Pri súbežnom podávaní
s karbamazepínom alebo fenobarbitalom treba zvážiť zvýšenie
dávky Kaletry. Úprava dávky nebola
hodnotená v klinickej praxi.
V kombinácii s karbamazepínom
a fenobarbitalom sa Kaletra nesmie podávať 1 x denne.

Lamotrigín a valproát Lamotrigín: AUC: ↓ 50 % Cmax: ↓ 46 % Cmin: ↓ 56 %

Spôsobené indukciou lamotrigínu glukuronidáciou.

Valproát: ↓



















Antidepresíva a anxiolytiká

Keď sa Kaletra a kyselina valproová alebo valproát podávajú súbežne, je potrebné pacientov starostlivo monitorovať na znížený účinok VPA.

Pacienti,ktorízačínajúaleboukončujúliečbuKaletroupočassúbežnéhoužívaniaudržiavacejdávkylamotrigínu:
Môže byť potrebené zvýšiť dávku lamotrigínu, keď sa pridáva Kaletra,
alebo znižiť, keď sa ukončuje liečba
Kaletrou, a preto sa má monitorovať plazmatický lamotrigín, najmä pred
a počas 2 týždňov po začatí alebo
zastavení liečby Kaletrou, aby sa zistilo, či je potrebná úprava dávky
lamotrigínu.
Pacienti,ktoríužívajúvsúčasnejdobeKaletruazačínajúliečbulamotrigínom:
Nie je potrebná žiadna úprava dávky odporúčaného zvyšovania dávky
lamotrigínu.

Trazodón jednorazová dávka

(Ritonavir, 200 mg
BID)


Trazodón:
AUC: ↑ 2,4-násobne

Pri súbežnom podaní trazodonu a ritonaviru sa zaznamenali nežiaduce účinky ako nauzea, závrat, hypotenzia a synkopa.


Nie je známe, či kombinácia
s Kaletrou spôsobuje podobné zvýšenie expozície trazodónu.
Kombinácia sa má používať
s opatrnosťou a má sa zvážiť nižšia dávka trazodónu.

Antimykotiká Ketokonazol a itrakonazol



Ketokonazol, itrakonazol: sérové koncentrácie sa môžu zvýšiť na základe inhibície CYP3A lopinavirom/ritonavirom.



Neodporúča sa podávať vysoké dávky ketokonazolu a itrakonazolu (> 200 mg/deň).

Vorikonazol Vorikonazol:
koncentrácie sa môžu znížiť.






Liečivá proti dne

Je potrebné vyhnúť sa súbežnému užívaniu vorikonazolu spolu
s ritonavirom obsiahnutým v Kaletre
v nízkych dávkách (100 mg BID), pokiaľ zhodnotenie pomeru prínosu/rizika pre pacienta neodôvodní použitie vorikonazolu.

Kolchicín jednorazová dávka

(Ritonavir 200 mg 2x denne )














Antihistaminiká Astemizol terfenadín





Antiinfektíva

Kolchicín:
AUC: ↑ 3-násobne
Cmax: ↑ 1,8-násobne
Z dôvodu inhibície P-gp a/alebo
CYP3A4 ritonavirom.















Môžu sa zvýšiť sérové koncentrácie v dôsledku inhibície CYP3A lopinavirom/ritonavirom

Súbežné podávanie Kaletry
s kolchicínom pacientom s poruchou funkcie obličiek a/alebo pečene je kontraindikované kvôli možnému zvýšeniu závažných a/alebo život ohrozujúcich reakcií súvisiacich
s kolchicínom, ako je neuromuskulárna toxicita (vrátane
rabdomyolýzy (pozri časti 4.3 a 4.4). Zníženie dávky kolchicínu alebo
prerušenie liečby kolchicínom sa odporúča u pacientov s normálnou funkciou obličiek alebo pečene, ak je
nutná liečba Kaletrou. Pozri súhrn charakteristických vlastností pre
kolchicín.


Súbežné podávanie Kaletry
a astemizolu a terfenadínu je kontraindikované, pretože môžu zvýšiť riziko závažných arytmií spôsobených týmito liečivami (pozri časť 4.3).

Kyselina fusidová Kyselina fusidová:
môžu sa zvýšiť koncentrácie v dôsledku inhibície CYP3A
lopinavirom/ritonavirom.

Súbežné podávanie Kaletry s kyselinou fusidovou je kontraindikované pri dermatologických indikáciách kvôli zvýšenému riziku nežiaducich účinkov súvisiacich
s kyselinou fusidovou, najmä rabdomyolýzy (pozri časť 4.3). Pri
použití v liečbe osteoartikulárnych
infekcií, kde sa súbežnému podávaniu nedá vyhnúť, sa dôrazne
odporúča starostlivé monitorovanie
nežiaducich účinkov týkajúcich sa svalov.

Antimykobakteriálne lieky
Bedachilín
(jednorazová dávka)

(Lopinavir/ritonavir
400 mg/100 mg
2x denne, opakovaná dávka)








Delamanid (100 mg 2x denne)

(Lopinavir/ritonavir
400/100 mg 2x denne)



Bedachilín: AUC: ↑ 22 % Cmax: ↔

Výraznejší vplyv na plazmatické expozície bedachilínu sa môže pozorovať pri dlhšom súbežnom podávaní
s lopinavirom/ritonavirom.

Inhibícia CYP3A4 pravdepodobne spôsobená lopinavirom/ritonavirom. Delamanid:
AUC: ↑ 22 %

DM-6705 (aktívny metabolit delamanidu):
AUC: ↑ 30 %

Výraznejší vplyv na expozície DM-6705 sa môže pozorovať pri dlhšom súbežnom podávaní
s lopinavirom/ritonavirom.



Vzhľadom na riziko nežiaducich účinkov súvisiacich s bedachilínom je potrebné vyhnúť sa kombinácii bedachilínu a Kaletry. Ak prínos prevažuje nad rizikami, súbežné podávanie bedachilínu s Kaletrou je nutné vykonávať s opatrnosťou. Odporúča sa častejšie monitorovanie EKG a transamináz (pozri časť 4.4
a SPC bedachilínu).




Vzhľadom na riziko predĺženia intervalu QTc spojené s DM-6705, ak sa považuje za nevyhnutné súbežné podávanie delamanidu
s Kaletrou, odporúča sa veľmi veľmi časté sledovanie EKG počas celého
priebehu liečby delamanidom (pozri
časť 4.4 a súhrn charakteristických vlastností lieku pre delamanid).

Rifabutín, 150 mg QD Rifabutín (materské liečivo
a aktívny 25-O-desacetylový metabolit):
AUC: ↑ 5,7-násobne
Cmax: ↑ 3,5-násobne

Pri súbežnom podávaní s Kaletrou je
odporúčaná dávka rifabutínu 150 mg
3-krát týždenne v určených dňoch (napr. pondelok - streda - piatok). Starostlivé monitorovanie
s rifabutínom súvisiacich nežiaducich účinkov vrátane neutropénie
a uveitídy sa vyžaduje kvôli očakávanému zvýšeniu expozície
rifabutínu. Ďalšia redukcia dávky rifabutínu na 150 mg 2-krát týždenne v určených dňoch sa odporúča
u pacientov, ktorí netolerovali dávku
150 mg 3-krát týždenne. Treba brať do úvahy, že dávkovanie 150 mg 2-
krát denne nemusí poskytovať
optimálnu expozíciu rifabutínu, čo môže viesť k riziku vzniku
rezistencie na rifamycín a k zlyhaniu
liečby. Dávku Kaletry nie je potrebné upravovať.

Rifampicín Lopinavir:
môže sa pozorovať výrazné zníženie koncentrácií lopinaviru
z dôvodu indukcie CYP3A
rifampicínom.




























Antipsychotiká
Lurasidón Kvôli inhibícii CYP3A lopinavirom/ritonavirom sa predpokladajú zvýšené koncentrácie lurasidónu.
Pimozid Z dôvodu inhibície CYP3A lopinavirom/ritonavirom sa predpokladajú zvýšené koncentrácie pimozidu.




Kvetiapín Kvôli inhibícii CYP3A lopinavirom/ritonavirom sa predpokladajú zvýšené koncentrácie kvetiapínu.

Súbežné podávanie Kaletry
s rifampicínom sa neodporúča. Rifampicín podávaný spolu
s Kaletrou zapríčiňuje veľké zníženie koncentrácií lopinaviru, čo môže
významne znížiť terapeutický účinok lopinaviru. Úprava dávky Kaletry na
400 mg/400 mg (t.j. Kaletra
400/100 mg + ritonavir 300 mg)
dvakrát denne umožnila vykompezovať indukčný účinok
rifampicínu na CYP 3A4. Takáto
úprava dávky však môže byť spojená so vzostupmi hladín ALT/AST a so zvýšením gastrointestinálnych porúch. Z tohto dôvodu sa takému súbežnému podaniu treba vyhnúť, pokiaľ nie je striktne potrebné. Ak je súbežné podanie nevyhnutné, dávka Kaletry zvýšená na 400 mg/400 mg dvakrát denne môže byť podávaná
s rifampicínom pri pozornom monitorovaní bezpečnosti
a terapeutického účinku. Dávka
Kaletry sa má titrovať nahor len potom, keď sa začal podávať
rifampicín (pozri časť 4.4).

Súbežné podávanie s lurasidónom je kontraindikované (pozri časť 4.3).



Súbežné podávanie Kaletry a pimozidu je kontraindikované, pretože môže zvyšovať riziko závažnych hematologických abnormalít alebo iných závažnych nežiaducich reakcií spôsobených týmto liečivom (pozri časť 4.3). Súbežné podávanie Kaletry
a kvetiapínu je kontraindikované, pretože môže zvyšovať toxicitu kvetiapínu.

Benzodiazepíny
Midazolam Perorálny midazolam: AUC: ↑ 13-násobne Parenterálny midazolam: AUC: ↑ 4-násobne
Z dôvodu inhibície CYP3A
lopinavirom/ritonavirom.


Kaletra sa nesmie podávať súbežne s perorálnym midazolamom (pozri časť 4.3), zatiaľ čo pri súbežnom podávaní Kaletry a parenterálneho midazolamu je potrebná obozretnosť. Ak je Kaletra podávaná spolu
s parenterálnym midazolamom, má sa podávať na jednotke intenzívnej
starostlivosti (JIS) alebo v podobnom zariadení, kde je pre prípad
respiračnej depresie a/alebo

Agonisty beta 2 adrenoreceptoru (s dlhodobým účinkom)
Salmeterol Salmeterol:
predpokladá sa zvýšenie koncentrácií kvôli inhibícii CYP3A lopinavirom/ritonavirom.






Blokátory kalciového kanála

predĺženej sedácie zabezpečené podrobné klinické monitorovanie a primeraný lekársky manažment. Má sa zvážiť úprava dávkovania midazolamu, najmä ak sa podáva viac dávok midazolamu.


Kombinácia môže mať za následok zvýšené riziko nežiaducich účinkov na srdce
a cievy súvisiacich so salmeterolom vrátane predĺženia QT intervalu, palpitácií
a sinusovej tachykardie. Preto sa súbežné podávanie Kaletry
a salmeterolu neodporúča (pozri časť
4.4).

Felodipín, nifedipín, nikardipín



Kortikosteroidy

Felodipín, nifedipín, nikardipín: koncentrácie sa môžu zvýšiť na základe inhibície CYP3A lopinavirom/ritonavirom.

Pri súbežnom podávaní týchto liekov s Kaletrou sa odporúča klinické monitorovanie terapeutických a nežiaducich účinkov.

Dexametazón Koncentrácie sa môžu znížiť na základe indukcie CYP3A dexametazónom.

Pri súbežnom podávaní týchto liekov s Kaletrou sa odporúča klinické monitorovanie antivírusovej účinnosti.

Inhalačný, injekčný alebo intranazálny flutikazónpropionát, budezonid, triamcinolón

Flutikazónpropionát, 50 mg intranazálne 4–krát denne: plazmatické koncentrácie ↑ hladiny kortizolu ↓ 86 %

Väčšie účinky sa dajú očakávať, ak je flutikazónpropionát inhalovaný. Systémové účinky kortikosteroidov vrátane Cushingovho syndrómu
a supresie nadobličiek, boli hlásené u pacientov, ktorí užívali ritonavir
a ktorým sa inhalačne alebo intranazálne podával
flutikazónpropionát; tieto účinky sa môžu vyskytnúť aj pri iných kortikosteroidoch, ktoré sú
metabolizované P450 3A, napr. budezonid a triamcinolón.
V dôsledku toho sa neodporúča súbežné podávanie Kaletry a týchto glukokortikoidov, pokiaľ potenciálny
prínos liečby neprevýši riziko systémových účinkov
kortikosteroidov (pozri časť 4.4). Je potrebné zvážiť zníženie dávky glukokortikoidu s dôkladným
monitorovaním lokálnych
a systémových účinkov alebo prejsť na glukokortikoid, ktorý nie je
substrátom pre CYP3A4 (napr.
beklometazón). Navyše, v prípade vysadzovania glukokortikoidov sa
môže počas dlhšej doby postupne

Inhibítory fosfodiesterázy (PDE5)

znižovať dávka.

Avanafil
(ritonavir 600 mg BID)

Avanafil:
AUC: ↑ 13-násobne kvôli inhibícii CYP3A4
lopinavirom/ritonavirom.

Podávanie avanafilu s Kaletrou je kontraindikované (pozri časť 4.3).

Tadalafil Tadalafil:
AUC: ↑ 2-násobne
kvôli inhibícii CYP3A4
lopinavirom/ritonavirom.

Sildenafil Sildenafil:
AUC: ↑ 11-násobne kvôli inhibícii CYP3A
lopinavirom/ritonavirom.
















Vardenafil Vardenafil:
AUC: ↑ 49-násobne kvôli inhibícii CYP3A
lopinavirom/ritonavirom

V liečbe pulmonálnej artériovej hypertenzie: súbežné podávanie Kaletry so sildenafilom je kontraindikované (pozri časť 4.3). Súbežné podávanie s tadalafilom sa neodporúča.

V liečbe erektilnej dysfunkcie: Predpisovanie sildenafilu a tadalafilu pacientom, ktorí užívajú Kaletru si vyžaduje zvýšenú opatrnosť
a starostlivé sledovanie nežiaducich účinkov vrátane hypotenzie,
synkopy, porúch videnia a
pretrvávajúcej erekcie (pozri časť
4.4).
Pri súbežnom podávaní s Kaletrou nesmie byť dávka sildenafilu vyššia
ako 25 mg v priebehu každých
48 hodín a dávka tadalafilu nesmie presiahnuť 10 mg počas každých
72 hodín.
Užívanie vardenafilu s Kaletrou je kontraindikované (pozri časť 4.3).

Námeľové alkaloidy Dihydroergotamín, ergometrín, ergotamín, metylergometrín


Môžu sa zvýšiť sérové koncentrácie v dôsledku inhibície CYP3A lopinavirom/ritonavirom


Súbežné podávanie Kaletry a námeľových alkaloidov je kontraindikované, pretože môžu spôsobiť akútnu toxicitu spôsobenú námeľovými alkaloidmi,vrátane vazospazmu a ischémie (pozri časť
4.3).

Prokinetiká tráviaceho traktu
Cisaprid Sérové koncentrácie sa môžu zvýšiť v dôsledku inhibície CYP3A lopinavirom/ritonavirom


Súbežné podávanie Kaletry
a cisapridu je kontraindikované, pretože môže zvýšiť riziko
závažnych arytmií spôsobených
týmto liečivom (pozri časť 4.3).

P riamo pôsobiace antivirotiká proti vírusu hepatitídy C (HCV)

Elbasvir/grazoprevir
(50/200 mg QD)

Elbasvir:
AUC: ↑ 2,71-násobne Cmax: ↑ 1,87-násobne C24: ↑ 3,58-násobne

Grazoprevir:
AUC: ↑ 11,86-násobne
Cmax: ↑ 6,31-násobne

Súbežné podávanie elbasviru/grazopreviru s Kaletrou je kontraindikované (pozri časť 4.3).

C24: ↑ 20,70-násobne

(kombinácie mechanizmov vrátane inhibície CYP3A)

Ombitasvir/paritaprevir/
ritonavir + dasabuvir

(25/150/100 mg QD +
400 mg BID)

Lopinavir/ritonavir
400/100 mg BID






Ombitasvir/paritaprevir/
ritonavir
(25/150/100 mg QD) Lopinavir/ritonavir
400/100 mg BID





Inhibítory HCV proteázy Boceprevir 800 mg trikrát denne









Simeprevir 200 mg denne (ritonavir 100 mg BID)

Telaprevir 750 mg trikrát denne

Lopinavir: ↔
Ombitasvir: ↔

Paritaprevir:
AUC: ↑ 2,17-násobne Cmax: ↑ 2,04-násobne Ctrough: ↑ 2,36-násobne

(inhibícia CYP3A/efluxných transportérov)
Dasabuvir: ↔ Lopinavir: ↔
Ombitasvir: ↔

Paritaprevir:
AUC: ↑ 6,10-násobne Cmax: ↑ 4,76-násobne Ctrough: ↑ 12,33-násobne

(inhibícia CYP3A/efluxných transportérov)
Lopinavir: ↔ Boceprevir:
AUC: ↓ 45 %
Cmax: ↓ 50 % Cmin: ↓ 57 %

Lopinavir: AUC: ↓ 34 % Cmax: ↓ 30 % Cmin: ↓ 43 % Simeprevir:
AUC: ↑ 7,2-násobne Cmax: ↑ 4,7-násobne Cmin: ↑ 14,4-násobne Telaprevir:
AUC: ↓ 54 % Cmax: ↓ 53 % Cmin: ↓ 52 %

Lopinavir: ↔


Súbežné podávanie je kontraindikované.

Lopinavir/ritonavir 800/ 200 mg QD sa podával s ombitasvírom/ paritaprevirom/ritonavirom
s dasbuvirom alebo bez neho. Účinok na DAA a na lopinavir bol podobný
ako pri podávaní lopinaviru/ritonaviru 400/100 mg BID (pozri časť 4.3).


















Neodporúča sa súbežné podávanie
Kaletry a bocepreviru.









Neodporúča sa súbežné podávanie
Kaletry a simepreviru.



Neodporúča sa súbežné podávanie
Kaletry a telapreviru.

Rastlinné prípravky Ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum)



















Imunosupresíva Cyklosporín, sirolimus (rapamycín)
a takrolimus



Hypolipidemiká



Lopinavir:
koncentrácie sa môžu znížiť z dôvodu indukcie CYP3A rastlinným prípravkom ľubovníkom bodkovaným.

















Cyklosporín, sirolimus (rapamycín) a takrolimus: koncentrácie sa môžu zvýšiť na základe inhibície CYP3A lopinavirom/ritonavirom.



Rastlinné prípravky obsahujúce ľubovník bodkovaný sa nesmú kombinovať s lopinavirom
a ritonavirom. Ak pacient už užíva ľubovník bodkovaný, treba ukončiť
jeho užívanie a ak je to možné, zistiť
hladinu vírusu. Hladiny lopinaviru a ritonaviru sa po ukončení užívania ľubovníka bodkovaného môžu zvýšiť. Môže byť potrebné upraviť dávku Kaletry. Účinok indukcie pretrváva minimálne 2 týždne
od ukončenia podávania ľubovníka bodkovaného (pozri časť 4.3).
Bezpečné podávanie Kaletry sa preto
môže začať 2 týždne po ukončení liečby ľubovníkom bodkovaným.

Odporúča sa častejšie monitorovanie terapeutických koncentrácií, až kým nedôjde k stabilizácii plazmatických hladín týchto liekov.

Lovastatín a simvastatín Lovastatín, simvastatín:
výrazné zvýšenie plazmatických koncentrácií z dôvodu inhibície
CYP3A
lopinavirom/ritonavirom.

Atorvastatín Atorvastatín:
AUC: ↑ 5,9-násobne
Cmax: ↑ 4,7-násobne
z dôvodu inhibície CYP3A
lopinavirom/ritonavirom.



Rosuvastatín, 20 mg QD Rosuvastatín: AUC: ↑ 2-násobne Cmax: ↑ 5-násobne
Rosuvastatín sa len slabo
metabolizuje CYP3A4, napriek tomu však bolo pozorované
zvýšenie jeho plazmatickej koncentrácie. Mechanizmus
tejto interakcie môže vyplývať z inhibície transportných proteínov.

Pretože zvýšené koncentrácie inhibítorov HMG-CoA reduktázy môžu spôsobovať myopatiu vrátane rabdomyolýzy, kombinácia týchto liekov s Kaletrou je kontraindikovaná (pozri časť 4.3).
Kombinácia Kaletry s atorvastatínom sa neodporúča. Ak je užívanie atorvastatínu nevyhnutné, má sa podávať v najnižších možných dávkach za starostlivého monitorovania bezpečnosti (pozri časť 4.4).
Pri súbežnom podávaní Kaletry s rosuvastatínom je potrebná opatrnosť a má sa zvážiť zníženie dávky (pozri časť 4.4).

Fluvastatín alebo pravastatín






Opiáty

Fluvastatín, pravastatín: neočakáva sa žiadna klinicky relevantná interakcia. Pravastatín sa nemetabolizuje CYP450.
Fluvastatín sa čiastočne metabolizuje CYP2C9.

Ak je indikovaná liečba inhibítormi HMG-CoA reduktázy, odporúča sa fluvastatín alebo pravastatín.

Buprenorfín, 16 mg QD Buprenorfín: ↔ Úprava dávky nie je potrebná.

Metadón Metadón: ↓ Odporúča sa monitorovanie
plazmatických koncentrácií metadónu.
Perorálne kontraceptíva
Etinylestradiol Etinylestradiol: ↓ V prípade súbežného podávania Kaletry s kontraceptívami obsahujúcimi etinylestradiol (akýkoľvek typ kontraceptív, napr. perorálne alebo náplasť) sa majú použiť ďalšie metódy antikoncepcie.

Lieky na pomoc pri odvykaní od fajčenia
Bupropión Bupropión a jeho aktívny metabolit hydroxybupropión: AUC a Cmax ↓ ~50 %

Tento účinok môže byť spôsobený indukciou metabolizmu bupropiónu.


Ak je súbežné podávanie Kaletry
s bupropiónom nevyhnutné, má sa podávať za podrobného klinického monitorovania účinnosti bupropiónu a, napriek pozorovanej indukcii, bez prekročenia odporúčaného dávkovania.

Vazodilatanciá
Bosentan Lopinavir - ritonavir: plazmatické koncentrácie lopinaviru/ritonaviru sa môžu znížiť kvôli indukcii CYP3A4 bosentanom

Bosentan:
AUC: ↑ 5- násobne
Cmax: ↑ 6-násobne
Na začiatku, bosentan Cmin:
↑ približne 48-násobne
Z dôvodu inhibície CYP3A4
lopinavirom/ritonavirom.
Riociguáat Sérové koncentrácie môžu byť zvýšené v dôsledku inhibície CYP3A a P-gp lopinavirom/ritonavirom.



Podávanie Kaletry s bosentanom si vyžaduje opatrnosť.
Ak sa Kaletra podáva súbežne
s bosentanom, má sa monitorovať liečba HIV a pacienti majú byť
starostlivo sledovaní na toxicitu bosentanu, najmä v priebehu
1. týždňa súbežného podávania.






Súčasné podávanie riociguátu a Kaletry sa neodporúča (pozri časť 4.4 a súhrn charakteristických vlastností pre riociguát).

Iné lieky
Na základe známych metabolických profilov sa neočakávajú klinicky signifikantné interakcie medzi
Kaletrou a dapsonom, trimetoprimom/sulfametoxazolom, azitromycínom alebo flukonazolom.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
Pri rozhodovaní o podávaní antiretrovírusových látok na liečbu infekcie HIV tehotným ženám a zároveň pri znížení rizika vertikálneho prenosu HIV na novorodenca je všeobecne potrebné brať do úvahy tak údaje pochádzajúce zo skúšaní na zvieratách, ako aj klinické skúsenosti z podávania tehotným ženám, a to za účelom charakterizovania bezpečnosti pre plod.

Lopinavir/ritonavir bol hodnotený u viac ako 3000 žien počas gravidity vrátane viac ako 1000 počas prvého trimestra.

V rámci postmarketingového sledovania prostredníctvom registra “Antiretroviral Pregnancy
Registry“, zavedeného v januári 1989, nebolo hlásené zvýšené riziko vrodených chýb pri
sledovaní viac ako 1000 žien užívajúcich liek počas prvého trimestra gravidity. Prevalencia vrodených chýb po expozícii lopinaviru v ktoromkoľvek trimestri gravidity je porovnateľná s prevalenciou
u bežnej populácie. Nebol pozorovaný žiaden súbor príznakov vrodených chýb s možnou spoločnou etiológiou. Pri štúdiách na zvieratách sa preukázala reprodukčná toxicita (pozri časť 5.3). Na základe týchto údajov je riziko malformácií u ľudí nepravdepodobné. Lopinavir sa môže používať v gravidite,
ak je klinicky potrebný.

Dojčenie
Štúdie na potkanoch ukázali, že lopinavir sa vylučuje do mlieka. Nie je známe, či sa toto liečivo vylučuje do materského mlieka u ľudí. Všeobcne sa odporúča, aby matky infikované HIV za žiadnych
okolností nedojčili svoje deti, aby sa zabránilo prenosu HIV.

Fertilita
Štúdie na zvieratách nepreukázali žiadny vplyv na fertilitu. Údaje o vplyve lopinaviru/ritonaviru na plodnosť u ľudí nie sú dostupné.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacientov treba informovať, že počas liečby Kaletrou bola hlásená nauzea (pozri časť 4.8).

4.8 Nežiaduce účinky

a. Súhrnbezpečnostnéhoprofilu

Bezpečnosť Kaletry bola sledovaná u viac ako 2600 pacientov v II.-IV. fáze klinických skúšok. Viac
ako 700 z týchto pacientov užívalo dávku 800/200 mg (6 kapsúl alebo 4 tablety) raz denne. Okrem nukleozidových inhibítorov reverznej transkriptázy (NRTI) bola Kaletra v niektorých štúdiách
používaná v kombinácii s efavirenzom alebo nevirapínom.

Najčastejšími nežiaducimi udalosťami, súvisiacimi s liečbou Kaletrou, boli počas klinických skúšaní hnačka, nevoľnosť, vracanie, hypertriglyceridémia a hypercholesterolémia. Riziko výskytu hnačky môže byť vyššie pri podávaní Kaletry raz denne. Hnačka, nevoľnosť a vracanie sa môžu objaviť na začiatku liečby, kým hypertriglyceridémia a hypercholesterolémia sa môžu vyskytnúť neskôr. Liečbu si vyžadujúce nežiaduce udalosti viedli k predčasnému ukončeniu liečby u 7 % pacientov, zaradených do klinických skúšaní fázy II-IV.

Je dôležité uviesť, že boli hlásené prípady pankreatitídy u pacientov užívajúcich Kaletru vrátane tých, u ktorých sa vyvinula hypertriglyceridémia. Okrem toho bolo zriedkavo hlásené predĺženie PR intervalu počas terapie s Kaletrou (pozri časť 4.4).

b. Tabuľkovýzoznamnežiaducichreakcií

Nežiaduce reakcie z klinických skúšaní a postmarketingového sledovania u dospelých a pediatrických
pacientov:

Nasledujúce udalosti boli identifikované ako nežiaduce reakcie. Frekvenčná skupina zahŕňa všetky hlásené nežiaduce udalosti strednej až ťažkej intenzity, bez ohľadu na individuálne posúdenie kauzality. Nežiaduce reakcie sú uvedené podľa tried orgánových systémov. V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti: veľmi časté
(≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1000 až < 1/100) a neznáme (z dostupných údajov).

Nežiaduce účinky s neznámou frekvenciou boli identifikované počas postmarketingových sledovaní.


Nežiaduce účinky v klinických štúdiách a postmarketingových sledovaniach u dospelých pacientov

Trieda orgánových systémov Frekvencia Nežiaduca reakcia

Infekcie a nákazy Veľmi časté

Časté

Infekcie horných dýchacích ciest

Infekcie dolných dýchacích ciest, kožné infekcie vrátane celulitídy, folikulitídy
a furunkulózy

Poruchy krvi a lymfatického systému

Časté Anémia, leukopénia, neutropénia, lymfadenopatia

Poruchy imunitného systému Časté



Menej časté

Hypersenzitivita vrátane urtikárie a angioedému

Imunitný rekonštitučný zápalový syndróm

Poruchy endokrinného systému Menej časté Hypogonadizmus

Poruchy metabolizmu a výživy Časté




Menej časté
Psychické poruchy Časté

Menej časté
Poruchy nervového systému Časté




Menej časté

Poruchy glykémie vrátane diabetes mellitus, hypertriglyceridémia, hypercholesterolémia, pokles hmotnosti, znížená chuť do jedla

Zvýšenie hmotnosti, zvýšená chuť do jedla
Anxieta

Abnormálne sny, znížené libido
Bolesť hlavy (vrátane migrény), neuropatia (vrátane periférnej neuropatie), závraty, nespavosť

Cerebrovaskulárna príhoda, kŕče, poruchy chuti, strata chuti, tras

Poruchy oka Menej časté Porucha zraku
Poruchy ucha a labyrintu Menej časté Tinnitus, vertigo

Poruchy srdca a srdcovej činnosti

Menej časté Ateroskleróza, ako je infarkt myokardu, atrioventrikulárna blokáda, nedostatočnosť trojcípej chlopne

Poruchy ciev Časté

Menej časté

Hypertenzia

Hlboká žilová trombóza

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Veľmi časté

Časté

Hnačka, nevoľnosť

Pankreatitída1, vracanie, gastroezofageálna refluxná choroba, gastroenteritída a kolitída, bolesť brucha (hornej aj dolnej časti), abdominálna distenzia, dyspepsia, hemoroidy, flatulencia

Menej časté





Poruchy pečene a žlčových ciest Časté



Menej časté

Gastrointestinálna hemorágia vrátane
gastrointestinálneho vredu, duodenitída, gastritída a rektálna hemorágia, stomatitída
a ulcerácie v ústach, fekálna inkontinencia,
zápcha, sucho v ústach
Hepatitída vrátane zvýšenia AST, ALT a
GMT

Steatóza pečene, hepatomegália, cholangitída, hyperbilirubinémia

Poruchy kože a podkožného tkaniva









Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

Neznáme
Časté





Menej časté Neznáme Časté



Menej časté

Žltačka
Vyrážka vrátane makulopapulárnej vyrážky, dermatitída/exantém vrátane ekzému
a seboroickej dermatitídy, nočné potenie, svrbenie

Alopécia, kapilaritída, vaskulitída

Stevensov-Johnsonov syndróm, multiformný erytém
Myalgia, muskuloskeletálna bolesť vrátane artralgie a bolesti chrbta, poruchy svalov, ako sú slabosť a spazmy

Rabdomyolýza, osteonekróza

Poruchy obličiek a močových ciest
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Menej časté Zníženie klírensu kreatinínu, nefritída, hematúria
Časté Erektilná dysfunkcia, poruchy menštruácie - amenorea, menorágia
Časté Únava vrátane asténie

1Pozri časť 4.4: Pankreatitída a Lipidy

c. Popisvybranýchnežiaducichreakcií

Cushingov syndróm bol hlásený u pacientov, užívajúcich ritonavir a inhalačný alebo intranazálny
flutikazónpropionát; môže sa tiež vyskytnúť pri užívaní iných kortikosteroidov, metabolizovaných pomocou P450 3A, napr. budezonidu (pozri časť 4.4 a 4.5).

Pri používaní inhibítorov proteáz, najmä v kombinácii s nukleozidovými inhibítormi reverznej transkriptázy, bolo hlásené zvýšenie kreatínfosfokinázy (CPK), myalgia, myozitída a zriedkavo rabdomyolýza.

Metabolicképarametre
Počas antiretrovírusovej liečby sa môže zvýšiť telesná hmotnosť a hladiny lipidov a glukózy v krvi
(pozri časť 4.4).

U HIV-infikovaných pacientov s ťažkou imunodeficienciou môže v čase zahájenia kombinovanej antiretrovírusovej terapie (CART) vzniknúť zápalová reakcia na asymptomatické alebo reziduálne oportúnne infekcie. Boli hlásené aj autoimunitné poruchy (ako napr. Gravesova choroba), ale hlásená doba nástupu je variabilnejšia a môže sa vyskytnúť mnoho mesiacov po začatí liečby (pozri časť 4.4).

Boli hlásené prípady osteonekrózy, najmä u pacientov so všeobecne uznanými rizikovými faktormi, pokročilým HIV ochorením alebo dlhodobou expozíciou kombinovanej antiretrovírusovej terapii (CART). Ich frekvencia nie je známa (pozri časť 4.4).

d. Pediatrickápopulácia

U 2-ročných a starších detí je bezpečnostný profil podobný ako u dospelých (pozri tabuľku v časti b).

Hláseniepodozrenínanežiaducereakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

V súčasnosti existujú len obmedzené skúsenosti s akútnym predávkovaním Kaletry u ľudí.

Nežiaduce klinické prejavy, pozorované u psov boli salivácia, vracanie a hnačka/abnormálna stolica. Znaky toxicity pozorované u myší, potkanov alebo psov zahŕňali zníženú aktivitu, ataxiu, emaciáciu, dehydratáciu a tremor.

Neexistuje žiadne špecifické antidotum pri predávkovaní Kaletrou. Liečba predávkovania Kaletrou zahŕňa všeobecné podporné opatrenia vrátane monitorovania základných životných funkcií
a sledovania klinického stavu pacienta. Ak je to potrebné, je možné na odstránenie neabsorbovanej
látky vyvolať vracanie alebo vykonať gastrickú laváž. Na odstránenie neabsorbovaného liečiva sa môže podať živočíšne uhlie. Vzhľadom na to, že Kaletra sa pevne viaže na bielkoviny, je málo pravdepodobné, že by sa dialýzou odstránilo signifikantné množstvo liečiva.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antivirotiká na systémové použitie, antivirotiká na liečbu HIV infekcií, kombinácie, ATC kód: J05AR10

Mechanizmusúčinku
Antivírusový účinok Kaletry je vyvolaný lopinavirom. Lopinavir je inhibítor HIV-1 a HIV-2 proteáz. Inhibícia HIV proteázy zabraňuje štiepeniu gag-pol polyproteínu, čo vedie k produkcii nezrelých,
neinfekčných vírusov.

Účinkynaelektrokardiogram
QTcF interval bol hodnotený 10 meraniami počas 12 hodín na 3. deň v randomizovanej, placebom
a liečivom (moxifloxacín 400 mg raz denne) kontrolovanej prekríženej štúdií u 39 zdravých dospelých jedincov. Maximálne priemerné (95 % horný limit spoľahlivosti) rozdiely QTcF v porovnaní
s placebom boli 3,6 (6,3) pri dávke 400/100 mg LPV/r dvakrát denne a 13,1 (15,8) pri dávke
800/200 mg dvakrát denne, ktorá je vyššia ako terapeutická dávka. Indukované predĺženie QRS intervalu zo 6 ms na 9,5 ms vysokými dávkami lopinaviru/ritonaviru (800/200 mg dvakrát denne) prispieva k predĺženiu QT. Tieto dva režimy mali na 3. deň za následok expozície, ktoré boli približne

1,5 a 3-násobne vyššie ako expozície v rovnovážnom stave pri odporúčaných dávkach LPV/r raz denne alebo dvakrát denne. Žiadny jedinec nemal predĺženie QTcF o³60 ms oproti počiatočnému stavu alebo QTcF interval prevyšujúci potenciálne klinicky relevantnú prahovú hodnotu 500 ms.

U jedincov, ktorí dostávali lopinavir/ritonavir, bolo v tej istej štúdii na 3. deň pozorované aj mierne predĺženie PR intervalu. Priemerné zmeny oproti počiatočnému stavu PR intervalu boli v rozsahu od
11,6 ms do 24,4 ms v intervale 12 hodín po podaní dávky. Maximálny PR interval bol 286 ms a nezistila sa žiadna srdcová blokáda II. alebo III. stupňa (pozri časť 4.4).

Antivírusováaktivitainvitro
Antivírusová aktivita lopinaviru in vitro proti laboratórnym a klinickým HIV kmeňom bola vyhodnotená u akútne infikovaných lymfoblastických bunkových línií a lymfocytoch z periférnej krvi.
V neprítomnosti ľudského séra bola priemerná IC50 lopinaviru proti piatim rôznym laboratórnym kmeňom HIV-1 19 nM. V neprítomnosti a v prítomnosti 50 % ľudského séra bola priemerná IC50 lopinaviru proti HIV-1IIIB v MT4 bunkách 17 nM a 102 nM. V neprítomnosti ľudského séra bola priemerná IC50 lopinaviru 6,5 nM proti rôznym HIV-1 klinickým izolátom.

Rezistencia

In vitro selekcia rezistencie
V pokusoch in vitro boli selektované HIV-1 izoláty so zníženou citlivosťou na lopinavir. HIV-1 bol pasážovaný in vitro s lopinavirom samotným a s lopinavirom v kombinácii s ritonavirom v pomeroch koncentrácií, reprezentujúcich rozsah plazmatických pomerov koncentrácií pri terapii Kaletrou. Genotypová a fenotypová analýza vírusov, selektovaných pri tomto pasážovaní naznačuje, že prítomnosť ritonaviru v použitých pomeroch koncentrácií, neovplyvňuje merateľne selekciu vírusov, rezistentných na lopinavir. Celkovo, in vitro charakterizácia fenotypovej skríženej rezistencie medzi lopinavirom a inými inhibítormi proteáz nasvedčuje, že znížená citlivosť na lopinavir tesne korelovala so zníženou citlivosťou na ritonavir a indinavir, ale nekorelovala tesne so zníženou citlivosťou
na amprenavir, sachinavir a nelfinavir.

Analýza rezistencie u pacientov bez predchádzajúceho podávania ARV
V klinických skúšaniach s limitovaným množstvom analyzovaných izolátov nebola selekcia rezistencie na lopinavir pozorovaná u zatiaľ neliečených pacientov bez signifikantnej rezistencie na
proteázový inhibítor na začiatku liečby. Detailný popis klinických skúšaní, pozri ďalej.

Analýza rezistencie u pacientov s predchádzajúcim podávaním inhibítora proteázy
Selekcia rezistencie na lopinavir u pacientov, u ktorých zlyhala predchádzajúca liečba inhibítorom proteázy, sa skúmala analýzou pozdĺžnych izolátov u 19 subjektov s predchádzajúcou liečbou
inhibítorom proteázy v dvoch štúdiách fázy II a jednej štúdii fázy III, u ktorých došlo buď k neúplnej virologickej supresii alebo k obnovenej replikácii (rebound) vírusu po počiatočnej odpovedi na
Kaletru a u ktorých sa prejavil nárast in vitro rezistencie medzi východiskovým stavom a obnovenou replikáciou (definované ako vznik nových mutácií alebo 2-násobná zmena vo fenotypovej citlivosti na
lopinavir). Nárast rezistencie bol najčastejší u subjektov, ktorých východiskové izoláty mali niekoľko mutácií spojených s inhibítorom proteázy, ale < 40-násobne zníženú citlivosť na lopinavir na začiatku liečby. Najčastejšie vznikali mutácie V82A, I54V a M46I. Pozorovali sa tiež mutácie L33F, I50V
a V32I v kombinácii s I47V/A. V porovnaní s izolátmi na začiatku liečby malo 19 izolátov 4,3- násobné zvýšenie IC50 (od 6,2- do 43-násobného, v porovnaní s divokým typom vírusu).

Genotypové koreláty zníženej fenotypovej citlivosti na lopinavir pri vírusoch, selektovaných inými inhibítormi proteáz. Bola hodnotená antivírusová aktivita lopinaviru in vitro proti 112 klinickým izolátom, získaným od pacientov, u ktorých zlyhala terapia s jedným alebo viacerými inhibítormi proteáz. Medzi týmito izolátmi boli spojené so zníženou in vitro citlivosťou na lopinavir nasledovné mutácie HIV proteázy: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V a L90M. Medián EC50 lopinaviru proti izolátom s 0 - 3, 4 - 5, 6 - 7 a 8 - 10 mutáciami vo vyššie uvedených polohách aminokyselín bol 0,8; 2,7; 13,5 a 44,0-krát vyšší ako EC50

proti divokému typu HIV. Všetkých 16 vírusov, ktoré vykazovali > 20-násobnú zmenu v citlivosti, mali mutácie v polohách 10, 54, 63 plus 82 a/alebo 84. Navyše obsahovali medián 3 mutácií aminokyselín v polohách 20, 24, 46, 53, 71 a 90. U pacientov s predchádzajúcou liečbou inhibítorom proteázy, ktorí dostávali Kaletru, sa okrem mutácií opísaných vyššie zaznamenali v izolátoch
s obnovenou replikáciou mutácie V32I a I47A so zníženou citlivosťou na lopinavir A u pacientov liečených Kaletrou sa zaznamenali v izolátoch s obnovenou replikáciou mutácie I47A a L76V so
zníženou citlivosťou na lopinavir.

Závery, týkajúce sa relevancie jednotlivých mutácií alebo mutačných vzorcov sa môžu pri získavaní dodatočných údajov ďalej meniť, pre analýzu výsledkov rezistenčných testov sa preto odporúča zoznámiť sa vždy so súčasnými interpretáciami.

Antivírusová aktivita Kaletry u pacientov, u ktorých zlyhala terapia inhibítorom proteázy
U 56 pacientov, u ktorých predtým zlyhala liečba s viacerými inhibítormi proteáz, sa študoval klinický význam zníženej in vitro citlivosti lopinaviru hodnotením virologickej odpovede na terapiu Kaletrou,
s ohľadom na pôvodný vírusový genotyp a fenotyp. EC50 lopinaviru proti 56 pôvodným vírusovým izolátom bola 0,6 až 96-násobne vyššia ako EC50 proti divokému typu HIV. Po 48 týždňoch liečby Kaletrou, efavirenzom a nukleozidovými inhibítormi reverznej transkriptázy sa pozoroval výskyt plazmatickej HIV RNA £ 400 kópií/ml u 93 % (25/27), 73 % (11/15) a 25 % (2/8) pacientov
s < 10-násobným, 10 až 40-násobným a > 40-násobným znížením citlivosti na lopinavir oproti pôvodnému stavu. Okrem toho bola pozorovaná virologická odpoveď u 91 % (21/23), 71 % (15/21)
a 33 % (2/6) pacientov s 0 - 5, 6 - 7 a 8 – 10 mutáciami z vyššie uvedených mutácií v HIV proteáze,
ktoré boli spojené so zníženou in vitro citlivosťou na lopinavir. Keďže títo pacienti neboli predtým vystavení účinku Kaletry alebo efavirenzu, za časť z týchto odpovedí môže byť zodpovedná
antivírusová aktivita efavirenzu, najmä u pacientov s vírusom vysoko rezistentným na lopinavir. Táto
štúdia neobsahovala kontrolnú skupinu pacientov, ktorí neužívali Kaletru.

Skríženárezistencia
Účinok iných inhibítorov proteázy proti izolátom, ktoré vyvolali nárast rezistencie na lopinavir po podávaní Kaletry u pacientov s predchádzajúcou liečbou inhibítorom proteázy: Prítomnosť skríženej rezistencie na iné inhibítory proteázy sa analyzovala v 18 izolátoch s obnovenou replikáciou, ktoré preukázali rozvoj rezistencie na lopinavir počas 3 štúdií fázy II a jednej štúdie fázy III s Kaletrou
u pacientov s predchádzajúcou liečbou inhibítorom proteázy. V porovnaní s divokým typom vírusu bolo priemerné zvýšenie IC50 lopinaviru v 18 východiskových izolátoch 6,9-násobné a 63-násobné v izolátoch s obnovenou replikáciou. Vo všeobecnosti sa izoláty s obnovenou replikáciou buď nezmenili (ak boli skrížene rezistentné na začiatku liečby) alebo vyvinuli významú skríženú
rezistenciu na indinavir, sachinavir a atazanavir. Zaznamenali sa mierne zníženia účinku amprenaviru s priemerným zvýšením IC50 od 3,7-násobného vo východiskových izolátoch do 8-násobného
v izolátoch s obnovenou replikáciou. V porovnaní s divokým typom vírusu mali izoláty s nezmenenou citlivosťou na tipranavir priemerné zvýšenie IC50 na začiatku 1,9-násobné a izoláty s obnovenou replikáciou 1,8–násobné. Dodatočné informácie o užívaní tipranaviru vrátane genotypových prediktorov odpovede pri liečbe infekcie HIV-1 rezistentnej na lopinavir, pozri súhrn charakteristických vlastností Aptivisu.

Klinickévýsledky
Účinky Kaletry (v kombinácii s inými antiretrovírusovými látkami) na biologické markery (plazmatické hladiny HIV RNA a počet CD4+ T-buniek) boli sledované v kontrolovaných štúdiách Kaletry, trvajúcich 48 až 360 týždňov.

Použitie u dospelých

Pacienti bez predchádzajúcej antiretrovírusovej terapie

Štúdia M98-863 bola randomizovaná, dvojito zaslepená skúška so 653 pacientmi bez predchádzajúcej antiretrovírusovej liečby, v ktorej sa porovnávala Kaletra (400/100 mg dvakrát denne) s nelfinavirom (750 mg trikrát denne) plus stavudín a lamivudín. Priemerná východisková hodnota počtu CD4+ T- buniek bola 259 buniek/mm3 (rozpätie: 2 až 949 buniek/mm3) a priemerná východisková hodnota plazmatickej HIV-1 RNA bola 4,9 log10 kópií/ml (rozpätie: 2,6 až 6,8 log10 kópií/ml).

Tabuľka 1


Výsledky v 48. týždni: skúšanie M98-863

Kaletra (N=326) Nelfinavir (N=327)
HIV RNA < 400 kópií/ml* 75 % 63 % HIV RNA < 50 kópií/ml*† 67 % 52 % Priemerný nárast počtu CD4+

T-buniek (bunky/mm3) oproti
východiskovej hodnote

207 195

* intent-to-treat analýza, kde sa pacienti s chýbajúcimi hodnotami považujú za pacientov s virologickým zlyhaním
† p < 0,001

Stotrinásť pacientov liečených nelfinavirom a 74 pacientov liečených lopinavirom/ritonavirom malo počas liečby v týždňoch 24 až 96 viac ako 400 kópií HIV RNA/ml. Z toho sa mohli použiť na testovanie rezistencie izoláty od 96-tich pacientov liečených nelfinavirom a 51 pacientov liečených lopinavirom/ritonavirom. Rezistencia na nelfinavir, definovaná ako prítomnosť D30N alebo L90M mutácií proteázy, bola pozorovaná u 41/96 (43 %) pacientov. Rezistencia na lopinavir, definovaná ako prítomnosť akejkoľvek primárnej mutácie alebo mutácie aktívneho miesta proteázy (pozri vyššie), sa pozorovala u 0/51 (0 %) pacientov. Chýbanie rezistencie na lopinavir bolo potvrdené fenotypovými analýzami.

Štúdia M05-730 bola randomizovaná, otvorená, multicentrická štúdia porovnávajúca liečbu Kaletrou
800/200 mg raz denne spolu s tenofovirom DF a emtricitabínom a liečbu Kaletrou 400/100 mg dvakrát denne spolu s tenofovirom DF a emtricitabínom u 664 pacientov bez predchádzajúcej
antiretrovírusovej liečby. Vzhľadom na farmakokinetickú interakciu medzi Kaletrou a tenofovirom (pozri časť 4.5) nemusia byť výsledky tejto štúdie striktne extrapolovateľné v prípade, že sa používa iný základný režim s Kaletrou. Pacienti boli randomizovaní v pomere 1:1 a dostávali buď Kaletru
800/200 mg raz denne (n = 333) alebo Kaletru 400/100 mg dvakrát denne (n = 331). Ďalšie rozdelenie v rámci každej skupiny bolo 1:1 (tablety a mäkké kapsuly). Pacienti dostávali buď tablety alebo
mäkké kapsuly počas 8 týždňov, potom bola všetkým pacientom podávaná tabletová lieková forma raz denne alebo dvakrát denne až do ukončenia štúdie. Pacienti dostávali emtricitabín 200 mg raz denne
a tenofovir DF 300 mg raz denne. V protokole definovaná non-inferiorita dávkovania raz denne
v porovnaní s dávkovaním dvakrát denne bola preukázaná, ak dolná hranica 95% intervalu spoľahlivosti pre rozdiel v pomere reagujúcich subjektov (raz denne mínus dvakrát denne) vylúčila
-12 % v 48. týždni. Priemerný vek zaradených pacientov bol 39 rokov (rozpätie: 19 až 71); 75 % bolo kaukazskej rasy a 78 % bolo mužov. Priemerná východisková hodnota počtu CD4+ T-buniek bola 216 buniek/mm3 (rozpätie: 20 až 775 buniek/mm3) a priemerná východisková hodnota HIV-1 RNA
v plazme bola 5,0 log10 kópií/ml (rozpätie: 1,7 až 7,0 log10 kópií/ml).

Tabuľka 2


Virologická odpoveď subjektov skúšania v 48. týždni a v 96. týždni

48. týždeň 96. týždeň

Raz denne Dvakrát denne

Rozdiel
[95 % IS]

Raz denne Dvakrát denne

Rozdiel
[95 % IS]

NC = zlyhanie 257/333

(77,2 %)

251/331

(75,8 %)

1,3 %

[-5,1; 7,8]

216/333

(64,9 %)

229/331

(69,2 %)

-4,3 %

[-11,5; 2,8]

Pozorované
hodnoty

257/295

(87,1 %)

250/280

(89,3 %)

-2,2 %

[-7,4; 3,1]

216/247

(87,4 %)

229/248

(92,3 %)

-4,9 %

[-10,2; 0,4]

Priemerný
nárast počtu CD4+ T- buniek (bunky/mm3) oproti východiskovej hodnote

186 198 238 254

Počas 96. týždňa boli k dispozícii výsledky testov genotypovej rezistencie od 25 pacientov užívajúcich
liek raz denne a 26 pacientov užívajúcich liek 2-krát denne, ktorí mali nekompletnú virologickú odpoveď. V skupine pacientov, užívajúcich liek raz denne sa rezistencia na lopinavir nepozorovala
u žiadneho pacienta a v skupine pacientov, užívajúcich liek 2-krát denne sa u 1 pacienta so
signifikantnou rezistenciou na inhibítor proteázy na začiatku liečby pozorovala aj rezistencia na lopinavir v skúšaní.

Pretrvávajúca virologická odpoveď na Kaletru (v kombinácii s nukleozidovými/nukleotidovými inhibítormi reverznej transkriptázy) bola pozorovaná aj v malej štúdii fázy II (M97-720) počas 360 týždňov liečby. V štúdii bolo pôvodne Kaletrou liečených 101 pacientov (vrátane 51 pacientov, ktorí dostávali 400/100 mg dvakrát denne a 49 pacientov, ktorí dostávali buď 200/100 mg dvakrát denne alebo 400/200 mg dvakrát denne). Všetci pacienti medzi týždňom 48 a týždňom 72 prešli do otvorenej fázy štúdie Kaletry s dávkou 400/100 mg dvakrát denne. Štúdiu prerušilo 39 pacientov (39 %) vrátane
16 (16 %) prerušení kvôli nežiaducim udalostiam, z ktorých jedno bolo spojené s úmrtím. Štúdiu ukončilo 61 pacientov (odporúčanú dávku 400/100 mg dvakrát denne dostalo počas štúdie
35 pacientov).

Tabuľka 3

Výsledky v 360. týždni: skúšanie M97-720



Kaletra (N=100)

HIV RNA < 400 kópií/ml 61 % HIV RNA < 50 kópií/ml 59 %

Priemerný nárast počtu CD4+ T-buniek (bunky/mm3) oproti východiskovej hodnote

501

Počas 360 týždňov liečby bola úspešne vykonaná genotypová analýza vírusových izolátov u 19 z 28
pacientov s potvrdenou HIV RNA v počte viac ako 400 kópií/ml, pričom neboli odhalené žiadne mutácie primárneho alebo aktívneho miesta proteázy (aminokyseliny na pozíciách 8, 30, 32, 46, 47,
48, 50, 82, 84 a 90) alebo fenotypová rezistencia proteázového inhibítora.

Pacienti s predchádzajúcou antiretrovírusovou terapiou

M06-802 bola randomizovaná otvorená štúdia, v ktorej sa porovnávala bezpečnosť, znášanlivosť a antivírusová aktivita tabliet lopinaviru/ritonaviru v dávkovaní jedenkrát denne a dvakrát denne
u 599 pacientov s detegovateľnou vírusovou záťažou počas užívania ich súčasnej antivírusovej liečby. Pacienti sa predtým neliečili lopinavirom/ritonavirom. Pacienti boli náhodne vybraní v pomere 1:1 na liečbu lopinavirom/ritonavirom v dávke 800/200 mg jedenkrát denne (n = 300) alebo na liečbu
lopinavirom/ritonavirom v dávke 400/100 mg dvakrát denne (n = 299). Pacienti dostávali minimálne dva nukleozidové/nukleotidové inhibítory reverznej transkriptázy, ktoré vybral skúšajúci. Zaradená
populácia mala stredne veľkú skúsenosť s PI, pričom viac ako polovica pacientov nikdy predtým nedostávala PI a približne 80 % pacientov malo vírusový kmeň s menej ako 3 mutáciami PI. Priemerný vek zaradených pacientov bol 41 rokov (rozpätie: 21 až 73); 51 % bolo kaukazskej rasy a
66 % bolo mužov. Priemerný východiskový počet CD4+ T-buniek bol 254 buniek/mm3 (rozpätie: 4 až
952 buniek/mm3) a priemerná východisková hodnota HIV-1 RNA v plazme bola 4,3 log10 kópií/ml
(rozpätie: 1,7 až 6,6 log10 kópií/ml). Asi 85 % pacientov malo vírusovú záťaž < 100 000 kópií/ml.

Tabuľka 4


Virologická odpoveď subjektov skúšania v 48. týždni skúšania 802

Raz denne Dvakrát denne


Rozdiel
[95 % IS]

NC = zlyhanie 171/300 (57 %)
Pozorované hodnoty 171/225 (76,0 %)

161/299 (53,8 %)
161/223 (72,2 %)

3,2 %
[-4,8 %, 11,1 %]
3,8 %
[-4,3 %, 11,9 %]

Priemerný nárast počtu CD4+ T-buniek (bunky/mm3) oproti východiskovej hodnote

135 122

Počas 48. týždňa boli k dispozícii výsledky testov genotypovej rezistencie od 75 pacientov užívajúcich
liek raz denne a 75 pacientov užívajúcich liek 2-krát denne, ktorí mali nekompletnú virologickú odpoveď. V skupine pacientov, užívajúcich liek raz denne sa u 6/75 (8 %) pacientov pozorovali novoobjavené primárne mutácie proteázových inhibítorov (kodóny 30, 32, 48, 50, 82, 84, 90), rovnako ako u 12/77 (16 %) pacientov zo skupiny, užívajúcej liek 2-krát denne.

Pediatrické použitie

M98-940 bola otvorená štúdia s tekutou formou Kaletry u 100 pediatrických pacientov, predtým neliečených (44 %) alebo liečených (56 %) antiretrovírusovou liečbou. Žiaden z pacientov nebol predtým liečený nenukleozidovým inhibítorom reverznej transkriptázy. Pacienti boli randomizovaní do skupín s 230 mg lopinaviru/57,5 mg ritonaviru na m2 alebo 300 mg lopinaviru/7 mg ritonaviru
na m2. Pacienti bez predchádzajúcej liečby užívali aj nukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy. Pacienti s predchádzajúcou liečbou užívali nevirapín s jedným až dvomi nukleozidovými inhibítormi
reverznej transkriptázy. Bola hodnotená bezpečnosť, účinnosť a farmakokinetický profil oboch
dávkovacích režimov po 3 týždňoch terapie u každého pacienta. Následne všetci pacienti pokračovali v liečbe s dávkou 300/75 mg na m2. Priemerný vek pacientov bol 5 rokov (rozmedzie od 6 mesiacov do 12 rokov), z čoho malo 14 pacientov menej ako 2 roky a 6 pacientov jeden rok alebo menej. Priemerný počet CD4+ T-buniek pred začiatkom liečby bol 838 buniek/mm3 a priemerný počet HIV-1
RNA v plazme 4,7 log10 kópií/ml.

Tabuľka 5

Výsledky v 48. týždni: skúšanie M98-940

Bez predchádzajúvej



S predchádzájúcou

antiretrovírusovej liečby
(N=44)

antiretrovírusovou liečbou
(N=56)

HIV RNA < 400 kópií/ml 84 % 75 % Priemerný nárast počtu CD4+

T-buniek (bunky/mm3) oproti
východiskovej hodnote

404 284

KONCERT/PENTA 18 je prospektívna, multicentrická, randomizovaná, otvorená štúdia, ktorá
hodnotila farmakokinetický profil, účinnosť a bezpečnosť podávania tabliet lopinaviru/ritonaviru
100 mg/25 mg dávkovaných na základe telesnej hmotnosti dvakrát denne v porovnaní s podávaním jedenkrát denne ako súčasť kombinovanej antiretrovírusovej terapie (cART) u HIV-1 infikovaných
detí s virologickou supresiou (n = 173). Deti mohli byť zaradené do štúdie, ak boli vo veku
< 18 rokov, mali telesnú hmotnosť ≥ 15 kg, dostávali terapiu cART, ktorá zahŕňala lopinavir/ritonavir, mali < 50 kópií HIV-1 ribonukleovej kyseliny (RNA)/ml počas najmenej 24 týždňov a boli schopné prehĺtať tablety. V 48. týždni bola účinnosť a bezpečnosť dávkovania tabliet lopinavir/ritonavir
100 mg/25 mg dvakrát denne u detskej populácie (n = 87) v súlade so zisteniami o účinnosti
a bezpečnosti v predchádzajúcich štúdiách u dospelých a pediatrických pacientoch s podávaním lopinaviru/ritonaviru dvakrát denne. Percento pacientov, u ktorých sa potvrdila obnovená replikácia
vírusu > 50 kópií/ml počas 48 týždňov sledovania bolo vyššie u pediatrických pacientov užívajúcich tablety lopinaviru/ritonaviru jedenkrát denne (12 %) ako u pacientov, ktorí dostávali dávku dvakrát
denne (8 %, p = 0,19), najmä z dôvodu nižšieho dodržiavania liečby v skupine s liečbou jedenkrát
denne. Údaje o účinnosti v prospech režimu dávkovania dvakrát denne sú potvrdené rozdielom vo farmakokinetických parametroch, ktoré sú významne v prospech režimu dvakrát denne (pozri časť
5.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické vlastnosti lopinaviru, podávaného súbežne s ritonavirom, boli hodnotené u zdravých dospelých dobrovoľníkov aj u HIVinfikovaných pacientov. Neboli pozorované žiadne zásadné
rozdiely medzi týmito skupinami. Lopinavir je v podstate kompletne metabolizovaný CYP3A.
Ritonavir inhibuje metabolizmus lopinaviru, čím zvyšuje plazmatické hladiny lopinaviru. V rôznych štúdiách viedlo podávanie Kaletry v dávke 400/100 mg dvakrát denne k priemernej rovnovážnej plazmatickej koncentrácii lopinaviru 15 až 20-násobne vyššej, ako bola koncentrácia ritonaviru u HIV infikovaných pacientov. Plazmatické hladiny ritonaviru predstavovali menej ako 7 % hladín, ktoré sa dosiahli pri dávke ritonaviru 600 mg dvakrát denne. Antivírusová EC50 lopinaviru in vitro je približne
10-násobne nižšia ako EC50 ritonaviru. Antivírusový účinok Kaletry je teda spôsobený lopinavirom.

Absorpcia
Viacnásobné podávanie 400/100 mg Kaletry dvakrát denne počas 2 týždňov bez obmedzenia jedla viedlo k priemernej maximálnej plazmatickej koncentrácii (Cmax) lopinaviru ± SD 12,3 ± 5,4 mg/ml, ktorá sa dosahovala približne 4 hodiny po podaní. Priemerná minimálna koncentrácia v rovnovážnom stave pred prvou rannou dávkou bola 8,1 ± 5,7 mg/ml. Priemerná AUC lopinaviru pri 12-hodinovom dávkovacom intervale bola 113,2 ± 60,5 mg·h/ml. Absolútna biologická dostupnosť lopinaviru
v kombinovanom prípravku s ritonavirom u ľudí nebola stanovená.

Účinkypotravynaperorálnuabsorpciu
Podanie jednorazovej dávky 400/100 mg tabliet Kaletry po jedle (s vysokým obsahom tuku, 872 kcal, z toho 56 % tuk) v porovnaní s podaním nalačno sa nespájal so signifikantnými zmenami v Cmax
a AUCinf. Preto sa tablety Kaletry môžu užívať s jedlom alebo bez jedla. Ukázalo sa, že bez ohľadu na

stav príjmu potravy majú tablety Kaletry v porovnaní s mäkkými kapsulami Kaletry menšiu farmakokinetickú variabilitu.

Distribúcia
V rovnovážnom stave je väzba lopinaviru na sérové proteíny približne 98 - 99 %. Lopinavir sa viaže na alfa-1 kyslý glykoproteín (AAG) aj na albumín, avšak má vyššiu afinitu pre AAG. V rovnovážnom
stave zostáva väzba lopinaviru na proteíny konštantná v sledovanom rozsahu koncentrácií po podaní
400/100 mg Kaletry dvakrát denne a je podobná u zdravých dobrovoľníkov aj HIV-pozitívnych pacientov.

Biotransformácia
Pokusy in vitro s ľudskými hepatálnymi mikrozómami naznačujú, že lopinavir je primárne metabolizovaný oxidatívnou cestou. Lopinavir je extenzívne metabolizovaný hepatálnym
cytochrómovým systémom P450, takmer výlučne izoenzýmom CYP3A. Ritonavir je silným inhibítorom CYP3A, čím inhibuje metabolizmus lopinaviru a vedie k zvýšeným plazmatickým hladinám lopinaviru. V štúdii s 14C-lopinavirom u ľudí sa ukázalo, že 89 % plazmatickej rádioaktivity po jednorazovej 400/100 mg dávke Kaletry tvorí materské liečivo. U ľudí bolo identifikovaných minimálne 13 oxidatívnych metabolitov lopinaviru. Epimerický pár 4-oxo a 4-hydroxymetabolitu je hlavným metabolitom s antivírusovou aktivitou, ale predstavuje len nepatrné množstvo z celkovej plazmatickej rádioaktivity. Bolo dokázané, že ritonavir indukuje metabolické enzýmy, čo vedie
k indukcii jeho vlastného metabolizmu a pravdepodobne aj k indukcii metabolizmu lopinaviru. Koncentrácie lopinaviru pred podaním ďalšej dávky klesajú počas viacnásobného podávania
a stabilizujú sa približne po 10 dňoch až 2 týždňov.

Eliminácia
Po 400/100 mg dávke 14C-lopinaviru/ritonaviru sa dostane približne 10,4 ± 2,3 % podanej dávky 14C- lopinaviru do moču a 82,6 ± 2,5 % do stolice. Nezmenený lopinavir sa dostane v množstve približne
2,2 % podanej dávky do moču a 19,8 % do stolice. Po viacnásobnej dávke je menej ako 3 % dávky
lopinaviru vylučovanej močom v nezmenenej forme. Účinný polčas (pomer maximálnej a minimálnej hladiny) lopinaviru pri 12-hodinovom dávkovacom intervale je priemerne 5-6 hodín a zdanlivý perorálny klírens (CL/F) lopinaviru je 6 až 7 l/h.

Dávkovanie raz denne: Hodnotila sa farmakokinetika Kaletry podávanej raz denne HIV-infikovaným subjektom bez predchádzajúcej antiretrovírusovej liečby. Kaletra 800/200 mg sa podávala
v kombinácii s emtricitabínom 200 mg a tenofovirom DF 300 mg v dávkovacom režime raz denne. Pri
viacnásobnom podaní 800/200 mg Kaletry raz denne počas 2 týždňov bez obmedzenia jedla (n = 16) bola priemerná maximálna plazmatická koncentrácia (Cmax) lopinaviru ± SD 14,8 ± 3,5 μg/ml, ktorá sa dosahovala približne 6 hodín po podaní. Priemerná minimálna koncentrácia v rovnovážnom stave pred podaním rannej dávky bola 5,5 ± 5,4 μg/ml. AUC lopinaviru pri 24-hodinovom dávkovacom intervale bola v priemere 206,5 ± 89,7 μg·h/ml.

V porovnaní s dávkovacím režimom dvakrát denne je podávanie raz denne spojené s redukciou hodnôt
Cmin/Ctrough približne o 50 %.

Špeciálne skupiny pacientov

Pediatrickí pacienti
Existujú len obmedzené farmakokinetické údaje u detí mladších ako 2 roky. Farmakokinetika Kaletry
100/25 mg tablety podávanej dvakrát denne v dávkach založených na telesnej hmotnosti bez nevirapínu bola študovaná celkovo u 53 pediatrických pacientov. Priemerná AUC lopinaviru
v rovnovážnom stave bola 112,5 ± 37,1 mg·h/ml, Cmax 12,4 ± 3,5 mg/ml a C12 5,71 ± 2,99 mg/ml. Pri dávkach dvakrát denne založených na telesnej hmotnosti bez nevirapínu sa dosiahli plazmatické koncentrácie podobné ako u dospelých pacientov, ktorí dostávali 400/100 mg dvakrát denne bez neviparínu.

Pohlavie, rasa a vek
Farmakokinetika Kaletry nebola študovaná u starších ľudí. U dospelých pacientov neboli pozorované žiadne rozdiely vo farmakokinetike vo vzťahu k veku a pohlaviu. Nezistili sa farmakokinetické rozdiely v závislosti od rasy.

Gravidita a popôrodné obdobie
V otvorenej farmakokinetickej štúdii dostávalo 12 HIV-infikovaných gravidných žien, ktoré boli na začiatku štúdie v menej ako 20. týždni gravidity a boli na antiretrovírusovej liečbe, dávku
lopinavir/ritonavir 400 mg/100 mg (dve tablety 200/50 mg) až do 30. týždňa gravidity. Od 30. týždňa
gravidity sa dávka zvýšila na 500/125 mg (dve tablety 200/50 mg a jedna tableta 100/25 mg) dvakrát denne až do 2. týždňa po pôrode. Plazmatické koncentrácie lopinaviru boli merané počas štyroch
12-hodinových časových úsekov, a to v priebehu druhého trimestra (20. – 24. týždeň gravidity),
v treťom trimestri pred zvýšením dávky (30. týždeň gravidity), v treťom trimestri po zvýšení dávky
(32. týždeň gravidity) a v 8. týždni po pôrode. Zvýšenie dávky neviedlo k signifikantnému zvýšeniu plazmatických koncentrácií lopinaviru.

V ďalšej otvorenej farmakokinetickej štúdii dostávalo 19 HIV-infikovaných gravidných žien dávku lopinavir/ritonavir 400/100 mg dvakrát denne ako súčasť kombinovanej antiretrovírusovej liečby počas gravidity od doby pred počatím. Séria krvných vzoriek bola odobratá pred podaním dávky
a v intervaloch v priebehu 12 hodín v 2. a 3. trimestri, pri pôrode, a 4 - 6 týždňov po pôrode (u žien,
ktoré pokračovali v liečbe po pôrode) na farmakokinetickú analýzu hladín celkového a voľného lopinaviru.

Farmakokinetické údaje u HIV-1 infikovaných gravidných žien, užívajúcich tablety lopinavir/ritonavir
400/100 mg dvakrát denne sú uvedené v tabuľke 6 (pozri časť 4.2).

Tabuľka 6

Priemerné (% CV) farmakokinetické parametre lopinaviru v rovnovážnom stave u HIV-infikovaných gravidných žien

Pharmacokinetický parameter


2. trimester n = 17*


3. trimester n = 23

Popôrodné obdobie
n = 17**

AUC0-12 μg·h/ml 68,7 (20,6) 61,3 (22,7) 94,3 (30,3) Cmax 7,9 (21,1) 7,5 (18,7) 9,8 (24,3)
Cpred podaním dávky μg/ml 4,7 (25,2) 4,3 (39,0) 6,5 (40,4)
* n = 18 pre Cmax
** n = 16 pre Cpred podaním dávky

Renálna insuficiencia
Farmakokinetika Kaletry nebola študovaná u pacientov s renálnou insuficienciou, avšak keďže renálny klírens lopinaviru je nepatrný, zníženie celkového klírensu u pacientov s renálnou insuficienciou sa neočakáva.

Hepatálna insuficiencia
Farmakokinetické parametre lopinaviru v rovnovážnom stave u HIV-infikovaných pacientov
s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene boli porovnávané s parametrami zistenými u HIV-infikovaných pacientov s normálnou funkciou pečene, v štúdii s viacnásobnými dávkami
lopinaviru/ritonaviru 400/100 mg dvakrát denne. Bol pozorovaný približne 30 % nárast v celkových koncentráciách lopinaviru, nepredpokladá sa však, že je klinicky významný (pozri časť 4.2 ).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Štúdie toxicity po opakovanom podávaní u hlodavcov a psov identifikovali ako cieľové orgány pečeň, obličky, štítnu žľazu, slezinu a cirkulujúce erytrocyty. Pečeňové zmeny poukazujú na bunkový opuch
s fokálnou degeneráciou. Zatiaľ čo expozícia, vyvolávajúca tieto zmeny, bola porovnateľná alebo
nižšia než klinická expozícia u ľudí, dávkovanie u zvierat bolo viac ako šesťkrát väčšie než sú odporúčané klinické dávky. U myší bola preukázaná mierna tubulárna degenerácia obličiek
pri minimálne dvojnásobnej expozícii ako je odporúčaná u ľudí; u potkanov a psov neboli obličky
ovplyvnené. Znížená hladina sérového tyroxínu viedla k zvýšenému uvoľňovaniu TSH s následnou folikulárnou bunkovou hypertrofiou v štítnej žľaze potkanov. Tieto zmeny boli reverzibilné
po ukončení podávania liečiva a neboli prítomné u myší a psov. Coombs negatívna anizocytóza a poikilocytóza boli pozorované u potkanov, nie však u myší alebo u psov. Zväčšenie sleziny
s histiocytózou bolo pozorované u potkanov, nie však u ostatných druhov. Zvýšenie sérového
cholesterolu bolo zistené u hlodavcov, ale nie u psov, zatiaľ čo triglyceridy boli zvýšené iba u myší.

Počas štúdií in vitro boli inhibované klonované ľudské srdcové draslíkové kanály (HERG) 30 % pri najvyšších testovaných koncentráciách lopinaviru/ritonaviru, ktoré zodpovedali expozícii 7- násobku celkovej a 15-násobku maximálnych plazmatických koncentrácií lopinaviru, dosiahnutých
u ľudí pri maximálnych odporúčaných terapeutických dávkach. Pre porovnanie podobné koncentrácie lopinaviru/ritonaviru nespôsobovali oneskorenie repolarizácie v srdcových Purkyňových vláknach psa.
Nižšie koncentrácie lopinaviru/ritonaviru nespôsobovali významnú blokádu draslíkového vstupu (HERG). Štúdie tkanivovej distribúcie, vykonané na potkanoch, nesvedčia o významnej retencii liečiva v srdci; 72-hodinová AUC v srdci bola približne 50 % nameranej plazmatickej AUC. Preto je
opodstatnené sa domnievať, že hladiny lopinaviru v srdci nebudú signifikantne vyššie ako plazmatické hladiny.

U psov boli na elektrokardiograme pozorované prominujúce vlny U spolu s predĺženým intervalom
PR a bradykardiou. Predpokladá sa, že tieto účinky boli spôsobené elektrolytovou nerovnováhou.

Klinický význam týchto predklinických údajov nie je známy, avšak potenciálne účinky tohto lieku na srdce u ľudí nie je možné vylúčiť (pozri aj časti 4.4 a 4.8).

U potkanov bola pri podávaní dávok toxických pre matku pozorovaná embryotoxicita (potraty, znížená životnosť plodov, znížená telesná hmotnosť plodov, zvýšená frekvencia odchýlok kostry) a toxicita pri postnatálnom vývoji (znížené prežívanie mláďat). Systémová expozícia lopinaviru/ritonaviru v dávkach toxických pre matku a vývoj plodu bola nižšia než zamýšľaná terapeutická expozícia u ľudí.

Dlhodobé štúdie, sledujúce karcinogenitu lopinaviru/ritonaviru u myší ukázali negenotoxickú mitogénnu indukciu pečeňových tumorov. Toto riziko je všeobecne považované za málo významné pre ľudí.

Pri štúdiách na karcinogenitu u potkanov sa nevyskytli žiadne tumorogénne nálezy. V súbore testov in vitro a in vivo vrátane Amesovho testu bakteriálnej reverznej mutácie, testu myšieho lymfómu, myšieho mikrojadrového testu a testu chromozomálnych aberácií ľudských lymfocytov nebolo zistené, že by lopinavir/ritonavir bol mutagénny alebo klastogénny.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Tableta obsahuje: kopovidón sorbitánlaurát
koloidný oxid kremičitý bezvodý nátriumstearylfumarát

Filmovýobal: polyvinylalkohol oxid titaničitý mastenec
makrogol 3350 (polyetylénglykol 3350)
žltý oxid železitý E172

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Fľaše z polyetylénu s vysokou hustotou (HDPE) uzavreté propylénovými uzávermi. Fľaša obsahuje 60 filmom obalených tabliet.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
Nemecko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/01/172/006

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 20. marec 2001
Dátum posledného predĺženia: 20. marec 2011



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

{MM/YYYY}



Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.