JYSELECA 100 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 90(3x30)x100 mg (fľ.HDPE)

Reaktivácia vírusu

V klinických štúdiách bola hlásená reaktivácia vírusu vrátane prípadov reaktivácie vírusu herpes (napr.
herpes zoster) (pozri časť 4.8). Ak sa u pacienta rozvinie herpes zoster, liečba filgotinibom sa má dočasne prerušiť, až kým sa epizóda nevyrieši.

Pred začatím liečby filgotinibom aj počas nej sa má vykonávať vyšetrenie vírusovej hepatitídy
a monitorovanie jej reaktivácie v súlade s klinickými usmerneniami. Z klinických štúdií boli vylúčení pacienti pozitívni na protilátku proti hepatitíde C aj na RNA vírusu hepatitídy C. Z klinických štúdií boli vylúčení pacienti pozitívni na povrchový antigén hepatitídy B alebo na DNA vírusu hepatitídy B.

Malignita

U pacientov s reumatoidnou artritídou je zvýšené riziko malignít. Imunomodulačné lieky môžu zvýšiť
riziko malignít. Klinické údaje na posúdenie potenciálneho výskytu malignít po expozícii filgotinibu sú nedostatočné. Prebiehajú hodnotenia dlhodobej bezpečnosti.

V klinických štúdiách s filgotinibom boli pozorované malignity. Pred začatím liečby u pacientov so známou malignitou inou ako je úspešne liečená nemelanómová rakovina kože (non-melanoma skin cancer, NMSC) alebo pri zvažovaní pokračovania v liečbe filgotinibom u pacientov, u ktorých sa rozvinula malignita, je nutné zvážiť riziká a prínosy liečby filgotinibom.

Nemelanómová rakovina kože
U pacientov liečených filgotinibom bola hlásená nemelanómová rakovina kože (NMSC). U pacientov so zvýšeným rizikom rakoviny kože sa odporúča pravidelné vyšetrenie kože.

Fertilita

V štúdiách na zvieratách sa pozorovala znížená fertilita, narušená spermatogenéza a histopatologické
účinky na samčie reprodukčné orgány (pozri časť 5.3). Potenciálny účinok filgotinibu na tvorbu
spermií a mužskú fertilitu u ľudí nie je v súčasnosti známy. Reverzibilita týchto potenciálnych účinkov nie je známa. Pred začatím liečby je potrebné porozprávať sa s pacientmi (mužmi) o potenciálnom riziku zníženej fertility alebo infertility.

Hematologické abnormality

U ≤ 1 % pacientov v klinických štúdiách boli hlásené hodnoty ANC < 1 × 109 buniek/l (pozri časť 4.8) a ALC < 0,5 × 109 buniek/l. Liečba sa nemá začať alebo sa má dočasne prerušiť u pacientov s hodnotami ANC < 1 × 109 buniek/l, ALC < 0,5 × 109 buniek/l alebo hemoglobínu < 8 g/dl pozorovanými počas bežnej liečby pacientov (pozri časť 4.2).

Vakcinácie

Použitie živých vakcín počas liečby filgotinibom alebo bezprostredne pred ňou sa neodporúča.
Odporúča sa obnoviť imunizácie v súlade s aktuálnymi usmerneniami pre imunizáciu pred začatím liečby filgotinibom sa odporúča obnoviť imunizácie v súlade s aktuálnymi usmerneniami pre imunizáciu.

Lipidy

Liečba filgotinibom bola spojená so zvýšením parametrov lipidov závislým od dávky vrátane hladín
celkového cholesterolu a lipoproteínu s vysokou hustotou (HDL), zatiaľ čo hladina lipoproteínu s nízkou hustotou (LDL) sa zvýšila mierne (pozri časť 4.8). U väčšiny pacientov, v prípade ktorých sa v priebehu užívania filgotinibu začala liečba statínmi, sa hladina LDL cholesterolu vrátila na úroveň pred liečbou. Účinok zvýšenia týchto parametrov lipidov na kardiovaskulárnu morbiditu a mortalitu nebol stanovený (pozri časť 4.2 pre pokyny na monitorovanie).

Kardiovaskulárne riziko

Pacienti s reumatoidnou artritídou majú zvýšené riziko kardiovaskulárnych porúch. U pacientov je
potrebné venovať sa rizikovým faktorom (napr. hypertenzia, hyperlipidémia) v rámci bežnej štandardnej starostlivosti.

Žilový tromboembolizmus

U pacientov užívajúcich inhibítory JAK vrátane filgotinibu boli hlásené udalosti hlbokej žilovej
trombózy (deep venous thrombosis, DVT) a pľúcnej embólie (pulmonary embolism, PE). Inhibítory JAK sa majú používať s opatrnosťou u pacientov s rizikovými faktormi pre DVT/PE, ako je vyšší vek, obezita alebo anamnéza DVT/PE, ako aj u pacientov, ktorí podstupujú chirurgický zákrok alebo sú dlhšie imobilizovaní. Ak sa objavia klinické prejavy DVT/PE, liečba filgotinibom sa má prerušiť a pacienti majú byť ihneď vyhodnotení a následne vhodne liečení.

Obsah laktózy

Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkovým deficitom laktázy
alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Účinok iných liekov na filgotinib

Filgotinib sa primárne metabolizuje karboxylesterázou 2 (CES2), čo môže byť in vitro inhibované
liekmi, ako je fenofibrát, karvedilol, diltiazem alebo simvastatín. Klinický význam tejto interakcie nie je známy.

Účinok filgotinibu na iné lieky

Filgotinib nie je klinicky relevantným inhibítorom ani induktorom väčšiny enzýmov alebo
transportérov, ktoré sa bežne podieľajú na interakciách, ako sú enzýmy cytochrómu P450 (CYP) a
UDP-glukuronozyltransferázy (UGT).

Pokiaľ ide o potenciál filgotinibu indukovať CYP2B6, in vitro štúdie nie sú presvedčivé. In vivo
indukciu nemožno vylúčiť.

Pokiaľ ide o potenciál filgotinibu indukovať alebo inhibovať CYP1A2, in vitro štúdie nie sú presvedčivé. Neuskutočnili sa žiadne klinické štúdie na preskúmanie interakcií so substrátmi CYP1A2, a preto nie je známy potenciálny in vivo účinok súbežnej indukcie a inhibície CYP1A2 filgotinibom. Keď sa filgotinib podáva súbežne so substrátmi CYP1A2 s úzkym terapeutickým indexom, odporúča
sa opatrnosť.

Pokiaľ ide o potenciál primárneho metabolitu filgotinibu GS-829845 inhibovať P-gp alebo BCRP,
in vitro štúdie nie sú presvedčivé. In vivo inhibíciu týchto transportérov nemožno vylúčiť a odporúča sa opatrnosť, keď sa substráty s úzkym terapeutickým indexom (napr. digoxín) podávajú súbežne s filgotinibom.

Z in vitro štúdií vyplýva, že filgotinib a jeho primárny metabolit GS-829845 sú inhibítory OATP1B1 a OATP1B3. Neuskutočnili sa žiadne klinické štúdie na preskúmanie interakcií so substrátmi OATP1B1 a OATP1B3. Preto nemožno vylúčiť, že súbežné podávanie filgotinibu so substrátmi OATP1B1 alebo OATP1B3 môže zvýšiť ich expozíciu a riziko nežiaducich udalostí. Súbežné používanie s citlivými substrátmi OATP1B1 alebo OATP1B3 (napr. valsartan, statíny) sa preto neodporúča.

V klinickej farmakologickej štúdii sa nezistil žiadny účinok na farmakokinetiku antikoncepčnej kombinácie etynilestradiolu a levonorgestrelu pri spoločnom podávaní s filgotinibom, preto sa nevyžaduje úprava dávky perorálnej antikoncepcie.

4 .6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vo fertilnom veku/antikoncepcia

Ženy vo fertilnom veku musia počas liečby filgotinibom a aspoň 1 týždeň po jej skončení používať
účinnú antikoncepciu.

Gravidita

Nie sú k dispozícii žiadne alebo je iba obmedzené množstvo údajov o použití filgotinibu u gravidných
žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3).

Na základe zistení u zvierat môže filgotinib spôsobiť poškodenie plodu, a preto je počas gravidity kontraindikovaný (pozri časť 4.3).

Dojčenie

Nie je známe, či sa filgotinib vylučuje do ľudského mlieka. Nemožno vylúčiť riziko pre
novorodencov/dojčatá. Preto sa liek Jyseleca nemá používať počas dojčenia.

Fertilita

V štúdiách na zvieratách sa pozorovala znížená fertilita, narušená spermatogenéza a histopatologické
účinky na samčie reprodukčné orgány (pozri časť 5.3). Potenciálny účinok filgotinibu na tvorbu
spermií a mužskú fertilitu u ľudí nie je v súčasnosti známy. Reverzibilita týchto potenciálnych účinkov nie je známa (pozri časť 4.4).

Štúdie na zvieratách nepreukázali účinky na fertilitu u samíc.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Filgotinib nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacientov je však potrebné upozorniť, že počas liečby liekom Jyseleca boli hlásené závraty (pozri
časť 4.8).

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie sú nevoľnosť (3,5 %), infekcia horných dýchacích ciest (upper
respiratory tract infection, URTI, 3,3 %), infekcia močových ciest (urinary tract infection, UTI, 1,7 %)
a závraty (1,2 %).

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Nasledujúce nežiaduce reakcie sú založené na klinických štúdiách (tabuľka 2). Nežiaduce reakcie sú
ďalej zoradené podľa triedy orgánových systémov a frekvencie. Frekvencie sú definované takto: časté
(≥ 1/100 až < 1/10) a menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100).

Tabuľka 2: Nežiaduce reakcie

Frekvencia a	Nežiaduca reakcia
Infekcie a nákazy
Časté	Infekcia močových ciest (UTI) Infekcia horných dýchacích ciest (URTI)
Menej časté	Herpes zoster Pneumónia
Poruchy krvi a lymfatického systému
Menej časté	Neutropénia
Poruchy metabolizmu a výživy
Menej časté	Hypercholesterolémia
Poruchy nervového systému
Časté	Závraty
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Časté	Nevoľnosť
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Menej časté	Zvýšená hladina kreatínfosfokinázy v krvi

a  Frekvencia založená na placebom kontrolovanom období pred záchrannou liečbou (12. týždeň) zlúčenom zo
štúdií FINCH 1 a 2, a DARWIN 1 a 2 u pacientov užívajúcich filgotinib 200 mg.

Laboratórne zmeny

Kreatinín
Pri liečbe filgotinibom došlo k zvýšeniu hladiny kreatinínu v sére. V 24. týždni v štúdiách 3. fázy
(FINCH 1, 2 a 3) bol priemerný (SD) nárast hladiny kreatinínu v sére oproti východiskovej hodnote
0,07 (0,12) a 0,04 (0,11) mg/dl pre filgotinib 200 mg, resp. 100 mg. Priemerné hodnoty kreatinínu zostali v normálnom rozsahu.

Lipidy
Liečba filgotinibom bola spojená so zvýšením hladín celkového cholesterolu a HDL závislým od dávky, kým hladiny LDL sa zvýšili mierne. Pomery LDL/HDL sa zvyčajne nezmenili. Zmeny v
lipidoch sa pozorovali v priebehu prvých 12 týždňov liečby filgotinibom a potom zostali stabilné.

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Infekcie
V placebom kontrolovaných štúdiách so základnými liekmi DMARD (FINCH 1, FINCH 2, DARWIN 1 a DARWIN 2) bola frekvencia infekcie počas 12 týždňov v skupine s filgotinibom
200 mg 18,1 % v porovnaní s 13,3 % v skupine s placebom. V štúdii FINCH 3 kontrolovanej MTX bola frekvencia infekcie počas 24 týždňov v skupine s monoterapiou filgotinibom 200 mg 25,2 % a v skupine s filgotinibom 200 mg plus MTX bola 23,1 % v porovnaní s 24,5 % v skupine s MTX. Celková miera výskytu upravená s ohľadom na expozíciu (exposure-adjusted incidence rate, EAIR)
pre infekcie v skupine s filgotinibom 200 mg vo všetkých siedmich klinických štúdiách 2. a 3. fázy
(2 267 pacientov) bola 26,5 na 100 pacientorokov expozície (patient-years of exposure, PYE).

V placebom kontrolovaných štúdiách so základnými liekmi DMARD bola frekvencia závažnej infekcie počas 12 týždňov v skupine s filgotinibom 200 mg 1,0 % v porovnaní s 0,6 % v skupine s placebom. V štúdii FINCH 3 kontrolovanej MTX bola frekvencia závažnej infekcie počas 24 týždňov v skupine s monoterapiou filgotinibom 200 mg 1,4 % a v skupine s filgotinibom 200 mg plus MTX bola 1,0 % v porovnaní s 1,0 % v skupine s MTX. Celková miera EAIR pre závažné infekcie v
skupine s filgotinibom 200 mg vo všetkých siedmich klinických štúdiách 2. a 3. fázy (2 267 pacientov) bola 1,7 na 100 PYE. Najčastejšou závažnou infekciou bola pneumónia. Miera EAIR pre závažné infekcie zostala pri dlhodobej expozícii stabilná.

U pacientov vo veku 75 rokov a starších bol výskyt závažných infekcií vyšší, hoci údaje sú obmedzené.

V placebom kontrolovaných štúdiách so základnými liekmi DMARD boli frekvencie nežiaducich reakcií na liek vo forme infekcií počas 12 týždňov pre filgotinib 200 mg v porovnaní s placebom: URTI (3,3 % oproti 1,8 %), UTI (1,7 % oproti 0,9 %), pneumónia (0,6 % oproti 0,4 %) a herpes zoster (0,1 % oproti 0,3 %). Väčšina udalostí herpes zoster zahŕňala jeden dermatóm a nebola závažná.

Oportúnne infekcie (okrem TBC)
V placebom kontrolovaných štúdiách so základnými liekmi DMARD sa nevyskytli žiadne oportúnne infekcie počas 12 týždňov v skupine s filgotinibom 200 mg ani v skupine s placebom. V štúdii
FINCH 3 kontrolovanej MTX bola frekvencia oportúnnych infekcií počas 24 týždňov v skupine s monoterapiou filgotinibom 200 mg 0 %, v skupine s filgotinibom 200 mg plus MTX bola 0,2 % a v skupine s MTX bola 0 %. Celková miera EAIR pre oportúnne infekcie v skupine s filgotinibom
200 mg vo všetkých siedmich klinických štúdiách 2. a 3. fázy (2 267 pacientov) bola 0,1 na 100 PYE.

Nevoľnosť
Nevoľnosť bola zvyčajne prechodná a bola hlásená v priebehu prvých 24 týždňov liečby filgotinibom.

Kreatínfosfokináza
Zvýšenie kreatínfosfokinázy (CPK) závislé od dávky sa vyskytlo v priebehu prvých 12 týždňov liečby filgotinibom a potom zostalo stabilné. V 24. týždni bol priemerný (SD) nárast hladiny CPK oproti východiskovej hodnote v štúdiách 3. fázy (FINCH 1, 2 a 3) -16 (449), 61 (260) a 33 (80) U/l pre placebo, filgotinib 200 mg, resp. 100 mg.

V placebom kontrolovaných štúdiách 3. fázy so základnými liekmi DMARD (FINCH 1 a FINCH 2)
trvajúcich 12 týždňov boli pozorované zvýšenia hladiny CPK > 5 × horný limit normálu (upper limit
of normal, ULN) u 0,5 %, 0,3 % a 0,3 % pacientov v skupinách s placebom, filgotinibom 200 mg, resp. filgotinibom 100 mg. Väčšina zvýšení > 5 × ULN si nevyžadovala prerušenie liečby.

Skúsenosti z dlhodobýchrozšírenýchštúdií

V dlhodobej rozšírenej štúdii DARWIN 3 spomedzi pacientov zaradených zo štúdie DARWIN 1
(N = 497) 238 pacientov užívalo filgotinib 200 mg jedenkrát denne s mediánom trvania 4,4 roka;
spomedzi pacientov zaradených zo štúdie DARWIN 2 (N = 242) 234 pacientov užívalo filgotinib
200 mg jedenkrát denne s mediánom trvania 4,4 roka. Profil bezpečnosti filgotinibu bol podobný ako v štúdiách 2. a 3. fázy.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Filgotinib sa podával v klinických štúdiách vo forme jednorazového podania a podávania jedenkrát denne v množstve až 450 mg bez toxicity obmedzujúcej dávku. Nežiaduce reakcie boli porovnateľné ako pri nižších dávkach a neboli identifikované žiadne špecifické toxicity. Farmakokinetické údaje po jednorazovej dávke 100 mg filgotinibu u zdravých účastníkov nasvedčujú tomu, že približne 50 % podanej dávky sa eliminuje v priebehu 24 hodín od podania a 90 % dávky sa eliminuje v priebehu 72 hodín. V prípade predávkovania sa odporúča monitorovať pacienta z hľadiska prejavov a príznakov nežiaducich reakcií. Liečba predávkovania filgotinibom pozostáva zo všeobecných podporných opatrení vrátane monitorovania životných funkcií a pozorovania klinického stavu pacienta. Nie je známe, či filgotinib možno odstrániť dialýzou.

5 . FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5 .1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: imunosupresíva, selektívne imunosupresíva, ATC kód: L04AA45

Mechanizmus účinku

Filgotinib je reverzibilný inhibítor rodiny JAK kompetitívny s adenozíntrifosfátom (ATP). JAK sú
vnútrobunkové enzýmy, ktoré prenášajú signály vznikajúce interakciami receptorov cytokínu alebo rastového faktora na bunkovej membráne. JAK1 je dôležitý pri sprostredkovaní signálov zápalových cytokínov, JAK2 pri sprostredkovaní myelopoézy a erytropoézy a JAK3 hrá rozhodujúcu úlohu pri homeostáze imunitných buniek a pri lymfopoéze. V signálnej dráhe JAK fosforylujú a aktivujú transduktory signálov a aktivátory transkripcie (signal transducers and activators of transcription,
STAT), ktoré modulujú vnútrobunkové procesy vrátane génovej expresie. Filgotinib moduluje tieto
signálne dráhy tým, že bráni fosforylácii a aktivácii STAT. V biochemických testoch filgotinib preferenčne inhiboval aktivitu JAK1 a vykazoval > 5-násobne vyššiu potenciu filgotinibu pre JAK1 v porovnaní s JAK2, JAK3 a TYK2. V ľudských bunkových testoch filgotinib preferenčne inhiboval signálnu dráhu heterodimérnych cytokínových receptorov sprostredkovanú pomocou JAK1/JAK3 pre interleukín (IL)-2, IL-4 a IL-15, IL-6 sprostredkovaný pomocou JAK1/2 a interferóny 1. typu sprostredkované pomocou JAK1/TYK2 s funkčnou selektivitou proti cytokínovým receptorom, ktoré signalizujú prostredníctvom párov JAK2 or JAK2/TYK2. GS-829845, primárny metabolit filgotinibu, bol približne 10-násobne menej aktívny ako filgotinib v testoch in vitro, pričom vykazoval podobnú inhibičnú aktivitu preferenčne k JAK1. V in vivo potkaňom modeli bol celkový farmakodynamický účinok prevažne závislý od metabolitu.

Farmakodynamické účinky

Inhibícia fosforylácie STAT1 indukovanej IL-6
Podávanie filgotinibu viedlo k inhibícii fosforylácie STAT1 indukovanej IL-6 závislej od dávky v celej krvi od zdravých účastníkov. Podávanie filgotinibu nemalo vplyv na fosforyláciu STAT5
indukovanú GM-CSF spojenú s JAK2.

Imunoglobulíny
V štúdiách FINCH 1, 2 a 3 zostali medián a medzikvartilové rozsahy pre hodnoty IgG, IgM a IgA v sére do veľkej miery v normálnych referenčných rozsahoch počas 24 týždňov liečby filgotinibom.

Hematologické účinky
Liečba filgotinibom bola spojená s malým prechodným nárastom priemernej hodnoty ALC, ktorá zostala v normálnom referenčnom rozsahu a postupne sa vrátila na východiskovú úroveň alebo do jej blízkosti v priebehu pokračujúcej liečby do 12. týždňa. V štúdiách FINCH 1, 2 a 3 zostali hodnoty
mediánu hemoglobínu stabilné v normálnom rozsahu počas 24 týždňov liečby filgotinibom. Mierne
zníženie mediánu počtu krvných doštičiek sa vyskytlo v priebehu prvých 4 týždňov liečby filgotinibom a potom zostalo stabilné počas 24 týždňov. Hodnoty mediánu počtu krvných doštičiek zostali v normálnom rozsahu.

C-reaktívny proteín
Zníženie hladiny C-reaktívneho proteínu (CRP) v sére sa pozorovalo už po 2 týždňoch od začiatku liečby filgotinibom a zachovalo sa počas 24 týždňov liečby.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Účinnosť a bezpečnosť filgotinibu podávaného jedenkrát denne sa hodnotili v troch štúdiách 3. fázy
(FINCH 1, 2 a 3). Boli to randomizované, dvojito zaslepené, multicentrické štúdie u pacientov so stredne ťažkou až ťažkou aktívnou reumatoidnou artritídou diagnostikovanou podľa kritérií Amerického kolégia reumatológie (American College of Rheumatology, ACR)/Európskej ligy proti reumatizmu (European League Against Rheumatism, EULAR) z roku 2010.

FINCH 1 bola 52-týždňová štúdia u 1 755 pacientov s reumatoidnou artritídou, ktorí mali nedostatočnú odpoveď na MTX. Pacienti užívali filgotinib 200 mg jedenkrát denne, filgotinib 100 mg jedenkrát denne, adalimumab každé 2 týždne alebo placebo, všetky pridané k stabilnej základnej liečbe MTX. V 24. týždni boli pacienti užívajúci placebo znova randomizovaní do skupín s filgotinibom 100 mg alebo 200 mg jedenkrát denne až do 52. týždňa. Primárnym ukazovateľom bol podiel pacientov, ktorí dosiahli odpoveď ACR20 v 12. týždni.

FINCH 2 bola 24-týždňová štúdia u 448 pacientov s reumatoidnou artritídou, ktorí mali nedostatočnú odpoveď na bDMARD. Pacienti užívali filgotinib 200 mg jedenkrát denne, filgotinib 100 mg jedenkrát denne alebo placebo, vždy spolu s pokračujúcou stabilnou základnou dávkou konvenčného
syntetického lieku DMARD (conventional synthetic DMARD, csDMARD: MTX, hydroxychlorochín, sulfasalazín alebo leflunomid). Primárnym ukazovateľom bol podiel pacientov, ktorí dosiahli odpoveď ACR20 v 12. týždni.

FINCH 3 bola 52-týždňová štúdia u 1 249 pacientov s reumatoidnou artritídou, ktorí predtým neboli liečení MTX. Pacienti užívali filgotinib 200 mg jedenkrát denne plus MTX jedenkrát týždenne, filgotinib 100 mg jedenkrát denne plus MTX jedenkrát týždenne, filgotinib 200 mg (monoterapia) jedenkrát denne alebo MTX (monoterapia) jedenkrát týždenne. Primárnym ukazovateľom bol podiel pacientov, ktorí dosiahli odpoveď ACR20 v 24. týždni.

Klinická odpoveď
Vyššia miera odpovede v porovnaní s placebom alebo MTX sa pozorovala v 2. týždni pre ACR20 a odpovede sa zachovali až do 52. týždňa.

Liečba filgotinibom 200 mg viedla k zlepšeniam všetkých jednotlivých komponentov ACR vrátane počtu citlivých a opuchnutých kĺbov, celkových hodnotení pacientom a lekárom, indexu postihnutia v rámci dotazníka na posúdenie zdravotného stavu (Health Assessment Questionnaire Disability Index, HAQ-DI), hodnotenia bolesti a vysokocitlivého CRP v porovnaní s placebom alebo MTX. V dvoch štúdiách 3. fázy (FINCH 1 a FINCH 2) sa porovnávanie (oproti placebu) vykonávalo popri MTX alebo csDMARD (pozri vyššie).

Nízka aktivita a remisia ochorenia
V štúdiách 3. fázy významne vyšší podiel pacientov liečených filgotinibom 200 mg plus MTX alebo iným liekom csDMARD dosiahol nízku aktivitu a/alebo remisiu ochorenia (DAS28-CRP ≤ 3,2 a DAS28-CRP < 2,6) v 12. a 24. týždni v porovnaní s placebom alebo MTX. Filgotinib 200 mg bol
neinferiórny voči adalimumabu v 12. týždni pre DAS28-CRP ≤ 3,2 v štúdii FINCH 1 (tabuľka 3).

Tabuľka 3: Klinická odpoveď v 12., 24. a 52. týždni v štúdiách FINCH 1, 2 a 3

	FINCH 1 MTX-IR				FINCH 2 bDMARD-IR			FINCH 3 Predtým neliečení MTX
Liečba	FIL 200 mg	FIL 100 mg	ADA	PBO	FIL 200 mg	FIL 100 mg	PBO	FIL 200 mg + MTX	FIL 100 mg + MTX	FIL 200 mg mono	MTX
	+ MTX				+ csDMARD
N	475	480	325	475	147	153	148	416	207	210	416
Týždeň
ACR20 (percento pacientov)
12	77***¶	70***	71	50	66***	58***	31	77†††	72††	71††	59
24	78†††	78†††	74	59	69†††	55†††	34	81***	80*	78	71
52	78	76	74	−	−	−	−	75†††	73††	75†††	62
ACR50 (percento pacientov)
12	47†††¶¶¶	36†††	35	20	43†††	32†††	15	53†††	44†††	46†††	28
24	58†††	53†††	52	33	46†††	35††	19	62†††	57††	58††	46
52	62	59	59	−	−	−	−	62†††	59††	61†††	48

	FINCH 1 M T X -IR				FINCH 2 b DMARD-IR			FINCH 3 Predtým neliečení MTX
Liečba	FIL 200 mg	FIL 100 mg	ADA	PBO	FIL 200 mg	FIL 100 mg	PBO	FIL 200 mg + MTX	FIL 100 mg + MTX	FIL 200 mg mono	M TX
	+ MTX				+ csDMARD
N	475	480	325	475	147	153	148	416	207	210	416
ACR70 (percento pacientov)
12	26†††¶¶¶	19†††	14	7	22†††	14†	7	33†††	27†††	29†††	13
24	36†††¶	30†††	30	15	32†††	20††	8	44†††	40†††	40†††	26
52	44	38	39	−	−	−	−	48†††	40††	45†††	30
DAS28-CRP ≤ 3,2 (percento pacientov)
12	50***###	39***	43	23	41***	37***	16	56†††	50†††	48†††	29
24	61†††§§§¶¶	53†††§§§	50	34	48†††	38†††	21	69†††	63†††	60†††	46
52	66¶	59	59	−	−	−	−	69†††	60††	66†††	48
DAS28-CRP < 2,6 (percento pacientov)
12	34†††§§§¶¶¶	24†††§§	24	9	22†††	25†††	8	40†††	32†††	30†††	17
24	48***§§§¶¶¶	35***§§§	36	16	31†††	26††	12	54***	43***	42†††	29
52	54¶	43	46	−	−	−	−	53†††	43††	46†††	31
CDAI, zmena oproti východiskovej hodnote (priemerná)
12	−26,0†††	−23,3†††	−23,5	−20,3	−26,2†††	−23,8†††	−17,3	−27,8†††	−26,1†††	−27,5†††	−22,7
24	−30,6†††	−28,6†††	−28,4	−26,3	−30,9†††	−27,8††	−25,4	−31,3†††	−30,0†††	−31,3†††	−28,2
52	−32,9	−30,9	−31,6	−	−	−	−	−33,8†††	−31,9†	−33,6†††	−31,2

ADA: adalimumab; bDMARD: biologický liek DMARD; csDMARD: konvenčný syntetický liek DMARD; DMARD:
chorobu modifikujúce antireumatikum ; FIL: filgotinib; IR: účastník s nedostatočnou odpoveďou; mono: monoterapia; MTX:
metotrexát; PBO: placebo.
*  p ≤ 0,05; ** p ≤ 0,01; *** p ≤ 0,001 oproti placebu (oproti MTX v štúdii FINCH 3) (štatisticky významný rozdiel s úpravou s ohľadom na multiplicitu).
†  p ≤ 0,05; †† p ≤ 0,01; ††† p ≤ 0,001 oproti placebu (oproti MTX v štúdii FINCH 3) (nominálna hodnota p).
#  p ≤ 0,05; ## p ≤ 0,01; ### p ≤ 0,001 oproti adalimumabu v štúdii FINCH 1 (test neinferiority, štatisticky významný rozdiel s úpravou s ohľadom na multiplicitu) (analyzované iba pre párové porovnania DAS28-CRP ≤ 3,2 a < 2,6).
§  p ≤ 0,05; §§ p ≤ 0,01; §§§ p ≤ 0,001 oproti adalimumabu v štúdii FINCH 1 (test neinferiority, nominálna hodnota p)
(analyzované iba pre párové porovnania DAS28-CRP ≤ 3,2 a < 2,6).
¶ p ≤ 0,05; ¶¶ p ≤ 0,01; ¶¶¶ p ≤ 0,001 oproti adalimumabu v štúdii FINCH 1 (test neinferiority, nominálna hodnota p) (analyzované iba pre párové porovnania ACR20/50/70 a DAS28-CRP ≤ 3,2 a < 2,6).
Poznámka: Porovnania sa vykonávali popri stabilnej základnej liečbe MTX (FINCH 1) alebo csDMARD (FINCH 2).

Rádiografická odpoveď
Inhibícia progresie štrukturálneho poškodenia kĺbov sa hodnotila pomocou modifikovaného celkového Sharpovho skóre (modified Total Sharp Score, mTSS) a jeho komponentov, teda skóre erózie a skóre zužovania kĺbového priestoru, v 24. a 52. týždni v štúdiách FINCH 1 a FINCH 3.

U pacientov, ktorí mali nedostatočnú odpoveď na MTX, viedla liečba filgotinibom plus MTX k štatisticky významnej inhibícii progresie štrukturálneho poškodenia kĺbov v porovnaní s placebom plus MTX v 24. týždni (tabuľka 4). Analýzy skóre erózie a skóre zužovania priestoru kĺbov boli v súlade s celkovým skóre.

Tabuľka 4: Rádiografická odpoveď v 24. a 52. týždni v štúdiách FINCH 1 a 3

	FINCH 1 MTX-IR				FINCH 3 Predtým neliečení MTX
Liečba	FIL 200 mg	FIL 100 mg	ADA	PBO	FIL 200 mg + MTX	FIL 100 mg + MTX	FIL 200 mg mono	MTX
	+ MTX
N	475	480	325	475	416	207	210	416
Týždeň
Modifikované celkové Sharpovo skóre (mTSS), priemerná (SD) zmena oproti východiskovej hodnote
24	0,13 (0,94)***	0,17 (0,91)***	0,16 (0,95)	0,37 (1,42)	0,21 (1,68)	0,22 (1,53)	−0,04 (1,71)††	0,51 (2,89)
52	0,21 (1,43)	0,50 (2,10)	0,58 (3,62)	−	0,31 (1,81)†††	0,23 (1,11)††	0,33 (1,90)††	0,81 (3,09)

	FINCH 1 M T X -IR				FINCH 3 Predtým neliečení MTX
Liečba	FIL 200 mg	FIL 100 mg	ADA	PBO	FIL 200 mg + MTX	FIL 100 mg + MTX	FIL 200 mg mono	M TX
	+ MTX
N	475	480	325	475	416	207	210	416
Podiel pacientov bez rádiografickej progresie a
24	88 %**	86 %	86 %	81 %	81 %†	77 %	83 %†	72 %
52	88 %	81 %	82 %	−	81 %††	76 %	77 %	71 %

ADA: adalimumab; FIL: filgotinib; IR: účastník s nedostatočnou odpoveďou; mono: monoterapia; MTX: metotrexát; PBO:
placebo.
a Stav bez progresie definovaný ako zmena mTSS ≤ 0.
*  p ≤ 0,05; ** p ≤ 0,01; *** p ≤ 0,001 oproti placebu (štatisticky významný rozdiel s úpravou s ohľadom na multiplicitu).
†  p ≤ 0,05; †† p ≤ 0,01; ††† p ≤ 0,001 oproti placebu (oproti MTX v štúdii FINCH 3) (nominálna hodnota p).

Odpoveď fyzickej funkcie a výsledky súvisiace so zdravotným stavom
Liečba filgotinibom 200 mg viedla k významnému zlepšeniu fyzickej funkcie meranej ako zmena
HAQ-DI oproti východiskovej hodnote (tabuľka 5).

Tabuľka 5: Priemerná zmena HAQ-DI oproti východiskovej hodnote v 12., 24. a 52. týždni v štúdiách FINCH 1, 2 a 3

	Priemerná zmena oproti východiskovej hodnote
	FINCH 1 MTX-IR				FINCH 2 bDMARD-IR			FINCH 3 Predtým neliečení MTX
Liečba	FIL' 200 mg	FIL 100 mg	ADA	PBO	FIL 200 mg	FIL 100 mg	PBO	FIL 200 mg + MTX	FIL 100 mg + MTX	FIL 200 mg mono	MTX
	+ MTX				+ csDMARD
N	475	480	325	475	147	153	148	416	207	210	416
Týždeň
Index postihnutia v rámci dotazníka na posúdenie zdravotného stavu (HAQ-DI)
Východiskové skóre	1,59	1,55	1,59	1,63	1,70	1,64	1,65	1,52	1,56	1,56	1,60
12	−0,69***	−0,56***	−0,61	−0,42	–0,55***	–0,48***	–0,23	−0,85†††	–0,77†††	–0,76†††	−0,61
24	−0,82†††	–0,75†††	−0,78	–0,62	–0,75†††	–0,60††	−0,42	–0,94***	–0,90**	–0,89†	−0,79
52	−0,93	−0,85	−0,85	−	−	−	−	−1,00†††	−0,97	–0,95†	−0,88

ADA: adalimumab; bDMARD: biologický liek DMARD; csDMARD: konvenčný syntetický liek DMARD; DMARD:
chorobu modifikujúce antireumatikum ; FIL: filgotinib; IR: účastník s nedostatočnou odpoveďou; mono: monoterapia; MTX:
metotrexát; PBO: placebo.
*  p ≤ 0,05; ** p ≤ 0,01; *** p ≤ 0,001 oproti placebu (štatisticky významný rozdiel s úpravou s ohľadom na multiplicitu).
†  p ≤ 0,05; †† p ≤ 0,01; ††† p ≤ 0,001 oproti placebu (oproti MTX v štúdii FINCH 3) (nominálna hodnota p).

Výsledky súvisiace so zdravotným stavom sa hodnotili pomocou krátkeho formulára prieskumu zdravotného stavu (Short Form, SF-36). U pacientov liečených filgotinibom 200 mg plus MTX alebo iný liek csDMARD sa preukázalo číselne väčšie zlepšenie v súhrnnom skóre fyzických zložiek SF-36, ako aj funkčného hodnotenia liečby chronického ochorenia – únava (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue score, FACIT-F) oproti východiskovej hodnote v porovnaní s placebom plus MTX/csDMARD alebo MTX v 12. a 24. týždni.

Dlhodobá účinnosť
V dlhodobej otvorenej rozšírenej štúdii 2. fázy (DARWIN 3) sa pozorovali pretrvávajúce a stabilné odpovede, pričom odpovede ACR20/50/70 sa zachovali až počas 3 rokov u pacientov, ktorí užívali
filgotinib 200 mg ako monoterapiu alebo s MTX.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s filgotinibom v
jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pre liečbu chronickej idiopatickej artritídy (vrátane reumatoidnej artritídy, ankylozujúcej spondylartritídy, psoriatickej artritídy a juvenilnej idiopatickej artritídy) (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5 .2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Po perorálnom podaní bol filgotinib rýchlo absorbovaný a jeho medián maximálnej koncentrácie v
plazme sa pozoroval 2 až 3 hodiny po dávke v prípade viacnásobného dávkovania. Medián maximálnych koncentrácií jeho primárneho metabolitu GS-829845 v plazme sa pozoroval 5 hodín po dávke v prípade viacnásobného dávkovania. Expozície (AUC) a hodnoty Cmax filgotinibu a GS-829845
u zdravých dospelých účastníkov a pacientov s reumatoidnou artritídou boli podobné. Expozície (AUC)
a hodnoty Cmax filgotinibu a GS-829845 sú úmerné dávke v celom terapeutickom rozsahu dávky. Koncentrácia filgotinibu v rovnovážnom stave sa dosiahla do 2 – 3 dní so zanedbateľnou akumuláciou po podávaní jedenkrát denne. Koncentrácia GS-829845 v rovnovážnom stave sa dosiahla do 4 dní s približne 2-násobnou akumuláciou po podávaní filgotinibu jedenkrát denne.

Nezistili sa klinicky relevantné rozdiely v expozícii, keď sa filgotinib podával s jedlom s vysokým alebo nízkym obsahom tuku v porovnaní so stavom nalačno. Filgotinib možno podávať s jedlom alebo bez jedla.

Farmakokinetické parametre filgotinibu a GS-829845 pri viacnásobnom dávkovaní sú uvedené v tabuľke 6.

Tabuľka 6: Farmakokinetické parametre filgotinibu a GS-829845 pri viacnásobnom dávkovaní po perorálnom podaní filgotinibu 200 mg s jedlom alebo bez jedla u dospelých so stredne ťažkou až ťažkou aktívnou reumatoidnou artritídou

Parameter a Priemer (% CV) b c Cmax (µg/ml) 2,15 (48,1) 4,43 (29,3) AUCtau (µg·h/ml) 6,77 (43,7) 83,2 (27,3)

Filgotinib

GS-829845

CV: koeficient variácie.
a Z intenzívnych FK analýz v štúdiách FINCH 1, FINCH 2 a FINCH 3 u pacientov s reumatoidnou artritídou užívajúcich
200 mg filgotinibu jedenkrát denne.
b  N = 37
c N = 33

Distribúcia

Viazanie filgotinibu a GS-829845 na bielkoviny ľudskej plazmy je nízke (55 – 59 %, resp. 39 – 44 %).
Pomer krvi k plazme pre filgotinib bol v rozsahu 0,85 až 1,1, čo nenasvedčuje preferenčnej distribúcii filgotinibu a GS-829845 do krvných buniek. Filgotinib a GS-829845 sú substráty transportéra P-gp.

Biotransformácia

Filgotinib sa vo veľkej miere metabolizuje, pričom približne 9,4 % a 4,5 % perorálne podanej dávky
sa vylúči ako nezmenený filgotinib v moči, resp. v stolici. Filgotinib sa primárne metabolizuje prostredníctvom CES2 a v menšej miere prostredníctvom CES1. CES2 a CES1 vytvárajú GS-829845, účinný cirkulujúci metabolit, ktorý je približne 10-násobne slabší ako materská zlúčenina. V klinickej farmakologickej štúdii filgotinib a GS-829845 predstavovali väčšinu rádioaktivity cirkulujúcej v plazme (2,9 %, resp. 92 %). Žiadne iné významné metabolity neboli identifikované.

Keďže k účinnosti prispieva filgotinib aj GS-829845, ich expozície sa spojili do jedného parametra, AUCeff. AUCeff je súhrnom AUC filgotinibu a GS-829845 korigovaným z hľadiska ich príslušných molekulových hmotností a potencií.

Eliminácia

Približne 87 % podanej dávky bolo eliminovaných v moči ako filgotinib a jeho metabolity, zatiaľ čo
približne 15 % dávky bolo eliminovaných v stolici. GS-829845 predstavoval približne 54 % a 8,9 % dávky vylúčenej v moči, resp. v stolici. Priemerné konečné polčasy filgotinibu a GS-829845 boli približne 7, resp. 19 hodín.

Ďalšie osobitné populácie

Hmotnosť, pohlavie, rasa a vek
Telesná hmotnosť, pohlavie, rasa ani vek nemali klinický relevantný vplyv na farmakokinetiku (AUC)
filgotinibu alebo GS-829845.

Starší ľudia
Nezistili sa žiadne klinicky významné rozdiely v priemerných expozíciách (AUC a Cmax) filgotinibu a
GS-829845 medzi staršími pacientmi vo veku ≥ 65 rokov v porovnaní s dospelými pacientmi vo veku
< 65 rokov.

Porucha funkcie obličiek
Farmakokinetika filgotinibu a GS-829845 nebola ovplyvnená u účastníkov s ľahkou poruchou funkcie obličiek (CrCl 60 až < 90 ml/min). Nárasty expozícií (AUC) filgotinibu, GS-829845 a spojenej hodnoty AUCeff (≤ 2-násobok) sa pozorovali u účastníkov so stredne ťažkou poruchou funkcie
obličiek (CrCl 30 až < 60 ml/min). U účastníkov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (CrCl 15 až
< 30 ml/min) sa expozícia filgotinibu (AUC) zvýšila 2,2-násobne a expozícia GS-829845 sa významne zvýšila 3,5-násobne, čo viedlo k 3-násobnému zvýšeniu AUCeff. Farmakokinetika filgotinibu sa neskúmala u účastníkov s koncovým štádiom ochorenia obličiek (CrCl < 15 ml/min).

Porucha funkcie pečene
Klinicky významné zmeny v expozíciách (AUC) filgotinibu a GS-829845 individuálne alebo v ich spojenej expozícii (AUCeff) sa nepozorovali u účastníkov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (Childovo-Pughovo skóre B). Farmakokinetika filgotinibu sa neskúmala u účastníkov s ťažkou poruchou funkcie pečene (Childovo-Pughovo skóre C).

Účinok filgotinibu na iné lieky

Potenciálne interakcie medzi filgotinibom a súbežne podávanými liekmi sú uvedené ďalej v tabuľke 7
(zvýšenie je označené ako „↑“, zníženie ako „↓“ a žiadna zmena ako „↔“; ak nie je uvedené inak, hranice žiadneho účinku sú 70 – 143 %).

Tabuľka 7: Interakčné štúdie s filgotinibom 1

Liek podľa terapeutických oblastí/možného mechanizmu účinku	Účinky na hladiny liekov. Priemerná percentuálna zmena v AUC, Cmax	Odporúčanie týkajúce sa súbežného podávania s filgotinibom
ANTIINFEKTÍVA
Antimykobakteriálne lieky
Rifampicín (600 mg jedenkrát denne)2 (indukcia P-gp)	Filgotinib: AUC: ↓ 27 % Cmax: ↓ 26 % GS-829845: AUC: ↓ 38 % Cmax: ↓ 19 % AUCeff 6: ↓ 33 %	Pri súbežnom podávaní nie je potrebná úprava dávky.

Liek podľa terapeutických oblastí/možného mechanizmu účinku	Ú činky na hladiny liekov. Priemerná percentuálna zmena v AUC, C m ax	Odporúčanie týkajúce sa súbežného podávania s filgotinibom
A ntimykotiká
Itrakonazol (200 mg jedna dávka)3 (inhibícia P-gp)	Filgotinib: AUC: ↑ 45 % Cmax: ↑ 64 % GS-829845: AUC: ↔ Cmax: ↔ AUCeff: ↑ 21 %	Pri súbežnom podávaní nie je potrebná úprava dávky.
LIEKY NA ZNÍŽENIE ŽALÚDOČNEJ KYSELINY
Famotidín (40 mg dvakrát denne)2 (zvyšuje pH v žalúdku)	Filgotinib: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-829845: AUC: ↔ Cmax: ↔	Pri súbežnom podávaní nie je potrebná úprava dávky.
Omeprazol (40 mg jedenkrát denne)2 (zvyšuje pH v žalúdku)	Filgotinib: AUC: ↔ Cmax: ↓ 27 % GS-829845: AUC: ↔ Cmax: ↔	Pri súbežnom podávaní nie je potrebná úprava dávky.
PERORÁLNE ANTIDIABETIKÁ
Metformín (850 mg jedna dávka)4 (inhibícia OCT2, MATE1 a MATE-2K)	Metformín: AUC: ↔ Cmax: ↔	Pri súbežnom podávaní nie je potrebná úprava dávky.
PERORÁLNA ANTIKONCEPCIA
Etinylestradiol (0,03 mg jedna dávka)/levonorgestrel (0,15 mg jedna dávka)4	Etinylestradiol: AUC: ↔ Cmax: ↔ Levonorgestrel: AUC: ↔ Cmax: ↔	Pri súbežnom podávaní nie je potrebná úprava dávky.
SEDATÍVA/HYPNOTIKÁ
Midazolam (2 mg jedna dávka)4,5 (inhibícia CYP3A4)	Midazolam: AUC: ↔ Cmax: ↔ 1’OH-midazolam: AUC: ↔ Cmax: ↔	Pri súbežnom podávaní nie je potrebná úprava dávky.

GS-829845: primárny metabolit filgotinibu.
1  Všetky interakčné štúdie sa uskutočnili u zdravých dobrovoľníkov.
2  Štúdia sa uskutočnila s jednou 200 mg dávkou filgotinibu.
3  Štúdia sa uskutočnila s jednou 100 mg dávkou filgotinibu.
4  Štúdia sa uskutočnila s filgotinibom v dávke 200 mg jedenkrát denne.
5  Hranice biologickej rovnocennosti sú 80 – 125 % pre midazolam a 1’OH-midazolam.
6  Keďže k účinnosti prispieva filgotinib aj GS-829845, ich expozície sa spojili do jedného parametra, AUCeff. AUCeff je
súhrnom AUC filgotinibu a GS-829845 upraveným z hľadiska ich príslušných molekulových hmotností a potencií.

Potenciál filgotinibu ovplyvniť iné lieky
Údaje in vitro nasvedčujú tomu, že filgotinib a GS-829845 neinhibujú aktivitu týchto látok: CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 a UGT2B7 pri

klinicky relevantných koncentráciách. Potenciál filgotinibu indukovať in vivo metabolizmus sprostredkovaný konštitutívnym androstanovým receptorom (CAR) CYP2B6 nie je známy. Z in vitro údajov nemožno vyvodiť žiadny záver, pokiaľ ide o potenciál filgotinibu inhibovať alebo indukovať CYP1A2. In vivo údaje nepreukázali inhibíciu ani indukciu metabolizmu sprostredkovaného CYP3A4.

Štúdie in vitro nasvedčujú tomu, že filgotinib a GS-829845 nie sú inhibítormi OCT1, BSEP, OAT1, OAT3 ani OAT4 pri klinicky významných koncentráciách. Údaje in vitro nasvedčujú tomu, že filgotinib a GS-829845 majú potenciál inhibovať OATP1B1, OATP1B3, OCT2, MATE1 (iba filgotinib) a MATE-2K. Hoci in vitro štúdie nasvedčujú tomu, že filgotinib nie je inhibítor P-gp ani BCRP, výsledky pre GS-829845 nie sú presvedčivé a in vivo inhibíciu P-gp alebo BCRP prostredníctvom GS-829845 nemožno vylúčiť.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

Karcinogénny potenciál filgotinibu sa hodnotil v 6-mesačnej štúdii na transgénnych myšiach rasH2 a v
2-ročnej štúdii na potkanoch. Filgotinib nebol karcinogénny u myší pri dávke až 150 mg/kg/deň, ktorá viedla k expozícii približne 25-krát a 12-krát vyššej ako u ľudí pri dávkach 100 mg, resp. 200 mg jedenkrát denne. V 2-ročnej štúdii na potkanoch liečba filgotinibom viedla k zvýšeniu výskytu a zníženiu latencie benígnych nádorov Leydigových buniek pri najvyššej dávke 45 mg/kg/deň
(expozície približne 4,2-krát vyššie ako u ľudí pri dávke 200 mg jedenkrát denne). Klinický význam tohto zistenia je malý.

Filgotinib nebol mutagénny ani klastogénny v in vitro teste bakteriálnej reverznej mutácie, in vitro
teste chromozómovej aberácie a in vivo teste mikronuklea u potkanov.

U potkanov sa pri expozíciách, ktoré boli 21-násobne až 28-násobne vyššie ako klinické expozície pri dávke 200 mg filgotinibu, pozorovali nežiaduce zistenia degenerácie/nekrózy ameloblastov rezákov s hranicami expozície pri hodnote NOAEL v rozsahu od 3,5-násobku do 8-násobku. Význam týchto dentálnych zistení pre ľudí sa považuje za malý, pretože na rozdiel od dospelých pacientov ameloblasty u potkanov pretrvávajú do dospelosti na podporu celoživotného nepretržitého rastu rezákov.

Pri podávaní filgotinibu potkanom a psom sa pozorovala narušená spermatogenéza a histopatologické účinky na samčie reprodukčné orgány (semenníky a nadsemenníky). Pri hladine bez pozorovania nežiaducich účinkov (NOAEL) u psov (najcitlivejší druh) je hranica expozície 2,7-násobne vyššia pri dávke 200 mg jedenkrát denne u ľudí. Závažnosť histologických účinkov závisela od dávky. Spermatogénne a histopatologické účinky neboli úplne reverzibilné pri nižších expozíciách a boli nereverzibilné na hranici expozície približne 7-krát až 9-krát vyššej ako pri dávke 200 mg jedenkrát denne u ľudí.

V štúdiách embryo-fetálneho vývinu u potkanov a králikov sa preukázala embryoletalita a teratogenicita pri expozíciách porovnateľných s dávkou 200 mg filgotinibu jedenkrát denne u ľudí. Pri všetkých úrovniach dávky filgotinibu boli pozorované viscerálne a skeletálne malformácie a/alebo variácie.

Filgotinib sa podával gravidným potkanom v dávkach 25, 50 a 100 mg/kg/deň. Pri všetkých úrovniach dávky sa pozorovali zvýšenia výskytu vnútornej hydrocefálie, dilatovaného močovodu a viacerých anomálií stavcov závislé od dávky. Pri dávke 100 mg/kg/deň bol zaznamenaný zvýšený počet skorých a neskorých resorpcií spolu so zníženým počtom životaschopných plodov. Navyše sa znížila aj telesná hmotnosť plodu.

U králikov filgotinib spôsobil viscerálne malformácie najmä v pľúcach a kardiovaskulárnom systéme pri úrovni dávky 60 mg/kg/deň. Filgotinib spôsobil skeletálne malformácie postihujúce oblasť chrbtice pri úrovni dávky 25 a 60 mg/kg/deň, a to najmä v stavcoch, rebrách a segmentoch hrudnej kosti. Pri

dávke filgotinibu 10 mg/kg/deň sa vyskytli aj zrastené segmenty hrudnej kosti. Pri dávke
60 mg/kg/deň bola zdokumentovaná oneskorená osifikácia kostry.

V štúdii prenatálneho a postnatálneho vývinu s filgotinibom a GS-829845 sa u potkanov nepozorovali nežiaduce účinky na prenatálny/postnatálny vývin. Filgotinib a GS-829845 boli zistené u dojčených mláďat potkana po podávaní filgotinibu dojčiacim samiciam potkana od 6. dňa gestácie do 10. dňa po vrhu pri úrovniach dávky 2, 5 a 15 mg/kg/deň, pravdepodobne následkom prítomnosti filgotinibu v mlieku. Pri najvyššej testovanej dávke bolo systémové expozície (AUC) filgotinibu u samíc potkanov približne 2-krát vyššie ako u ľudí pri dávke 200 mg jedenkrát denne. Expozície u dojčených mláďat boli menšie ako 6 % expozície matky v 10. deň po vrhu. Vzhľadom na nízke expozície zvierat sa štúdia prenatálneho/postnatálneho vývinu považovala za nepresvedčivú.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety

celulóza, mikrokryštalická
laktóza, monohydrát škrob, predželatinovaný oxid kremičitý, koloidný kyselina fumarová
stearát horečnatý

Filmový obal

polyvinylalkohol
oxid titaničitý (E171)
makrogol mastenec
žltý oxid železitý (E172)
červený oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou. Fľašu uchovávajte pevne uzavretú.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Fľaše z bieleho polyetylénu s vysokou hustotou (HDPE), uzavreté polypropylénovým (PP) skrutkovacím viečkom s detskou poistkou vystlaným indukčne utesnenou hliníkovou fóliou. Každá fľaša obsahuje nádobku alebo vrecko so silikagélovým vysúšadlom a polyesterovou vatou.

K dispozícii sú nasledujúce veľkosti balenia: vonkajšie škatule obsahujúce 1 fľašu s 30 filmom obalenými tabletami a vonkajšie škatule obsahujúce 90 (3 fľaše po 30) filmom obalených tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6 .6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill
County Cork, T45 DP77
Írsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

Jyseleca 100 mg filmom obalené tablety

EU/1/20/1480/001
EU/1/20/1480/002

Jyseleca 200 mg filmom obalené tablety

EU/1/20/1480/003
EU/1/20/1480/004



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: DD. mesiac RRRR



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.