ívna aspergilóza: začína sa dávkovaním 200 mg trikrát denne počas 4 dní a pokračuje sa dávkovaním 200 mg dvakrát denne, kým nie sú kultúry negatívne alebo kým nevymiznú lézie (2-5 mesiacov) alebo do ukončenia neutropénie.
*) Stanovená dĺžka liečby je priemerná a môže sa meniť v závislosti od závažnosti ťažkostí, klinického uzdravenia a zlepšenia príznakov mykózy.
Pri infekciách kože sa optimálny klinický účinok dosiahne za 1-4 týždne od ukončenia liečby a pri infekciách nechtov 6-9 mesiacov po ukončení liečby, pretože eliminácia intrakonazolu z kože a nechtov je pomalšia ako z plazmy.
Deti (mladšie ako 12 rokov)“
K dispozícii sú len nedostatočné údaje o používaní itrakonazolu u detí a preto sa jeho použitie odporúča iba ak potenciálny prínos preváži riziko (pozri časť 4.4).
Starší pacienti:
K dispozícii sú len nedostatočné údaje o používaní itrakonazolu u starších pacientov a preto sa jeho použitie odporúča iba ak potenciálny prínos preváži riziko.
Porucha funkcie pečene:
Itrakonazol sa metabolizuje prevažne v pečeni. U pacientov s cirhózou sa pozorovalo mierne zníženie perorálnej biodostupnosti, ktoré nebolo štatisticky významné. Terminálny polčas sa iba mierne, ale štatisticky významne, zvýšil. Ak je to potrebné, dávka sa má upraviť a hladiny v plazme sledovať
(pozri časť 4.4).
Porucha funkcie obličiek
U pacientov s renálnou insuficienciou sa môže biodostupnosť itrakonazolu po perorálnom podaní znížiť. Je potrebné uvažovať o úprave dávkovania a je potrebné sledovať plazmatické hladiny. Itrakonazol sa nedá eliminovať dialýzou (pozri časť 4.4).
Znížená gastrická acidita:
Absorpcia itrakonazolu je pri zníženej gastrickej acidite zhoršená. Informácie pre pacientov
s achlórhydriou a pacientov užívajúcich supresory kyslej sekrécie alebo lieky neutralizujúce žalúdočnú kyselinu sú uvedené v časti 4.4.
Zhoršená absorpcia u pacientov s AIDS a neutropéniou môže viesť k zníženiu hladín itrakonazolu
v krvi a k nedostatočnej účinnosti. V takýchto prípadoch je potrebné sledovať hladiny v krvi a môže byť potrebné upraviť dávkovanie.
4.3 Kontraindikácie
Itrakonazol je kontraindikovaný pri:
- precitlivenosti na itrakonazol alebo na príbuzné azolové deriváty alebo na niektorú z pomocných látok.
- súbežnom podávaní terfenadínu, astemizolu, cisapridu, chinidínu, pimozidu, mizolastínu, dofetilidu, inhibítorov HMG-CoA reduktázy metabolizovaných prostredníctvom CYP3A4, ako sú simvastatín, atorvastatín a lovastatín, perorálneho midazolamu a triazolamu.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Pri itrakonazole je možnosť klinicky významných interakcií s inými liekmi (pozri časť 4.5).
- Absorpcia itrakonazolu z Itrakonazolu Sandoz 100 mg je ovplyvnená znížením pH žalúdka.
Pacienti liečení tiež liekmi neutralizujúcimi kyselinu (napr. hydroxid hlinitý) musia užívať tieto liečivá najmenej dve hodiny po podaní itrakonazolu. Pacientom trpiacim achlórhydriou, ako sú pacienti s AIDS alebo pacienti používajúci supresory sekrécie kyseliny (napr. H2- antagonisti, inhibítory protónovej pumpy) sa odporúča užívať Itrakonazol Sandoz 100 mg spolu so sýtenými nealkoholickými nápojmi s nízkym pH.
- U pacientov, ktorí sa podrobujú kontinuálnej liečbe dlhšej ako jeden mesiac, sa odporúča kontrola funkcie pečene. Počas podávania itrakonazolu sa vo veľmi zriedkavých prípadoch objavila závažná toxicita pečene, vrátane niekoľkých prípadov akútneho fatálneho zlyhania pečene. Vo väčšine prípadov sa to týkalo pacientov, ktorí už pred liečbou mali ochorenie pečene, liečili sa na systémové indikácie, trpeli inými závažnými ochoreniami a/alebo ktorí užívali iné hepatotoxické látky. U niektorých pacientov neboli žiadne rizikové faktory ochorenia pečene. Niektoré z týchto prípadov sa pozorovali už počas prvého mesiaca liečby; niektoré už počas prvého týždňa. U pacientov, ktorí boli často liečení itrakonazolom, sa má zvážiť sledovanie hepatálnych funkcií. Pacienti musia byť poučení, aby okamžite oznámili svojmu lekárovi prejavy a príznaky podozrenia na hepatitídu, ako je anorexia, nauzea, vracanie, únava, bolesti brucha alebo tmavý moč. U týchto pacientov sa musí okamžite ukončiť liečba a sledovať hepatálne funkcie.
Itrakonazol sa nemá predpisovať pacientom s už existujúcimi poruchami pečene alebo zvýšenými pečeňovými enzýmami ani pacientom, u ktorých sa prejavuje hepatotoxicita ako reakcia na iné lieky. Ak sa rozhodne začať dlhodobú liečbu, je potrebné počas liečby vyšetriť hodnoty pečeňových enzýmov.
- Dlhodobá liečba (dlhšia než 6 mesiacov alebo kumulatívne dlhšia než 6 mesiacov) sa neodporúča s výnimkou, ak neexistuje žiadna terapeutická alternatíva.
- U niektorých pacientov s renálnou insuficienciou je znížená perorálna biodostupnosť. Môže sa zvážiť úprava dávkovania.
- Hepatálna insuficiencia: Itrakonazol sa predominantne metabolizuje v pečeni. Terminálny polčas itrakonazolu u pacientov trpiacich cirhózou pečene je mierne predĺžený. Biodostupnosť itrakonazolu po perorálnom podaní u pacientov trpiacich cirhózou pečene je znížená. Môže sa zvážiť úprava dávkovania.
- Biodostupnosť itrakonazolu môže byť znížená u niektorých pacientov s oslabeným imunitným systémom, ktorí sa podrobujú agresívnej liečbe chemoterapeutikami a antibiotikami. U týchto pacientov sa preto odporúča sledovať koncentrácie itrakonazolu v plazme a v prípade potreby zvýšiť dávku.
- V štúdii, v ktorej sa itrakonazol intravenózne podával zdravým jedincom sa pozorovala dočasná, asymptomatická redukcia ejekčnej frakcie ľavej komory, ktorá vymizla pred ďalšou infúziou. Klinický význam tohto pozorovania je pre perorálne formy neznámy.
- Zdá sa, že itrakonazol má negatívny inotropný účinok a súvisel s hláseniami o decompensatio cordis. Itrakonazol nesmú užívať pacienti s decompensatio cordis alebo s decompensatio cordis v anamnéze, iba ak by prínosy boli zjavne väčšie než riziká. Počas individuálneho zvažovania prínosov a rizík sa majú vziať do úvahy také faktory, ako je závažnosť indikácie, dávkovanie a individuálne rizikové faktory na decompensatio cordis. Tieto rizikové faktory zahŕňajú srdcové ochorenia, ako sú ischemické a valvulárne ochorenia; dôležité pľúcne ochorenia, ako je chronická obštrukčná pľúcna choroba, zlyhanie obličiek a iné edémové ochorenia. Títo pacienti musia byť informovaní o symptómoch kongestívneho srdcového zlyhania, musia byť liečení s opatrnosťou a sledovaní počas ich liečby symptómov decompensatio cordis; v prípade, že sa takéto príznaky objavia počas liečby, podávanie itrakonazolu sa má ukončiť.
- Opatrnosť sa vyžaduje pri súbežnom podávaní itrakonazolu a blokátorov kalciového kanála
(pozri časť 4.5).
- Itrakonazol je silný inhibítor CYP3A4. Používanie itrakonazolu súčasne s liečivami metabolizovanými prostredníctvom CYP3A4 môže viesť ku klinicky relevantným interakciám (pozri časť 4.5). Súčasné používanie itrakonazolu a ergotových alkaloidov ako je ergotamín, môže viesť k zvýšeniu hladín ergotových alkaloidov v dôsledku inhibície CYP3A4 itrakonazolom čo vedie k vzniku symptómov ergotizmu.
- Nie je známe, či sa môže vyskytnúť skrížená precitlivenosť medzi itrakonazolom a inými azolovými antimykotikami. Preto je potrebná opatrnosť pri preskripcii itrakonazolu pacientom, ktorí sú precitlivení na iné azolové deriváty.
- S použitím kapsúl itrakonazolu u detí sú iba malé klinické skúsenosti. Itrakonazol Sandoz
100 mg sa preto nemá podávať deťom okrem prípadov, keď prínos preváži možné riziká.
- Z dôvodu rizika poškodenia plodu majú ženy vo fertilnom veku užívajúce itrakonazol dodržiavať adekvátne antikoncepčné opatrenia až do prvej menštruácie, ktorá nasleduje po ukončení liečby.
- Keď sa prejaví neuropatia, ktorá môže súvisieť s itrakonazolom, liečba sa musí ukončiť.
- Itrakonazol sa nesmie používať počas dvoch týždňov od prerušenia liečby látkami indukujúcimi CYP3A4 (rifampicín, rifabutín, fenobarbital, fenytoín, karbamazepín, ľubovník bodkovaný). Používanie itrakonazolu s týmito liečivami môže viesť k subterapeutickým plazmatickým hladinám itrakonazolu a tým k zlyhaniu liečby.
- Nedá sa predpokladať, že kmene druhu Candida rezistentné na flukonazol sú citlivé na itrakonazol. Preto sa pred liečbou majú vykonať testy citlivosti.
- Tento liek obsahuje sacharózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami intolerancie fruktózy, glukózo-galaktózovej malabsorpcie alebo insuficiencie sacharózo-izomaltázy nesmú tento liek užívať.
4.5 Liekové a iné interakcie
Účinok iných liekov na itrakonazol:
Itrakonazol sa metabolizuje predovšetkým prostredníctvom CYP3A4.
Induktory CYP3A4:
Vykonali sa štúdie zamerané na interakcie s rifampicínom, rifabutínom a fenytoínom, ktorí sú silnými induktormi CYP3A4. Biodostupnosť itrakonazolu a hydroxyitrakonazolu bola značne znížená, čo môže viesť k zníženiu účinnosti. Preto sa neodporúča kombinovať itrakonazol s týmito silnými induktormi enzýmov. Podobný účinok je možné očakávať aj pri iných induktoroch enzýmov, ako sú karbamazepín, fenobarbital a izoniazid. Itrakonazol sa nesmie podávať počas dvoch týždňov od prerušenia liečby s inými liekmi, ktoré indukujú CYP3A4.
Inhibítory CYP3A4:
Keďže itrakonazol sa metabolizuje prevažne prostredníctvom CYP3Y4, silné inhibítory tohto enzýmu môžu zvýšiť biodostupnosť itrakonazolu. Napríklad: ritonavir, indinavir, sachinavir, sildenafil, tadalafil, niektoré neoplastiká, sirolimus, klaritromycín a erytromycín. Pri súčasnom použití so sildenafilom sa odporúča zníženie dávky sildenafilu na 25 mg.
Omeprazol:
Keď sa itrakonazol podával s omeprazolom (inhibítor protónovej pumpy), expozícia itrakonazolu sa zredukovala o 65%. Interakcia je pravdepodobne spôsobená znížením absorpcie, ktorá je závislá od pH. Predpokladá sa, že ostatné inhibítory protónovej pumpy sa správajú podobne (pozri časti 4.2
a 4.4).
Účinok itrakonazolu na metabolizmus iných liekov:
Itrakonazol je silný inhibítor CYP3A4 a inhibuje metabolizmus liečiv, ktoré sú substrátmi tohoto enzýmu. Itrakonazol je tiež silný inhibítor P-glykoproteínu. Súbežné podávanie liečiv, ktoré sú substrátmi CYP3A4 a/alebo P-glykoproteínu a itrakonazolu môže viesť k zvýšeniu a/alebo predĺženiu ich účinku a tak zvýšiť riziko vedľajších účinkov.
Kontraindikované kombinácie sú:
Súbežné podávanie s terfenadínom, astemizolom, pimozidom, cisapridom, triazolamom, perorálne podávaným midazolamom, dofetilidom, mizolastinom a chinidínom môže spôsobiť zvýšenie plazmatických hladín týchto substrátov, čo môže viesť k predĺženiu QTc a zriedkavému výskytu torsades de pointes, inhibítory HMG-CoA reduktázy metabolizované prostredníctvom CYP3A4, ako sú simvastatín, atorvastatín a lovastatín (pozri časť 4.3). Interakcie s ergotovými alkaloidmi pozri včasti 4.4.
Súbežné podávanie s nasledujúcimi liečivami môže vyžadovaťúpravu dávky:
Pri podávaní itrakonazolu s inými substrátmi CYP3A4 sa vyžaduje opatrnosť. Je potrebné sledovať plazmatické hladiny, účinky alebo vedľajšie účinky liečiv podávaných súbežne a upraviť dávkovanie može byť nevyhnutné. Treba poznamenať, že nasledujúci zoznam nie je kompletný a itrakonazol môže interagovať aj s inými liečivami, metabolizovanými prostredníctvom CYP3A4.
Blokátory kalciového kanála metabolizované prostredníctvom CYP3A4 (dihydropyridíny, verapamil). Perorálne antikoagulancia:
Itrakonazol môže potenciovať účinok warfarínu. Pri tejto kombinácii sa odporúča sledovať
protrombínový čas.
Inhibítory HIV proteázy ako sú ritonavir, indinavir, sachinavir:
Pri súbežnom podávaní sa predpokladá zvýšenie ich plazmatických koncentrácií v dôsledku toho, že inhibítory HIV proteázy sa metabolizujú predovšetkým prostredníctvom CYP3A4.
Liečivá na liečbu erektilnej dysfunkcie ako sú sildenafil a tadalafil:
Itrakonazol môže zvýšiť plazmatické hladiny týchto liečiv a následne aj možné vedľajšie účinky.
Niektoré antineoplastiká ako sú alkaloidy vinci minor, busulfan, docetaxel a trimetrexát:
Itrakonazol môže inhibovať metabolizmus týchto liečiv. Pri súbežnom podávaní bol klírens busulfanu redukovaný o 20%.
Niektoré imunosupresíva: cyklosporín, takrolimus, sirolimis:
Itrakonazol môže zvýšiť plazmatické hladiny týchto liečiv a následne aj možné vedľajšie účinky. Ak sa cyklosporín, takrolimus a sirolimus podávajú súbežne a itrakonazolom, musia sa sledovať ich plazmatické koncentrácie.
Digoxín:
Je známe, že itrakonazol inhibuje P-glykoproteín. Súbežné podávanie digoxínu a itrakonazolu viedlo k zvýšeniu plazmatických koncentrácií digoxínu so symptómami toxicity. Tvrdí sa,že v dôsledku zníženého klírensu v moči, itrakonazol môže inhibovať účinok P-glykoproteínu, ktorý transportuje digoxín z tubulárnych buniek obličiek do moča. Pri súbežnom podávaní digoxínu a itrakonazolu sa musia veľmi starostlivo sledovať plazmatické hladiny digoxínu.
Dexametazón:
Itrakonazol redukuje klírens intravenózne podaného dexametazónu o 68%. Metylprednizolón:
Itrakonazol inhibuje metabolizmus metylprednizolónu. Pozoroval sa 4-násobný nárast expozície a 2- násobné zvýšenie polčasu. Ak sa neupraví dávkovanie, najmä počas dlhodobej liečby je riziko steroidových vedľajších účinkov.
Alprazolam:
Súbežné podávanie itrakonazolu a alprazolamu viedlo k 60%-nej inhibícii klírensu alprazolamu. Zvýšené koncentrácie v plazme by mohli zosilniť a predĺžiť hypnotický a sedatívny účinok.
Buspiron:
Súbežné podávanie itrakonazolu a buspironu (jednorazová perorálna dávka) viedlo k signifikantnému zvýšeniu (19-násobok) biodostupnosti. Ak je súbežné podávanie itrakonazolu a buspironu nevyhnutné, je potrebné upraviť dávkovanie.
Iné: alfentanil, brotizolam, karbamazepín, cilostazol, disopyramid, ebastín, eletriptan, halofantrín, midazolam IV, reboxetín, repaglinid, rifabutín:
Dôležitosť zvýšenia koncentrácie a klinický význam týchto zmien pri súbežnom podávaní s itrakonazolom sa skúma.
4.6 Gravidita a laktácia
Gravidita
Obmedzené údaje o krátkodobom užívaní itrakonazolu v gravidite u žien neodhalili žiadne škodlivé účinky. Neexistujú žiadne zdokumentované údaje o dlhodobom používaní počas gravidity. V štúdiách na zvieratách itrakonazol indukoval škodlivé účinky (pozri časť 5.3). Itrakonazol má byť užívaný počas gravidity iba v nevyhnutných prípadoch.
Laktácia
Itrakonazol sa vylučuje do materského mlieka. Počas liečby itrakonazolom sa neodporúča dojčiť.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
Pri vedení vozidiel a obsluhe strojov sa musí zohľadniť možnosť závratu, ktorý sa môže prejaviť v niektorých prípadoch.
4.8 Nežiaduce účinky
Počas podávania itrakonazolu sa nežiaduce účinky môžu objaviť asi u 9% pacientov. Pri dlhodobom používaní (približne 1 mesiac) bola vyššia incidencia nežiaducich účinkov (asi 15%). Najviac hlásených nežiaducich účinkov súvisiacich s užívaním itrakonazolu malo gastrointestinálny, hepatálny a dermatologický charakter. V rámci každej z orgánových tried boli nežiaduce účinky zoradené podľa frekvencie výskytu: zriedkavé (>0,01% až <0,1%); veľmi zriedkavé (<0,01%), zahŕňajúce jednotlivé hlásenia. Na základe údajov po uvedení na trh boli hlásené aj nasledovné nežiaduce účinky:
Poruchy krvi a lymfatického systému:
Veľmi zriedkavé: trombocytopénia.
Poruchy imunitného systému:
Veľmi zriedkavé: anafylaktické, anafylaktoidné a alergické reakcie.
Poruchy metabolizmu a výživy
Veľmi zriedkavé: hypokalémia, hypertriglyceridémia.
Poruchy nervového systému
Veľmi zriedkavé: periférna neuropatia, bolesť hlavy a závrat.
Poruchy srdca
Veľmi zriedkavé: kongestívne zlyhanie srdca.
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Veľmi zriedkavé: pľúcny edém.
Gastrointestinálne poruchy
Veľmi zriedkavé: abdominálna bolesť, vracanie, dyspepsia, nauzea, hnačka a zápcha.
Poruchy pečene a žlčových ciest
Veľmi zriedkavé: akútne fatálne zlyhanie pečene, závažná hepatotoxicita, hepatitída, cholestatická žltačka a reverzibilné zvýšenie hodnôt pečeňových enzýmov.
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Veľmi zriedkavé: Stevensov-Johnsonov syndróm, angioedém, urtikária, alopécia, kožná vyrážka a pruritus.
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
Veľmi zriedkavé: menštruačné poruchy.
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Veľmi zriedkavé: edém.
4.9 Predávkovanie
Nie sú známe príznaky predávkovania. V prípade predávkovania sa pacientovi majú podať tekutiny a má sa vyvolať vracanie alebo vykonať výplach žalúdka a následne podať živočíšne uhlie a laxatívum.'
Nie je známe antidotum.
Itrakonazol sa neodstraňuje hemodialýzou.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antimykotiká na systémové použitie, triazolové deriváty. ATC kód: J02A C02.
Všeobecné vlastnosti
Itrakonazol je syntetická triazolová zlúčenina, ktorá fungicídne pôsobí proti dermatofytom, kvasinkám, Aspergillus spp. a iným patogénnym plesniam.
Mechanizmus účinku
Itrakonazol inhibuje biosyntézu ergosterolu, najvýznamnejšieho sterolu v bunkovej membráne kvasiniek a plesní v koncentráciách zvyčajne v rozsahu ≤ 0,025 a 0,8 µg/ml. To má za následok zmeny v permeabilite a lipidových zložkách membrány.
Mikrobiológia
Nasledovné organizmy sa považujú za citlivé na itrakonazol:
- Dermatofyty (Trichophyton spp., Epidermophyton floccosum, Microsporum spp.),
- Kvasinky (Candida albicans a iné Candida spp., Pityrosporum ovale, Cryptococcus neoformans, Candida glabrata),
- Aspergillus fumigatus a iné Aspergillus spp.
- Dimorfné huby: Sporothrix schenckii, Histoplasma spp., Paracoccidioides brasiliensis, Fonsecaea spp., Cladosporium spp., Blastomyces dermatitidis.
Candida glabrata a Candida tropicalis sú všeobecne najmenej citlivé z druhov kmeňa Candida
vrátane niektorých izolátov, u ktorých je jednoznačne preukázaná in vitro rezistencia na itrakonazol.
Medzi najdôležitejšie fungálne kmene, ktoré nie sú itrakonazolom inhibované, patria Zygomycetes (napr. Rhizopus spp., Rhizomucor spp., Mucor spp. a Absidia spp.), Fusarium spp., Scedosporium spp a Scopulariopsis spp.
Citlivosť in vitro je ovplyvnená veľkosťou inokula, inkubačnou teplotou, fázou rastu plesne a predovšetkým použitou živnou pôdou. Preto sa môžu zistiť značné rozdiely v MIC hodnotách.
Iné informácie
Rezistencia na azoly sa vyvýja pomaly a je často výsledkom niektorých genetických mutácií. Existuje niekoľko mechanizmov rezistencie. Jeden z mechanizmov je založený na zníženej afinite 14-α- demetylázy k azolu, čo môže byť následkom nadmernej expresie alebo bodovej mutácie génu ERG11,
ktorý kóduje 14-α-demetylázu. Najčastejšie je rezistencia na azoly výsledkom expresie efluxného
pumpového systému húb alebo plesní. Nie je preukázané, že huby môžu prenášať gény rezistencie z jedného odlišného organizmu na druhý a klinické izoláty často nie sú v žiadnom príbuzenskom vzťahu. Fungálna rezistencia pravdepodobne nemá za následok širokospektrálne zníženie fungálnej citlivosti ako je to pri bakteriálnej rezistencii. U pacientov klinicky rezistentných na klotrimazol bola hlásená skrížená rezistencia medzi azolovými antimykotikami. U laboratórne selektovaných mutantov druhu Aspergillus fumigatus bolo pozorované niekoľkonásobné zvýšenie MIC itrakonazolu.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Plazmatické hladiny sa u jedincov veľmi líšia, tak po jednorazovom, ako i opakovanom podaní.
Absorpcia
Maximálne plazmatické hladiny nezmeneného liečiva sa dosahujú 2-5 hodín po podaní. Absolútna biodostupnosť po perorálnom podaní itrakonazolu je 55%. Maximálna biodostupnosť po perorálnom
podaní sa dosiahne v prípade, že sa itrakonazol podá bezprostredne po jedle.
Distribúcia
Väzba itrakonazolu na plazmatické bielkoviny je 99,8%. V krvi sa 5% itrakonazolu viaže na krvinky,
95% sa viaže na plazmatické proteíny a iba 0,2% je prítomných v rozpustenej forme. Koncentrácia itrakonazolu v krvi je 60% koncentrácie v plazme.
O prechode itrakonazolu do materského mlieka u ľudí nie sú žiadne údaje.
Hladiny v tkanive obsahujúcom keratín, najmä v koži a nechtoch, sú až 4x vyššie ako sú plazmatické hladiny. Eliminácia itrakonazolu z kože závisí od regenerácie epidermy; u nechtov elimináciu určuje rýchlosť rastu. Terapeutické hladiny preto pretrvávajú v koži 2 až 4 týždne po niekoľkotýždňovej liečbe; u nechtov je toto obdobie 6-9 mesiacov.
Itrakonazol sa vylučuje do pokožky cez mazové žľazy a v menšej miere cez potné žľazy. Dosahuje
tiež epidermu cez keratinocyty základnej vrstvy. Itrakonazol preukazuje tiež dobrú penetráciu do iných tkanív, ktoré môžu byť napadnuté fungálnou infekciou. V pľúcach, obličkách, pečeni, kostiach, žalúdku, slezine a svaloch sa namerali 2-3-krát vyššie koncentrácie než bežné plazmatické koncentrácie.
Vo vaginálnom tkanive pretrváva terapeutická koncentrácia 2 až 3 dni po 2 podaniach 2 kapsúl v jednom dni.
Po 3-dňovej liečbe 2 kapsulami jedenkrát denne pretrváva terapeutická koncentrácia vo vaginálnom tkanive počas 2 dní.
Biotransformácia
Itrakonazol sa metabolizuje v pečeni, predovšetkým prostredníctvom izoenzýmu CYP3A4. Jeden z metabolitov je hydroxyitrakonazol, ktorý mal in vitro antimykotickú aktivitu porovnateľnú s itrakonazolom. Hladiny namerané v biologickej analýze sú asi trikrát vyššie než hladiny itrakonazolu merané HPLC.
Vylučovanie
Po jednorazovom podaní je terminálny polčas itrakonazolu 17 hodín a po opakovanom podaní sa zvýši na 34-42 hodín. Farmakokinetika itrakonazolu nie je lineárna, takže liečivo sa po opakovanom podaní akumuluje v plazme. Koncentrácie v ustálenom stave sa dosiahnú v priebehu 15 dní s hodnotami Cmax
0,5 µg/ml po podaní 100 mg itrakonazolu raz denne, 1,1 µg/ml po podaní 200 mg raz denne
a 2,0 µg/ml po podaní 200 mg dvakrát denne. Po ukončení liečby sa plazmatické hladiny itrakonazolu znížia pod detegovateľnú hodnotu v priebehu 7 dní. Pri vyššom dávkovaní sa v dôsledku saturačného mechanizmu počas metabolizovania v pečeni klírens itrakonazolu zníži.
3-18% užitej dávky sa vylúči stolicou ako nezmenený itrakonazol. Obsah nezmeneného itrakonazolu v moči je menej ako 0,03%.
Itrakonazol sa v pečeni metabolizuje na veľký počet metabolitov, ktoré sa vylučujú stolicou a močom. Približne 40% z nich sa vylúči močom.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Štúdie subakútnej a chronickej toxicity preukázali nežiaduce účinky na nadobličky, pečeň a ováriá samíc potkanov. U potkanov bol porušený metabolizmus tukov. Predklinické štúdie nenaznačili možnosť vývinu genetických mutácií. Toxické účinky sa pozorovali pri klinicky významných
plazmatických hladinách. Klinický význam účinkov pozorovaných v štúdiách na zvieratách nie je známy.
Predklinické štúdie u samcov potkanov preukázali vyššiu incidenciu sarkómu mäkkých tkanív na konci 2-ročnej liečby. Nie je známe potenciálne riziko pre ľudí.
Neexistuje žiaden dôkaz o primárnom vplyve na fertilitu pri liečbe itrakonazolom. Zistilo sa, že itrakonazol v závislosti od dávky spôsobuje zvýšenie toxicity pre matku, embryotoxicity a teratogenity u potkanov a myší pri vysokých dávkach. U potkanov sa teratogénny účinok prejaví vo forme závažných defektov skeletu, u myší ako encefalokéla a makroglosia.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Obsah kapsuly: gulôčky cukru (sacharóza/kukuričný škrob), hypromelóza (E464), sorbitanstearát
(E491), koloidný oxid kremičitý hydratovaný (E551).
Kapsula vrchnák/telo: želatína, červený oxid železitý (E172), oxid titaničitý (E171).
.
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
2 roky
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25°C.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
PVC/PVdC/Al blister
Blister obsahuje 4, 6, 7, 8, 14, 15, 18, 28, 30, 50, 60, 84, 100, 140, 150, 280, 300 kapsúl v pretlačovacom páse.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu
Žiadne zvláštne požiadavky.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10
6250 Kundl
Rakúsko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU Január 2006