ISOPRINOSINE 50 MG/ML SIRUP sir 1x150 ml (fľ.skl. hnedá)

počas dňa podávaných podľa tabuľky uvedenej nižšie.

Telesná hmotnosť	Dávkovanie
Menej ako 9 kg	3 – 4-krát denne 0,5 lyžičky (3 – 4-krát po 2,5 ml) sirupu
9 ‑14 kg	3 – 4-krát denne 1 lyžička (3 – 4-krát po 5 ml) sirupu
14 ‑21 kg	3 – 4-krát denne 1,5 lyžičky (3 – 4-krát po 7,5 ml) sirupu
Nad 21 kg	Rovnaká dávka ako u dospelých

* Treba používať priloženú plastovú dávkovaciu lyžičku.

Dĺžka liečby:
Akútne ochorenia: U ochorení s krátkym vývojom liečba obvykle trvá 5-14 dní. Liečba má pokračovať ešte 1 alebo 2 dni po ústupe symptómov, prípadne dlhšie, podľa rozhodnutia lekára.

Vírusové ochorenia s dlhším vývojom: V liečbe treba pokračovať ešte 1-2 týždne po ústupe symptómov, prípadne dlhšie, podľa rozhodnutia lekára.

Rekurentné ochorenia: Počiatočná liečba je rovnaká ako pri akútnych ochoreniach. V priebehu udržiavacej liečby sa dávka môže znížiť na 500-1 000 mg denne. Pri výskyte prvých príznakov recidívy sa treba ihneď vrátiť k dávkovaniu ako pri akútnych stavoch a pokračovať v ňom ešte 1 - 2 dni po ústupe symptómov. Takúto liečbu možno podľa potreby niekoľkokrát opakovať na základe zhodnotenia klinického stavu lekárom a na základe jeho odporúčania.

Chronické ochorenia: 50 mg/kg telesnej hmotnosti denne užívaných nasledovne:
Asymptomatické stavy: 30 dní s prestávkou 60 dní
Ľahké príznaky: 60 dní s prestávkou 30 dní
Závažné príznaky: 90 dní s prestávkou 30 dní
Táto dávka sa môže v prípade potreby zopakovať. Pacienti musia byť sledovaní kvôli recidíve.

Dávkovanie pri osobitných indikáciách

Vonkajšie genitálne kondylómy (condyloma acuminata) alebo HPV infekcie asociované s endocervixom:
3 g (60 ml denne) 14-28 dní v monoterapii alebo ako doplnok konvenčnej topickej alebo chirurgickej liečby podľa nasledovných schém:

a) pacienti s nízkym rizikom (bez imunodeficitu alebo pacienti s nízkym rizikom recidívy): V priebehu 3 mesiacov sa podáva liek kontinuálne 14-28 dní s nasledujúcim dvojmesačným obdobím bez liečby, počas ktorého dochádza k zmenšeniu až vymiznutiu lézií; alebo

b) pacienti s vysokým rizikom[1](pacienti s imunodeficitom a s vysokým rizikom recidívy): v priebehu 3 mesiacov, 5 dní v týždni 2 po sebe nasledujúce týždne v každom mesiaci alebo 5 dní v týždni každý druhý týždeň.

Liečbu možno podľa potreby niekoľkokrát opakovať.

Subakútna sklerotizujúca panencefalitída (SSPE) :
100 mg/kg telesnej hmotnosti denne až do maximálnej dávky 60-80 ml/deň. Liečba je dlhodobá, kontinuálna, s pravidelným sledovaním zdravotného stavu pacienta a prehodnocovaním pokračovania v liečbe. Odporúčaná denná dávka sa môže zvýšiť, najmä v závažných prípadoch.

Spôsob podávania

Tento liek je určený výlučne na perorálne použitie.
Denná dávka má byť rozdelená rovnomerne počas dňa.

4.3 Kontraindikácie

Isoprinosine sirup sa nemá podávať:
· v prípadoch známej precitlivenosti na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1,
· u pacientov, ktorí majú akútnu dnu,
· u pacientov s hyperurikémiou.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Isoprinosine sirup môže spôsobiť prechodné zvýšenie hladiny kyseliny močovej v sére alebo v moči, predovšetkým u mužov a u starších ľudí, obvykle v rámci normálneho rozmedzia (do 8 mg/dl, resp. 420 µmol/l). Zvýšenie hladiny kyseliny močovej v krvi je spôsobené katabolizmom inozínu u ľudí na kyselinu močovú. Nie je to spôsobené liečivom indukovanou zmenou enzýmu ani zmenou funkcie renálneho klírensu. Preto je možné podávať Isoprinosine sirup len s opatrnosťou u pacientov s dnou v anamnéze, hyperurikémiou, urolitiázou alebo u pacientov s poruchou funkcie obličiek. Počas liečby treba u týchto pacientov pravidelne sledovať hladiny kyseliny močovej v sére.
U niektorých pacientov sa môže objaviť reakcia z precitlivenosti (urtikária, angioedém, anafylaktická reakcia). V takomto prípade by sa mala liečba liekom Isoprinosine sirupprerušiť.

Pri dlhodobej liečbe môžu vzniknúť obličkové kamene. Pri dlhodobej liečbe treba pravidelne kontrolovať u všetkých pacientov hladinu kyseliny močovej v sére a v moči, hepatálne funkcie, krvný obraz a renálne funkcie.
Pomocné látky
Tento liek obsahuje sacharózu. Dávka Isoprinosine sirupu vyššia ako 10 ml obsahuje ≥ 5g sacharózy.
Musí sa to vziať do úvahy u pacientov s diabetes mellitus.
Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami intolerancie fruktózy, glukózo-galaktózovej malabsorpcie alebo deficitu sacharázy a izomaltázy nesmú užívať tento liek. Môže škodiť zubom.

Tento liek obsahuje sodík. Dávka Isoprinosine sirupu vyššia ako 10 ml obsahuje viac ako 1 mmol (>24 mg) sodíka, čo zodpovedá 1,2 % WHO odporúčaného maximálneho denného príjmu 2g sodíka pre dospelú osobu . Toto sa má vziať do úvahy u pacientov na diéte s kontrolovaným obsahom sodíka.

Tento liek obsahuje metylparabén a propylparabén. Môže vyvolať alergické reakcie (možno oneskorené).

Tento liek obsahuje malé množstvo etanolu (alkohol), menej ako 100 mg v jednej dávke, pri odporúčanom dávkovaní, ( pozri časť 4.2).

4.5 Liekové a iné interakcie

Liek sa má používať opatrne s inhibítormi xantínoxidázy (alopurinol) alebo urikozurickými látkami, diuretikami – tiazidovými diuretikami (ako je hydrochlorotiazid, chlórtalidón, indapamid) alebo kľučkovými diuretikami (ako je furosemid, torasemid, kyselina etakrynová).

Isoprinosine sirup sa vo všeobecnosti môže podávať po skončení liečby imunosupresívami, ale nie súbežne s imunosupresívami; pretože môže dôjsť k farmakokinetickému ovplyvneniu požadovaných terapeutických účinkov.

Súbežné užívanie s AZT (zidovudín) zvyšuje tvorbu nukleotidu zidovudínu rôznymi mechanizmami, ktoré vedú k zvýšenej plazmatickej biologickej dostupnosti zidovudínu a k zvýšenej intracelulárnej fosforylácii v monocytoch. Následkom toho Isoprinosine sirup zvyšuje účinok zidovudínu.

4.6 Gravidita a laktácia

Kontrolované štúdie sledujúce riziko pre plod a zníženie fertility sa u ľudí neuskutočnili. Nie je známe, či sa inozín acedoben dimepranol vylučuje do materského mlieka u ľudí. Preto sa počas gravidity a laktácie môže inozín acedoben dimepranol podávať, len ak lekár zváži, že prínos prevažuje nad potenciálnym rizikom.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Isoprinosine sirup nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Počas liečby liekom Isoprinosine sirup jedinou konštantne pozorovanou nežiaducou reakciou u dospelých, ako aj u pediatrickej populácie je prechodné zvýšenie hladiny kyseliny močovej v sére a v moči (obvykle v rámci referenčného rozmedzia), ktorá sa niekoľko dní po ukončení liečby obvykle vráti do normálnych hodnôt.

Reakcie, ktorých výskyt je v súvislosti s inozín acedoben dimepranolom prinajmenšom možný, sú uvedené podľa tried orgánových systémov a frekvencie ich výskytu s použitím nasledujúcej konvencie: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100) a neznáme (nežiaduce reakcie hlásené po uvedení lieku na trh; frekvencia sa nedá odhadnúť z dostupných údajov).

Trieda orgánových systémov	Veľmi časté (≥ 1/10 )	Časté (≥ 1/100 až < 1/10)	Menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100)	Neznáme (frekvencia sa nedá odhadnúť z dostupných údajov)
Poruchy imunitného systému				reakcia z precitlivenosti, anafylaktická reakcia
Poruchy ucha a labyrintu		vertigo
Psychické poruchy			Nervozita nespavosť
Poruchy nervového systému		bolesť hlavy, vertigo	ospanlivosť,	závrat
Poruchy gastrointestinálneho traktu		vracanie, nevoľnosť, diskomfort v epigastriu	hnačka, zápcha	bolesť hornej časti brucha
Poruchy kože a podkožného tkaniva		pruritus, kožné vyrážky		erytém, angioedém, žihľavka,
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva		artralgia
Poruchy obličiek a močových ciest			polyúria (zvýšený objem moču)
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania		únava, malátnosť
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	zvýšená hladina kyseliny močovej v krvi a v moči	zvýšené transaminázy a alkalická fosfatáza v krvi

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.


4.9 Predávkovanie

Žiadne prípady predávkovania inozín acedoben dimepranolom neboli hlásené. Vzhľadom na výsledky toxikologických štúdií u zvierat sú závažné nežiaduce reakcie, okrem zvýšenia hladín kyseliny močovej v organizme, nepravdepodobné. Liečba sa obmedzuje na symptomatické a podporné opatrenia.

5. Farmakologické vlastnosti

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antivirotiká na systémové použitie, iné antivirotiká
ATC kód: J05AX05

Inozín acedoben dimepranol je syntetický purínový derivát s imunomodulačnými a protivírusovými účinkami, ktoré sú dokumentované in vivo zreteľným zvýšením oslabenej imunitnej odpovede hostiteľa.
V klinických štúdiách inozín acedoben dimepranol normalizoval nedostatočnú alebo porušenú bunkami sprostredkovanú imunitu vyvolaním odpovede Th1 typu, ktorá iniciuje maturáciu a diferenciáciu T-lymfocytov a potenciáciu indukovaných lymfoproliferatívnych reakcií v bunkách aktivovaných mitogénom alebo antigénom. Ukázalo sa, že liek moduluje aj cytotoxicitu T-lymfocytov a NK buniek, funkcie CD 8+ supresorových a CD4+ pomocných lymfocytov a zvyšuje aj počet povrchových receptorov pre IgG a komplement. Inozín acedoben dimepranol zvyšuje produkciu cytokínu IL-1, zvyšuje produkciu IL-2 a zvyšuje expresiu IL-2 receptora in vitro.

Signifikantne zvyšuje sekréciu endogénneho IFN-g a znižuje produkciu IL-4 in vivo. Ďalej sa ukázalo, že potencuje chemotaxiu a fagocytózu neutrofilov, monocytov a makrofágov.'

In vivo inozín acedoben dimepranol zvyšuje zníženú translačnú schopnosť lymfocytárnej mRNA a syntézu proteínov, pričom inhibuje syntézu vírusovej RNA zatiaľ neobjasneným spôsobom pomocou
1) inkorporácie kyseliny orotovej do polyribozómov sprostredkovanej inozínom;
2) inhibície naväzovania polyadenylových kyselín na vírusovú mRNA;
3) molekulárnej reorganizácie transmembránového proteínového komplexu, ktorý je rozpoznávaný T-lymfocytmi prostredníctvom špecifického TcR receptora v lymfocyte intramembránových partikúl (IMP), ktorá vedie k takmer trojnásobnému vzrastu denzity.

Inozín acedoben dimepranol inhibuje cGMP fosfodiesterázu iba pri vysokých koncentráciách in vitro a pri hladinách, ktoré sa in vivo pri imunofarmakologickom použitínedosahujú.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Po perorálnom podaní u človeka sa inozín acedoben dimepranol rýchlo a úplne absorbuje (³ 90 %) zo zažívacieho traktu a dostáva sa do krvi. Podobne po perorálnom podaní u opíc rézus sa z moču izoluje 94–100 % i.v. hladín zložiek DIP (N,N-dimetylamino-2-propanol) a PABA (p-aminobenzoová kyselina).

Distribúcia
Po podaní opiciam sa rádioizotopmi značený materiál zistil v nasledujúcich tkanivách zoradených podľa klesajúcej špecifickej aktivity: obličky, pľúca, pečeň, srdce, slezina, semenníky, pankreas, mozog a kostrové svalstvo.

Biotransformácia
U ľudí sa po perorálnom podaní jedného gramu rádioizotopom značeného inozín acedoben dimepranolu zistili nasledovné plazmatické hladiny DIP a PABA: DIP 3,7 µg/ml (za 2 hodiny) a PABA 9,4 µg/ml (za 1 hodinu). V tolerančných štúdiách u ľudí, maximálne zvýšenie hladín kyseliny močovej ako miera inozínu dopraveného z lieku nie je lineárne, ale sa môže meniť ± 10 % v rozmedzí 1-3 hodín.


Eliminácia
Vylučovanie PABA a jej hlavného metabolitu do moču za 24 hodín v podmienkach rovnovážneho stavu pri dávke 4 g denne dosahovalo približne 85 % podanej dávky. 95 % izotopom značenej látky v moči odvodenej od DIP bolo izolovanej ako nezmenený DIP a DIP-N-oxid. Eliminačný polčas DIP je 3,5 hodiny a PABA 50 minút. Hlavnými metabolitmi u ľudí sú DIP-N-oxid a o-acylglukuronid PABA. Pretože inozínová časť je degradovaná metabolickou cestou degradácie purínov na kyselinu močovú, experimenty so zlúčeninami značenými izotopom u ľudí nie sú vhodné. V štúdiách na zvieratách po perorálnom podaní tablety sa približne až 70 % podaného inozínu dá izolovať z moču ako kyselina močová a zvyšok ako normálne metabolity - xantín a hypoxantín.

Biodostupnosť/AUC
Izoláciou z moču v podmienkach rovnovážneho stavu (steady-state) bolo získaných > 90 % predpokladanej hodnoty PABA a jej metabolitu. Izoláciou DIP a jeho metabolitu bolo získaných > 76 %. Plazmatická AUC bola > 88 % pre DIP a > 77 % pre PABA.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

U inozín acedoben dimepranolu bol preukázaný nízky profil toxicity v rôznych štúdiách akútnej, subakútnej a chronickej toxicity na myšiach, potkanoch, psoch, mačkách a opiciach v dávkach do 1 500 mg/kg/deň a najnižšia akútna perorálna LD₅₀ 50-krát vyššia ako maximálna terapeutická denná dávka 100 mg/kg/deň.

Dlhodobé toxikologické štúdie na myšiach a potkanoch nepreukázali žiadne známky karcinogénneho potenciálu.

Štandardné testy mutagenity, in vivo štúdie na myšiach a potkanoch, ani in vitro štúdie na ľudských lymfocytoch z periférnej krvi nepreukázali žiadne nežiaduce účinky.

Neexistuje dôkaz o perinatálnej toxicite, embryotoxicite, teratogenite alebo poškodení reprodukčnej funkcie, čo sa preukázalo v štúdiách na myšiach, potkanoch a králikoch pri nepretržitom parenterálnom podávaní dávok 20-krát vyšších ako sú maximálne odporúčané terapeutické dávky u ľudí (100 mg/kg/deň) (pozri 4.6).


6. Farmaceutické informácie

6.1 Zoznam pomocných látok

sacharóza
metylparabén
propylparabén
hydroxid sodný
slivková aróma
čistená voda
nátriumcitrát

6.2 Inkompatibility

Žiadne.


6.3 Čas použiteľnosti

3 roky
Po prvom otvorení: 6 mesiacov.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Žltohnedé sklenené fľašky zo skla typu III s hliníkovým skrutkovacím uzáverom s priloženou plastovou dávkovacou lyžičkou.

Veľkosť balenia: 150 ml

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnými požiadavkami.


7. Držiteľ rozhodnutia o registrácii

Ewopharma International, s.r.o
Prokopa Veľkého 52
811 04 Bratislava
Slovenská republika



8. Registračné číslo

42/0868/09-S


9. Dátum PRVEJ registrácie/predĺženia registrácie
 
Dátum prvej registrácie: 22. december 2009
Dátum posledného predĺženia registrácie: 8. september 2014


10. Dátum revízie textu
02/2019