ISICOM 100 MG tbl 60x100 mg/25 mg (blis.PP/Al)

V prípade doteraz neliečených pacientov sa zahajuje liečba 125-250 mg levodopy /12,5-25 mg karbidopy denne (maximálne 1/4 tablety v jednotlivej dávke). S dávkou je možné stúpať o
125 mg levodopy /12,5 mg karbidopy denne, alebo obdeň (pokiaľ je možné, nie viac než 1/2 tabletou v jednotlivej dávke). Dávkovanie je nutné prispôsobiť individuálnej potrebe a znášanlivosti vo výške a
počte jednotlivých dávok (3-4 až 7 dávok/deň). Obvykle býva postačujúca dávka 4 tabliet denne, len
výnimočne má zmysel ešte vyššia dávka - až 8 tabliet denne. Výšku maximálnej dávky limitujú zpravidla nežiaduce účinky. Je prípustná i kombinovaná liečba, napr. kombinácia s agonistami dopamínu.

Dávkovanie isicom® 100 mg:
U neliečených pacientov sa zahajuje dávkou 50-150 mg levodopy /12,5-37,5 mg karbidopy
(t.j. 1/4 tablety na dávku). Dávku je možné zvyšovať o 50-100 mg levodopy /12,5-25mg karbidopy každý 3. až 7. deň, na 1/2 až 1 tabletu na dávku. Denná dávka sa delí na 3-7 jednotlivých dávok. Obvyklá stredná dávka je 4-5 tabliet, spravidla sa nedoporučuje prekračovať dávku 7 tabliet za deň. Je možné zvážiť i vyrovnaie možného dopamínového deficitu napr. pridaním agonistov dopamínu.
Pokiaľ je isicom® 100 mg alebo isicom® 250 mg podávaný pacientovi, ktorý doteraz užíval levodopu a iný inhibítor dekarboxylázy, je potrebné aby užívanie týchto liekov bolo pred prvým ich podaním
aspoň na 12 hodín prerušené. Dávkovanie lieku isicom®je potrebné na začiatku liečby zvoliť tak, aby dávka levodopy zodpovedala dávke doteraz užívaného lieku.
V podávaní iných užívaných antiparkinzoník je potrebné pokračovať, pričom každé dávkovanie musí
byť podľa možností zladené.

Dĺžka podávania
Liečba je spravidla dlhodobá. Doba podávania je pri dobrej znášanlivosti neobmedzená.

Spôsob podávania
Tablety sú deliteľné (podľa vyznačenej deliacej ryhy). Užívajú sa vždy 1/2 hodiny pred alebo 1 1/2
hodiny po jedle s trochou tekutiny (pohárom vody) a s pečivom.
Vstrebávanie tabliet zhoršuje súčasná konzumácia stravy bohatej na bielkoviny.

4.3. Kontraindikácie

absolútne:
• medikamentózne indukované parkinsonské syndrómy
• precitlivelosť na niektorú zo zložiek prípravku (viď zloženie)
• ťažké psychózy
• ťarchavosť a dojčenie

Vzhľadom k tomu, že nie sú dostatočné klinické skúsenosti s podávaním preparátu osobám mladším ako 18 rokov, nemôže sa preparát podávať mladistvým pod18 rokov.
Inhibítory IMAO typu A nie je možné podávať súčasne s liekom isicom® pretože ešte do 2 týždňov po vysadení IMAO môže dôjsť k hypertenzným krízam. Podávanie inhibítorov IMAO typu B vo výrobcom
doporučených dávkach sa naopak považuje za nezávadné.

relatívne:
• výrazná hyperfunkcia štítnej žľazy
• poruchy srdcového rytmu so zvýšenou frekvenciou (tachykardia)
• tumory produkujúce hormóny nadobličiek (feochromocytóm)
• závažné kardiálne, hepatálne , renálne a bronchiálne poruchy
• ťažký organický psychosyndróm
• poruchy krvotvorného systému
• kožné nádory (hlavne melanóm a kožné zmeny s podozrením na melanóm)
• neliečený glaukóm úzkeho uhla)

4.4. Špeciálne upozornenia
V začiatočnej fáze liečby sú odporučené časté, neskôr menej časté (najmenej však 1 x ročne) kontroly obličkových, pečeňových funkcií a krvného obrazu. Rovnako je na mieste sledovať psychický stav pacientov z hľadiska príznakov duševných porúch a depresií s možnosťou suicidálnych tendencií. Veľmi vzácne bolo u pacientov-parkinsonikov pozorované svojvoľné zvyšovanie dávky vyvolávajúce podozrenie na zneužívanie a závislosť na látke.

Po dlhodobej liečbe liekom isicom® sa môže při náhlom prerušení terapie, alebo pri príliš prudkom znížení dávky objaviť malígny syndróm z odobratia L-dopy, s horúčkami, svalovou rigiditou, prípadne s rôznymi psychickými poruchami, so zvýšením sérovej kreatinín-fosfokinázy, alebo s akinetickými krízami. Tieto stavy sú životohrozujúce, preto musí byť vysadenie L-dopy vždy terapeuticky zdôvodnené, zvlášť pri sprievodnej medikácii neuroleptikami, a realizované vždy len počas hospitalizácie pacienta.
Podávanie u rizikových pacientov
U pacientov so srdcovým infarktom v anamnéze, s poruchami srdcového rytmu a s koronárnou insuficienciou sú na mieste pravidelné kontroly obehových funkcií a EKG. Týto pacienti by mali byť zvlášť starostlivo sledovaní, hlavne na začiatku liečby, rovnako i pacienti s peptickým vredom
v anamnéze. U pacientov s glaukómom sú nutné pravidelné kontroly vnútroočného tlaku.

4.5. Liekové a iné interakcie

K zníženiu účinku dochádza pri interakcii s neuroleptikami, phenytoínom, opioidmi, antihypertenzívami obsahujúcimi rezerpín, papaverínom, metoclopramidem a ďalšími antidopaminergne pôdobiacimi farmakami. Pri súčasnom podávaní tricyklických antidepresív sa môžu vo vzácnych prípadoch prejaviť nežiaduce účinky, jako hypertenzie a poruchy hybnosti (diskinézy). Pri súčasnom podávaní inhibítorov IMAO typu A môže dôjsť k hypertenzným krízam a to až do 2 týždňov po vysadení IMAO. Pri súčasnom podávaní sympatikomimetík a antihypertenzív sa ich účinok zvyšuje. Častajšie sa vyskytujú arytmie pri dodatočnom nasadení guaneditinu. V kombinácii s ďalšími antiparkinskonikami sa zvyšuje účinok, ale tiež i ich nežiaduce účinky.
Potrava bohatá na bielkoviny znižuje rezorbciu levodopy z gastrointestinálneho traktu. Účinky levodopy v kombinácii s karbidopou nie sú ovplyvnené nižšími dávkami vitamínu B6 . Isicom® je nutné vysadiť najmenej 8 hodín před zavedením celkovej anestézy halotanom, cyklopropranom a ďalšími látkami senzibilizujúcimi srdcový sval voči sympatikomimetickým amínom. Rovnako sa nemôžu súčasne podávať opioidy. Pri nutnosti lokálnej anestézy je možné použiť len prípravky (lokálne anestetiká) bez prísady adrenalínu. Pri prerušení liečby liekom isicom® z vyššie uvedených dôvodov, je možné pokračovať v obvyklej dávke, akonáhle je pacient schopný užívať lieky per os.
Levodopa môže spôsobiť zmeny v hodnotách laboratórnych testov katecholamínov, kreatinínu, kyseliny močovej a glukózy. Rovnako boli hlásené nálezy pozitívneho Coombsovho testu.

4.6.Podávanie v gravidite a počas laktácie

Podávanie lieku isicom® v gravidite a v období laktácie je kontraindikované.

4.7. Ovplyvnenie schopnosti viesť motorové vozidlá a obsluhovať stroje

Preparát môže i pri riadnom a primeranom dávkovaní natoľko zmeniť reakčné schopnosti, že je narušená schopnosť aktívnej účasti v cestnej premávke, riadení motorových vozidiel,a obsluhy strojov. To platí vo zvýšenej miere při súčasnom požití alkoholu. Pacienti, ktorí užívajú liek isicom,® sa musia poradiť so svojím ošetrujúcim lekárom, či môžu naďalej riadiť motorové vozidlo a pri obsluhe strojov
musia dbať na zvýšenú opatrnosť.


4.8. Nežiaduce účinky

Často sa môžu vyskytnúť: zažívacie ťažkosti, ako nevolnosť, dávenie, hnačky, zápcha a nechutenstvo s poklesom na hmotnosti, hlavne na začiatku liečby. Ďalej psychické ťažkosti, ako nekľud, úzkosť spojená s poruchami spánku, zmeny dynamogenie, zvýšenie agresivity až poruchy vnímania a myslenia (bludné myšlienky), depresívne rozlady alebo hypomanická nálada, hlavne pri dlhodobejšej liečbe, alebo v pokročilejších štádiach ochorenia.
S predlžujúcou sa dobou liečby narastá možnosť výskytu motorických porúch (hyperkinéz s choreatickým a dystonickým charakterom) a myoklónie tvárového svalstva. Súbežne s tím s môžu prejaviť i náhle výpadkové fenomény (off-phenomen), obvykle spojené s klesajúcou koncentráciou levodopy v plazme a neskôr i nesystematické kolísanie pohybových schopností (on-off-phenomen). Príležitostne sa môžu vyskytnúť: pocit omámenosti, rozmazané videnie, únavnosť a kovová chuť, prípadne poruchy obehové (hypotonická ortostatická dysregulácia), poruchy srdcového rytmu, búšenie srdca a návaly tepla.

Zriedka bývajú pozorované: krvácanie do zažívacieho traktu, duodenálne vredy, hypertenzia, zápaly žíl, bolesti na hrudníku, sťažené dýchanie, parestézie, kŕče, leukopénia, trombocytopénia, agranulocytóza a hemolytické i nehemolytické anémie.
Udávané sú tiež i zmeny laboratórnych parametrov, napr. alkalickej fosfatázy, AST,ALT,LDH, bilirubínu, zmenené hodnoty kyseliny močovej a močoviny.Bolo popísané zníženie hemoglobínu a hematokritu, zvýšenie glukózy v sére, zmeny počtu leukocytov, rovnako výskyt krvi a baktérií v moči. Vzácne sa môže objaviť tras rúk (flapping tremor). Celkom ojedinele sa vyskytli kožné zmeny typu sklerodermie.
Ďalšie nežiaduce účinky, hlásené pri podávaní levodopy ktoré sa môžu vyskytnúť aj pri podávaní lieku isicom®:
Nervový systém: ataxie, pocit hluchoty, zosilnený tras rúk, svalové zášklby až kŕče, trizmus, aktivácia
Hornerovho syndrómu.
Psychické poruchy: vzrušenosť, úskostné sny, eufória.
Zažívací systém: sucho v ústach, horká chuť, pálenie jazyka, slinotok, poruchy prehĺtania, škrípanie zubov, čkanie, bolesti brucha a zažívacie ťažkosti, meteorizmus.
Metabolizmus: váhový prírastok, edémy.
Koža a jej deriváty: zčervenanie v tvári, zvýšené potenie, tmavé sfarbenie potu, kožné vyrážky, vypadávanie vlasov.
Močové a pohlavné ústrojenstvo: retencia moča, mimovoľné pomočovanie, tmavé sfarbenie moča, bolestivá dlhodobá erekcia (priapismus), hypersexualita.
Zmyslové orgány: diplopia, mydriáza, nystagmus.
Ostatné poruchy: pocit slabosti, kolapsy, malétnosť, cefalea, chrapot, nevoľnosti, nepravidelný dych, pocit prebytku energie, v ojedinelých prípadoch malígny melanóm - súvislosť s medikáciou levodopou však nie je spoľahlivo dokázaná.

4.9. Predávkovanie

Pri každom hodnotení intoxikácie je nutné okrem iného pomýšľať na kombinovanú intoxikáciu viacerými druhmi liekov, napr. v suicidálnom úmysle.

a/ symptómy akútneho predávkovania levodopou:
nevoľnosť, dávenie, začiatočná hypertenzia, ktorá neskôr prechádza do ortostatickej hypotenzie, tachykardie, excitácie, nekľud, zvýšené potenie, úzkosť a psychické poruchy až psychotický stav s halucináciami a delíriom. Ďalšie príznaky sú uvedené v časti „nežiaduce účinky“(4.8.).

b/ terapeutické opatrenia pri predávkovaní:
Pri akútnej intoxikácii sú namieste okamžité opatrenia zabraňujúce resorbcii látky, jako včasné vydávenie (najúčinnejšie do 30 minút po požití), výplach žalúdka a podanie aktívneho uhlia, ďalej opatrenia podporujúce elimináciu látky z organizmu. Nevyhnutná je lekárska starostlivosť so
zvláštnym zreteľom na obehové a srdcové funkcie. V niektorých prípadoch je nutné intubovať.
Počiatočná hypertenzia prechádza rýchlo do hypotenzie a musí byť preto liečená len zriedka. Pri prudkom vzostupe krvného tlaku je možné do infúzie pridať 2-5 µg/kg/min. nitroprusidu sodného. Hypotenziu je na mieste liečiť predovšetkým náhradou objemu tekutín, do infúzneho roztoku je možné pridať dopamín v dávke 2-5 µg/kg/min. Kardiálnu artymiu je možné zvládnuť podaním antiarytmika, napr. betablokátora.

5. Farmakologické vlastnosti
5.1. Farmakodynamické vlastnosti
5.1.1.ATC skupina: N04BA02- levodopa a inhibítory dekarboxylázy

Liek isicom® je antiparkinsonikum. Účinnou látkou je levodopa, s nepriamym dopaminergným účinkom, kombinovaná s periférnym blokátorom dekarboxylázy karbidopou.
Levodopa slúži k substitúcii nedostatku dopamínu v bazálnych gangliách, ktorý je obvyklý u parkinsonského syndrómu. Vzhľadom k tomu, že minimálne 95% orálne podanej levodopy je extracerebrálne dekarboxylované, dostávajú sa až do mozgu len malé množstvá levodopy. Periférne vzniknutý dopamín, ktorý sám nemôže prejsť hematoencefalickou barierou, vyvoláva časté nežiaduce gastrointestinálne a kardiálne účinky. Súčasne podávaná karbidopa však výrazne bráni dekarboxylácii levodopy v periférii. Tím je možné zredukovať dávku levodopy až na 20% dávky potrebnej pri monoterapii levodopou. Zároveň s tým klesajú i nežiaduce periférne účinky. Na podklade pomeru'
levodopa / karbidopa 4:1v lieku isicom® 100 mg sa dosiahne v porovnaní s liekom isicom® 250 mg

väčšia zábrana perifernej dekarboxylácie levodopy s následnym znížením výskytu extracerebrálnych a v náväznosti na redukovanú dávku levodopy aj extrapyramidálnych nežiaducich účinkov ( pred- nostné podávanie u kardiovaskulárnych a gastrointestinálnych rizík, motorickými extrapyramidálnymi nežiaducimi účinkami limitovaná liečba levodopou).


5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po perorálnom podaní sa levodopa, ktorá je vo vode obtiažne rozpustnou aminokyselinou, v tenkom čreve sa pomerne rýchlo a téměř úplne (cca 80%) resorbuje pomocou aktívneho transportu aromatických aminokyselín. Rozsah resorbcie závisí na motilite a prekrvení gastrointestinálneho traktu a hodnotách pH v žalúdku, čo je dôvodom vysokej interindividuálnej a intraindividuálnej variability. Prítomnosť iných aminokyselín v strave bohatej na bielkoviny ovplyvňuje rezorbciu v dôsledku kompetície o aktívne transportné mechanizmy. To potom môže viesť k zníženému terapeutickému efektu. Absolútna biologická dostupnosť po p.o. podaní levodopy sa pohybuje okolo 33%, pretože jej najväčšie množštvo sa metabolizuje už v zažívacom trakte. Při súčasnom podaní blokátora dekarboxylázy karbidopy sa dekarboxylácia levodopy v periférnom prostredí znižuje. Tým je možné dávku levodopy, nutnú k dosiahnutiu žiadúceho klinického účinku znížiť až na 20% dávky inak
potrebnej při monoterapii levodopou. Kombinácie 250 mg levodopy s 25 mg karbidopy (Isicom® 250
mg) vedie v priebehu 0,6 až 1,5 hodiny k maximálnej plazmatickej koncentrácii levodopy. Maximálne plazmatické koncentrácie karbidopy sú dosiahnuté medzi 1,9 až 2,4 hodinami. Levodopa sa rýchle
metabolizuje a jej metabolity sa vylučujú obličkami. Hlavný metabolit dopamín sa prechodne
metabolizuje na kyselinu 3,4 dihydroxyfenyloctovú a kyselinu homovanilinovú. V mozgomiešnom moku nachádzame okrem levodopy a dopamínu aj kyseliny 3,4 dihydroxyfenyloctovú a homovanilinovú a 3-O-metyldopu. Karbidopa a jej metabolity je z 50-60% aplikovanej dávky vylučovaná obličkami a jej metabolity sú prechodne nachádzané v konjugovanej forme.
Biologická dostupnosť: V roku 1989 prevedené vyšetrenie biologickej dostupnosti na 12 probandoch vykázalo nasledujúce výsledky v porovaní s referenčným preparátom:

Isicom® 100 mg referenčný preparát

Cmax (ng/ml) 610±240 550±170 (tmax) v hod. 1,3±0,7 1,2 ±0,4 (AUC) (ngh/ml) 1236±379 1064±220
5.3. Toxikologické vlastnosti
Akútna toxicita:
Po intraperitoneálnej aplikácii boli hodnoty LD50 pre levodopu u myších samcov 1281 mg/kg
(1124-1459 mg/kg), u myších samíc 3ll5 (2366-3943) mg/kg. Pre karbidopu boli u myšacích samcov
zistené hodnoty LD50 510 (450-578) mg/kg, u samíc 2194 (1922-2488) mg/kg. Hodnoty LD50 pre rôzne orálne aplikované kombinácie levodopa/karbidopa zodpovedali u myší súčtu jednotlivých dávok oboch zložiek.
Subakútna toxicita:
Subakútna toxicita kombinácie levodopa/karbidopa v pomere 4:1 bola skúšaná na krysách. Prípravok bol aplikovaný orálne po dobu 28 dní v odstupňovaných dávkach 25, 125 a 375 mg/kg. Nevyskytla sa
úmrtnosť spôsobená podávanou látkou. Uspokojivú znášanlivosť je možné konštatovať až do dávky
125 mg/kg. Neboli zaznamenané žiadne degeneratívne-toxické účinky až do maximálneho stupňa dávkovania.
Chronická toxicita:
Pri pokusoch na krysách a opiciach, ktoré boli realizované po dobu 1 roku s dennými dávkami až do
135 mg/kg karbidopy, resp. 100/10 mg/kg levodopa/karbidopa, neboli dokázané žiadne príznaky poškodenia orgánov, spôsobené podávanou substanciou. Opice pri dávke 50/10 mg/kg vykazovali hyperaktivitu, ktorá pri pokračujúcom priebehu experimentu ustupovala. Pri dávke 100/10 mg/kg boli pozorované poruchy svalovej koordinácie a svalová slabosť.
Teratogenita:

Karbidopa nevykazovala u myší až do dávky 120 mg/kg žiadne teratogénne účinky. Levodopa vykazovala u zajacov pri dávke 125 a 250 mg/kg malformácie vnútorných orgánov a skeletu. Rovnako sa to prejavilo aj v kombinávii s karbidopou (25/250 až 100/500 mg/kg/deň). Pri rovnakom kombinovanom dávkovaní u myší neboli dokázané žiadne malformácie.
Kancerogenita:
V dvojročnom experimente na krysách pri orálnom podávaní až 100/10 mg/kg levodopy/karbidopy sa nenašli žiadne kancerogénne efekty.

6. Farmaceutické vlastnosti
6.1. Pomocné látky
Stearan vápenatý, kyselina citrónová (E 330), želatina, kryštalická mikrocelulóza, sodná soľ
karmelózy, oxid kremičitý.

6.2. Inkompatibility
Inkompatibility nie sú zatiaľ známe.

6.3. Čas použiteľnosti
Expiračná doba pre isicom® 250 mg je 3 roky, pre isicom® 100 mg 2 roky.

6.4. Upozornenie na podmienky a spôsob skladovania
Liek isicom®možno skladovať pri izbovej teplote. Preparát uchovávať mimo dosahu detí!

6.5. Vlastnosti a zloženie obalu, veľkosť balenia
Kartónová krabička s obsahom 30,60,100 tabliet balené v blistroch po 10 tabliet.

6.6. Spôsob zaobchádzania s liekom
Len na lekársky predpis ! Dávky určí lekár.

7. Držiteľ registračného rozhodnutia
DESITIN ARZNEIMITTEL GmbH Weg beim Jäger 214
22335 Hamburg, SNR

8. Registračné číslo
Isicom ® 250 mg: 27/155/91-C Isicom® 100 mg: 27/423/94-C

9. Dátum registrácie


10. Dátum poslednej revízie textu
september 1999