IRINOTECAN MYLAN 20 MG/ ML con inf 10x2 ml/40 mg (liek.inj.skl.hnedá)

N nemajú byť liečení Irinotecanom Mylan (pozri časť 4.3 a časť 4.4).

K dispozícii nie sú žiadne údaje o kombinovanej liečbe Irinotecanom Mylan u pacientov s poruchou funkcie pečene.

Pacienti s poruchou funkcie obličiek: Použitie Irinotecanu Mylan u pacientov s poruchou funkcie obličiek sa neodporúča, pretože štúdie u tejto skupiny pacientov sa neuskutočnili. (Pozri časť 4.4 a časť 5.2).

Starší pacienti: U starších pacientov sa neuskutočnili žiadne špecifické farmakokinetické štúdie. Vzhľadom k vyššej frekvencii výskytu znížených biologických funkcií sa však u tejto skupiny pacientov má dávka zvoliť opatrne. U tejto skupiny pacientov je potrebné intenzívnejšie sledovanie (pozri časť 4.4).

Deti: Irinotecan Mylan sa nemá používať u detí.

Spôsob podávania:

Irinotecan Mylan je cytotoxický, pre informácie týkajúce sa riedenia a špeciálnych opatrení na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom pozri časť 6.6.

Irinotecan Mylan sa nemá podávať vo forme intravenózneho bolusu alebo intravenóznej infúzie trvajúcej menej ako 30 minút alebo dlhšie ako 90 minút.


4.3 Kontraindikácie

· Chronické zápalové ochorenie čriev a/alebo črevná obštrukcia (pozri časť 4.4).
· Závažná precitlivenosť na trihydrát irinotekániumchloridu alebo na niektorú z pomocných látok Irinotecanu Mylan v anamnéze.
· Gravidita a laktácia (pozri časť 4.6 a časť 4.4).
· Hladina bilirubínu > 3-násobok hornej hranice normy (pozri časť 4.4).
· Závažná porucha kostnej drene.
· Výkonnostný stav > 2 podľa klasifikácie WHO.
· Súbežné podávanie s ľubovníkom bodkovaným (Hypericum perforatum) (pozri časť 4.5).

Ďalšie kontraindikácie cetuximabu alebo bevacizumabu sú uvedené v Súhrne charakteristických vlastností týchto liekov.



4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní


Vzhľadom na charakter a incidenciu nežiaducich udalostí sa Irinotecan Mylan bude predpisovať len v nasledujúcich prípadoch po zvážení očakávaných prínosov oproti možným terapeutickým rizikám:
· u pacientov, u ktorých je prítomný rizikový faktor, najmä u pacientov s výkonnostným stavom = 2 podľa klasifikácie WHO.
· v niekoľkých zriedkavých prípadoch, kedy sa dá predpokladať, že pacient nebude schopný dodržiavať odporúčania týkajúce sa zvládnutia nežiaducich účinkov (potreba okamžitej a dlhodobej protihnačkovej liečby kombinovaná s vysokým príjmom tekutín pri nástupe neskorej hnačky). U týchto pacientov sa odporúča prísny dohľad v rámci hospitalizácie.

Ak sa Irinotecan Mylan používa v monoterapii, zvyčajne sa predpisuje v dávkovacej schéme každé 3 týždne. U pacientov, u ktorých môže byť potrebné prísnejšie sledovanie, alebo u pacientov s mimoriadnym rizikom závažnej neutropénie sa však môže zvážiť týždňový dávkovací režim (pozri časť 5).

Neskorá hnačka

Pacienti majú byť poučení o riziku neskorej hnačky, ktorá sa vyskytuje po viac ako 24 hodinách po podaní Irinotecanu Mylan a potom kedykoľvek pred nasledujúcim cyklom. Pri monoterapii bol stredný čas nástupu prvej hnačkovitej stolice 5. deň po podaní infúzie Irinotecanu Mylan. Pacienti majú urýchlene informovať svojho lekára o jej výskyte a ten má ihneď začať príslušnú liečbu.
Pacienti so zvýšeným rizikom hnačky sú pacienti po predchádzajúcej rádioterapii brušnej/panvovej oblasti, pacienti s východiskovou hyperleukocytózou, pacienti s výkonnostným stavom ³ 2 a ženy. Pri nesprávnej liečbe môže byť hnačka život ohrozujúca, obzvlášť ak je pacient súčasne neutropenický.

Akonáhle sa vyskytne prvá hnačkovitá stolica, pacient má začať piť veľké objemy nápojov obsahujúcich elektrolyty a okamžite sa musí začať primeraná protihnačková liečba. Túto protihnačkovú liečbu predpíše oddelenie, na ktorom sa Irinotecan Mylan podával. Po prepustení z nemocnice si má pacient vyzdvihnúť predpísané lieky, aby mohol liečiť hnačku v momente, keď sa objaví. Navyše pacienti musia informovať svojho lekára alebo oddelenie, kde im bol podaný Irinotecan Mylan, keď/ak sa hnačka objaví.

V súčasnosti odporúčaná protihnačková liečba pozostáva z vysokých dávok loperamidu (prvá dávka 4 mg a potom 2 mg každé 2 hodiny). Táto liečba má pokračovať ešte 12 hodín po poslednej hnačkovitej stolici a nemá sa upravovať. Loperamid v týchto dávkach sa v žiadnom prípade nemá podávať dlhšie ako 48 nasledujúcich hodín z dôvodu rizika vzniku paralytického ilea, ani kratšie ako 12 hodín.
Ak je hnačka spojená so závažnou neutropéniou (počet neutrofilov < 500 buniek/mm³), okrem protihnačkovej liečby sa má podať profylaktické širokospektrálne antibiotikum,.

Okrem antibiotickej liečby sa na zvládnutie hnačky v nasledujúcich prípadoch odporúča hospitalizácia:
- Hnačka spojená s horúčkou,
- Závažná hnačka (vyžadujúca intravenóznu hydratáciu)
- Hnačka pretrvávajúca aj po 48 hodinách od začatia liečby vysokými dávkami loperamidu.

Loperamid sa nemá podávať profylakticky, dokonca ani u pacientov, ktorí mali neskorú hnačku v predchádzajúcich cykloch.

U pacientov, ktorí mali závažnú hnačku, sa v nasledujúcich cykloch odporúča zníženie dávky (pozri časť 4.2).

Hematológia

Počas liečby Irinotecanom Mylan sa odporúča monitorovanie kompletného krvného obrazu každý týždeň. Pacienti majú byť poučení o riziku neutropénie a závažnosti horúčky. Febrilná neutropénia (teplota > 38°C a počet neutrofilov £ 1 000 buniek/mm³) sa má neodkladne liečiť v nemocnici intravenóznym podávaním širokospektrálnych antibiotík.

U pacientov, u ktorých sa vyskytli závažné hematologické príhody, sa pri nasledujúcom podaní odporúča zníženie dávky (pozri časť 4.2).

U pacientov so závažnou hnačkou existuje zvýšené riziko infekcií a hematologickej toxicity. U pacientov so závažnou hnačkou sa má urobiť kompletný krvný obraz.

Porucha funkcie pečene

Pred začatím liečby a pred každým cyklom je potrebné urobiť funkčné testy pečene.
U pacientov s hladinou bilirubínu v rozmedzí od 1,5 do 3-násobku hornej hranice normy (ULN) sa má každý týždeň sledovať kompletný krvný obraz vzhľadom na zníženie klírensu irinotekanu (pozri časť 5.2), a teda zvýšené riziko hematotoxocity u tejto populácie. Pacientom s hladinou bilirubínu > 3-násobok ULN sa irinotekan nemá podávať (pozri časť 4.3).

Nauzea a vracanie

Pred každou liečbou Irinotecanom Mylan sa odporúča profylaktická liečba antiemetikami. Nauzea a vracanie sa zaznamenali často. Pacientov s vracaním spojeným s neskorou hnačkou je z dôvodu liečby potrebné čo najskôr hospitalizovať.

Akútny cholinergný syndróm

Ak sa objaví akútny cholinergný syndróm (definovaný ako skorá hnačka a rôzne ďalšie príznaky, ako je potenie, abdominálne kŕče, slzenie, mióza a slinenie), má sa podať sulfát atropínu (0,25 mg subkutánne), pokiaľ nie je klinicky kontraindikovaný (pozri časť 4.8). Opatrnosť je potrebná u pacientov s astmou. U pacientov, u ktorých sa pozoroval akútny a závažný cholinergný syndróm, sa odporúča profylaktické podanie sulfátu atropínu s ďalšími dávkami Irinotecanu Mylan.

Respiračné poruchy

Intersticiálna choroba pľúc prejavujúca sa ako pľúcne infiltráty je menej častá počas liečby irinotekanom. Intersticiálna choroba pľúc môže byť smrteľná. Rizikové faktory pravdepodobne súvisiace s rozvojom intersticiálnej choroby pľúc zahŕňajú použitie pneumotoxických liekov, radiačnej liečby a faktorov stimulujúcich rast kolónií (CSF). U pacientov s rizikovými faktormi je pred a počas liečby irinotekanom potrebné starostlivo sledovať respiračné príznaky.

Starší pacienti

Vzhľadom k zvýšenej frekvencii znížených biologických funkcií, najmä funkcie pečene, u starších pacientov sa má dávka Irinotecanu Mylan u tejto populácie stanoviť obozretne (pozri časť 4.2).

Pacienti s črevnou obštrukciou

Pacienti sa nesmú liečiť Irinotecanom Mylan, až do vyriešenia obštrukcie čriev (pozri časť 4.3).

Pacienti s poruchou funkcie obličiek

Štúdie u tejto populácie sa neuskutočnili. (pozri časť 4.2 a časť 5.2).

Iné

Keďže tento liek obsahuje sorbitol (pozri časť 2), je nevhodný pri dedičnej intolerancii fruktózy. Zriedkavé prípady renálnej insuficiencie, hypotenzia alebo obehové zlyhanie sa pozorovali u pacientov s epizódami dehydratácie v spojení s hnačkou a/alebo vracaním alebo so sepsou.

Súbežné podávanie irinotekanu so silným inhibítorom (napr. ketokonazol) alebo induktorom (napr. rifampicín, karbamazepín, fenobarbital, fenytoín, ľubovník bodkovaný) CYP 3A4 môže pozmeniť metabolizmus irinotekanu a treba sa mu vyhnúť (pozri časť 4.5).

V priebehu liečby a minimálne 3 mesiace po ukončení liečby sa musia používať antikoncepčné opatrenia (pozri časť 4.6).


4.5 Liekové a iné interakcie

Nie je možné vylúčiť interakcie medzi irinotekanom a neuromuskulárnymi blokátormi. Keďže Irinotecan Mylan má anticholínesterázovú aktivitu, lieky s anticholínesterázovou aktivitou môžu predlžovať neuromuskulárnu blokádu vyvolanú suxametóniom a môžu antagonizovať neuromuskulárnu blokádu vyvolanú nedepolarizujúcimi liečivami.

Niekoľko štúdií preukázalo, že súbežné podávanie antikonvulzív indukujúcich CYP 3A (napr. karbamazepín, fenobarbital alebo fenytoín) vedie k zníženej expozícii irinotekanu, SN-38 a SN-38 glukuronidu a zníženým farmakodynamickým účinkom. Účinky týchto antikonvulzív sa prejavili poklesom AUC SN-38 a SN-38G o 50% alebo viac. Okrem indukcie enzýmov cytochrómu P450 3A môže zvýšená glukuronidácia a zvýšená biliárna exkrécia zohrávať úlohu v znižovaní expozície irinotekanu a jeho metabolitov.
Štúdia preukázala, že súbežné podávanie ketokonazolu spôsobilo pokles AUC APC o 87% a zvýšenie AUC SN-38 o 109% v porovnaní so samostatne podávaným irinotekanom.
U pacientov, ktorí súbežne užívajú lieky známe ako inhibítory (napr. ketokonazol) alebo induktory (napr. rifampicín, karbamazepín, fenobarbital alebo fenytoín) liekového metabolizmu sprostredkovaného cytochrómom P450 3A4, je potrebná opatrnosť. Súbežné podávanie irinotekanu s inhibítorom/induktorom tejto metabolickej dráhy môže ovplyvňovať metabolizmus irinotekanu a treba sa mu vyhnúť (pozri časť 4.4).
V malej farmakokinetickej štúdii (n=5), v ktorej sa irinotekan v dávke 350 mg/m² podával súbežne s ľubovníkom bodkovaným (Hypericum perforatum) v dávke 900 mg, sa pozoroval 42%-ný pokles plazmatických koncentrácií aktívneho metabolitu irinotekanu SN-38.
Ľubovník bodkovaný znižuje plazmatické hladiny SN-38. V dôsledku toho sa ľubovník bodkovaný nemá podávať s irinotekanom (pozri časť 4.3).

Súbežné podávanie 5-fluorouracilu/kyseliny folínovej v kombinovanom režime nemení farmakokinetiku irinotekanu.

Neexistuje dôkaz, že bezpečnostný profil irinotekanu je ovplyvnený cetuximabom alebo naopak.

V jednej štúdii boli koncentrácie irinotekanu podobné u pacientov užívajúcich irinotekan/5FU/FA samostatne a v kombinácii s bevacizumabom. Koncentrácie SN-38, aktívneho metabolitu irinotekanu, boli analyzované v podskupine pacientov (približne 30 pacientov v každom liečebnom ramene). Koncentrácie SN-38 boli priemerne o 33% vyššie u pacientov užívajúcich irinotekan/5FU/FA v kombinácii s bevacizumabom v porovnaní so samostatným podaním irinotekan/5FU/FA. Vzhľadom na vyššiu interindividuálnu variabilitu a limitovanú vzorku pacientov nie je isté, či pozorované zvýšenie hladín SN-38 bolo spôsobené bevacizumabom. Zaznamenalo sa malé zvýšenie výskytu nežiaducich účinkov hnačky a leukopénie. U pacientov užívajúcich irinotekan/5FU/FA v kombinácii s bevacizumabom sa hlásilo viac znížení dávky irinotekanu.

Pacientom, u ktorých sa rozvinula závažná hnačka, leukopénia alebo neutropénia pri kombinácii bevacizumabu a irinotekanu, sa má dávka irinotekanu upraviť tak, ako je uvedené v časti 4.2.


4.6 Gravidita a laktácia

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití Irinotecanu Mylan u gravidných žien.
Preukázalo sa, že irinotekan je u králikov a potkanov embryotoxický, fetotoxický a teratogénny. Preto sa Irinotecan Mylan nesmie používať počas gravidity (pozri časť 4.3 a časť 4.4).

Ženy v reprodukčnom veku užívajúce Irinotecan Mylan majú byť poučené, aby sa vyhli otehotneniu a aby okamžite informovali ošetrujúceho lekára, ak otehotnejú (pozri časť 4.3 a časť 4.4).
Ženy v reprodukčnom veku a takisto mužskí pacienti musia používať antikoncepciu počas liečby a ešte aspoň tri mesiace po ukončení liečby.

U dojčiacich potkanov sa v mlieku zistil ¹⁴C-irinotekan. Nie je známe, či sa irinotekan vylučuje do materského mlieka u ľudí. Vzhľadom na možnosť výskytu nežiaducich reakcií u dojčených detí sa preto dojčenie počas trvania liečby Irinotecanom Mylan musí prerušiť (pozri časť 4.3).


4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Pacientov treba upozorniť na možné závraty alebo poruchy zraku, ktoré sa môžu objaviť v priebehu 24 hodín po podaní Irinotecanu Mylan a poučiť, aby neviedli vozidlo ani neobsluhovali stroje, ak sa tieto príznaky vyskytnú.


4.8 Nežiaduce účinky

Nežiaduce účinky uvedené v tejto časti sa vzťahujú na irinotekan. Neexistuje žiaden dôkaz, že bezpečnostný profil irinotekanu je ovplyvnený cetuximabom alebo naopak. Pri kombinácii s cetuximabom ďalšie hlásené nežiaduce účinky boli tie, ktoré sú očakávané pri liečbe cetuximabom (ako je akneiformná vyrážka 88%). Preto si tiež prečítajte Súhrn charakteristických vlastností cetuximabu.
Informácie o nežiaducich reakciách pri kombinácii s bevacizumabom sú uvedené v Súhrne charakteristických vlastností bevacizumabu.

Nasledujúce nežiaduce reakcie, ktoré sú považované ako možno alebo pravdepodobne súvisiace s podávaním Irinotecanu Mylan, sa zaznamenali u 765 pacientov pri odporúčanej dávke 350 mg/m² v monoterapii a u 145 pacientov liečených irinotekanom v kombinovanej liečbe s 5FU/FA s dávkovacím režimom každé 2 týždne v odporúčanej dávke 180 mg/m².

Odhad frekvencie: Veľmi časté (³ 1/10); Časté (³ 1/100 až < 1/10); Menej časté (³ 1/1 000 až < 1/100); Zriedkavé (³ 1/10 000 až < 1/1 000); Veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Neskorá hnačka
Hnačka (vyskytujúca sa po viac ako 24 hodinách po podaní) je toxicita limitujúca dávku Irinotecanu Mylan.



Pri monoterapii:
Veľmi časté: Závažná hnačka bola pozorovaná u 20% pacientov, ktorí dodržiavali odporúčania pre zvládnutie hnačky. Z hodnotiteľných cyklov sa závažná hnačka vyskytla u 14%. Stredný čas nástupu prvej hnačkovitej stolice bol 5. deň po infúzii Irinotecanu Mylan.
Pri kombinovanej liečbe:
Veľmi časté: Závažná hnačka bola pozorovaná u 13,1% pacientov, ktorí dodržiavali odporúčania pre zvládnutie hnačky. Z hodnotiteľných cyklov sa závažná hnačka vyskytla u 3,9%.

Menej časté: Zaznamenali sa prípady pseudomembranóznej kolitídy, jedna z nich sa dokázala bakteriologicky (Clostridium difficile).

Nauzea a vracanie
Pri monoterapii:
Veľmi časté: Nauzea a vracanie boli závažného charakteru približne u 10% pacientov liečených antiemetikami.
Pri kombinovanej liečbe:
Časté: Pozorovala sa nižšia incidencia závažnej nauzey a vracania (nauzea u 2,1% pacientov a vracanie u 2,8% pacientov).

Dehydratácia
Časté: Boli hlásené epizódy dehydratácie často spojené s hnačkou a/alebo vracaním.

Menej časté: U pacientov s epizódami dehydratácie spojenými s hnačkou a/alebo vracaním sa pozorovali prípady renálnej insuficiencie, hypotenzie alebo kardiocirkulačného zlyhania.

Ostatné poruchy gastrointestinálneho traktu
Časté: Pozorovala sa zápcha spôsobená irinotekanom a/alebo loperamidom:
· pri monoterapii: u menej ako 10% pacientov
· pri kombinovanej liečbe: u 3,4% pacientov.

Menej časté: Intestinálna obštrukcia, ileus alebo gastrointestinálne krvácanie.
Zriedkavé: Kolitída, vrátane tyfilitídy, ischemická a ulcerózna kolitída a intestinálna perforácia. S liečbou irinotekanom súviseli prípady symptomatickej alebo asymptomatickej pankreatitídy. Ďalšie mierne účinky zahŕňajú anorexiu, abdominálna bolesť a mukozitídu.

Poruchy krvi a lymfatického systému

Neutropénia je toxický účinok limitujúci dávku. Neutropénia bola reverzibilná a nekumulatívna; stredná doba na dosiahnutie maximálneho poklesu bola 8 dní, bez ohľadu na to, či išlo o monoterapiu alebo kombinovanú liečbu.

Pri monoterapii:
Veľmi časté: Neutropénia bola pozorovaná u 78,7% pacientov a u 22,6% pacientov mala závažný charakter (počet neutrofilov < 500 buniek/mm³). Z hodnotiteľných cyklov u 18% počet neutrofilov klesol pod 1 000 buniek/mm³, vrátane 7,6% s počtom neutrofilov < 500 buniek/mm³. Úplná úprava sa zvyčajne dosiahla do 22. dňa.
Anémia bola hlásená približne u 58,7% pacientov (8% s hemoglobínom < 80 g/l a 0,9% s hemoglobínom < 65 g/l).

Časté: Horúčka so závažnou neutropéniou bola hlásená u 6,2% pacientov a u 1,7% cyklov. Infekčné epizódy sa vyskytli približne u 10,3% pacientov (2,5% cyklov) a približne u 5,3% pacientov (1,1% cyklov) boli spojené so závažnou neutropéniou a v dvoch prípadoch viedli k úmrtiu.

Trombocytopénia (< 100 000 buniek/mm³) bola pozorovaná u 7,4% pacientov a u 1,8% cyklov, pričom u 0,9% pacientov a u 0,2% cyklov bol počet krvných doštičiek £ 50 000 buniek/mm³.
Takmer u všetkých pacientov došlo k úprave do 22. dňa.

Pri kombinovanej liečbe:
Veľmi časté: Neutropénia bola pozorovaná u 82,5% pacientov a u 9,8% pacientov mala závažný charakter (počet neutrofilov < 500 buniek/mm³). Z hodnotiteľných cyklov u 67,3% klesol počet neutrofilov pod 1 000 buniek/mm³, vrátane 2,7% s počtom neutrofilov < 500 buniek/mm³. Úplná úprava sa zvyčajne dosiahla v priebehu 7-8 dní.
Anémia bola hlásená u 97,2% pacientov (2,1% s hemoglobínom < 80 g/l).
Trombocytopénia (< 100 000 buniek/mm³) bola pozorovaná u 32,6% pacientov a u 21,8% cyklov. Nepozoroval sa žiadny prípad závažnej trombocytopénie (< 50 000 buniek/mm³).
Zaznamenal sa jeden prípad periférnej trombocytopénie s protidoštičkovými protilátkami.

Časté: Horúčka so závažnou neutropéniou bola hlásená u 3,4% pacientov a u 0,9% cyklov.
Infekčné epizódy sa vyskytli približne u 2% pacientov (0,5% cyklov) a približne u 2,1% pacientov (0,5% cyklov) boli spojené so závažnou neutropéniou a v jednom prípade viedli k úmrtiu.

Infekcie a nákazy

Menej časté: Renálna insuficiencia, hypotenzia alebo kardiocirkulačné zlyhanie sa pozorovali u pacientov, u ktorých sa vyskytla sepsa.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Akútny cholinergný syndróm
Časté: Závažný, prechodný, akútny cholinergný syndróm bol pozorovaný u 9% pacientov liečených v monoterapii a u 1,4% pacientov liečených kombinovanou liečbou. Hlavné príznaky boli definované ako včasná hnačka a rôzne iné príznaky, ako sú abdominálna bolesť, konjunktivitída, rinitída, hypotenzia, vazodilatácia, potenie, zimnica, nevoľnosť, závrat, poruchy videnia, mióza, slzenie a zvýšené slinenie, vyskytujúce sa počas infúzie alebo v priebehu prvých 24 hodín po podaní infúzie Irinotecanu Mylan. Tieto príznaky vymiznú po podaní atropínu (pozri časť 4.4).

Asténia bola závažná u menej ako 10% pacientov liečených monoterapiou a u 6,2% pacientov liečených kombinovanou liečbou. Kauzálna súvislosť s irinotekanom sa jednoznačne nepreukázala.
U 12% pacientov liečených monoterapiou a u 6,2% pacientov liečených kombinovanou liečbou sa vyskytla horúčka bez prítomnosti infekcie a bez sprievodnej závažnej neutropénie.

Menej časté: Boli hlásené mierne reakcie v mieste podania infúzie, hoci menej často.

Poruchy srdca a srdcovej činnosti
Zriedkavé: Hypertenzia počas infúzie alebo po jej podaní.

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Menej časté: Intersticiálna choroba pľúc prejavujúca sa vo forme pľúcnych infiltrátov. Boli hlásené včasné účinky, ako je dyspnoe (pozri časť 4.4).

Poruchy kože a podkožného tkaniva
Veľmi časté: Reverzibilná alopécia.
Menej časté: Mierne kožné reakcie.

Poruchy imunitného systému
Menej časté: Mierne alergické reakcie.
Zriedkavé: Anafylaktické/anafylaktoidné reakcie.

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Zriedkavé: Boli hlásené včasné účinky, ako sú svalové kontrakcie alebo kŕče a parestézia.

Laboratórne a funkčné vyšetrenia

Veľmi časté: Pri kombinovanej liečbe boli pozorované prechodné sérové hladiny (1. a 2. stupňa), buď SGPT (u 15% pacientov), SGOT (u 11% pacientov), alkalickej fosfatázy (u 11% pacientov) alebo bilirubínu (u 10% pacientov), bez prítomnosti progresívnej metastázy v pečeni. Prechodný 3. stupeň bol pozorovaný u 0% (SGPT), u 0% (SGOT), u 0% (alkalická fosfatáza) a u 1% (bilirubín) pacientov. 4. stupeň sa nepozoroval.

Časté: Pri monoterapii boli pozorovanéprechodné a mierne až stredne závažné zvýšenia sérových hladín transamináz (u 9,2% pacientov), alkalickej fosfatázy (u 8,1% pacientov) alebo bilirubínu (u 1,8% pacientov), bez prítomnosti progresívnej metastázy v pečeni.
Prechodné a mierne až stredne závažné zvýšenia sérových hladín kreatinínu sa pozorovali u 7,3% pacientov.
Zriedkavé: Hypokaliémia a hyponatriémia väčšinou súvisiace s hnačkou a vracaním.

Veľmi zriedkavé: Zvýšenia amylázy a/alebo lipázy.

Poruchy nervového systému

Veľmi zriedkavé: Prechodné poruchy reči súvisiace s infúziami Irinotecanu Mylan.


4.9 Predávkovanie

Zaznamenali sa hlásenia o predávkovaní dávkami až do približne dvojnásobku odporúčanej terapeutickej dávky, čo môže byť fatálne. Najvýznamnejšími hlásenými nežiaducimi reakciami boli závažná neutropénia a závažná hnačka. Neexistuje žiadne známe antidotum pre irinotekan. Je potrebné začať maximálnu podpornú starostlivosť na zabránenie dehydratácie následkom hnačky a liečiť akékoľvek infekčné komplikácie.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Iné antineoplastické látky
ATC kód: L01XX19

Experimentálne údaje

Irinotekan je semisyntetický derivát kamptotecínu. Je to antineoplastická látka, ktorá pôsobí ako špecifický inhibítor DNA topoizomerázy I. Vo väčšine tkanív sa metabolizuje karboxylesterázou na SN-38, ktorý sa ukázal byť účinnejší ako irinotekan v purifikovanej topoizomeráze I a cytotoxickejší ako irinotekan voči niekoľkým myšacím a ľudským kultúram z nádorových buniek. Inhibícia DNA topoizomerázy I irinotekanom alebo SN-38 indukuje poškodenia na jednotlivých reťazcoch DNA, ktoré blokujú replikáciu DNA a sú zodpovedné za cytotoxicitu. Zistilo sa, že cytotoxická aktivita je časovo závislá a bola špecifická pre fázu S.
In vitro sa nezistilo, že by irinotekan a SN-38 boli signifikantne rozpoznávané P-glykoproteínom MDR a vykazujú cytotoxické účinky proti bunkovým líniám rezistentným na doxorubicín a vinblastín.

Okrem toho má irinotekan široký antitumorózny účinok in vivo proti myšacím modelom tumorov (P03 adenokarcinóm pankreatického vývodu, MA16/C adenokarcinóm prsníka, C38 a C51 adenokarcinómy hrubého čreva) a proti ľudským xenoimplantátom (Co-4 adenokarcinóm hrubého čreva, Mx-1 adenokarcinóm prsníka, ST-15 a SC-16 adenokarcinóm žalúdka). Irinotekan je takisto účinný voči tumorom exprimujúcim P- glykoproteín MDR (vinkristín- a doxorubicín- rezistentné leukémie P388).
Okrem antitumorózneho účinku irinotekanu, najvýznamnejším farmakologickým účinkom irinotekanu je inhibícia acetylcholínesterázy.

Klinické údaje

Pri monoterapii:

Do klinických štúdií fázy II/III bolo zaradených viac ako 980 pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom s dávkovaním každé 3 týždne, u ktorých zlyhala predchádzajúca liečba s 5-FU. Účinnosť irinotekanu sa hodnotila u 765 pacientov s dokumentovanou progresiou pri liečbe 5FU pri vstupe do štúdie.

	Fázy III
	IRINOTEKAN versus podporná liečba			IRINOTEKAN versus 5FU
	IRINOTEKAN n=183	Podporná liečba n=90	hodnoty p	IRINOTEKAN n=127	5FU n=129	hodnoty p
Prežívanie bez progresie po 6 mesiacoch (%)	NA	NA		33,5*	26,7	p=0,03
Prežívanie po 12 mesiacoch (%)	36,2*	13,8	p=0,0001	44,8*	32,4	p=0,0351
Stredná doba prežívania (mesiace)	9,2*	6,5	p=0,0001	10,8*	8,5	p=0,0351

NA - neaplikovateľné
* Štatisticky signifikantný rozdiel

V klinických štúdiách fázy II uskutočnených u 455 pacientov s dávkovaním každé 3 týždne bolo prežívanie bez progresie po 6 mesiacoch 30% a stredná doba prežívania bola 9 mesiacov. Stredná doba do progresie bola 18 týždňov.

Okrem toho sa uskutočnili nekomparatívne štúdie fázy II u 304 pacientov liečených dávkovaním raz týždenne, v dávke 125 mg/m² podávanej vo forme intravenóznej infúzie trvajúcej 90 minút počas 4 po sebe nasledujúcich týždňov, po ktorých nasledovala dvojtýždňová prestávka. V týchto štúdiách bola stredná doba do progresie 17 týždňov a stredná doba prežívania 10 mesiacov. Podobný bezpečnostný profil sa pozoroval pri dávkovaní raz týždenne u 193 pacientov pri začiatočnej dávke 125 mg/m², v porovnaní s dávkovaním každé 3 týždne. Stredná doba do nástupu prvej hnačkovitej stolice bola 11. deň.

Pri kombinovanej liečbe:

Klinická štúdia fázy III sa uskutočnila u 385 dovtedy neliečených pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom s dávkovaním buď každé 2 týždne (pozri časť 4.2) alebo raz týždenne.
Pri dávkovaní každé 2 týždne sa 1. deň podáva irinotekan v dávke 180 mg/m² jedenkrát každé 2 týždne, a následne infúzia s kyselinou folínovou (200 mg/m² intravenóznou infúziou trvajúcou 2 hodiny) a s 5-fluorouracilom (400 mg/m² ako intravenózny bolus, nasledovaný intravenóznou infúziou 600 mg/m² trvajúcou 22 hodín). Na 2. deň sa podáva rovnaká dávka kyseliny folínovej a 5‑fluorouracilu v rovnakom dávkovacom režime.
Pri dávkovaní raz týždenne sa podáva irinotekan v dávke 80 mg/m² a následne infúzia s kyselinou folínovou (500 mg/m² intravenóznou infúziou trvajúcou 2 hodiny) a potom s 5-fluorouracilom (2300 mg/m² intravenóznou infúziou trvajúcou 24 hodín) po dobu 6 týždňov.
V štúdii s kombinovanou liečbou dvoma rôznymi režimami uvedenými vyššie bola účinnosť irinotekanu hodnotená u 198 liečených pacientov:

	Kombinovaný režim (n=198)		Dávkovanie raz týždenne (n=50)		Dávkovanie každé 2 týždne (n=148)
	IRINOTEKAN + 5FU/FA	5FU/FA	IRINOTEKAN + 5FU/FA	5FU/FA	IRINOTEKAN + 5FU/FA	5FU/FA
Miera odpovede (%)	40,8*	23,1*	51,2*	28,6*	37,5*	21,6*
hodnota p	p<0,001		p=0,045		p=0,005
Stredná doba do progresie (mesiace)	6,7	4,4	7,2	6,5	6,5	3,7
hodnota p	p<0,001		NS		p=0,001
Stredné trvanie odpovede (mesiace)	9,3	8,8	8,9	6,7	9,3	9,5
hodnota p	NS		p=0,043		NS
Stredné trvanie odpovede a stabilizácia (mesiace)	8,6	6,2	8,3	6,7	8,5	5,6
hodnota p	p<0,001		NS		p=0,003
Stredná doba do zlyhania liečby (mesiace)	5,3	3,8	5,4	5,0	5,1	3,0
hodnota p	p=0,0014		NS		p<0,001
Stredná doba prežívania (mesiace)	16,8	14,0	19,2	14,1	15,6	13,0
hodnota p	p=0,028		NS		p=0,041

5FU: 5-fluorouracil
FA: kyselina folínová
NS: nie je signifikantné
*: podľa analýz populácií jednotlivých protokolov

Pri dávkovaní raz týždenne bola incidencia závažnej hnačky 44,4% u pacientov liečených irinotekanom v kombinácii s 5FU/FA a 25,6% u pacientov liečených samotným 5FU/FA. Výskyt závažnej neutropénie (počet neutrofilov < 500 buniek/mm³) bol 5,8% u pacientov liečených irinotekanom v kombinácii s 5FU/FA a 2,4% u pacientov liečených samotným 5FU/FA.
Okrem toho stredná doba do definitívneho zhoršenia výkonnostného stavu bola signifikantne dlhšia v skupine liečenej irinotekanom v kombinácii ako v skupine liečenej samotným 5FU/FA (p=0,046).'
Kvalita života bola v tejto štúdii fázy III hodnotená na základe dotazníka EORTC QLQ-C30. V skupine liečenej irinotekanom sa vyskytlo definitívne zhoršenie výkonnostného stavu konštantne neskôr. Vývoj celkového zdravotného stavu / kvality života (Global Health Status/Quality of Life) bol o niečo lepší v skupine liečenej irinotekanom v kombinácii, aj keď nie signifikantne, čo poukazuje na to, že účinnosť irinotekanu v kombinácii možno dosiahnuť bez ovplyvnenia kvality života.

V kombinácii s cetuximabom:

Účinnosť kombinácie cetuximabu s irinotekanom bola sledovaná v dvoch klinických štúdiách. Celkový počet 356 pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom s expresiou EGFR, u ktorých bola nedávna cytotoxická liečba obsahujúca irinotekan neúspešná a ktorí mali výkonnostný stav podľa Karnofského minimálne 60, ale z ktorých väčšina mala výkonnostný stav podľa Karnofského ≥ 80, dostávalo kombinovanú liečbu.

EMR 62 202-007: Táto randomizovaná štúdia porovnávala kombináciu cetuximabu a irinotekanu (218 pacientov) s monoterapiou cetuximabom (111 pacientov).

IMCL CP02-9923: Táto otvorená štúdia s jedným liečebným ramenom sledovala kombinovanú liečbu u 138 pacientov.


Údaje o účinnosti z týchto štúdií sú zhrnuté v nižšie uvedenej tabuľke:

Štúdia	N	ORR		DCR		PFS (mesiace)			OS (mesiace)
		n (%)	95% CI	n (%)	95% CI	Medián	95% CI		Medián	95% CI
Cetuximab + irinotekan
EMR 62 202-007	218	50 (22,9)	17,5; 29,1	121 (55,5)	48,6; 62,2	4,1	2,8; 4,3		8,6	7,6; 9,6
IMCLCP02-9923	138	21 (15,2)	9,7; 22,3	84 (60,9)	52,2; 69,1	2,9	2,6; 4,1		8,4	7,2; 10,3
Cetuximab
EMR 62 202-007	111	12 (10,8)	5,7, 18,1	36 (32,4)	23,9; 42,0	1,5	1,4; 2,0	6,9		5,6; 9,1

CI= confidence interval – konfidenčný interval, DCR= disease control rate – miera kontroly ochorenia (pacienti s kompletnou odpoveďou, parciálnou odpoveďou alebo stabilizovaným ochorením po dobu minimálne 6 týždňov), ORR= objective response rate – miera objektívnej odpovede (pacienti s kompletnou alebo parciálnou odpoveďou), OS= overall survival time – doba celkového prežívania, PFS= progression-free survival – prežívanie bez progresie.

Účinnosť kombinácie cetuximabu s irinotekanom bola lepšia v porovnaní s účinnosťou monoterapie cetuximabom v zmysle miery objektívnej odpovede (ORR), miery kontroly ochorenia (DCR) a prežívania bez progresie (PFS). V randomizovanej štúdii sa nedokázali žiadne účinky na celkové prežívanie (miera rizika 0,91, p=0,48).

V kombinácii s bevacizumabom:

Randomizovaná, dvojito zaslepená klinická štúdia fázy III s aktívnou kontrolou hodnotila bevacizumab v kombinácii s IRINOTEKAN/5FU/FA v prvej línii liečby metastatického karcinómu hrubého čreva alebo konečníka (štúdia AVF2107g). Pridanie bevacizumabu ku kombinácii IRINOTEKAN/5FU/FA viedlo k štatisticky významnému zlepšeniu celkového prežívania. Klinický prínos, vyjadrený celkovým prežívaním, bol pozorovaný vo všetkých vopred špecifikovaných podskupinách pacientov, vrátane tých, ktoré boli definované vekom, pohlavím, výkonnostným stavom, lokalizáciou primárneho nádoru, počtom postihnutých orgánov a trvaním metastatického ochorenia. Prečítajte si tiež Súhrn charakteristických vlastností bevacizumabu. Výsledky účinnosti štúdie AVF2107g sú zhrnuté v nižšie uvedenej tabuľke.

^a 5 mg/kg každé 2 týždne
^b V porovnaní s kontrolným ramenom.

Farmakokinetické/farmakodynamické údaje

Intenzita hlavných príznakov toxicity spojených s irinotekanom (napr. leukoneutropénia a hnačka) súvisí s expozíciou (AUC) východiskovej látky a metabolitu SN-38. V monoterapii sa pozorovali významné korelácie medzi hematologickou toxicitou (pokles bielych krviniek a neutrofilov v najnižšom bode) alebo intenzitou hnačky a hodnotami AUC irinotekanu aj metabolitu SN–38.


5.2 Farmakokinetické vlastnosti

V štúdii fázy I so 60 pacientmi s dávkovaním 100 až 750 mg/m² každé 3 týždne vo forme 30-minútovej intravenóznej infúzie, sa ukázalo, že irinotekan má dvojfázový alebo trojfázový eliminačný profil. Priemerný plazmatický klírens bol 15 l/h/m² a distribučný objem v rovnovážnom stave (Vss) 157 l/m². Priemerný plazmatický polčas prvej fázy trojfázového modelu bol 12 minút, druhej fázy 2,5 hodiny a polčas terminálnej fázy bol 14,2 hodín. Preukázalo sa, že SN-38 má dvojfázový eliminačný profil s priemerným polčasom terminálnej eliminácie 13,8 hodín. Na konci infúzie pri odporúčanej dávke 350 mg/m² bola priemerná maximálna plazmatická koncentrácia irinotekanu 7,7 mg/ml a SN-38 56 ng/ml a priemerné hodnoty plochy pod krivkou (AUC) boli 34 mg.h/ml pre irinotekan a 451 ng.h/ml pre SN-38. Veľká interindividuálna variabilita farmakokinetických parametrov sa zvyčajne pozorovala pri SN-38.

V štúdii fázy II sa uskutočnili populačné farmakokinetické analýzy irinotekanu u 148 pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom, ktorí boli liečení rôznym režimom a rôznymi dávkami. Farmakokinetické parametre určené trojkompartmentovým modelom boli podobné ako parametre pozorované v štúdiách fázy I. Všetky štúdie preukázali, že expozícia irinotekanu (CPT-11) a SN-38 sa zvyšuje úmerne s podanou dávkou CPT-11; ich farmakokinetiky nezávisia od počtu predchádzajúcich cyklov a režimu podávania dávok.

Väzba irinotekanu na plazmatické bielkoviny in vitro bola približne 65% a SN-38 95%.

Štúdie hmotnostnej rovnováhy a metabolizmu s liekom značeným ¹⁴C ukázali, že viac ako 50% intravenózne podanej dávky irinotekanu sa vylučuje v nezmenenej forme, z toho 33% stolicou hlavne žlčou a 22% močom.
Sú dve cesty metabolizmu, každou z nich sa metabolizuje aspoň 12% dávky:
· Hydrolýza karboxylesterázou na účinný metabolit SN-38. SN-38 sa eliminuje prevažne glukuronidáciou a ďalej žlčovou a renálnou exkréciou (menej ako 0,5% dávky irinotekanu). Glukuronid SN-38 sa následne pravdepodobne hydrolyzuje v črevách.
· Enzymatická oxidácia cytochrómu P450 3A, ktorá vedie k otvoreniu vonkajšieho piperidínového cyklu s tvorbou APC (derivát kyseliny aminopentánovej) a NPC (primárny aminoderivát) (pozri časť 4.5).

V plazme prevažuje nezmenený irinotekan, za ním nasleduje APC, glukuronid SN-38 a SN-38. Iba SN-38 má významnú cytotoxickú aktivitu.

U pacientov s bilirubinémiou medzi 1,5 a 3-násobkom hornej hranice normy je klírens irinotekanu znížený asi o 40%. U týchto pacientov dávka irinotekanu 200 mg/m² spôsobuje plazmatickú expozíciu lieku, ktorá je porovnateľná s expozíciou pozorovanou pri dávke 350 mg/m² u pacientov s karcinómom a s normálnymi pečeňovými parametrami.


5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Preukázalo sa, že irinotekan a SN -38 sú in vitro mutagénne v teste chromozomálnych aberácií na bunkách CHO, rovnako ako v in vivo mikronukleovom teste na myšiach.
V Amesovom teste sa však mutagénny potenciál nedokázal.
U potkanov liečených raz týždenne po dobu 13 týždňov maximálnou dávkou 150 mg/m² (čo je menej ako polovica odporúčanej dávky u ľudí) sa v období 91 týždňov po ukončení liečby nepozorovali žiadne tumory súvisiace s liečbou.
Štúdie toxicity po jednorazovom a opakovanom podaní irinotekanu sa uskutočnili na myšiach, potkanoch a psoch. Pozorovali sa hlavné toxické účinky na hematopoetický a lymfatický systém. U psov bola hlásená neskorá hnačka spojená s atrofiou a fokálnou nekrózou črevnej sliznice. U psov bola tiež pozorovaná alopécia.
Závažnosť týchto účinkov súvisela s dávkou a účinky boli reverzibilné.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Sorbitol (E 420), kyselina mliečna, hydroxid sodný (na úpravu pH), voda na injekciu.

6.2 Inkompatibility

Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

Infúzny roztok:
Po zriedení s 0,9% (9 mg/ml) roztokom chloridu sodného alebo 5% (50 mg/ml) roztokom glukózy sa preukázala chemická a fyzikálna stabilita pri používaní počas 24 hodín pri teplote 2°C až 8°C a pri teplote 25°C, chránený pred svetlom.

Z mikrobiologického hľadiska sa má zriedený roztok použiť ihneď. Ak sa nepoužije ihneď, počas používania sú čas a podmienky uchovávania pred použitím zodpovednosťou používateľa a normálne by nemali byť dlhšie ako 24 hodín pri teplote 2°C až 8°C, pokiaľ sa riedenie neuskutočnilo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmienok.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v pôvodnom obale.
Neuchovávajte v mrazničke.
Pre podmienky na uchovávanie nariedeného lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

2 ml injekčná liekovka (žltohnedé sklo typu I) irinotekanu (40 mg/2 ml) s chlorobutylovým gumovým uzáverom a krytom (typu flip-off). Balenie po 1, 5, 10 a 20 injekčných liekoviek.
5 ml injekčná liekovka (žltohnedé sklo typu I) irinotekanu (100 mg/5 ml) s chlorobutylovým gumovým uzáverom a krytom (typu flip-off). Balenie po 1, 5, 10 a 20 injekčných liekoviek.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Tak ako aj pri iných antineoplastických látkach, príprava a zaobchádzanie s Irinotecanom Mylan si vyžaduje opatrnosť. Je potrebné používať okuliare, masku a rukavice.
Ak by sa roztok alebo infúzny roztok Irinotecanu Mylan dostal do kontaktu s kožou, je potrebné ju ihneď a dôkladne umyť mydlom a vodou. Ak by sa roztok alebo infúzny roztok Irinotecanu Mylan dostal do kontaktu so sliznicou, je potrebné ju ihneď umyť vodou.

Príprava na podanie intravenóznej infúzie
Tak ako pri všetkých ostatných liekoch na injekčné podanie, infúzny roztok IRINOTEcANU MYLAN sa musí pripraviť asepticky.
Ak sa v injekčnej liekovke alebo po nariedení spozoruje akákoľvek zrazenina, liek sa má zlikvidovať podľa štandardných postupov pre cytotoxické látky.

Za aseptických podmienok natiahnite požadovaný objem roztoku Irinotecanu Mylan z injekčnej liekovky (liekoviek) vhodnou injekčnou striekačkou. Potom vstreknite roztok Irinotecanu Mylan do infúzneho vaku alebo infúznej fľaše, ktorá obsahuje 100 až 250 ml 0,9% roztoku chloridu sodného (9 mg/ml) alebo 5% roztoku glukózy (50 mg/ml), aby sa získala koncentrácia 4,62 mg/ml až 0,81 mg/ml.

Podávajte intravenóznou infúziou.

Likvidácia
Zvyšky lieku ako aj všetky pomôcky použité pri riedení a podaní lieku sa musia zlikvidovať v súlade so štandardnými operačnými postupmi zdravotníckeho zariadenia týkajúcimi sa manipulácie s cytotoxickými látkami a v súlade s národnými požiadavkami na likvidáciu nebezpečného odpadu.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Mylan S.A.S.
117 allée des Parcs, 69800 Saint Priest, Francúzsko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

44/0634/08-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU