odávať len pod dohľadom lekára kvalifikovaného v používaní protinádorovej chemoterapie.
S ohľadom na povahu a výskyt nežiaducich účinkov, Irinotecan Kabi sa predpíše len v nasledujúcich prípadoch po zvážení očakávaného prínosu a možného rizika liečby:
• U pacientov s rizikovým faktorom, najmä u pacientov s výkonnostným stavom WHO = 2.
• V niektorých zriedkavých prípadoch, kde sa predpokladá, že pacienti pravdepodobne nedodržia odporúčania týkajúce sa zvládnutia nežiaducich účinkov (potreba okamžitej protihnačkovej terapie v kombinácii s vysokým príjmom tekutín, pri výskyte neskorej hnačky). U takýchto pacientov sa odporúča prísny dohľad v rámci hospitalizácie.
Ak sa Irinotecan Kabi používa v monoterapii, obyčajne sa používa trojtýždňový dávkovací režim. Napriek tomu je možné uvažovať o týždennom dávkovacom režime (pozri časť 5) u pacientov, ktorých treba dôkladne sledovať, alebo u ktorých je individuálne riziko vzniku ťažkej neutropénie.
Neskorá hnačkaPacient má byť upozornený na riziko neskorej hnačky, ktorá sa objavuje viac ako 24 hodín po podaní Irinotecanu Kabi a kedykoľvek pred ďalším podaním lieku. V monoterapii bola priemerná doba začiatku prvej tekutej stolice päť dní po infúzii Irinotecanu Kabi. Pacienti majú rýchlo informovať svojho lekára o výskyte hnačky a musí sa začať okamžite s vhodnou liečbou.
Pacienti so zvýšeným rizikom hnačky sú tí, ktorí podstúpili v minulosti rádioterapiu brucha/panvy, tí, ktorí majú základnú hyperleukocytózu a tí, ktorí majú výkonnostný stav >2 a ženy. Pri nesprávnej liečbe môže byť hnačka život ohrozujúca, najmä ak pacient súčasne trpí na neutropéniu.
Akonáhle sa objaví prvá tekutá stolica, pacient musí začať prijímať veľké množstvá nápojov obsahujúcich elektrolyty a musí sa ihneď začať primeraná liečba proti hnačke. Túto liečbu proti hnačke predpíše oddelenie, kde bol Irinotecan Kabi podaný. Pacienti musia dostať predpísané lieky po prepustení z nemocnice, aby mohli začať s liečbou ihneď ako sa hnačka objaví. Okrem toho, keď sa hnačka začne, musia pacienti informovať svojho lekára alebo oddelenie, kde im bol podaný Irinotecan Kabi.
V súčasnosti odporúčaná liečba proti hnačke pozostáva z vysokej dávky loperamidu (4 mg prvá dávka a potom 2 mg každé 2 hodiny). Táto liečba má pokračovať 12 hodín po poslednej tekutej stolici a nesmie sa meniť. V žiadnom prípade sa nemá loperamid podávať v týchto dávkach dlhšie ako 48 hodín vzhľadom na riziko vzniku paralytického ilea. Liečba má trvať aspoň 12 hodín.
Okrem liečby proti hnačke, profylaktické širokospektrálne antibiotikum sa má podávať v prípade, že hnačka je spojená so silnou neutropéniou (počet neutrofilov <0,5 x 10
9/l, tj. <500 buniek/mm³).
Okrem liečby antibiotikami sa pri liečbe hnačky odporúča hospitalizácia v nasledujúcich prípadoch:
- hnačka spojená s horúčkou,
- silná hnačka (vyžadujúca intravenóznu hydratáciu),
- hnačka trvajúca dlhšie ako 48 hodín po prvej vysokej dávke loperamidu.
Loperamid sa nemá podávať profylakticky ani pacientom, ktorí už mali neskorú hnačku v predchádzajúcich cykloch.
Ak pacient mal silnú hnačku, tak sa odporúča znížená dávka v nasledujúcich cykloch (pozri časť 4.2).
HematológiaPočas liečby Irinotecanom Kabi sa odporúča týždenné sledovanie celkového krvného obrazu. Pacienti musia vedieť o riziku neutropénie a o význame horúčky. Febrilná neutropénia (teplota >38 °C a počet neutrofilov ≤1,0 x 10
9/l, tj. ≤1000 buniek/mm³) sa má súrne liečiť v nemocnici širokospektrálnymi intravenóznymi antibiotikami.
Pre pacientov, ktorí mali vážne hematologické príznaky sa odporúča zníženie dávky pri nasledujúcom podávaní (pozri časť 4.2).
Pacienti so silnou hnačkou majú zvýšené riziko infekcie a hematologickej toxicity. U pacientov s ťažkou hnačkou sa musí urobiť kompletný krvný obraz.
Zhoršená funkcia pečeneFunkčné vyšetrenia pečene sa majú vykonať na začiatku liečby a pred každým cyklom podávania lieku.
Pacienti s hodnotami bilirubínu medzi 1,5- až 3-násobkom hornej hranice normálneho rozmedzia (ULN) majú znížený klírens irinotekanu (pozri časť 5.2), a teda zvýšené riziko hematotoxicity. Táto skupina pacientov musí mať monitorovaný celkový krvný obraz každý týždeň. Pre pacientov s hodnotami bilirubínu presahujúcimi 3 násobok hornej hranice normálneho rozmedzia (ULN) (pozri časť 4.3).
Nauzea a vracanieProfylaktická liečba antiemetikami sa odporúča pred každou liečbou Irinotecanom Kabi. Často bývajú hlásené nauzea a zvracanie. Pacienti, u ktorých je vracanie spojené s neskorou hnačkou majú byť čo najskôr hospitalizovaní, aby bola zahájená liečba.
Akútny cholinergný syndrómAk sa objaví akútny cholinergný syndróm (definovaný ako skorá hnačka a niektoré iné príznaky ako potenie, kŕče v bruchu, slzenie, bolesti svalov a nadmerné slinenie), má sa podať atropín sulfát (0,25 mg podkožne) pokiaľ nie je z klinického hľadiska kontraindikovaný (pozri časť 4.8). Zvýšená opatrnosť sa vyžaduje u pacientov s astmou. U pacientov, u ktorých sa vyskytol akútny a ťažký cholinergný syndróm, sa odporúča profylaktické podanie atropínu pri následných dávkach Irinotecanu Kabi.
Poruchy dýchaniaIntersticiálne pľúcne ochorenie, ktoré sa prejavuje pľúcnymi infiltrátmi, sa vyskytuje menej často počas terapie Irinotecanom Kabi. Intersticiálne pľúcne ochorenie môže byť fatálne. Medzi možné rizikové faktory spojené so vznikom intersticiálneho pľúcneho ochorenia patrí používanie pneumotoxických liekov, rádioterapia a faktorov stimulujúcich kolónie . Pacienti s rizikovými faktormi sa musia starostlivo sledovať pred a počas liečby irinotekanom.
Starší pacientiVzhľadom k zvýšenej frekvencii zníženia biologických funkcií, najmä činnosti pečene, sa má dávka Irinotecanu Kabi u tejto populácie starších pacientov stanovovať s opatrnosťou (pozri časť 4.2).
Pacienti s obštrukciou črevaPacienti sa nesmú liečiť Irinotecanom, kým sa črevná obštrukcia neodstráni (pozri časť 4.3).
Pacienti so zhoršenou funkciou obličiekU tejto skupiny pacientov neboli vykonané žiadne štúdie (pozri časti 4.2 a 5.2).
InéKeďže liek obsahuje sorbitol, tak nie je vhodný pre pacientov s dedičnou neznášanlivosťou fruktózy. Spozorovali sa zriedkavé prípady renálnej insuficiencie, hypotenzie alebo cirkulačného zlyhania u pacientov, ktorí boli dehydratovaní v súvislosti s hnačkou a/alebo zvracaním alebo mali sepsu. Antikoncepčné prostriedky sa musia používať počas terapie a aspoň tri mesiace po jej ukončení.
Súčasné podávanie irinotekanu a silných inhibítorov (napr. ketokonazol) alebo induktorov (napr. rifampicín, karbamazepín, fenobarbital, fenytoín, ľubovník bodkovaný) enzýmu CYP3A4, môže zmeniť metabolizmus irinotekanu a malo by sa mu zabrániť (pozri časť 4.5).
4.5 Liekové a iné interakcieNie je možné vylúčiť interakciu medzi irinotekanom a neuromuskulárnymi blokátormi. Vzhľadom k tomu, že Irinotekan Kabi má anticholinesterázovou aktivitu, lieky s anticholinesterázovou aktivitu môžu predĺžiť neuromuskulárne blokovacie účinky suxametónia a antagonizovať neuromuskulárnu blokádu nedepolarizujúcich liekov.
Niekoľko štúdií ukázalo, že súčasné podávanie antikonvulzív, ktoré indukujú CYP3A (napr. karbamazepín, fenobarbital alebo fenytoín), vedú k zníženému pôsobeniu irinotekanu, SN-38 a SN-38 glukuronidu a zníženému farmakodynamickému účinku.
Účinok týchto antikonvulzív sa odráža v znížení AUC SN-38 a SN-38G o 50% alebo viac. Okrem indukcie enzýmov cytochrómu P450 3A, sa môžu podieľať na znížení pôsobenia irinotekanu a jeho metabolitov aj zvýšená glukuronidácia a biliárna exkrécia.
Štúdia ukázala, že súčasné podanie ketokonozolu malo za následok zníženie AUC APC (derivátu kyseliny aminopentanoickej ) o 87% a zvýšenie AUC SN-38 o 109% pri porovnaní s irinotekanom podaným samostatne.
Zvýšená opatrnosť je potrebná u pacientov užívajúcich súčasne liečivá, ktoré sú známe tým, že inhibujú (napr. ketokonazol) alebo indukujú (napr. rifampicín, karbamazepín, fenobarbital alebo fenytoín) metabolizmus liečiv cytochrómom P450 3A4. Súčasné podanie irinotekanu s inhibítorom/induktorom tejto metabolickej cesty môže zmeniť metabolizmus irinotekanu a malo by sa mu vyhnúť (pozri časť 4.4).
V malej farmakokinetickej štúdii (n=5), bol irinotekan 350 mg/m
2 podávaný súčasne s ľubovníkom bodkovaným (Hypericum perforatum) 900 mg. Zistilo sa 42% zníženie plazmatických koncentrácií aktívneho metabolitu irinotekanu, SN-38.
Ľubovník bodkovaný znižuje plazmatické hladiny SN-38. To je dôvod, prečo sa ľubovník bodkovaný nemá podávať súčasne s irinotekanom (pozri časť 4.3).
Súčasné podanie 5-fluóruracilu/kyseliny folínovej v kombinovaných liečebných režimoch nemení farmakokinetiku irinotekanu.
4.6 Gravidita a laktáciaGraviditaNie sú žiadne informácie o používaní Irinotecanu Kabi u tehotných žien. Počas terapie a najmenej tri mesiace po jej skončení treba prijať antikoncepčné opatrenia.
Irinotecan Kabi preukázal embryotoxicitu, fetotoxicitu a teratogenitu u králikov a potkanov. Preto sa Irinotecan Kabi nesmie použiť počas tehotenstva (pozri časti 4.3 a 4.4).
Ženy vo fertilnom vekuŽeny vo fertilnom veku, ktoré dostávajú Irinotecan Kabi, musia byť poučené, že sa majú vyhnúť otehotneniu. Ak by otehotneli, nech ihneď informujú ošetrujúceho lekára. (pozri časti 4.3 a 4.4).
LaktáciaV mlieku laktujúcich potkanov sa zistila prítomnosť
14C‑irinotekanu . Nie je známe, či sa irinotekan vylučuje do ľudského mlieka. Laktácia sa má prerušiť počas liečby Irinotecanom Kabi kvôli možným nežiaducim účinkom na dojčené dieťa (pozri časť 4.3).
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať strojePacienti musia byť upozornení na možné závraty alebo vizuálne poruchy, ku ktorým môže dôjsť v priebehu 24 hodín po podávaní Irinotecanu Kabi , je potrebné upozorniť ich, aby neviedli vozidlá alebo neobsluhovali stroje, ak by sa tieto príznaky objavili.
4.8 Nežiaduce účinky765 pacientov hlásilo nasledujúce nežiaduce účinky, považované za možno alebo pravdepodobne spôsobené podávaním irinotekanu. Títo pacienti dostávali odporúčanú dávku 350 mg/m
2 v monoterapii, a zo 145 pacientov, ktorí boli liečení irinotekanom v kombinovanej liečbe s 5FU/FA každé dva týždne s odporúčanou dávkou 180 mg/m
2.
Najzávažnejšie a/alebo najčastejšie nežiaduce účinky irinotekanu ako v monoterapii tak i v kombinovanej terapii, boli gastrointestinálne (hnačka, nauzea, vracanie, zápcha), hematologické (neutropénia, anémia, trombocytopénia), horúčka, asténia, akútny cholinergný syndróm, infekcie a strata vlasov.
Nežiaduce účinky sú uvedené podľa frekvencie výskytu v nasledujúcej tabuľke: Veľmi časté (> 1/10); časté (> 1/100, < 1/10); menej časté (> 1/1000, < 1/100); zriedkavé (> 1/10000, < 1/1000); veľmi zriedkavé (< 1/10000).
Ďalšie detaily sú uvedené za touto tabuľkou.
MedDRA
| Veľmi časté
| Časté
| Menej časté
| Zriedkavé
| Veľmi vzácne
|
Systém
Orgán
Triedy
| (>l/10)
| (>l/100 až <1/10)
| (>l/1000 až
<1/100)
| (>1/10,000 až
<1/1000)
| (<1/10 000)
|
Poruchy gastrointestinálneho traktu
|
Monoterapia
| - Hnačka1
- Bolesť brucha
- Ťažká nauzea
- Silné vracanie
| - Mukozitída
- Zápcha 2
| - Pseudo-
membranózna
kolitída
- Obštrukcia čriev
- Ileus
- Gastro- intestinálne
krvácanie
| - Kolitída3
- Perforácia
čriev
|
|
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
|
Monoterapia
|
|
- Zvýšenie sérových transamináz
- Zvýšene sérovej alkalickej fosfatázy
- Zvýšenie sérového bilirubínu
- Zvýšenie sérového kreatinínu
|
|
- Hypokaliémia
- Hyponatriémia
|
-
-Zvýšenie amylázy a/alebo lipázy
|
Kombinovaná terapia
|
- Zvýšenie sérového SGOT (stupne 1 and 2)
- Zvýšenie sérového SGPT (stupne 1 and 2)
- Zvýšenie sérovej alkalickej fosfatázy (stupne 1 a 2)
- Zvýšenie sérového bilirubínu (stupne 1 a 2)
|
- Zvýšenie sérového bilirubínu (stupeň 3)
|
|
Poruchy nervového systému
|
Monoterapia
|
|
|
|
|
- Prechodné poruchy reči
|
Kombinovaná terapia
|
|
|
|
|
1 Môžu byť závažné, neskoré a spojené s horúčkou.
2 Spojené s irinotekanom a/alebo lopermidom.
3 Vrátane zápalu slepého čreva a ischemickej alebo ulceróznej kolitídy.
4 Horúčka, pri neprítomnosti infekcie a závažnej neutropénie.
5 S alebo bez závažnej neutropénie.
6 Obyčajne spojené s hnačkou a /alebo vracaním.
7 V dôsledku dehydratácie spojenej s hnačkou a/alebo vracaním alebo sepsou.
Poruchy gastrointestinálneho traktu Neskorá hnačkaHnačka (ktorá sa objaví po viac ako 24 hodinách od podania) je limitovaná toxicitou dávky Irinotecanu Kabi.
V monoterapiiSilná hnačka bola pozorovaná u 20% pacientov, ktorí sa riadili pokynmi na liečbu hnačky. Zo zhodnotiteľných liečebných cyklov silná hnačka bola pozorovaná v 14%. Priemerný čas začiatku prvej tekutej stolice bol 5 dní po infúzii Irinotecanu Kabi.
V kombinovanej terapiiSilná hnačka bola pozorovaná u 13,1% pacientov, ktorí sa riadili pokynmi na liečbu hnačky. Zo zhodnotiteľných liečebných cyklov, silná hnačka bola pozorovaná v 3,9%.
Zaznamenané boli menej časté prípady pseudomembránovej kolitídy, jeden z týchto prípadov bol dokumentovaný bakteriologicky
(Clostridium difficile).Poruchy krviNežiaducim účinkom, limitujúcim dávku je neutropénia. Neutropénia bola reverzibilná a nie kumulatívna; priemerný čas do dosiahnutia najnižších hodnôt bol 8 dní, či už pri užívaní monoterapie alebo kombinovanej terapie.
Pri monoterapiiNeutropénia sa pozorovala u 78,7 % pacientov a bola závažná (počet neutrofilov <0,5 x 10
9/l, tj. <500 buniek/mm³) u 22,6% pacientov. Z cyklov, ktoré bolo možné hodnotiť, malo 18 % počet neutrofilov pod 1,0 x 10
9/l (<1000 buniek/mm³) vrátane 7,6 % s počtom neutrofilov <0,5 x 10
9/l (<500 buniek/mm³).
K úplnému zotaveniu došlo zvyčajne v priebehu 22 dní.
Horúčka s vážnou neutropéniou bola zaznamenaná u 6,2% pacientov a v 1,7% liečebných cykloch.
Infekčné prípady sa vyskytli u asi 10,3% pacientov (2,5 % liečebných cyklov). Tieto prípady boli spojené s vážnou neutropéniou u asi 5,3 % pacientov (1,1 % liečebných cyklov) a mali za následok smrť v 2 prípadoch.
Anémia bola zaznamenaná u asi 58,7% pacientov (8 % s hemoglobínom <80 g/l a 0,9 % s hemoglobínom <65 g/l).
Trombocytopénia (<100 x 10
9/l, tj. <100 000 buniek/mm³) bola pozorovaná u 7,4 % pacientov a 1,8 % cyklov s 0,9 % s počtom doštičiek ≤50 x 10
9/l (≤50,000 buniek/mm³) a 0,2 % cyklov.
Takmer všetci pacienti sa zotavili v priebehu 22 dní.
V kombinovanej terapiiNeutropénia bola pozorovaná u 82,5 % pacientov a vážna (počet neutrofilov <0,5 x 10
9/l, tj. <500 buniek/mm³) bola u 9.8 % pacientov.
Z cyklov, ktoré bolo možné hodnotiť, malo 67,3 % počet neutrofilov pod 1,0 x 10
9/l (<1000 buniek/mm³) vrátane 2,7 % s počtom neutrofilov pod 0,5 x 10
9/l, tj. <500 buniek/mm³.
K úplnému zotaveniu došlo v priebehu 7 – 8 dní.
Horúčka s vážnou neutropéniou bola zaznamenaná u 3,4% pacientov a v 0,9% liečebných cykloch.
Infekčné prípady sa vyskytli asi u 2% pacientov (0,5 % liečebných cyklov) a boli spojené s vážnou neutropéniou asi u 2,1% pacientov (0,5% liečebných cyklov) a v jednom prípade mali za následok smrť.
Anémia bola hlásená u 97,2 % pacientov (2,1 % s hemoglobínom <80 g/l).
Trombocytopénia (<100 x 10
9/l, tj. <100 000 buniek/mm³) bola pozorovaná u 32,6 % pacientov a 21,8 % cyklov. Nebola pozorovaná žiadna vážna trombocytopénia (<50 x 10
9/l, tj. <50 000 buniek/mm³).
Bol hlásený jeden prípad periférnej autoimunitnej trombocytopénie v post-marketingovom sledovaní.
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania Akútny cholinergný syndrómVážny prechodný akútny cholinergný syndróm bol pozorovaný u 9% pacientov liečených v monoterapii a u 1,4% pacientov liečených kombinovanou terapiou. Hlavné príznaky boli definované ako včasná hnačka a rôzne iné príznaky ako bolesti brucha, konjuktivitída, rinitída, hypotenzia, rozšírenie ciev, potenie, zimnice, nevoľnosť, závraty, vizuálne poruchy, myóza, slzenie a zvýšené slinenie, ktoré sa objavia v priebehu prvých 24 hodín po infúzii Irinotecanu Kabi. Tieto symptómy miznú po podaní atropínu (pozri časť 4.4).
Asténia bola vážna u menej ako 10 % pacientov v monoterapii a u 6,2 % pacientov v kombinačnej terapii. Horúčka bez infekcie a bez vážnej neutropénie bola prítomná u 12 % pacientov v monoterapii a u 6,3 % pacientov v kombinačnej terapii.
Poruchy dýchacej sústavyIntersticálne pulmonárne ochorenie , ktoré vyzerá ako pľúcne infiltráty, bolo pozorované menej často počas liečby irinotekanom. V rámci včasných účinkov bolo zaznamenané dyspnoe (pozri časť 4.4).
Poruchy kože a podkožného tkanivaAlopécia bola veľmi častá a reverzibilná.
Poruchy kostrového svalstvaBoli zaznamenané včasné účinky, ako kontrakcie svalov alebo kŕče.
Poruchy nervového systémuBoli hlásené parestézie.
4.9 PredávkovaniePredávkovania boli hlásené pri dávkach až približne dvojnásobných ako je odporúčaná liečebná dávka, a tieto môžu byť smrteľné. Najdôležitejšie hlásené nežiaduce účinky boli vážna neutropénia a závažná hnačka. Nie je známe žiadne antidotum Irinotecanu Kabi. Mala by sa zaistiť maximálna podporná starostlivosť, aby sa zabránilo dehydratácii následkom hnačky a aby sa liečili všetky infekčné komplikácie.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI5.1 Farmakodynamické vlastnostiIné antineoplastické látky. Kód ATC: L01XX19
Experimentálne údajeIrinotekan je semisyntetický derivát camptotecínu. Je to antineoplastická látka, ktorá posobí ako špecifický inhibítor DNA topoizomerázy I. Metabolizuje sa karboxylesterázou vo väčšine tkanív na SN-38, o ktorom sa zistilo, že je aktívnejší ako irinotekan v purifikovanej topoizomeráze I a viac cytotoxický ako irinotekan voči niekoľkým typom kultúr z tumorových buniek u myší a u ľudí. Inhibícia DNA topoizomerázy I irinotekanom alebo metabolitom SN-38 spôsobuje jednovláknové DNA lézie, ktoré blokujú DNA replikačnú vidlicu a sú zodpovedné za cytotoxicitu. Zistilo sa, že tento cytotoxický účinok je závislý na čase a špecifický pre S-fázu.
In vitro, P-glykoprotein MDR nerozozná jednoznačne irinotekan a SN-38 a vykazuje cytotoxickú aktivitu proti bunkám rezistentným na doxorubicín a vinblastín.
Okrem toho, má irinotekan široký protinádorový účinok
in vivo proti myším modelom tumorov (P03 adenokarcinóm pankreatického ductu, MA16/C prsný adenokarcinóm, C38 a C51 adenokarcinómy hrubého čreva) a proti ľudským xenograftom (Co-4 adenokarcinóm hrubého čreva, Mx-1 prsný adenokarcinóm, ST-15 a SC-16 adenokarcinómy žaúdku). Irinotecan tiež účinkuje na nádory exprimujúce P-glykoproteín MDR (P388 leukémie rezistentné na vincristín a doxorubicín).
Okrem protinádorového účinku irinotecanu, je najdôležitejším farmakologickým účinkom irinotekanu inhibícia acetylcholinesterázy.
Klinické údajeV monoterapiiVyše 980 pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom, u ktorých zlyhala 5FU liečba v minulosti, boli zapojení do štúdií s 3-týždňovým liečebným režimom v klinickej fáze II/III. Účinnosť irinotecanu bola hodnotená u 765 pacientov, ktorí mali na začiatku štúdie potvrdenú progresiu ochorenia pri liečbe 5‑FU.
| Fáza III
|
| Irinotecan oproti podpornej liečbe
| Irinotecan oproti 5-FU
|
| Irinotecan n=183
| Podporná liečba n=90
| p hodnoty
| Irinotecan n=127
| 5-FU
n=129
| p hodnoty
|
Prežívanie bez progresie po 6 mesiacoch (%)
| NA
| NA
|
| 33,5*
| 26,7
| p=0,03
|
Prežívanie po 12 mesiacoch (%)
| 36,2*
| 13,8
| P=0,0001
| 44,8*
| 32,4
| p=0,0351
|
Stredná doba prežitia (mesiacov)
| 9,2*
| 6,5
| p=0,0001
| 10,8*
| 8,5'
| p=0,0351
|
NA: neaplikovateľné
* : Štatisticky významný rozdiel
Vo fáze II štúdií, ktoré boli uskutočnené na 455 pacientoch dostávajúcich liečbu každé tri týždne, bolo prežitie bez choroby po 6 mesiacoch 30% a stredná doba prežitia bola 9 mesiacov. Stredná doba do objavenia progresie ochorenia bola 18 týždňov.
Okrem toho, nekomparatívne štúdie fázy II boli vykonané u 304 pacientov tak, že sa podávali vnútrožilové infúzie v týždennom liečebnom režime v dávke 125 mg/m
2 počas 90 minút 4 týždne za sebou, a potom nasledovala dvojtýždňová prestávka. V týchto štúdiách bola stredná doba do progresie 17 týždňov a stredná doba prežitia 10 mesiacov. Podobný bezpečnostný profil bol pozorovaný v týždňovom dávkovacom režime u 193 pacientov so začiatočnou dávkou 125 mg/m
2 v porovnaní s trojtýždňovým dávkovacím režimom. Stredná doba do objavenia sa prvej tekutej stolice bola 11. deň.
V kombinovanej terapiiŠtúdia fázy III bola uskutočnená u 385 pacientov so zatiaľ neliečeným metastatickým kolorektálnym karcinómom. Boli liečení buď 2-týždňovým liečebným režimom (pozri časť 4.2) alebo týždenným liečebným režimom. Pri 2-týždňovom režime bol v deň 1 podávaný irinotecan v dávke 180 mg/m
2 raz za 2 týždne a po ňom nasledovala infúzia s kyselinou folínovou (200 mg/m
2 v priebehu 2 hodín intravenóznou infúziou) a 5-fluóruracilu (400 mg/m
2 intravenózne ako bolus, po ktorom nasledovala intravenózna infúzia 600 mg/m
2 v priebehu 22 hodín). V deň 2 sa v rovnakých dávkach a dávkovacích režimoch podajú kyselina folínová a 5-fluóruracil. Pri 1-týždňovom dávkovacom režime po irinotecane 80 mg/m
2 nasleduje infúzia s kyselinou folínovou (500 mg/m
2 2-hodinová intravenózna infúzia) a po nej s 5-fluóruracilom (2300 mg/m
2 24-hodinová intravenózna infúzia) po dobu 6 týždňov.
V štúdii s kombinovanou liečbou sa skúšali 2 hore opísané režimy a účinnosť Irinotecanu Kabi bola hodnotená u 198 pacientov:
| Kombinované režimy (n=198)
| 1-týždenný režim (n=50)
| 2-týždenný režim (n=148)
|
| Irinotecan
+5-FU/FA
| 5-FU/FA
| Irinotecan
+5-FU/FA
| 5-FU/FA
| Irinotecan
+5-FU/FA
| 5-FU/FA
|
Miera odpovede (%)
| 40,8*
| 23,1*
| 51,2*
| 28,6*
| 37,5*
| 21,6*
|
p hodnota
| p<0,001
| p=0,045
| p=0,005
|
Stredná doba do progresie (mesiace)
| 6,7
| 4,4
| 7,2
| 6,5
| 6,5
| 3,7
|
p hodnota
| p<0,001
| NS
| p=0,001
|
Stredné trvanie odpovede (mesiace)
| 9,3
| 8,8
| 8,9
| 6,7
| 9,3
| 9,5
|
p hodnota
| NS
| p=0,043
| NS
|
Stredné trvanie odpovede a stabilizácia (mesiace)
| 8,6
| 6,2
| 8,3
| 6,7
| 8,5
| 5,6
|
p hodnota
| p<0,001
| NS
| p=0,003
|
Stredná doba do zlyhania liečby (mesiace)
| 5,3
| 3,8
| 5,4
| 5,0
| 5,1
| 3,0
|
p hodnota
| p=0,0014
| NS
| p<0,001
|
Stredná doba prežitia (mesiace)
| 16,8
| 14,0
| 19,2
| 14,1
| 15,6
| 13,0
|
p hodnota
| p=0,028
| NS
| p=0,041
|
5FU : 5-fluóruracil
FA : kyselina folínová
NS : nevýznamné
*: Podľa protokolu na rozbor populácie
V týždennom režime bol výskyt závažnej hnačky 44,4% u pacientov liečených irinotecanom v kombinácii s 5FU/FA a 25,6% u pacientov liečených len s 5FU/FA. Výskyt vážnej neutropénie (počet neutrofilov <0,5 x 10
9/l, tj. <500 buniek/mm³) bol 5,8% u pacientov liečených irinotecanom v kombinácii s 5FU/FA a 2,4% u pacientov liečených len samotným 5FU/FA.
Okrem toho, stredný čas na definitívne zhoršenie výkonnostného stavu bol značne dlhší v skupine, ktorá dostávala irinotecan v kombinácii s 5FU/FA ako v skupine, ktorá dostávala len 5FU/FA (p=0,046).
Kvalita života bola zhodnotená v tejto štúdii fázy III pomocou dotazníka EORTC QLQ-C30. Doba do definitívneho zhoršenia stavu bola konštantne dlhšia v skupinách liečených s irinotecanom. Vývoj celkového zdravotného stavu/kvality života bol mierne lepší v skupine s kombinovanou liečbou s irinotecanom, aj keď nie významne. To ukazuje, že účinnosť irinotecanu v kombinovanej liečbe by sa mohla dosiahnuť bez ovplyvnenia kvality života.
Farmakokinetické/Farmakodynamické údajeIntenzita hlavných toxických účinkov, ku ktorým došlo počas liečby irinotecanom (napr. leukoneutropénia a hnačka) závisia na expozícii (AUC) materskej látke a metabolitu SN-38. V monoterapii, bola zaznamenaná významná korelácia medzi hematologickou toxicitou (zníženie bielych krviniek a neutrofilov v najnižšom bode) alebo intenzitou hnačky a AUC hodnotami irinotekanu a metabolitu SN-38.
5.2 Farmakokinetické vlastnostiPri hodnotení 60 pacientov v štúdii fázy I s dávkovacím režimom irinotekanu 100 mg/m
2 až 750 mg/m
2 vo forme 30 minút trvajúcej intravenóznej infúzie raz za 3 týždne, vykazoval irinotekan dvoj- alebo trojfázový profil eliminácie. Priemerný plazmatický klírens bol 15 l/h/m
2 a objem distribúcie v rovnovážnom stave (Vss): 157 l/m
2. Priemerný plazmatický polčas prvej fázy v trojfázovom modeli bol 12 minút, v druhej fáze 2,5 hodín a v konečnej fáze 14,2 hodín. SN-38 mal dvojfázový profil eliminácie s priemerným polčasom v konečnej fáze 13,8 hodín. Priemerné najvyššie plazmatické koncentrácie na konci infúzie pri odporúčanej dávke 350 mg/m
2, boli 7,7 µg/ml irinotecanu a 56 ng/ml SN-38. Priemerné hodnoty plochy pod krivkou (AUC) boli 34 µg.h/ml pri irinotecane a 451 ng.h/ml pri SN-38. Pri SN-38 sa obvykle pozoruje značná interindividuálna variabilita farmakokinetických parametrov.
Populačná farmakokinetická analýza irinotekanu bola uskutočnená u 148 pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom, liečeným rôznymi režimami a rôznymi dávkami v štúdiách vo fáze II. Farmakokinetické parametre vypočítané podľa trojkompartmentového modelu boli podobné ako tie, ktoré boli pozorované v štúdiách vo fáze I. Všetky štúdie ukázali, že expozícia irinotekanu (CPT-11) a SN-38 sa zvyšuje proporcionálne s podávanou dávkou CPT-11; ich farmakokinetiky nezávisia na počte predchádzajúcich cykloch a na režime podávania.
In vitro, bola väzba na plazmatické bielkoviny pri irinotekane 65% a pri SN-38 95%.
Štúdie látkovej bilancie a metabolizmu uskutočnené s 14C-značeným liečivom ukázali, že viac ako 50% intravenózne podaného irinotekanu sa vylúči v nezmenenej podobe, 33% sa vylúči stolicou hlavne žlčou a 22% močom.
Dve metabolické cesty sú zodpovedné, každá aspoň za 12 % dávky:
· Hydrolýza sprostredkovaná karboxylesterázou na aktívny SN-38 metabolit. SN-38 sa vylúči hlavne glukuronidáciou a ďalej žlčou a močom (menej ako 0,5 % dávky trihydrát irinotekanu). SN-38-glukuronid sa následne pravdepodobne hydrolyzuje v čreve.
· Oxidácia závislá od enzýmov cytochrómu P450 3A vedie k otvoreniu vonkajšieho piperidínového kruhu s tvorbou derivátu kyseliny aminopentanoickej (APC) a primárneho derivátu amínu (NPC) (pozri časť 4.5).
Nezmenený irinotekan je v najväčšej miere zastúpený v plazme, po ktorom nasleduje APC, SN-38 glukuronid a SN-38. Iba SN-38 má signifikantnú cytotoxickú aktivitu.
U pacientov s bilirubinémiou v rozmedzí 1,5 až 3 násobku hornej hodnoty normálneho rozmedzia sa klírens irinotecanu zníži o asi 40%. U týchto pacientov zaistí dávka 200 mg/m
2 irinotekanu porovnateľnú plazmatickú expozíciu liečivu ako dávka 350 mg/m
2 u pacientov s karcinómom s normálnymi hepatálnymi parametrami.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnostiIrinotecan a SN-38 sa preukázali mutagénne
in vitro v chromozomálnych aberačných testoch na CHO-bunkách ako aj v
in vivo mikronukleových testoch na myšiach.
Napriek tomu sa preukázalo, že nemajú žiaden mutagénny potenciál v Amesovom teste.
Pri liečbe potkanov raz do týždňa v priebehu 13 týždňov maximálnou dávkou 150 mg/m
2 (čo je menej ako polovica odporúčanej dávky u ľudí), žiadne nádory spojené s liečbou neboli nahlásené v priebehu 91 týždňov od konca liečby.
Štúdie toxicity po jednorazovom a opakovanom podaní irinotecanu sa uskutočnili na myšiach, potkanoch a na psoch. Hlavné toxické účinky sa pozorovali na hematopoetických a lymfatických systémoch. U psov bola zaznamenaná neskorá hnačka spojená s atrofiou a fokálnou nekrózou v sliznici čreva. U psov sa zaznamenala tiež alopécia.
Závažnosť týchto účinkov bola závislá na dávke a účinky boli reverzibilné.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE6.1 Zoznam pomocných látoksorbitol
kyselina mliečna
voda na injekciu a
hydroxid sodný (na úpravu pH)
6.2 InkompatibilityTento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.
6.3 Čas použiteľnostiDoba použiteľnosti neotvorených injekčných liekoviek je 2 roky.
Chemická a fyzikálna stabilita pri používaní bola preukázaná po dobu 24 hodín pri teplote
do 25°C a po dobu 48 hodín pri teplote 2°C až 8°C.
Z mikrobiologického hľadiska by liek mal byť použitý okamžite po prvom otvorení. Ak nebude okamžite použitý, za čas uchovávania počas používania a podmienky uchovávania pred použitím je zodpovedný používateľ a bežne by nemali presiahnuť 24 hodín pri teplote 2 °C až 8 °C,
pokiaľ nebola rekonštitúcia/riedenie vykonané v kontrolovaných a overených aseptických podmienkach.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanieSkladujte pri teplote neprevyšujúcej 25 °C. Injekčnú liekovku uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom. Neuchovávajte v mrazničke.
Podmienky na uchovávanie zriedeného lieku, pozri časť 6.3.
6.5 Druh obalu a obsah baleniaIrinotecan Kabi 40 mg/2 ml a 100 mg/5 ml, infúzny koncentrát:
6 ml hnedá sklenená injekčná liekovka typ I uzatvorená 20 mm šedou zátkou z elastomeru a uzavretá 20 mm hliníkovým uzáverom.
Irinotecan Kabi 300 mg/15 ml, infúzny koncentrát: 20 ml hnedá sklenená injekčná liekovka typ I uzatvorená 20 mm šedou zátkou z elastomeru a uzavretá 20 mm hliníkovým uzáverom.
Irinotecan Kabi 500 mg/25 ml, infúzny koncentrát: 30 ml hnedá sklenená injekčná liekovka typ I uzatvorená 20 mm šedou zátkou z elastomeru a uzavretá 20 mm hliníkovým uzáverom.
Irinotecan Kabi 20 mg/ml infúzny koncentrát je dostupný v podobe 40 mg/2 ml, 100 mg/5 ml, 300 mg/15 ml and 500 mg/25 ml po jednej injekčnej liekovke v balení .
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie ZaobchádzanieLen na jednorázové použitie. Ako je tomu s inými antineoplastickými látkami, s Irinotecanom Kabi treba zaobchádzať opatrne. Vyžaduje sa použitie okuliarov, masky a rukavíc. Riedenie by malo byť vykonávané pri aseptických podmienkach školeným personálom v určenom priestore. Treba urobiť opatrenia na zabránenie kontaktu s pokožkou a membránami slizníc.
Ak by roztok alebo infúzny roztok Irinotecanu Kabi prišli do kontaktu s kožou, musí sa hneď dôkladne umyť vodou a mydlom. Ak by roztok Irinotecan Kabi alebo infúzny roztok prišli do kontaktu so sliznicou, musí sa hneď umyť vodou.
Príprava na podanie intravenóznou infúziouRovnako ako všetky iné injektovateľné lieky, ROZTOK IRINOTECANU KABI SA MUSÍ PRIPRAVIŤ ASEPTICKY (pozri časť 6.3).
Pokyny na riedenieIrinotecan Kabi infúzny koncentrát je určený na intravenóznu infúziu len po zriedení pred podaním v odporúčaných riedidlách, ktorými je buď 0,9% infúzny roztok chloridu sodného alebo 5% infúzny roztok glukózy. Asepticky vytiahnite z injekčnej liekovky požadované množstvo k Irinotecanu Kabi infúzneho koncentrátu kalibrovanou injekčnou striekačkou a vstrieknite do infúzneho 250 ml vrecka alebo fľaše. Infúzia by mala byť dôkladne premiešaná manuálnou rotáciou.
Ak sa v injekčných liekovkách alebo po rekonštitúcii objaví akýkoľvek precipitát, liek by mal byť zlikvidovaný podľa štandardných postupov pre cytotoxické látky.
Pokyny na ochranu pri príprave infúzneho roztoku Irinotecanu Kabi.1. Treba použiť ochrannú komoru a ochranné rukavice ako aj ochranný odev. Ak nie je ochranná komora k dispozícii, treba používať pokrývku úst a ochranné okuliare.
2. Otvorené nádoby, ako injekčné liekovky a infúzne fľaše a použité kanyly, striekačky, katétre, hadice a zvyšky cytostatík by mali byť považované za nebezpečný odpad a podliehať likvidácii podľa miestnych smerníc pre zaobchádzanie s NEBEZPEČNÝM ODPADOM.
3. V prípade rozliatia postupujte podľa pokynov uvedených nižšie:
- treba nosiť ochranný odev
- rozbité sklo treba pozbierať a umiestniť do nádoby na NEBEZPEČNÝ ODPAD
- kontaminované povrchy treba poriadne opláchnuť veľkým množstvom chladnej vody
- opláchnuté povrchy potom treba poriadne vytrieť a materiály použité na vytieranie by mali byť zlikvidované ako NEBEZPEČNÝ ODPAD
4. V prípade kontaktu Irinotecanu Kabi s pokožkou by mala byť postihnutá oblasť opláchnutá tečúcou vodou a potom umytá mydlom a vodou. V prípade kontaktu so sliznicami umyte postihnutú oblasť poriadne vodou. Ak máte akékoľvek nepríjemné pocity, obráťte sa na svojho lekára.
5. V prípade kontaktu Irinotecanu Kabi s očami ich treba poriadne vypláchnuť dostatočným množstvom vody. Okamžite sa obráťte na očného lekára.
LikvidáciaVšetky materiály používané na prípravu, podávanie alebo iným spôsobom prichádzajúce do kontaktu s irinotekanom by mali byť likvidované v súlade s miestnymi smernicami upravujúcimi manipuláciu cytotoxických látok.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCIIFresenius Kabi Oncology Plc.Lion Court, Farnham Road
Bordon, Hampshire
GU35 0NF, Veľká Británia
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO44/0472/08-S
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE 10. DÁTUM REVÍZIE TEXTUSeptember 2010