om na črevnej úrovni, a preto sa môže zvýšená expozícia vyskytnúť pri liekoch transportovaných BCRP, napr. niektorých statínoch ako rosuvastatín a niektorých liekoch proti rakovine.
V interakčných štúdiách nemal kanagliflozín v rovnovážnom stave žiadny relevantný účinok na farmakokinetiku metformínu, perorálnej antikoncepcie (etinylestradiol a levonorestrel), glibenklamidu, paracetamolu, hydrochlorotiazidu alebo warfarínu.
4.6 Fertilita, gravidita a laktácia
Gravidita
K dispozícii nie sú údaje o používaní kanagliflozínu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách
preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3).
Kanagliflozín sa nemá užívať počas gravidity. Keď sa zaznamená gravidita, liečba kanagliflozínom sa má ukončiť.
Laktácia
Nie je známe, či sa kanagliflozín a/alebo jeho metabolity vylučujú do ľudského mlieka. Dostupné
farmakodynamické/toxikologické údaje u zvierat preukázali vylučovanie kanagliflozínu/metabolitov do mlieka, ako aj farmakologicky sprostredkované účinky u dojčených potomkov a mladých potkanov
vystavených kanagliflozínu (pozri časť 5.3). Riziko u novorodencov/dojčiat nemôže byť vylúčené.
Kanagliflozín sa nemá užívať počas dojčenia.
Fertilita
Účinky kanagliflozínu na fertilitu u ľudí neboli skúmané. V štúdiách na zvieratách neboli pozorované
účinky na fertilitu (pozri časť 5.3).
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Kanagliflozín nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacientov však treba upozorniť na riziko hypoglykémie, keď sa kanagliflozín užíva ako
prídavná liečba s inzulínom alebo inzulínovými sekretagogami a na zvýšené riziko nežiaducich reakcií súvisiacich s depléciou objemu, ako je posturálny závrat (pozri časti 4.2, 4.4 a 4.8).
4.8 Nežiaduce účinky
Súhrn bezpečnostnéhoprofilu
Bezpečnosť kanagliflozínu bola hodnotená u 10 285 pacientov s diabetom typu 2, vrátane
3 139 pacientov liečených kanagliflozínom 100 mg a 3 506 pacientov liečených kanagliflozínom
300 mg, ktorí dostávali liek v deviatich dvojito zaslepených kontrolovaných klinických štúdiách fázy 3.
Primárne hodnotenie bezpečnosti a znášanlivosti bolo vykonané pomocou zlúčenej analýzy
(n = 2 313) štyroch 26-týždňových placebom kontrolovaných klinických štúdií (monoterapia a prídavná terapia s metformínom, metformínom a sulfonylureou, a metformínom a pioglitazónom).
Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie počas liečby boli hypoglykémia v kombinácii s inzulínom
alebo sulfonylureou, vulvovaginálna kandidóza, infekcia močového traktu a polyúria alebo polakizúria (t.j. časté močenie). Nežiaduce účinky vedúce k ukončeniu liečby u ≥ 0,5 % všetkých pacientov liečených kanagliflozínom v týchto štúdiách boli vulvovaginálna kandidóza (0,7 % pacientok) a balanitída alebo balanopostitída (0,5 % pacientov). Uskutočnili sa ďalšie analýzy bezpečnosti (vrátane dlhodobých údajov) z údajov z celého programu s kanagliflozínom (placebom a aktívne kontrolované štúdie) na zhodnotenie hlásených nežiaducich reakcií pre identifikáciu nežiaducich reakcií (pozri tabuľku 1) (pozri časti 4.2 a 4.4).
Zoznam nežiaducichreakciívtabuľkách
Nežiaduce reakcie v tabuľke 1 sú založené na zlúčenej analýze štyroch 26-týždňových placebom
kontrolovaných štúdií (n = 2 313) opísaných vyššie. Nižšie uvedené nežiaduce reakcie sú zoradené podľa frekvencie a triedy orgánových systémov. Kategórie frekvencií sú definované podľa
nasledujúceho pravidla: veľmi časté (³ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až
< 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).
Tabuľka 1: Frekvencia nežiaducich reakcií (MedDRA) v placebom kontrolovaných štúdiách
a
Trieda orgánových systémov
Frekvencia
|
Nežiaduce reakcie
|
Poruchy metabolizmu a výživy
|
veľmi časté
menej časté
|
hypoglykémia v kombinácii s inzulínom alebo
sulfonylureou
dehydratácia*
|
Poruchy nervového systému
|
menej časté
|
posturálny závrat*, synkopa*
|
Poruchy ciev
|
menej časté
|
hypotenzia*, ortostatická hypotenzia*
|
Poruchy gastrointestinálneho traktu
|
časté
|
zápcha, smädb, nauzea
|
Poruchy kože a podkožného tkaniva
|
menej časté
|
vyrážkac, urtikária
|
Poruchy obličiek a močových ciest
|
časté
|
polyúria alebo polakizúriad, infekcia močových
cieste
|
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
|
veľmi časté
časté
|
vulvovaginálna kandidóza**, f
balanitída alebo balanopostitída**, g
|
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
|
časté
menej časté
|
dyslipidémiah, zvýšený hematokrit**i
zvýšenie hladiny kreatinínu v krvi**, j, zvýšenie hladiny urey v krvi**, k, zvýšenie hladiny draslíka v krvi**, l, zvýšenie hladiny fosfátov
v krvim
|
* Súvisiace s depléciou objemu; pozri časť 4.4.
** Pozri časť 4.4.
a Profil údajov o bezpečnosti z jednotlivých pivotných štúdií (vrátane štúdií u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek; starších pacientov [vo veku ≥ 55 rokov až ≤ 80 rokov], pacientov so zvýšeným cerebrovaskulárnym
rizikom) boli vo všeobecnosti konzistentné s nežiaducimi reakciami identifikovanými v tejto tabuľke.
b Smäd zahŕňa pojmy smäd, sucho v ústach a polydipsia.
c Vyrážka zahŕňa pojem erytematózna vyrážka, generalizovaná vyrážka, makulárna vyrážka, makulopapulárna vyrážka, papulárna vyrážka, pruritická vyrážka, pustulárna vyrážka a vezikulárna vyrážka.
d Polyúria alebo polakizúria zahŕňa pojmy polyúria, polakizúria, nutkanie na močenie, noktúria a zvýšený objem moču.
e Infekcia močových ciest zahŕňa pojmy infekcia močových ciest, cystitída, infekcia obličiek a urosepsa. Pri infekcii obličiek a urosepse neboli medzi kanagliflozínom 100 mg, kanagliflozínom 300 mg a placebom rozdiely.
f Vulvovaginálna kandidóza zahŕňa pojmy vulvovaginálna kandidóza, vulvovaginálna mykotická infekcia, vulvovaginitída, vaginálna infekcia, vulvitída a genitálna mykotická infekcia.
g Balanitída alebo balanopostitída zahŕňa pojmy balanitída, balanopostitída, kandidózna balanitída a genitálna mykotická infekcia.
h Priemerné percentuálne zvýšenia oproti východiskovej hodnote boli pre kanagliflozín 100 mg a 300 mg v porovnaní s placebom nasledovné: celkový cholesterol 3,4 % a 5,2 %
verzus 0,9 %; HDL-cholesterol 9,4 % a 10,3 %
verzus4,0 %; LDL-cholesterol 5,7 % a 9,3%
verzus 1,3 %; non-HDL-cholesterol 2,2 % a 4,4 %
verzus 0,7 %; triglyceridy
2,4 % a 0,0 %
verzus 7,6 %.
i Priemerné percentuálne zmeny oproti východiskovej hodnote hematokritu boli 2,4 % a 2,5 % pre kanagliflozín
100 mg resp. 300 mg, v porovnaní s 0,0 % pre placebo.
j Priemerné percentuálne zmeny oproti východiskovej hodnote kreatinínu boli 2,8 % a 4,0 % pre kanagliflozín 100 mg resp. 300 mg, v porovnaní s 1,5 % pre placebo.
k Priemerné percentuálne zmeny oproti východiskovej hodnote urey v krvi boli 17,1 % a 18,0 % pre kanagliflozín
100 mg resp. 300 mg, v porovnaní s 0,0 % pre placebo.
l Priemerné percentuálne zmeny oproti východiskovej hodnote draslíka v krvi boli 0,5 % a 1,0 % pre kanagliflozín
100 mg resp. 300 mg, v porovnaní s 0,6 % pre placebo.
m Priemerné percentuálne zmeny oproti východiskovej hodnote fosfátov v sére boli 3,6 % a 5,1 % pre kanagliflozín
100 mg a 300 mg, v porovnaní s 1,5 % pre placebo.
Opis vybranýchnežiaducichreakcií
Nežiaduce reakcie súvisiace s depléciou objemu
V zlúčenej analýze štyroch 26-týždňových placebom kontrolovaných štúdií bola incidencia všetkých nežiaducich reakcií spojených s depléciou objemu (napr. posturálny závrat, ortostatická hypotenzia,
hypotenzia, dehydratácia a synkopa) 1,2 % pre kanagliflozín 100 mg, 1,3 % pre kanagliflozín 300 mg
a 1,1 % pre placebo. V dvoch aktívne kontrolovaných štúdiách bola incidencia pri liečbe kanagliflozínom podobná ako pri komparátoroch.
V cielenej kardiovaskulárnej štúdii, kde boli vo všeobecnosti starší pacienti s vyššou mierou komplikácií súvisiacich s diabetom, bola incidencia nežiaducich reakcií spojených s depléciou objemu
2,8 % pre kanagliflozín 100 mg, 4,6 % pre kanagliflozín 300 mg a 1,9 % pre placebo.
Na posúdenie rizikových faktorov týchto nežiaducich reakcií bola vykonaná väčšia zlúčená analýza (N
= 9 439) u pacientov z ôsmych kontrolovaných štúdií fázy 3, ktoré zahŕňali obe dávky kanagliflozínu. V tejto zlúčenej analýze pacienti na kľučkových diuretikách, pacienti s východiskovou eGFR 30 ml/min/1,73 m2 až < 60 ml/min/1,73 m2 a pacienti vo veku ≥ 75 rokov mali vo všeobecnosti vyššiu incidenciu týchto nežiaducich reakcií. U pacientov na kľučkových diuretikách bola incidencia 3,2 % pre kanagliflozín 100 mg a 8,8 % pre kanagliflozín 300 mg v porovnaní so 4,7 % v kontrolnej skupine. U pacientov s východiskovou eGFR 30 ml/min/1,73 m2 až < 60 ml/min/1,73 m2 bola incidencia 4,8 % pre kanagliflozín 100 mg a 8,1 % pre kanagliflozín 300 mg v porovnaní s 2,6 % v kontrolnej skupine. U pacientov vo veku ≥ 75 rokov bola incidencia 4,9 % pre kanagliflozín 100 mg a 8,7 % pre kanagliflozín 300 mg v porovnaní s 2,6 % v kontrolnej skupine (pozri časti 4.2 a 4.4).
V cielenej kardiovaskulárnej štúdii a väčšej zlúčenej analýze nebol pri kanagliflozíne zvýšený počet prerušenia liečby kvôli nežiaducim reakciám spojených s depléciou objemu ani počet nežiaducich reakcií spojených s depléciou objemu.
Hypoglykémia v prídavnej liečbe s inzulínom alebo inzulínovými sekretagógmi
V liečebných skupinách vrátane placeba bola frekvencia hypoglykémie pri použití v monoterapii alebo ako prídavná liečba k metformínu nízka (približne 4 %). Keď sa kanagliflozín pridal k liečbe inzulínom, hypoglykémia sa pozorovala u 49,3 %, 48,2 % a 36,8 % pacientov liečených kanagliflozínom 100 mg, kanagliflozínom 300 mg alebo placebom a závažná hypoglykémia sa vyskytla u 1,8 %, 2,7 % a 2,5 % pacientov liečených kanagliflozínom 100 mg, kanagliflozínom
300 mg alebo placebom. Keď sa kanagliflozín pridal k liečbe sulfonylureou, hypoglykémia bola pozorovaná u 4,1 %, 12,5 % a 5,8 % pacientov liečených kanagliflozínom 100 mg, kanagliflozínom
300 mg alebo placebom (pozri časti 4.2 a 4.5).
Genitálne mykotické infekcie
Vulvovaginálna kandidóza (vrátane vulvovaginitídy a vulvovaginálnej mykotickej infekcie) bola hlásená u 10,4 % a 11,4 % pacientok liečených kanagliflozínom 100 mg alebo kanagliflozínom
300 mg, v porovnaní s 3,2 % pacientok, ktoré dostávali placebo. Väčšina hlásení vulvovaginálnej kandidózy sa vyskytla počas prvých štyroch mesiacov liečby kanagliflozínom. Spomedzi pacientok užívajúcich kanagliflozín, sa u 2,3 % vyskytla viac ako jedna infekcia. Liečbu kanagliflozínom
ukončilo z dôvodu vulvovaginálnej kandidózy celkovo 0,7 % všetkých pacientok (pozri časť 4.4).
Kandidová balanitída alebo balanopostitída bola hlásená u 4,2 % pacientov liečených kanagliflozínom
100 mg a u 3,7 % pacientov liečených kanagliflozínom 300 mg, v porovnaní s 0,6 % pacientov, ktorí dostávali placebo. Spomedzi pacientov užívajúcich kanagliflozín, malo 0,9 % viac ako jednu infekciu.
Liečbu kanagliflozínom ukončilo z dôvodu kandidovej balanitídy alebo balanopostitídy celkovo
0,5 % pacientov. Zriedkavo bola hlásená fimóza a niekedy bola vykonaná obriezka (pozri časť 4.4).
Infekcie močových ciest
Infekcie močových ciest boli častejšie hlásené s kanagliflozínom 100 mg a 300 mg (5,9 % a 4,3 %) v porovnaní s 4,0 % s placebom. Väčšina infekcií bola ľahká až stredne ťažká bez akéhokoľvek zvýšenia výskytu závažných nežiaducich reakcií. Pacienti odpovedali na štandardnú liečbu a
pokračovali v liečbe kanagliflozínom. Incidencia opakovaných infekcií sa s kanagliflozínom nezvýšila.
Nežiaduce reakcievosobitnýchskupináchpacientovStarší ľudia (vo veku ≥ 65 rokov)V zlúčenej analýze ôsmich placebom kontrolovaných a aktívne kontrolovaných štúdií bol bezpečnostný profil u starších pacientov vo všeobecnosti podobný profilu u mladších pacientov.
U pacientov vo veku ≥ 75 rokov bola vyššia incidencia nežiaducich reakcií spojených s depléciou objemu (napr. posturálny závrat, ortostatická hypotenzia, hypotenzia), 4,9 % s kanagliflozínom
100 mg, 8,7 % s kanagliflozínom 300 mg a 2,6 % v kontrolnej skupine. Zníženie eGFR
(-3,6 % a -5,2 %) bolo hlásené s kanagliflozínom 100 mg a 300 mg, v porovnaní s kontrolnou skupinou (-3,0 %) (pozri časti 4.2 a 4.4).
Pacienti s poruchou funkcie obličiek (eGFR < 60 ml/min/1,73 m2 alebo CrCl < 60 ml/min)U pacientov s východiskovou eGFR < 60 ml/min/1,73 m2 alebo CrCl < 60 ml/min bol vyšší výskyt nežiaducich reakcií súvisiacich s depléciou objemu (napr. posturálny závrat, ortostatická hypotenzia, hypotenzia) s incidenciou 4,7 %, 8,1 % a 1,5 % s kanagliflozínom 100 mg, kanagliflozínom 300 mg
alebo placebom (pozri časti 4.2 a 4.4).
Celková incidencia zvýšenej hladiny draslíka v sére bola vyššia u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek s incidenciou 7,5 %, 12,3 % a 8,1% s kanagliflozínom 100 mg, kanagliflozínom 300 mg alebo placebom. Vo všeobecnosti boli tieto zvýšenia prechodné a nevyžadovali si špecifickú liečbu.
Pri oboch dávkach kanagliflozínu bolo pozorované zvýšenie hladiny kreatinínu v sére o 10 – 11 % a urey približne o 12 %. Podiel pacientov s väčším znížením eGFR (> 30 %) kedykoľvek počas liečby, bol 9,3 % pri kanagliflozíne 100 mg, 12,2 % pri kanagliflozíne 300 mg a 4,9 pri placebe. V závere štúdie 3,0 % pacientov liečených kanagliflozínom 100 mg, 4,0 % s kanagliflozínom 300 mg a
3,3 % pacientov dostávajúcich placebo, mali takéto zníženia (pozri časť 4.4).
Hláseniepodozrenínanežiaducereakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvomnárodného systému hlásenia uvedeného
v
Prílohe V.4.9 PredávkovanieJednorazové dávky kanagliflozínu až do výšky 1600 mg podávané zdravým dobrovoľníkom a kanagliflozín 300 mg podávaný dvakrát denne počas 12 týždňov pacientom s diabetom typu 2 boli zvyčajne dobre znášané.
LiečbaV prípade predávkovania je vhodné aplikovať zvyčajnú podporné opatrenia, napr. odstrániť
neabsorbovaný liek z gastrointestinálneho traktu, zaviesť klinické monitorovanie a ak je to potrebné, nasadiť klinické opatrenia. Kanagliflozín bol v nepatrnom množstve odstránený počas 4 hodinovej
hemodialýzy. Nepredpokladá sa, že by bol kanagliflozín dialyzovateľný pomocou peritoneálnej
dialýzy.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Antidiabetiká, iné antidiabetiká s výnimkou inzulínov. ATC kód: A10BX11.
Mechanizmus účinku
SGLT 2 vylučovaný v proximálnych renálnych tubuloch, je zodpovedný za väčšinu reabsorpcie
filtrovanej glukózy zvnútra tubulov. U pacientov s diabetom sa ukázala zvýšená reabsorpcia renálnej glukózy, čo môže prispieť k pretrvávajúcim zvýšeným koncentráciám glukózy v krvi. Kanagliflozín je
perorálne účinný inhibítor SGLT2. Inhibíciou SGLT2, kanagliflozín znižuje reabsorpciu filtrovanej glukózy a znižuje renálny prah pre glukózu (RTG) a tým u pacientov s diabetom typu 2 zvyšuje mechanizmom nezávislým na inzulíne vylučovanie glukózy močom (UGE) a znižuje zvýšené koncentrácie glukózy v plazme. Zvýšenie glykozúrie inhibíciou SGLT2 vedie tiež k osmotickej
diuréze s diuretickým účinkom vedúcim k zníženiu systolického tlaku krvi; zvýšenie glykozúrie má za následok stratu kalórií a tým zníženie telesnej hmotnosti, čo sa preukázalo v štúdiách na pacientoch
s diabetom typu 2.
Účinok kanagliflozínu na zvýšenie glykozúrie priamym znížením glukózy v plazme nie je závislý na inzulíne. V klinických štúdiách s kanagliflozínom sa pozorovalo zlepšenie hodnotenia homeostatického modelu pre funkciu beta-buniek (HOMA beta-cell) a zlepšenie sekrécie inzulínu beta-bunkami po záťaži zmiešanou potravou.
V štúdiách fázy 3 viedlo podávanie kanagliflozínu 300 mg pred jedlom k väčšiemu zníženiu postprandiálnej glukózy, aké bolo pozorované so 100 mg dávkou. Tento účinok 300 mg dávky kanagliflozínu môže byť čiastočne spôsobený lokálnou inhibíciou črevného SGLT1 (dôležitý transportér glukózy v čreve) súvisiacou s prechodne vysokými koncentráciami kanagliflozínu vo vnútri čreva pred absorpciou lieku (kanagliflozín je nízko účinným inhibítorom SGLT1). Štúdie nepreukázali malabsorpciu glukózy spôsobenú kanagliflozínom.
Farmakodynamické účinky
Po jednorazovej a opakovaných dávkach kanagliflozínu pacientom s diabetom typu 2 boli pozorované
od dávky závislé zníženie renálneho prahu pre glukózu a zvýšenie glykozúrie. Od východiskovej hodnoty renálneho prahu pre glukózu približne 13 mmol/l, bola pri dávke 300 mg denne u pacientov
s diabetom typu 2 pozorovaná v štúdiách fázy 1 maximálna supresia priemerného 24-hodinového
renálneho prahu pre glukózu približne 4 až 5 mmol/l, čo naznačuje nízke riziko pre hypoglykémiu spôsobenú liečbou. V štúdiách fázy 1 na pacientoch s diabetom typu 2 liečených buď 100 mg alebo
300 mg kanagliflozínu v rozsahu 77 až 119 g/deň viedlo zníženie renálneho prahu pre glukózu
k zvýšeniu glykozúrie; pozorovaná glykozúria znamená úbytok 308 až 476 kcal/deň. Zníženie renálneho prahu pre glukózu a zvýšenie glykozúrie bolo u pacientov s diabetom typu 2 nepretržité počas 26-týždňového obdobia podávania. Boli pozorované mierne zvýšenia (spravidla < 400 - 500 ml) denného objemu moču, ktoré sa zmenšili počas niekoľkých dní podávania. Vylučovanie kyseliny močovej bolo prechodne zvýšené kanagliflozínom (zvýšenie o 19 % v porovnaní s východiskovou hodnotou v 1. deň, potom zníženie na 6 % na 2. deň a na 1 % na 3. deň). Bolo to sprevádzané trvalým znížením koncentrácie kyseliny močovej v sére o približne 20 %.
V štúdii s jednorazovou dávkou u pacientov s diabetom typu 2, liečba 300 mg dávkou pred príjmom zmiešanej potravy oddialila absorpciu črevnej glukózy a znížila postprandiálnu glukózu ako renálnym, tak aj mimorenálnym mechanizmom.
Klinická účinnosťabezpečnosť
V deviatich dvojito zaslepených kontrolovaných štúdiách účinnosti a bezpečnosti na vyhodnotenie
účinku lieku Invokana na kontrolu glykémie sa celkovo zúčastnilo 10 285 pacientov s diabetom typu 2. Rozdelenie podľa rasy bolo 72 % belochov, 16 % aziatov, 4 % černochov a 8 % z iných skupín. 16 % bolo hispáncov. Približne 58 % pacientov boli muži. Priemerný vek pacientov bol
59,5 rokov (v rozsahu 21 až 96 rokov), pričom 3 082 pacientov bolo vo veku ≥ 65 rokov a
510 pacientov bolo vo veku ≥ 75 rokov. 58 % pacientov malo index telesnej hmotnosti (BMI)
≥ 30 kg/m2. V klinickom vývojovom programe bolo hodnotených 1 085 pacientov s východiskovou eGFR 30 ml/min/1,73 m2 až < 60 ml/min/1,73 m2.
Placebom kontrolované štúdieKanagliflozín bol skúšaný ako monoterapia, v dvojkombinácii s metformínom, v dvojkombinácii so sulfonylureou, v trojkombinácii s metformínom a sulfonylureou, v trojkombinácii s metformínom a
pioglitazónom a ako prídavná liečba s inzulínom (tabuľka 2). Celkovo poskytol kanagliflozín klinicky
a štatisticky významné (p < 0,001) výsledky v porovnaní s placebom v kontrole glykémie, vrátane HbA1c, podielu pacientov, ktorí dosiahli HbA1c < 7 %, zmeny hladiny glukózy v plazme nalačno (FPG) a 2-hodinovej postprandiálnej glukózy (PPG). Ďalej boli v porovnaní s placebom pozorované zníženia telesnej hmotnosti a systolického tlaku krvi.
Tabuľka 2: Výsledky účinnosti z placebom kontrolovaných klinických štúdiíaMonoterapia (26 týždňov)
|
| Kanagliflozín
|
Placebo
(N = 192)
|
100 mg
(N = 195)
| 300 mg
(N = 197)
|
HbA1c (%)
|
Východisková hodnota (priemer)
| 8,06
| 8,01
| 7,97
|
Zmena oproti východiskovej hodnote
(upravený priemer)
|
-0,77
|
-1,03
|
0,14
|
Rozdiel oproti placebu (upravený priemer)
(95 % CI)
| -0,91b
(-1,09; -0,73)
| -1,16b
(-1,34; -0,98)
| N/Ac
|
Pacienti (%) dosahujúci HbA1c < 7 %
| 44,5
| 62,4
| 20,6
|
Telesná hmotnosť
|
Východisková hodnota (priemer) v kg
| 85,9
| 86,9
| 87,5
|
Zmena oproti východiskovej hodnote
(upravený priemer)
|
-2,8
|
-3,9
|
-0,6
|
Rozdiel oproti placebu (upravený priemer)
(95 % CI)
| -2,2b
(-2,9; -1,6)
| -3,3b
(-4,0; -2,6)
| N/Ac
|
Dvojkombinácia s metformínom (26 týždňov)
|
| Kanagliflozín + metformín
| Placebo + metformín (N = 183)
|
100 mg
(N = 368)
| 300 mg
(N = 367)
|
HbA1c (%)
|
Východisková hodnota (priemer)
| 7,94
| 7,95
| 7,96
|
Zmena oproti východiskovej hodnote
(upravený priemer)
|
-0,79
|
-0,94
|
-0,17
|
Rozdiel oproti placebu (upravený priemer)
(95 % CI)
| -0,62b
(-0,76, -0,48)
| -0,77b
(-0,91, -0,64)
| N/Ac
|
Pacienti (%) dosahujúci HbA1c < 7 %
| 45,5
| 57,8
| 29,8
|
Telesná hmotnosť
|
Východisková hodnota (priemer) v kg
| 88,7
| 85,4
| 86,7
|
Zmena oproti východiskovej hodnote
(upravený priemer)
|
-3,7
|
-4,2
|
-1,2
|
Rozdiel oproti placebu (upravený priemer)
(95 % CI)
| -2,5b
(-3,1; -1,9)
| -2,9b
(-3,5; -2,3)
| N/Ac
|
Trojkombinácia s metformínom a sulfonylureou (26 týždňov)
|
| Kanagliflozín + metformín
a sulfonylurea
| Placebo + metformín a sulfonylurea (N = 156)
|
100 mg
(N = 157)
| 300 mg
(N = 156)
|
HbA1c (%)
|
Východisková hodnota (priemer)
| 8,13
| 8,13
| 8,12
|
Zmena oproti východiskovej hodnote
(upravený priemer)
|
-0,85
|
-1,06
|
-0,13
|
Rozdiel oproti placebu (upravený priemer)
(95 % CI)
| -0,71b
(-0,90; -0,52)
| -0,92b
(-1,11; -0,73)
| N/Ac
|
Pa
cienti (%) dosahujúci HbA
1c
< 7 %
|
43,2
|
56,6
|
18,0
|
Telesn
á hmotnosť
|
Východisková hodnota (priemer) v kg
|
93,5
|
93,5
|
90,8
|
Zmena oproti východiskovej hodnote
(upravený priemer)
|
-2,1
|
-2,6
|
-0,7
|
Rozdiel oproti placebu (upravený priemer)
(95 % CI)
|
-1,4b
(-2,1; -0,7)
|
-2,0b
(-2,7; -1,3)
|
N/Ac
|
Prídavná liečba s inzulínom
d
(1
8 týždňov)
|
|
Kanagliflozín + inzulín
|
Placebo + inzulín
(
N = 565)
|
10
0 mg
(
N = 566)
|
30
0 mg
(
N = 587)
|
HbA
1c
(%)
|
Východisková hodnota (priemer)
|
8,33
|
8,27
|
8,20
|
Zmena oproti východiskovej hodnote
(upravený priemer)
|
-0,63
|
-0,72
|
0,01
|
Rozdiel oproti placebu (upravený priemer)
(97,5 % CI)
|
-0,65b
(-0,73; -0,56)
|
-0,73b
(-0,82; -0,65)
|
N/Ac
|
Pa
cienti (%) dosahujúci HbA
1c
< 7 %
|
19,8
|
24,7
|
7,7
|
Telesn
á hmotnosť
|
Východisková hodnota (priemer) v kg
|
96,9
|
96,7
|
97,7
|
Zmena oproti východiskovej hodnote
(upravený priemer)
|
-1,8
|
-2,3
|
0,1
|
Rozdiel oproti placebu (upravený priemer)
(97,5 % CI)
|
-1,9b
(-2,2, -1,6)
|
-2,4b
(-2,7, -2,1)
|
N/Ac
|
|
|
a Populácia s úmyslom liečby (Intent-to-treat) použitím posledného pozorovania v štúdii pred podaním záchrannej glykemickej liečby.
b p < 0,001 v porovnaní s placebom.
c Nevzťahuje sa.
d Kanagliflozín ako prídavná liečba k inzulínu (s inými antidiabetikami alebo bez nich).
Navyše, k štúdiám uvedeným vyššie boli výsledky glykemickej účinnosti pozorované v 18-týždňovej
subštúdii s dvojkombináciou so sulfonylureou a v 26-týždňovej štúdii s trojkombináciou
s metformínom a pioglitazónom všeobecne porovnateľné s výsledkami pozorovanými v iných štúdiách.
Aktívne kontrolované štúdieKanagliflozín bol porovnávaný s glimepiridom v dvojkombinácii s metformínom a porovnávaný so sitagliptínom v trojkombinácii s metformínom a sulfonylureou (tabuľka 3). Kanagliflozín 100 mg
v dvojkombinácii s metformínom spôsobil podobné zníženie HbA1c oproti východiskovým hodnotám a 300 mg dávka spôsobila vyššie (p < 0,05) zníženie HbA1c v porovnaní s glimepiridom, čo znamená, že bola preukázaná non-inferiorita. Menší podiel pacientov liečených kanagliflozínom 100 mg (5,6 %) a kanagliflozínom 300 mg (4,9 %) zaznamenal aspoň jeden prípad hypoglykémie počas 52-týždňovej liečby v porovnaní so skupinou liečenou glimepiridom (34,2 %). V štúdii porovnávajúcej
kanagliflozín 300 mg so sitagliptínom 100 mg v trojkombinácii s metformínom a sulfonylureou, kanagliflozín preukázal non-inferioritu (p < 0,05) a vyššie (p < 0,05) zníženie HbA1c v porovnaní so sitagliptínom. Incidencia epizód/prípadov hypoglykémie s kanagliflozínom 300 mg a sitagliptínom
100 mg bola 40,7 % a 43,2 %. Boli tiež pozorované významné zlepšenia telesnej hmotnosti a zníženie systolického tlaku krvi v porovnaní s glimepiridom aj sitagliptínom.
Tabuľka 3: Výsledky účinnosti z aktívne kontrolovaných klinických štúdiíaPorovnanie s glimepiridom v dvojkombinácii s metformínom (52 týždňov)
|
| Kanagliflozín + metformín
| Glimepirid
(titrovaný) + metformín (N = 482)
|
100 mg
(N = 483)
|
300 mg
(N = 485)
|
HbA1c (%)
|
Východisková hodnota (priemer)
| 7,78
| 7,79
| 7,83
|
Zmena oproti východiskovej hodnote
(upravený priemer)
|
-0,82
|
-0,93
|
-0,81
|
Rozdiel oproti glimepiridu (upravený priemer)
(95 % CI)
|
-0,01b
(−0,11; 0,09)
|
-0,12b
(−0,22; −0,02)
|
N/Ac
|
Pa
cienti (%) dosahujúci HbA
1c
< 7%
|
53,6
|
60,1
|
55,8
|
Telesn
á hmotnosť
|
Východisková hodnota (priemer) v kg
|
86,8
|
86,6
|
86,6
|
Zmena oproti východiskovej hodnote
(upravený priemer)
|
-4,2
|
-4,7
|
1,0
|
Rozdiel oproti glimepiridu (upravený priemer)
(95 % CI)
|
-5,2b
(−5,7; −4,7)
|
-5,7b
(−6,2; −5,1)
|
N/Ac
|
Porovnanie so sitagliptínom v kombinácii s metformínom a sulfonylureou (52 týždňov)
|
|
Kanag
liflozín 300 mg + metformín a sulfonylurea
(
N = 377)
|
Sitagliptín 100 mg
+ metformín a sulfonylurea (N = 378)
|
HbA
1c
(%)
|
Východisková hodnota (priemer)
|
8,12
|
8,13
|
Zmena oproti východiskovej hodnote
(upravený priemer)
|
-1,03
|
-0,66
|
Rozdiel oproti sitagliptínu (upravený priemer)
(95 % CI)
|
-0,37b
(-0,50; -0,25)
|
N/Ac
|
Pa
cienti (%) dosahujúci HbA
1c
< 7%
|
47,6
|
35,3
|
Telesn
á hmotnosť
|
Východisková hodnota (priemer) v kg
|
87,6
|
90,0
|
Zmena oproti východiskovej hodnote
(upravený priemer)
|
-2,5
|
0,3
|
Rozdiel oproti sitagliptínu (upravený priemer)
(95 % CI)
|
-2,8d
(-3,3; -2,2)
|
N/Ac
|
|
|
a Populácia s úmyslom liečby (ITT = Intent-to-treat) použitím posledného pozorovania v štúdii pred podaním záchrannej glykemickej liečby.
b p < 0,05.
c Nevzťahuje sa.
d p < 0,01.
Osobitné skupiny pacientovV troch štúdiách vykonaných na osobitných skupinách pacientov (starší pacienti, pacienti s eGFR
30 ml/min/1,73 m2 až < 50 ml/min/1,73 m2 a pacienti s vysokým rizikom kardiovaskulárneho ochorenia) bol kanagliflozín pridaný k súčasnej ustálenej antidiabetickej liečbe (diéta, monoterapia
alebo kombinovaná liečba).
Starší pacientiDo dvojito zaslepenej placebom kontrolovanej 26-týždňovej štúdie bolo zaradených celkovo
714 pacientov vo veku ≥ 55 až ≤ 80 rokov (227 pacientov vo veku 65 až < 75 rokov a 46 pacientov vo veku 75 až < 85 rokov) s nedostatočnou kontrolou glykémie pri súčasnej liečbe diabetu (antidiabetiká
a/alebo diéta a cvičenie). Pri 100 mg a 300 mg dávke boli pozorované štatisticky významné
(p < 0,001) zmeny oproti východiskovej HbA1c o -0,57 % a -0,70 % v porovnaní s placebom (pozri časti 4.2 a 4.8).
Pacienti s eGFR 45 ml/min/1,73 m2 až < 60 ml/min/1,73 m2V zlúčenej analýze pacientov (N = 721) s východiskovou eGFR 45 ml/min/1,73 m2 až
< 60 ml/min/1,73 m2 preukázal kanagliflozín klinicky významné zníženie HbA1c v porovnaní s placebom s -0,47 % pre kanagliflozín 100 mg a -0,52 % pre kanagliflozín 300 mg. Pacienti
s východiskovou eGFR 45 ml/min/1,73 m2 až < 60 ml/min/1,73 m2 liečení kanagliflozínom 100 mg a
300 mg vykazovali v porovnaní s placebom priemerné zlepšenia percentuálnej zmeny telesnej hmotnosti -1,8 % a -2,0 %.
Väčšina pacientov s východiskovou eGFR 45 ml/min/1,73 m2 až < 60 ml/min/1,73 m2 bola na inzulíne a/alebo na sulfonylurey (85 % [614/721]). V súlade s očakávaným vzostupom hypoglykémie, keď sa liek, ktorý nesúvisí s hypoglykémiou, pridáva k inzulínu a/alebo sulfonylurey, bol pozorovaný vzostup
epizód/prípadov hypoglykémie, keď sa kanagliflozín pridával k inzulínu a/alebo sulfonylurey (pozri časť 4.8).
Glukóza v plazme nalačnoV štyroch placebom kontrolovaných štúdiách viedla liečba kanagliflozínom v monoterapii alebo v prídavnej liečbe k jednému alebo dvom perorálnym antidiabetikám v porovnaní s placebom
k priemerným zmenám FPG (glykémia nalačno) oproti východiskovej hodnote o -1,2 mmol/l až -
1,9 mmol/l pre kanagliflozín 100 mg a o -1,9 mmol/l až -2,4 mmol/l pre kanagliflozín 300 mg. Tieto zníženia boli udržané počas celej liečby a k maximu sa priblížili po prvom dni liečby.
Postprandiálna glukózaPo požití zmiešanej potravy znížil kanagliflozín v monoterapii alebo v prídavnej liečbe k jednému alebo dvom perorálnym antidiabetikám v porovnaní s placebom postprandiálnu glukózu (PPG) oproti
východiskovej hodnote o -1,5 mmol/l až -2,7 mmol/l pre kanagliflozín 100 mg a o -2,1 mmol/l až -3,5 mmol/l pre kanagliflozín 300 mg, z dôvodu zníženia koncentrácie glukózy pred jedlom a
zníženej odchýlky postprandiálnej glukózy.
Telesná hmotnosťKanagliflozín 100 mg a 300 mg ako monoterapia a ako prídavná liečba v dvojkombinácii alebo trojkombinácii viedla po 26 týždňoch v porovnaní s placebom k štatisticky významným zníženiam percenta telesnej hmotnosti. V dvoch 52-týždňových aktívne kontrolovaných štúdiách porovnávajúcich kanagliflozín s glimepiridom a sitagliptínom boli udržané štatisticky významné priemerné zníženia percenta telesnej hmotnosti s kanagliflozínom ako prídavnou liečbou
k metformínu -4,2 % pre kanagliflozín 100 mg a -4,7 % pre kanagliflozín 300 mg, v porovnaní
s kombináciou glimepiridu a metformínu (1,0 %) a -2,5 % pre kanagliflozín 300 mg v kombinácii s metformínom a sulfonylureou v porovnaní so sitagliptínom v kombinácii s metformínom a
sulfonylureou (0,3 %).
U podskupiny pacientov (N = 208) z aktívne kontrolovanej štúdie s dvojkombináciou s metformínom, ktorá podstúpila denzitometrické vyšetrenie (DXA) a počítačovú tomografiu (CT) brucha na zhodnotenie stavby tela, sa pri podávaní kanagliflozínu preukázal približne dvojtretinový úbytok telesnej hmotnosti z dôvodu úbytku tuku s podobným úbytkom viscerálneho a abdominálneho tuku.
211 pacientov z klinickej štúdie u starších pacientov sa zúčastnilo podštúdie, ktorá hodnotila stavbu tela použitím DXA. Preukázalo sa, že približne dve tretiny straty telesnej hmotnosti súvisiace
s kanagliflozínom v porovnaní s placebom boli spôsobené úbytkom tuku. Nedošlo k významným
zmenám v kostnej denzite trabekulárnych a kortikálnych oblastí.
Kardiovaskulárna bezpečnosťBola vykonaná predbežná vopred špecifikovaná metaanalýza hodnotiaca závažné kardiovaskulárne príhody v klinických štúdiách fázy 2 a 3 u 9 632 pacientov s diabetom typu 2, vrátane 4 327 pacientov
(44,9 %) s kardiovaskulárnym ochorením alebo s vysokým rizikom kardiovaskulárneho ochorenia, ktorí sa zúčastňujú prebiehajúcej kardiovaskulárnej štúdie. Hazard ratio pre kombinovaný primárny
cieľ (čas do kardiovaskulárneho úmrtia, nefatálna mozgová príhoda, nefatálny infarkt myokardu a nestabilná angína vyžadujúca hospitalizáciu) pre kanagliflozín (zlúčenie oboch dávok) v porovnaní s kombináciou aktívneho komparátora a placeba bol 0,91 (95 % CI: 0,68; 1,22); čo znamená, že sa
nepreukázalo zvýšené kardiovaskulárne riziko pri užívaní kanagliflozínu v porovnaní s komparátormi. Hazard ratio pre 100 mg a 300 mg dávku bolo podobné.
Tlak krviV placebom kontrolovaných štúdiách viedla liečba kanagliflozínom 100 mg a 300 mg k priemernému zníženiu systolického tlaku krvi o -3,9 mmHg a -5,3 mmHg v porovnaní s placebom (-0,1 mmHg) a
menšiemu vplyvu na diastolický tlak krvi s priemernou zmenou o -2,1 mmHg pre kanagliflozín
100 mg a -2,5 mmHg pre kanagliflozín 300 mg v porovnaní s placebom (-0,3 mmHg). Nedošlo k zjavnému vplyvu na rytmus srdca.
Pacienti s východiskovou HbA1c > 10 % až ≤ 12 % Podštúdia u pacientov s východiskovou HbA1c > 10 % až ≤ 12 % liečených kanagliflozínom
v monoterapii mala za následok zníženie HbA1c (neupravené placebom) oproti východiskovej hodnote
o -2,13 % pre kanagliflozín 100 mg a -2,56 % pre kanagliflozín 300 mg.
Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s kanagliflozínom v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie v diabete typu 2 (informácie
o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Farmakokinetiky kanagliflozínu u zdravých dobrovoľníkov a pacientov s diabetom typu 2 sú
v podstate rovnaké. Po podaní jednorazovej 100 mg a 300 mg dávky zdravým dobrovoľníkom bol kanagliflozín rýchlo absorbovaný, s maximálnou koncentráciou v plazme (medián Tmax) po 1 až
2 hodinách od užitia dávky. Plazmatická Cmax a AUC kanagliflozínu sa zvyšovali úmerne k dávke od
50 mg do 300 mg. Zjavný terminálny polčas (t1/2) (vyjadrený ako priemer ± štandardná odchýlka) bol
10,6 ± 2,13 hodiny pre 100 mg dávku a 13,1 ± 3,28 hodiny pre 300 mg dávku. Rovnovážny stav bol
dosiahnutý po 4 až 5 dňoch podávania 100 mg a 300 mg kanagliflozínu jedenkrát denne. Kanagliflozín nevykazuje farmakokinetiku závislú na čase a po opakovanom podaní 100 mg a 300 mg dávok sa
hromadí v plazme až do 36 %.
Absorpcia
Priemerná absolútna biologická dostupnosť po podaní perorálneho kanagliflozínu je približne 65 %.
Súčasné podanie jedla s vysokým obsahom tuku s kanagliflozínom nemalo žiadny vplyv na farmakokinetiku kanagliflozínu; preto sa Invokana môže užívať s jedlom alebo bez jedla. Na základe
potenciálneho zníženia odchýlok postprandiálnej glukózy v plazme z dôvodu oddialenej absorpcie
glukózy v čreve sa však odporúča, aby sa Invokana užívala pred prvým jedlom dňa (pozri časti 4.2 a
5.1).
Distribúcia
Priemerný distribučný objem kanagliflozínu v rovnovážnom stave po jednorazovej intravenóznej
infúzii zdravým dobrovoľníkom bol 119 litrov, čo naznačuje rozsiahlu distribúciu do tkaniva. Kanagliflozín sa vysoko viaže na bielkoviny v plazme (99 %), predovšetkým na albumín. Väzba na
bielkoviny nie je závislá na koncentrácii kanagliflozínu v plazme. Väzba na bielkoviny sa u pacientov s poruchou funkcie obličiek alebo pečene významne nemení.
Biotransformácia
Hlavnou metabolickou cestou kanagliflozínu je O-glukuronidácia; kanagliflozín je glukuronidovaný
najmä UGT1A9 a UGT2B4 na dva inaktívne O-glukuronidové metabolity. Metabolizmus kanagliflozínu (oxidatívny) sprostredkovaný CYP3A4 je u ľudí minimálny (približne 7 %).
V štúdiách in vitro, kanagliflozín pri vyšších než terapeutických koncentráciách neinhiboval cytochróm P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2C19, CYP2D6 alebo CYP2E1, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 ani neindukoval CYP1A2, CYP2C19, CYP2B6, CYP3A4. In vivo nebol pozorovaný žiadny klinicky významný účinok na CYP3A4 (pozri časť 4.5).
Eliminácia
Po podaní jednorazovej perorálnej dávky [14C]kanagliflozínu zdravým dobrovoľníkom, sa 41,5 %,
7,0 %, a 3,2 % podanej rádioaktívnej dávky objavilo v stolici ako kanagliflozín, hydroxylovaný metabolit, resp. O-glukuronidový metabolit. Enterohepatálna cirkulácia kanagliflozínu bola zanedbateľná.
Približne 33 % podanej rádioaktívnej dávky sa vylúčilo močom, najmä ako O-glukuronidové metabolity (30,5 %). Menej ako 1 % dávky sa vylúčilo močom ako nezmenený kanagliflozín. Renálny klírens kanagliflozínu 100 mg a 300 mg dávky sa pohyboval v rozpätí 1,30 ml/min až 1,55 ml/min.
Kanagliflozín je látka s nízkym klírensom, s priemerným systémovým klírensom po intravenóznom podaní zdravým dobrovoľníkom 192 ml/min.
Osobitnéskupiny pacientov
Pacienti s poruchou funkcie obličiek
Otvorená štúdia s jednorazovou dávkou hodnotila farmakokinetiku 200 mg dávky kanagliflozínu
u pacientov s rôznymi stupňami poruchy funkcie pečene (klasifikované pomocou CrCl na základe rovnice podľa Cockrofta a Gaulta) v porovnaní so zdravými jedincami. Štúdia zahŕňala 8 jedincov
s normálnou funkciou obličiek (CrCl ≥ 80 ml/min), 8 pacientov s ľahkou poruchou funkcie obličiek
(CrCl 50 ml/min až < 80 ml/min), 8 pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek (CrCl 30
ml/min až < 50 ml/min) a 8 pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (CrCl < 30 ml/min), ako aj
8 pacientov na dialýze s ochorením obličiek v koncovom štádiu.
Cmax kanagliflozínu bola mierne zvýšená o 13 %, 29 % a 29 % u pacientov s ľahkou, stredne ťažkou a ťažkou poruchou funkcie obličiek, ale nie u pacientov na dialýze. V porovnaní so zdravými jedincami bola plazmatická AUC kanagliflozínu zvýšená približne o 17 %, 63 % a 50 % u pacientov s ľahkou, stredne ťažkou a ťažkou poruchou funkcie obličiek, ale u pacientov s ochorením obličiek v koncovom štádiu bola podobná ako u zdravých jedincov.
Kanagliflozín bol v zanedbateľnom množstve odstránený dialýzou.
Pacienti s poruchou funkcie pečene
V porovnaní s jedincami s normálnou funkciou pečene boli pomery geometrických priemerov Cmax a
AUC∞ kanagliflozínu po jednorazovom podaní 300 mg dávky kanagliflozínu 107 % a 110 %
u pacientov s Childovou-Pughovou triedou A (ľahká porucha funkcie pečene) a 96 % a
111 % u pacientov s Childovou-Pughovou triedou B (stredne ťažká porucha funkcie pečene).
Tieto rozdiely sa nepovažujú za klinicky významné. U pacientov s Childovou-Pughovou triedou C (ťažká porucha funkcie pečene) nie sú klinické skúsenosti.
Starší ľudia (vo veku ≥ 65 rokov)
Na základe analýzy farmakokinetiky v populácii nemal vek klinicky významný vplyv na farmakokinetiku kanagliflozínu (pozri časti 4.2, 4.4 a 4.8).
Pediatrická populácia
Neuskutočnili sa štúdie, ktoré by charakterizovali farmakokinetiku kanagliflozínu u pediatrických pacientov.
Ďalšie osobitné skupiny pacientov
Farmakogenetika
UGT1A9 aj UGT2B4 podliehajú genetickému polymorfizmu. V zlúčenej analýze klinických údajov sa pozorovalo zväčšenie AUC kanagliflozínu o 26 % u nositeľov UGT1A9*1/*3 a o 18 % u nositeľov UGT2B4*2/*2. Nepredpokladá sa, že sú tieto zvýšenia expozície kanagliflozínu klinicky významné. Vplyv toho, že je niekto homozygot (UGT1A9*3/*3, frekvencia < 0,1 %) je pravdepodobne
výraznejší, ale neskúmal sa.
Na základe analýzy farmakokinetiky v populácii nemali pohlavie, rasa/etnikum alebo index telesnej hmotnosti žiadny klinicky významný vplyv na farmakokinetiku kanagliflozínu.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní a genotoxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.
Kanagliflozín nevykazoval žiadne účinky na fertilitu a skorý embryonálny vývoj u potkanov pri expozíciách až do 19-násobku expozície u ľudí pri maximálnej odporúčanej dávke u ľudí (MRHD).
V štúdii sledujúcej embryo-fetálny vývin potkanov sa pozorovala oneskorená osifikácia metatarzálnych kostí pri systémových expozíciách 73-násobne a 19-násobne vyšších ako sú klinické expozície pri 100 mg a 300 mg dávkach. Nie je známe, či sa môže oneskorená osifikácia pripísať účinku kanagliflozínu na vápnikovú homeostázu pozorovanú u dospelých potkanov. Oneskorené osifikácie sa tiež pozorovali pre kombináciu kanagliflozínu a metformínu, ktoré boli výraznejšie ako pre samotný metformín pri expozíciách kanagliflozínu 43-násobne a 12-násobne vyšších ako sú klinické expozície pri 100 mg a 300 mg dávkach.
V pre- a postnatálnej vývojovej štúdii, kanagliflozín podávaný samiciam potkanov od 6. dňa gestácie do 20. dňa laktácie viedol k zníženiu telesnej hmotnosti u samčích i samičích potomkov pri dávkach toxických pre matku > 30 mg/kg/deň (expozície ≥ 5,9 násobok expozície kanagliflozínu u ľudí pri maximálnej odporúčanej dávke u ľudí [MRHD]). Toxicita u matky bola obmedzená na zníženie prírastku telesnej hmotnosti.
Štúdia, v ktorej sa kanagliflozín podával mladým potkanom od 1. do 90. dňa po narodení, nepreukázala zvýšenú citlivosť v porovnaní s účinkami pozorovanými u dospelých potkanov. Zaznamenala sa však dilatácia obličkovej panvičky s najvyššou dávkou bez účinkov (NOEL, z angl. No Observed Effect Level) pri expozíciách 2,4-násobku a 0,6-násobku klinických expozícii 100 mg a
300 mg dávkam, a neboli úplne reverzibilné počas približne 1 mesiac trvajúceho obdobia rekonvalescencie. Pretrvávajúce renálne nálezy u mladých potkanov možno s najväčšou
pravdepodobnosťou pripísať zníženej schopnosti vyvíjajúcej sa obličky potkana vyrovnať sa so
zvýšeným objemom moču vyvolaným kanagliflozínom, pretože funkčné dozrievanie obličiek pretrváva u potkanov až do 6 týždňa ich veku.
V 2-ročnej štúdii s dávkami 10, 30 a 100 mg/kg nezvyšoval kanagliflozín incidenciu nádorov
u samcov a samíc myší. Najvyššia dávka 100 mg/kg zodpovedala až 14 násobku klinickej dávky
300 mg, na základe expozície AUC. Kanagliflozín zvyšoval incidenciu testikulárnych tumorov Leydigových buniek u samcov potkanov pri všetkých skúšaných dávkach (10, 30 a 100 mg/kg); najnižšia dávka 10 mg/kg je približne 1,5 násobok klinickej dávky 300 mg, na základe expozície AUC. Vyššie dávky kanagliflozínu (100 mg/kg) u samcov a samíc potkanov zvýšili incidenciu feochromocytómov a tumorov renálnych tubulov. Na základe expozície AUC, najvyššia hladina, pri ktorej nebol pozorovaný nežiaduci účinok (NOEL) pri 30 mg/kg/deň pre feochromocytómy a tumory renálnych tubulov je približne 4,5 násobok expozície pri dennej klinickej dávke 300 mg. Na základe
predklinických a klinických mechanistických štúdií sa tumory Leydigových buniek, tumory renálnych tubulov a feochromocytómy považujú za špecifické pre potkany. Kanagliflozínom navodené tumory
renálnych tubulov a feochromocytómy u potkanov sa zdajú byť spôsobené malabsorpciou
karbohydrátov ako dôsledok inhibičnej aktivity SGLT1 kanagliflozínu v čreve potkanov; mechanistické klinické štúdie nepreukázali malabsorpciu uhľovodíkov u ľudí pri dávkach kanagliflozínu až do 2-násobku maximálnej odporúčanej klinickej dávky. Tumory Leydigových buniek súvisia so zvýšením luteinizačného hormónu (LH), čo je známy mechanizmus tvorby tumorov Leydigových buniek u potkanov. V 12-týždňovej klinickej štúdii sa u mužov liečených kanagliflozínom nestimulovaný LH nezvyšoval.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Jadro tablety
Bezvodá laktóza
Mikrokryštalická celulóza
Hyprolóza
Sodná soľ kroskarmelózy
Magnéziumstearát
Filmotvorný obalPolyvinyl alkohol
Oxid titaničitý (E171) Makrogol 3350
Mastenec
Žltý oxid železitý (E172)
6.2 InkompatibilityNeaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti2 roky
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanieTento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.
6.5 Druh obalu a obsah baleniaPolyvinylchlorid/aluminium (PVC/Alu) blister perforovaný po jednej dávke. Veľkosti balenia 10 x 1, 30 x 1, 90 x 1 a 100 x 1 filmom obalená tableta.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciuŽiadne zvláštne požiadavky.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCIIJanssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Belgicko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)
EU/1/13/884/001 (10 tabliet) EU/1/13/884/002 (30 tabliet) EU/1/13/884/003 (90 tabliet) EU/1/13/884/004 (100 tabliet)
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
Tento liek je predmetom ďalšieho monitorovania. To umožní rýchle získanie nových informácií
o bezpečnosti. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie. Informácie o tom, ako hlásiť nežiaduce reakcie, nájdete v časti 4.8.
1. NÁZOV LIEKUInvokana 300 mg filmom obalené tablety
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIEJedna tableta obsahuje kanagliflozín hemihydrát, čo zodpovedá 300 mg kanagliflozínu.
Pomocnélátkysoznámymúčinkom:
Jedna tableta obsahuje 117,78 mg laktózy.
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMAFilmom obalená tableta (tableta).
- Tableta je biela, kapsulovitého tvaru, približne 17 mm dlhá, s okamžitým uvoľňovaním a filmom obalená s „CFZ“ na jednej strane a „300“ na druhej strane.
4. KLINICKÉ ÚDAJE4.1 Terapeutické indikácieInvokana je indikovaná u dospelých vo veku 18 rokov a starších s diabetom mellitus typu 2 na zlepšenie kontroly glykémie ako:
MonoterapiaV prípade, že samotná diéta a cvičenie neposkytujú dostatočnú kontrolu glykémie u pacientov,
u ktorých nie je vhodné použitie metformínu z dôvodu neznášanlivosti alebo kontraindikácií.
Prídavná liečbaPrídavná liečba k iným antidiabetikám vrátane inzulínu, ak tieto spolu s diétou a cvičením neposkytujú
dostatočnú kontrolu glykémie (pozri časti 4.4, 4.5 a 5.1 pre dostupné údaje o rôznych prídavných liečbach).
4.2 Dávkovanie a spôsob podávaniaDávkovanieOdporúčaná úvodná dávka kanagliflozínu je 100 mg jedenkrát denne. U pacientov, ktorí tolerujú
100 mg kanagliflozínu jedenkrát denne a ktorí majú eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m2 alebo CrCl
≥ 60 ml/min a potrebujú prísnejšiu kontrolu glykémie, sa môže dávka zvýšiť na 300 mg jedenkrát denne (pozri nižšie a časť 4.4).
Dávka sa má zvyšovať opatrne u pacientov vo veku ≥ 75 rokov, pacientov so známym kardiovaskulárnym ochorením alebo u iných pacientov, pre ktorých úvodná kanagliflozínom indukovaná diuréza predstavuje riziko (pozri časť 4.4). U pacientov so zjavnou depléciou objemu sa pred začatím liečby kanagliflozínom odporúča úprava tohto stavu (pozri časť 4.4).
Keď sa kanagliflozín používa ako prídavná liečba s inzulínom alebo inzulínovým sekretagogom (napr. sulfonylurea), treba zvážiť nižšiu dávku inzulínu alebo inzulínového sekretagoga na zníženie rizika hypoglykémie (pozri časti 4.5 a 4.8).
Starší ľudia (vo veku ≥ 65 rokov)
Treba vziať do úvahy funkčnosť obličiek a riziko deplécie objemu (pozri časť 4.4).
Pacienti s poruchou funkcie obličiek
U pacientov s eGFR 60 ml/min/1,73 m2 až < 90 ml/min/1,73 m2 alebo CrCl 60 ml/min až < 90 ml/min nie je potrebná úprava dávky.
Liečba kanagliflozínom sa nemá začať u pacientov s eGFR < 60 ml/min/1,73 m2 alebo
CrCl < 60 ml/min. U pacientov tolerujúcich kanagliflozín, u ktorých eGFR klesne trvalo pod
60 ml/min/1,73 m2 alebo CrCl pod 60 ml/min, treba dávku kanagliflozínu upraviť na alebo udržať na
100 mg jedenkrát denne. Liečba kanagliflozínom sa má ukončiť, ak je eGFR trvalo pod
45 ml/min/1,73 m2 alebo CrCl trvalo pod 45 ml/min (pozri časti 4.4, 4.8, 5.1 a 5.2).
Kanagliflozín sa nemá používať u pacientov s ochorením obličiek v konečnom štádiu (ESRD, z angl. end stage renal disease) ani u pacientov na dialýze, pretože v tejto populácii pacientov sa nepovažuje za účinnú (pozri časti 4.4 a 5.2).
Pacienti s poruchou funkcie pečene
U pacientov s ľahkou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie pečene sa nevyžaduje úprava dávky.
Kanagliflozín sa neskúmal u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene, a preto sa použitie u týchto pacientov neodporúča (pozri časť 5.2).
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť kanagliflozínu u detí mladších ako 18 rokov neboli doteraz stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.
Spôsob podávania
Invokana sa má užívať perorálne jedenkrát denne, najlepšie pred prvým jedlom dňa. Tablety sa majú
prehltnúť vcelku.
Ak sa vynechá dávka, má sa užiť len čo si pacient spomenie; v ten istý deň sa však nesmie užiť dvojnásobná dávka.
4.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Všeobecne
Invokana sa nesledovala u pacientov s diabetom typu 1, a preto sa použitie u týchto pacientov
neodporúča.
Invokana sa nemá používať na liečbu diabetickej ketoacidózy, pretože v týchto podmienkach nie je účinná.
Užívanie upacientovsporuchoufunkcieobličiek
Účinnosť kanagliflozínu je závislá na fungovaní obličiek. Účinnosť je znížená u pacientov so stredne
ťažkou poruchou funkcie obličiek a pravdepodobne chýba u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (pozri časť 4.2).
U pacientov s eGFR < 60 ml/min/1,73 m2 alebo CrCl < 60 ml/min bol hlásený vyšší výskyt nežiaducich reakcií súvisiacich s depléciou objemu (napr. posturálny závrat, ortostatická hypotenzia, hypotenzia), obzvlášť s 300 mg dávkou. Navyše bolo u týchto pacientov hlásených viac prípadov zvýšenej hladiny draslíka a vyššie prírastky sérového kreatinínu a urey (pozri časť 4.8).
Z toho dôvodu samádávkakanagliflozínuobmedziťna100mgjedenkrátdenne u pacientov
s eGFR < 60 ml/min/1,73 m2 alebo CrCl < 60 ml/min a kanagliflozín sa nemá používať u pacientov s eGFR < 45 ml/min/1,73 m2 alebo CrCl < 45 ml/min (pozri časť 4.2). Kanagliflozín sa neskúšal pri ťažkej poruche funkcie obličiek (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2 alebo CrCl < 30 ml/min) ani pri ochorení
obličiek v konečnom štádiu.
Odporúča sa nasledovné sledovanie funkcie obličiek:
- Pred začatím liečby kanagliflozínom a potom aspoň raz ročne (pozri časti 4.2, 4.8, 5.1 a 5.2)
- Pred začatím liečby ďalšími liekmi, ktoré môžu znížiť funkčnosť obličiek a potom pravidelne
- Pri funkcii obličiek približujúcej sa stredne ťažkej poruche funkcie obličiek aspoň 2- až 4-krát ročne. Ak funkcia obličiek trvalo spadá pod eGFR 45 ml/min/1,73 m2 alebo CrCl < 45 ml/min, liečba kanagliflozínom sa má ukončiť.
Užívanie upacientovsrizikomnežiaducichreakciísúvisiacichsobjemovoudepléciou
Vzhľadom k mechanizmu účinku indukuje kanagliflozín osmotickú diurézu zvýšením exkrécie
glukózy močom (UGE, z angl. urinary glucose excretion), čo môže znížiť intravaskulárny objem a znížiť tlak krvi (pozri časť 5.1). V kontrolovanej klinickej štúdii s kanagliflozínom sa vyšší výskyt
nežiaducich reakcií spojených s objemovou depléciou (napr. posturálny závrat, ortostatická hypotenzia alebo hypotenzia) pozoroval častejšie s 300 mg dávkou a častejšie v prvých troch mesiacoch liečby
(pozri časť 4.8).
Opatrnosť sa vyžaduje u pacientov, u ktorých by pokles tlaku krvi vyvolaný kanagliflozínom mohol predstavovať riziko, napr. u pacientov so známym kardiovaskulárnym ochorením, pacientov
s eGFR < 60 ml/min/1,73 m2, pacientov liečených antihypertenzívami s hypotenziou v anamnéze,
pacientov na diuretikách alebo u starších pacientov (vo veku ≥ 65 rokov) (pozri časti 4.2 a 4.8).
Počas prvých 6 týždňov po začatí liečby kanagliflozínom boli vo všeobecnosti pozorované nízke priemerné zníženia eGFR z dôvodu objemovej deplécie. U pacientov citlivých na väčšie zníženie intravaskulárneho objemu ako je opísané vyššie, boli niekedy pozorované vyššie zníženia
eGFR (> 30 %), ktoré sa následne zlepšili a zriedka si vyžadovali prerušenie liečby kanagliflozínom
(pozri časť 4.8).
Pacientov treba poučiť, aby hlásili príznaky deplécie objemu. Kanagliflozín sa neodporúča používať u pacientov užívajúcich kľučkové diuretiká (pozri časť 4.5) alebo s depléciou objemu, napr. kvôli akútnemu ochoreniu (ako napríklad gastrointestinálne ochorenie).
U pacientov užívajúcich kanagliflozín sa v prípade pridružených stavov, ktoré môžu viesť k deplécii objemu (napr. gastrointestinálne ochorenie), odporúča starostlivé sledovanie stavu objemu (napr. fyzické vyšetrenie, meranie tlaku krvi, laboratórne vyšetrenia vrátane testu funkcie obličiek) a sérových elektrolytov. Dočasné prerušenie liečby kanagliflozínom sa môže zvážiť u pacientov,
u ktorých vznikne objemová deplécia počas liečby kanagliflozínom, kým sa tento stav neupraví. Ak sa liečba preruší, treba zvážiť častejšie sledovanie glukózy.
Zvýšený hematokrit
Pri liečbe kanagliflozínom sa pozorovalo zvýšenie hematokritu (pozri časť 4.8); z toho dôvodu sa
vyžaduje zvýšená opatrnosť u pacientov, ktorí už majú hematokrit zvýšený.
Starší ľudia(voveku≥ 65rokov)
U starších pacientov môže byť zvýšené riziko objemovej deplécie, môžu byť častejšie liečení
diuretikami a mať poruchu funkcie obličiek. U pacientov vo veku ≥ 75 rokov bola hlásená vyššia incidencia nežiaducich reakcií súvisiacich s depléciou objemu (napr. posturálny závrat, ortostatická
hypotenzia, hypotenzia). U týchto pacientov boli navyše hlásené vyššie zníženia eGFR (pozri časti 4.2
a 4.8).
Genitálne mykotickéinfekcie
V súlade s mechanizmom inhibície kotransportéra sodíka a glukózy 2 (SGLT2) so zvýšenou exkréciou
glukózy močom boli v klinických štúdiách hlásené u žien vulvovaginálne kandidózy a balanitída alebo balanopostitída u mužov (pozri časť 4.8). Vyššia pravdepodobnosť vzniku infekcie bola u pacientov a
pacientok s genitálnymi mykotickými infekciami v anamnéze. Balanitída alebo balanopostitída sa
vyskytli najmä u neobrezaných pacientov. Zriedkavo bola hlásená fimóza a niekedy bola vykonaná obriezka. Väčšina genitálnych mykotických infekcií bola liečená topickými antimykotikami, buď predpísanými lekárom alebo v rámci samoliečby počas prebiehajúcej liečby liekom Invokana.
Zlyhanie srdca
Skúsenosti s III. triedou NYHA (z angl. New York Heart Association) sú obmedzené a v klinických
štúdiách s kanagliflozínom nie sú žiadne skúsenosti so IV. triedou NYHA.
Laboratórne hodnoteniemoču
Vzhľadom na mechanizmus účinku bude u pacientov užívajúcich kanagliflozín test na prítomnosť
glukózy v moči pozitívny.
Intolerancia laktózy
Tablety obsahujú laktózu. Liek sa nemá podávať pacientom so zriedkavými dedičnými poruchami:
intoleranciou galaktózy, laponskou deficienciou laktázy alebo s poruchou absorpcie glukózy a galaktózy.
4.5 Liekové a iné interakcie
Farmakodynamickéinterakcie
Diuretiká
Kanagliflozín môže zvýšiť účinok diuretík a môže zvýšiť riziko dehydratácie a hypotenzie (pozri časť 4.4).
Inzulín and inzulínové sekretagogá
Inzulín a inzulínové sekretagogá, napr. sulfonylurea, môžu spôsobiť hypoglykémiu. Z toho dôvodu môže byť na zníženie rizika hypoglykémie potrebná nižšia dávka inzulínu alebo inzulínového
sekretagoga, ak sa užíva v kombinácii s kanagliflozínom (pozri časti 4.2 a 4.8).
Farmakokinetické interakcie
Účinky iných liekov na kanagliflozín
Metabolizmus kanagliflozínu prebieha primárne glukuronidovou konjugáciou sprostredkovanou UDP glukuronosyltransferázou 1A9 (UGT1A9) a 2B4 (UGT2B4). Kanagliflozín je transportovaný P- glykoproteínom (P-gp) a proteínom zodpovedným za rezistenciu pri rakovine prsníka (BCRP, z angl. Breast Cancer Resistance Protein).
Induktory enzýmov (ako ľubovník bodkovaný [Hypericum perforatum], rifampicín, barbituráty, fenytoín, karbamazepín, ritonavir, efavirenz) môžu spôsobiť pokles expozície kanagliflozínu. Po súbežnom podaní kanagliflozínu s rifampicínom (induktorom niekoľkých aktívnych transportérov a liek matabolizujúcich enzýmov), bol pozorovaný 51 % pokles v systémovej expozícii kanagliflozínu (AUC) a 28 % pokles maximálnych koncentrácií (Cmax). Toto zníženie expozície kanagliflozínu môže znížiť účinnosť.
Ak sa musí kombinovaný induktor týchto UGT enzýmov a transportných bielkovín podávať spolu
s kanagliflozínom, je vhodné na zhodnotenie odpovede na kanagliflozín sledovať kontrolu glykémie. V prípade, že sa induktor týchto UGT enzýmov musí podávať spolu s kanagliflozínom, možno zvážiť zvýšenie dávky na 300 mg jedenkrát denne, ak pacienti v súčasnosti tolerujú dávku 100 mg jedenkrát denne, majú eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m2 alebo CrCl ≥ 60 ml/min a vyžadujú si dodatočnú kontrolu glykémie. U pacientov s eGFR 45 ml/min/1,73 m2 až < 60 ml/min/1,73 m2 alebo CrCl 45 ml/min až
< 60 ml/min užívajúcich 100 mg kanagliflozínu, ktorí sú súbežne liečení induktorom UGT enzýmu a ktorí si vyžadujú dodatočnú kontrolu glykémie, treba zvážiť inú antidiabetickú liečbu (pozri časti 4.2 a
4.4).
Cholestyramín môže potenciálne znižovať expozíciu kanagliflozínu. Dávka kanagliflozínu sa má užiť minimálne 1 hodinu pred alebo 4-6 hodín po podaní sekvestrantu žlčových kyselín pre minimalizovanie možnej interferencie s ich absorpciou.
Interakčné štúdie naznačujú, že farmakokinetika kanagliflozínu sa nemení s metformínom, hydrochlorotiazidom, perorálnou antikoncepciou (etinylestradiol a levonorgestrel), cyklosporínom a/alebo probenecidom.
Účinky kanagliflozínu na iné lieky
Digoxín: Kombinácia 300 mg kanagliflozínu jedenkrát denne počas 7 dní s jednorazovou 0,5 mg dávkou digoxínu, po ktorej nasledovala dávka 0,25 mg denne počas 6 dní, mala za následok 20 %
zvýšenie AUC a 36 % zvýšenie Cmax digoxínu, pravdepodobne kvôli inhibícii P-gp. Pozorovalo sa, že kanagliflozín inhiboval P-gp in vitro. Pacientov užívajúcich digoxín alebo iné srdcové glykozidy (napr. digoxín) treba príslušne sledovať.
Dabigatran: Účinok súbežného podávania kanagliflozínu (slabý P-gp inhibítor) na dabigatran etexilát (substrát P-gp) sa neskúmal. Vzhľadom na to, že v prítomnosti kanagliflozínu môžu byť koncentrácie dabigatranu zvýšené, je potrebné sledovanie (pozorovanie známok krvácania alebo anémie), keď sa dabigatran podáva spolu s kanagliflozínom.
Simvastatín: Kombinácia 300 mg kanagliflozínu jedenkrát denne počas 6 dní s jednorazovou 40 mg dávkou simvastatínu (substrát CYP3A4) mala za následok 12 % zvýšenie AUC a 9 % zvýšenie Cmax simvastatínu a 18 % zvýšenie AUC a 26 % zvýšenie Cmax kyseliny simvastatínovej. Zvýšenie expozícií simvastatínu a kyseline simvastatínovej sa nepovažuje za klinicky relevantné.
Nemožno vylúčiť inhibíciu BCRP kanagliflozínom na črevnej úrovni, a preto sa môže zvýšená expozícia vyskytnúť pri liekoch transportovaných BCRP, napr. niektorých statínoch ako rosuvastatín a niektorých liekoch proti rakovine.
V interakčných štúdiách nemal kanagliflozín v rovnovážnom stave žiadny relevantný účinok na farmakokinetiku metformínu, perorálnej antikoncepcie (etinylestradiol a levonorestrel), glibenklamidu, paracetamolu, hydrochlorotiazidu alebo warfarínu.
4.6 Fertilita, gravidita a laktácia
Gravidita
K dispozícii nie sú údaje o používaní kanagliflozínu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách
preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3).
Kanagliflozín sa nemá užívať počas gravidity. Keď sa zaznamená gravidita, liečba kanagliflozínom sa má ukončiť.
Laktácia
Nie je známe, či sa kanagliflozín a/alebo jeho metabolity vylučujú do ľudského mlieka. Dostupné
farmakodynamické/toxikologické údaje u zvierat preukázali vylučovanie kanagliflozínu/metabolitov do mlieka, ako aj farmakologicky sprostredkované účinky u dojčených potomkov a mladých potkanov vystavených kanagliflozínu (pozri časť 5.3). Riziko u novorodencov/dojčiat nemôže byť vylúčené. Kanagliflozín sa nemá užívať počas dojčenia.
Fertilita
Účinky kanagliflozínu na fertilitu u ľudí neboli skúmané. V štúdiách na zvieratách neboli pozorované
účinky na fertilitu (pozri časť 5.3).
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Kanagliflozín nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacientov však treba upozorniť na riziko hypoglykémie, keď sa kanagliflozín užíva ako
prídavná liečba s inzulínom alebo inzulínovými sekretagogami a na zvýšené riziko nežiaducich reakcií súvisiacich s depléciou objemu, ako je posturálny závrat (pozri časti 4.2, 4.4 a 4.8).
4.8 Nežiaduce účinky
Súhrn bezpečnostnéhoprofilu
Bezpečnosť kanagliflozínu bola hodnotená u 10 285 pacientov s diabetom typu 2, vrátane
3 139 pacientov liečených kanagliflozínom 100 mg a 3 506 pacientov liečených kanagliflozínom
300 mg, ktorí dostávali liek v deviatich dvojito zaslepených kontrolovaných klinických štúdiách fázy 3.
Primárne hodnotenie bezpečnosti a znášanlivosti bolo vykonané pomocou zlúčenej analýzy
(n = 2 313) štyroch 26-týždňových placebom kontrolovaných klinických štúdií (monoterapia a prídavná terapia s metformínom, metformínom a sulfonylureou, a metformínom a pioglitazónom). Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie počas liečby boli hypoglykémia v kombinácii s inzulínom
alebo sulfonylureou, vulvovaginálna kandidóza, infekcia močového traktu a polyúria alebo polakizúria
(t.j. časté močenie). Nežiaduce účinky vedúce k ukončeniu liečby u ≥ 0,5 % všetkých pacientov liečených kanagliflozínom v týchto štúdiách boli vulvovaginálna kandidóza (0,7 % pacientok) a
balanitída alebo balanopostitída (0,5 % pacientov). Uskutočnili sa ďalšie analýzy bezpečnosti (vrátane
dlhodobých údajov) z údajov z celého programu s kanagliflozínom (placebom a aktívne kontrolované štúdie) na zhodnotenie hlásených nežiaducich reakcií pre identifikáciu nežiaducich reakcií (pozri tabuľku 1) (pozri časti 4.2 a 4.4).
Zoznam nežiaducichreakciívtabuľkách
Nežiaduce reakcie v tabuľke 1 sú založené na zlúčenej analýze štyroch 26-týždňových placebom
kontrolovaných štúdií (n = 2 313) opísaných vyššie. Nižšie uvedené nežiaduce reakcie sú zoradené podľa frekvencie a triedy orgánových systémov. Kategórie frekvencií sú definované podľa nasledujúceho pravidla: veľmi časté (³ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až
< 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).
Tabuľka 1: Frekvencia nežiaducich reakcií (MedDRA) v placebom kontrolovaných štúdiáchaTrieda orgánových systémov
Frekvencia
| Nežiaduce reakcie
|
Poruchy metabolizmu a výživy
|
veľmi časté
menej časté
| hypoglykémia v kombinácii s inzulínom alebo
sulfonylureou
dehydratácia*
|
Poruchy nervového systému
|
menej časté
| posturálny závrat*, synkopa*
|
Poruchy ciev
|
menej časté
| hypotenzia*, ortostatická hypotenzia*
|
Poruchy gastrointestinálneho traktu
|
časté
| zápcha, smädb, nauzea
|
Poruchy kože a podkožného tkaniva
|
menej časté
| vyrážkac, urtikária
|
Poruchy obličiek a močových ciest
|
časté
| polyúria alebo polakizúriad, infekcia močových
cieste
|
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
|
veľmi časté
časté
| vulvovaginálna kandidóza**, f
balanitída alebo balanopostitída**, g
|
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
|
časté
menej časté
| dyslipidémiah, zvýšený hematokrit**i
zvýšenie hladiny kreatinínu v krvi**, j, zvýšenie hladiny urey v krvi**, k, zvýšenie hladiny draslíka v krvi**, l, zvýšenie hladiny fosfátov
v krvim
|
* Súvisiace s depléciou objemu; pozri časť 4.4.
** Pozri časť 4.4.
a Profil údajov o bezpečnosti z jednotlivých pivotných štúdií (vrátane štúdií u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek; starších pacientov [vo veku ≥ 55 rokov až ≤ 80 rokov], pacientov so zvýšeným cerebrovaskulárnym
rizikom) boli vo všeobecnosti konzistentné s nežiaducimi reakciami identifikovanými v tejto tabuľke.
b Smäd zahŕňa pojmy smäd, sucho v ústach a polydipsia.
c Vyrážka zahŕňa pojem erytematózna vyrážka, generalizovaná vyrážka, makulárna vyrážka, makulopapulárna vyrážka, papulárna vyrážka, pruritická vyrážka, pustulárna vyrážka a vezikulárna vyrážka.
d Polyúria alebo polakizúria zahŕňa pojmy polyúria, polakizúria, nutkanie na močenie, noktúria a zvýšený objem moču.
e Infekcia močových ciest zahŕňa pojmy infekcia močových ciest, cystitída, infekcia obličiek a urosepsa. Pri infekcii obličiek a urosepse neboli medzi kanagliflozínom 100 mg, kanagliflozínom 300 mg a placebom rozdiely.
f Vulvovaginálna kandidóza zahŕňa pojmy vulvovaginálna kandidóza, vulvovaginálna mykotická infekcia, vulvovaginitída, vaginálna infekcia, vulvitída a genitálna mykotická infekcia.
g Balanitída alebo balanopostitída zahŕňa pojmy balanitída, balanopostitída, kandidózna balanitída a genitálna mykotická infekcia.
h Priemerné percentuálne zvýšenia oproti východiskovej hodnote boli pre kanagliflozín 100 mg a 300 mg v porovnaní s placebom nasledovné: celkový cholesterol 3,4 % a 5,2 %
verzus 0,9 %; HDL-cholesterol 9,4 % a 10,3 %
verzus4,0 %; LDL-cholesterol 5,7 % a 9,3%
verzus 1,3 %; non-HDL-cholesterol 2,2 % a 4,4 %
verzus 0,7 %; triglyceridy
2,4 % a 0,0 %
verzus 7,6 %.
i Priemerné percentuálne zmeny oproti východiskovej hodnote hematokritu boli 2,4 % a 2,5 % pre kanagliflozín
100 mg resp. 300 mg, v porovnaní s 0,0 % pre placebo.
j Priemerné percentuálne zmeny oproti východiskovej hodnote kreatinínu boli 2,8 % a 4,0 % pre kanagliflozín 100 mg resp. 300 mg, v porovnaní s 1,5 % pre placebo.
k Priemerné percentuálne zmeny oproti východiskovej hodnote urey v krvi boli 17,1 % a 18,0 % pre kanagliflozín
100 mg resp. 300 mg, v porovnaní s 0,0 % pre placebo.
l Priemerné percentuálne zmeny oproti východiskovej hodnote draslíka v krvi boli 0,5 % a 1,0 % pre kanagliflozín
100 mg resp. 300 mg, v porovnaní s 0,6 % pre placebo.
m Priemerné percentuálne zmeny oproti východiskovej hodnote fosfátov v sére boli 3,6 % a 5,1 % pre kanagliflozín
100 mg a 300 mg, v porovnaní s 1,5 % pre placebo.
OpisvybranýchnežiaducichreakciíNežiaduce reakcie súvisiace s depléciou objemuV zlúčenej analýze štyroch 26-týždňových placebom kontrolovaných štúdií bola incidencia všetkých nežiaducich reakcií spojených s depléciou objemu (napr. posturálny závrat, ortostatická hypotenzia,
hypotenzia, dehydratácia a synkopa) 1,2 % pre kanagliflozín 100 mg, 1,3 % pre kanagliflozín 300 mg
a 1,1 % pre placebo. V dvoch aktívne kontrolovaných štúdiách bola incidencia pri liečbe kanagliflozínom podobná ako pri komparátoroch.
V cielenej kardiovaskulárnej štúdii, kde boli vo všeobecnosti starší pacienti s vyššou mierou komplikácií súvisiacich s diabetom, bola incidencia nežiaducich reakcií spojených s depléciou objemu
2,8 % pre kanagliflozín 100 mg, 4,6 % pre kanagliflozín 300 mg a 1,9 % pre placebo.
Na posúdenie rizikových faktorov týchto nežiaducich reakcií bola vykonaná väčšia zlúčená analýza (N
= 9 439) u pacientov z ôsmych kontrolovaných štúdií fázy 3, ktoré zahŕňali obe dávky kanagliflozínu. V tejto zlúčenej analýze pacienti na kľučkových diuretikách, pacienti s východiskovou eGFR 30 ml/min/1,73 m2 až < 60 ml/min/1,73 m2 a pacienti vo veku ≥ 75 rokov mali vo všeobecnosti vyššiu incidenciu týchto nežiaducich reakcií. U pacientov na kľučkových diuretikách bola incidencia 3,2 % pre kanagliflozín 100 mg a 8,8 % pre kanagliflozín 300 mg v porovnaní so 4,7 % v kontrolnej skupine. U pacientov s východiskovou eGFR 30 ml/min/1,73 m2 až < 60 ml/min/1,73 m2 bola incidencia 4,8 % pre kanagliflozín 100 mg a 8,1 % pre kanagliflozín 300 mg v porovnaní s 2,6 % v kontrolnej skupine. U pacientov vo veku ≥ 75 rokov bola incidencia 4,9 % pre kanagliflozín 100 mg a 8,7 % pre kanagliflozín 300 mg v porovnaní s 2,6 % v kontrolnej skupine (pozri časti 4.2 a 4.4).
V cielenej kardiovaskulárnej štúdii a väčšej zlúčenej analýze nebol pri kanagliflozíne zvýšený počet prerušenia liečby kvôli nežiaducim reakciám spojených s depléciou objemu ani počet nežiaducich reakcií spojených s depléciou objemu.
Hypoglykémia v prídavnej liečbe s inzulínom alebo inzulínovými sekretagógmiV liečebných skupinách vrátane placeba bola frekvencia hypoglykémie pri použití v monoterapii alebo ako prídavná liečba k metformínu nízka (približne 4 %). Keď sa kanagliflozín pridal k liečbe inzulínom, hypoglykémia sa pozorovala u 49,3 %, 48,2 % a 36,8 % pacientov liečených kanagliflozínom 100 mg, kanagliflozínom 300 mg alebo placebom a závažná hypoglykémia sa
vyskytla u 1,8 %, 2,7 % a 2,5 % pacientov liečených kanagliflozínom 100 mg, kanagliflozínom
300 mg alebo placebom. Keď sa kanagliflozín pridal k liečbe sulfonylureou, hypoglykémia bola pozorovaná u 4,1 %, 12,5 % a 5,8 % pacientov liečených kanagliflozínom 100 mg, kanagliflozínom
300 mg alebo placebom (pozri časti 4.2 a 4.5).
Genitálne mykotické infekcieVulvovaginálna kandidóza (vrátane vulvovaginitídy a vulvovaginálnej mykotickej infekcie) bola hlásená u 10,4 % a 11,4 % pacientok liečených kanagliflozínom 100 mg alebo kanagliflozínom
300 mg, v porovnaní s 3,2 % pacientok, ktoré dostávali placebo. Väčšina hlásení vulvovaginálnej kandidózy sa vyskytla počas prvých štyroch mesiacov liečby kanagliflozínom. Spomedzi pacientok užívajúcich kanagliflozín, sa u 2,3 % vyskytla viac ako jedna infekcia. Liečbu kanagliflozínom
ukončilo z dôvodu vulvovaginálnej kandidózy celkovo 0,7 % všetkých pacientok (pozri časť 4.4).
Kandidová balanitída alebo balanopostitída bola hlásená u 4,2 % pacientov liečených kanagliflozínom
100 mg a u 3,7 % pacientov liečených kanagliflozínom 300 mg, v porovnaní s 0,6 % pacientov, ktorí dostávali placebo. Spomedzi pacientov užívajúcich kanagliflozín, malo 0,9 % viac ako jednu infekciu.
Liečbu kanagliflozínom ukončilo z dôvodu kandidovej balanitídy alebo balanopostitídy celkovo
0,5 % pacientov. Zriedkavo bola hlásená fimóza a niekedy bola vykonaná obriezka (pozri časť 4.4).
Infekcie močových ciest
Infekcie močových ciest boli častejšie hlásené s kanagliflozínom 100 mg a 300 mg (5,9 % a 4,3 %) v porovnaní s 4,0 % s placebom. Väčšina infekcií bola ľahká až stredne ťažká bez akéhokoľvek zvýšenia výskytu závažných nežiaducich reakcií. Pacienti odpovedali na štandardnú liečbu a pokračovali v liečbe kanagliflozínom. Incidencia opakovaných infekcií sa s kanagliflozínom nezvýšila.
Nežiaduce reakcievosobitnýchskupináchpacientovStarší ľudia (vo veku ≥ 65 rokov)V zlúčenej analýze ôsmich placebom kontrolovaných a aktívne kontrolovaných štúdií bol bezpečnostný profil u starších pacientov vo všeobecnosti podobný profilu u mladších pacientov.
U pacientov vo veku ≥ 75 rokov bola vyššia incidencia nežiaducich reakcií spojených s depléciou
objemu (napr. posturálny závrat, ortostatická hypotenzia, hypotenzia), 4,9 % s kanagliflozínom
100 mg, 8,7 % s kanagliflozínom 300 mg a 2,6 % v kontrolnej skupine. Zníženie eGFR
(-3,6 % a -5,2 %) bolo hlásené s kanagliflozínom 100 mg a 300 mg, v porovnaní s kontrolnou skupinou (-3,0 %) (pozri časti 4.2 a 4.4).
Pacienti s poruchou funkcie obličiek (eGFR < 60 ml/min/1,73 m2 alebo CrCl < 60 ml/min)U pacientov s východiskovou eGFR < 60 ml/min/1,73 m2 alebo CrCl < 60 ml/min bol vyšší výskyt nežiaducich reakcií súvisiacich s depléciou objemu (napr. posturálny závrat, ortostatická hypotenzia,
hypotenzia) s incidenciou 4,7 %, 8,1 % a 1,5 % s kanagliflozínom 100 mg, kanagliflozínom 300 mg, alebo placebom (pozri časti 4.2 a 4.4).
Celková incidencia zvýšenej hladiny draslíka v sére bola vyššia u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek s incidenciou 7,5 %, 12,3 % a 8,1% s kanagliflozínom 100 mg, kanagliflozínom 300 mg alebo placebom. Vo všeobecnosti boli tieto zvýšenia prechodné a nevyžadovali si špecifickú liečbu.
Pri oboch dávkach kanagliflozínu bolo pozorované zvýšenie hladiny kreatinínu v sére o 10 – 11 % a urey približne o 12 %. Podiel pacientov s väčším znížením eGFR (> 30 %) kedykoľvek počas liečby, bol 9,3 % pri kanagliflozíne 100 mg, 12,2 % pri kanagliflozíne 300 mg a 4,9 pri placebe. V závere štúdie 3,0 % pacientov liečených kanagliflozínom 100 mg, 4,0 % s kanagliflozínom 300 mg a'
3,3 % pacientov dostávajúcich placebo, mali takéto zníženia (pozri časť 4.4).
HláseniepodozrenínanežiaducereakcieHlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvomnárodného systému hlásenia uvedeného
v
Prílohe V.4.9 PredávkovanieJednorazové dávky kanagliflozínu až do výšky 1600 mg podávané zdravým dobrovoľníkom a kanagliflozín 300 mg podávaný dvakrát denne počas 12 týždňov pacientom s diabetom typu 2 boli zvyčajne dobre znášané.
LiečbaV prípade predávkovania je vhodné aplikovať zvyčajnú podporné opatrenia, napr. odstrániť
neabsorbovaný liek z gastrointestinálneho traktu, zaviesť klinické monitorovanie a ak je to potrebné, nasadiť klinické opatrenia. Kanagliflozín bol v nepatrnom množstve odstránený počas 4 hodinovej
hemodialýzy. Nepredpokladá sa, že by bol kanagliflozín dialyzovateľný pomocou peritoneálnej
dialýzy.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Antidiabetiká, iné antidiabetiká s výnimkou inzulínov. ATC kód: A10BX11.
Mechanizmus účinku
SGLT 2 vylučovaný v proximálnych renálnych tubuloch, je zodpovedný za väčšinu reabsorpcie
filtrovanej glukózy zvnútra tubulov. U pacientov s diabetom sa ukázala zvýšená reabsorpcia renálnej glukózy, čo môže prispieť k pretrvávajúcim zvýšeným koncentráciám glukózy v krvi. Kanagliflozín je perorálne účinný inhibítor SGLT2. Inhibíciou SGLT2, kanagliflozín znižuje reabsorpciu filtrovanej glukózy a znižuje renálny prah pre glukózu (RTG) a tým u pacientov s diabetom typu 2 zvyšuje mechanizmom nezávislým na inzulíne vylučovanie glukózy močom (UGE) a znižuje zvýšené koncentrácie glukózy v plazme. Zvýšenie glykozúrie inhibíciou SGLT2 vedie tiež k osmotickej
diuréze s diuretickým účinkom vedúcim k zníženiu systolického tlaku krvi; zvýšenie glykozúrie má za následok stratu kalórií a tým zníženie telesnej hmotnosti, čo sa preukázalo v štúdiách na pacientoch s
diabetom typu 2.
Účinok kanagliflozínu na zvýšenie glykozúrie priamym znížením glukózy v plazme nie je závislý na inzulíne. V klinických štúdiách s kanagliflozínom sa pozorovalo zlepšenie hodnotenia homeostatického modelu pre funkciu beta-buniek (HOMA beta-cell) a zlepšenie sekrécie inzulínu beta-bunkami po záťaži zmiešanou potravou.
V štúdiách fázy 3 viedlo podávanie kanagliflozínu 300 mg pred jedlom k väčšiemu zníženiu postprandiálnej glukózy, aké bolo pozorované so 100 mg dávkou. Tento účinok 300 mg dávky kanagliflozínu môže byť čiastočne spôsobený lokálnou inhibíciou črevného SGLT1 (dôležitý transportér glukózy v čreve) súvisiacou s prechodne vysokými koncentráciami kanagliflozínu vo vnútri čreva pred absorpciou lieku (kanagliflozín je nízko účinným inhibítorom SGLT1). Štúdie nepreukázali malabsorpciu glukózy spôsobenú kanagliflozínom.
Farmakodynamické účinky
Po jednorazovej a opakovaných dávkach kanagliflozínu pacientom s diabetom typu 2 boli pozorované
od dávky závislé zníženie renálneho prahu pre glukózu a zvýšenie glykozúrie. Od východiskovej hodnoty renálneho prahu pre glukózu približne 13 mmol/l, bola pri dávke 300 mg denne u pacientov
s diabetom typu 2 pozorovaná v štúdiách fázy 1 maximálna supresia priemerného 24-hodinového renálneho prahu pre glukózu približne 4 až 5 mmol/l, čo naznačuje nízke riziko pre hypoglykémiu
spôsobenú liečbou. V štúdiách fázy 1 na pacientoch s diabetom typu 2 liečených buď 100 mg alebo
300 mg kanagliflozínu v rozsahu 77 až 119 g/deň viedlo zníženie renálneho prahu pre glukózu k zvýšeniu glykozúrie; pozorovaná glykozúria znamená úbytok 308 až 476 kcal/deň. Zníženie
renálneho prahu pre glukózu a zvýšenie glykozúrie bolo u pacientov s diabetom typu 2 nepretržité počas 26-týždňového obdobia podávania. Boli pozorované mierne zvýšenia (spravidla < 400 - 500 ml)
denného objemu moču, ktoré sa zmenšili počas niekoľkých dní podávania. Vylučovanie kyseliny močovej bolo prechodne zvýšené kanagliflozínom (zvýšenie o 19 % v porovnaní s východiskovou hodnotou v 1. deň, potom zníženie na 6 % na 2. deň a na 1 % na 3. deň). Bolo to sprevádzané trvalým
znížením koncentrácie kyseliny močovej v sére o približne 20 %.
V štúdii s jednorazovou dávkou u pacientov s diabetom typu 2, liečba 300 mg dávkou pred príjmom zmiešanej potravy oddialila absorpciu črevnej glukózy a znížila postprandiálnu glukózu ako renálnym, tak aj mimorenálnym mechanizmom.
Klinická účinnosťabezpečnosť
V deviatich dvojito zaslepených kontrolovaných štúdiách účinnosti a bezpečnosti na vyhodnotenie
účinku lieku Invokana na kontrolu glykémie sa celkovo zúčastnilo 10 285 pacientov s diabetom typu 2. Rozdelenie podľa rasy bolo 72 % belochov, 16 % aziatov, 4 % černochov a 8 % z iných skupín. 16 % bolo hispáncov. Približne 58 % pacientov boli muži. Priemerný vek pacientov bol
59,5 rokov (v rozsahu 21 až 96 rokov), pričom 3 082 pacientov bolo vo veku ≥ 65 rokov a
510 pacientov bolo vo veku ≥ 75 rokov. 58 % pacientov malo index telesnej hmotnosti (BMI)
≥ 30 kg/m2. V klinickom vývojovom programe bolo hodnotených 1 085 pacientov s východiskovou eGFR 30 ml/min/1,73 m2 až < 60 ml/min/1,73 m2.
Placebom kontrolované štúdieKanagliflozín bol skúšaný ako monoterapia, v dvojkombinácii s metformínom, v dvojkombinácii so sulfonylureou, v trojkombinácii s metformínom a sulfonylureou, v trojkombinácii s metformínom a
pioglitazónom a ako prídavná liečba s inzulínom (tabuľka 2). Celkovo poskytol kanagliflozín klinicky a štatisticky významné (p < 0,001) výsledky v porovnaní s placebom v kontrole glykémie, vrátane
HbA1c, podielu pacientov, ktorí dosiahli HbA1c < 7 %, zmeny hladiny glukózy v plazme nalačno (FPG) a 2-hodinovej postprandiálnej glukózy (PPG). Ďalej boli v porovnaní s placebom pozorované zníženia telesnej hmotnosti a systolického tlaku krvi.
Tabuľka 2: Výsledky účinnosti z placebom kontrolovaných klinických štúdiíaMonoterapia (26 týždňov)
|
| Kanagliflozín
|
Placebo
(N = 192)
|
100 mg
(N = 195)
| 300 mg
(N = 197)
|
HbA1c (%)
|
Východisková hodnota (priemer)
| 8,06
| 8,01
| 7,97
|
Zmena oproti východiskovej hodnote
(upravený priemer)
|
-0,77
|
-1,03
|
0,14
|
Rozdiel oproti placebu (upravený priemer)
(95 % CI)
| -0,91b
(-1,09; -0,73)
| -1,16b
(-1,34; -0,98)
| N/Ac
|
Pacienti (%) dosahujúci HbA1c < 7 %
| 44,5
| 62,4
| 20,6
|
Telesná hmotnosť
|
Východisková hodnota (priemer) v kg
| 85,9
| 86,9
| 87,5
|
Zmena oproti východiskovej hodnote
(upravený priemer)
|
-2,8
|
-3,9
|
-0,6
|
Rozdiel oproti placebu (upravený priemer)
(95 % CI)
| -2,2b
(-2,9; -1,6)
| -3,3b
(-4,0; -2,6)
| N/Ac
|
Dvojkombinácia s metformínom (26 týždňov)
|
| Kanagliflozín + metformín
| Placebo + metformín (N = 183)
|
100 mg
(N = 368)
| 300 mg
(N = 367)
|
HbA1c (%)
|
Východisková hodnota (priemer)
| 7,94
| 7,95
| 7,96
|
Zmena oproti východiskovej hodnote
(upravený priemer)
|
-0,79
|
-0,94
|
-0,17
|
Rozdiel oproti placebu (upravený priemer)
(95 % CI)
| -0,62b
(-0,76, -0,48)
| -0,77b
(-0,91, -0,64)
| N/Ac
|
Pacienti (%) dosahujúci HbA1c < 7 %
| 45,5
| 57,8
| 29,8
|
Telesná hmotnosť
|
Východisková hodnota (priemer) v kg
| 88,7
| 85,4
| 86,7
|
Zmena oproti východiskovej hodnote
(upravený priemer)
|
-3,7
|
-4,2
|
-1,2
|
Rozdiel oproti placebu (upravený priemer)
(95 % CI)
| -2,5b
(-3,1; -1,9)
| -2,9b
(-3,5; -2,3)
| N/Ac
|
Trojkombinácia s metformínom a sulfonylureou (26 týždňov)
|
| Kanagliflozín + metformín
a sulfonylurea
| Placebo + metformín a sulfonylurea (N = 156)
|
100 mg
(N = 157)
| 300 mg
(N = 156)
|
HbA1c (%)
|
Východisková hodnota (priemer)
| 8,13
| 8,13
| 8,12
|
Zmena oproti východiskovej hodnote
(upravený priemer)
|
-0,85
|
-1,06
|
-0,13
|
Rozdiel oproti placebu (upravený priemer)
(95 % CI)
| -0,71b
(-0,90; -0,52)
| -0,92b
(-1,11; -0,73)
| N/Ac
|
Pacienti (%) dosahujúci HbA
1c
< 7 %
|
43,2
|
56,6
|
18,0
|
Telesn
á hmotnosť
|
Východisková hodnota (priemer) v kg
|
93,5
|
93,5
|
90,8
|
Zmena oproti východiskovej hodnote
(upravený priemer)
|
-2,1
|
-2,6
|
-0,7
|
Rozdiel oproti placebu (upravený priemer)
(95 % CI)
|
-1,4b
(-2,1; -0,7)
|
-2,0b
(-2,7; -1,3)
|
N/Ac
|
Prídavná liečba s inzulínom
d
(1
8 týždňov)
|
|
Kanagliflozín + inzulín
|
Placebo + inzulín
(
N = 565)
|
10
0 mg
(
N = 566)
|
30
0 mg
(
N = 587)
|
HbA
1c
(%)
|
Východisková hodnota (priemer)
|
8,33
|
8,27
|
8,20
|
Zmena oproti východiskovej hodnote
(upravený priemer)
|
-0,63
|
-0,72
|
0,01
|
Rozdiel oproti placebu (upravený priemer)
(97,5 % CI)
|
-0,65b
(-0,73; -0,56)
|
-0,73b
(-0,82; -0,65)
|
N/Ac
|
Pacienti (%) dosahujúci HbA
1c
< 7 %
|
19,8
|
24,7
|
7,7
|
Telesn
á hmotnosť
|
Východisková hodnota (priemer) v kg
|
96,9
|
96,7
|
97,7
|
Zmena oproti východiskovej hodnote
(upravený priemer)
|
-1,8
|
-2,3
|
0,1
|
Rozdiel oproti placebu (upravený priemer)
(97,5 % CI)
|
-1,9b
(-2,2, -1,6)
|
-2,4b
(-2,7, -2,1)
|
N/Ac
|
|
|
a Populácia s úmyslom liečby (Intent-to-treat) použitím posledného pozorovania v štúdii pred podaním záchrannej glykemickej liečby.
b p < 0,001 v porovnaní s placebom.
c Nevzťahuje sa.
d Kanagliflozín ako prídavná liečba k inzulínu (s inými antidiabetikami alebo bez nich).
Navyše, k štúdiám uvedeným vyššie boli výsledky glykemickej účinnosti pozorované v 18-týždňovej
subštúdii s dvojkombináciou so sulfonylureou a v 26-týždňovej štúdii s trojkombináciou
s metformínom a pioglitazónom všeobecne porovnateľné s výsledkami pozorovanými v iných štúdiách.
Aktívne kontrolované štúdieKanagliflozín bol porovnávaný s glimepiridom v dvojkombinácii s metformínom a porovnávaný so sitagliptínom v trojkombinácii s metformínom a sulfonylureou (tabuľka 3). Kanagliflozín 100 mg
v dvojkombinácii s metformínom spôsobil podobné zníženie HbA1c oproti východiskovým hodnotám a 300 mg dávka spôsobila vyššie (p < 0,05) zníženie HbA1c v porovnaní s glimepiridom, čo znamená, že bola preukázaná non-inferiorita. Menší podiel pacientov liečených kanagliflozínom 100 mg (5,6 %) a kanagliflozínom 300 mg (4,9 %) zaznamenal aspoň jeden prípad hypoglykémie počas 52-týždňovej liečby v porovnaní so skupinou liečenou glimepiridom (34,2 %). V štúdii porovnávajúcej
kanagliflozín 300 mg so sitagliptínom 100 mg v trojkombinácii s metformínom a sulfonylureou, kanagliflozín preukázal non-inferioritu (p < 0,05) a vyššie (p < 0,05) zníženie HbA1c v porovnaní so sitagliptínom. Incidencia epizód/prípadov hypoglykémie s kanagliflozínom 300 mg a sitagliptínom
100 mg bola 40,7 % a 43,2 %. Boli tiež pozorované významné zlepšenia telesnej hmotnosti a zníženie systolického tlaku krvi v porovnaní s glimepiridom aj sitagliptínom.
Tabuľka 3: Výsledky účinnosti z aktívne kontrolovaných klinických štúdiíaPorovnanie s glimepiridom v dvojkombinácii s metformínom (52 týždňov)
|
| Kanagliflozín + metformín
| Glimepirid
(titrovaný) + metformín (N = 482)
|
100 mg
(N = 483)
|
300 mg
(N = 485)
|
HbA1c (%)
|
Východisková hodnota (priemer)
| 7,78
| 7,79
| 7,83
|
Zmena oproti východiskovej hodnote
(upravený priemer)
|
-0,82
|
-0,93
|
-0,81
|
Rozdiel oproti glimepiridu (upravený priemer)
(95 % CI)
|
-0,01b
(−0,11; 0,09)
|
-0,12b
(−0,22; −0,02)
|
N/Ac
|
Pacienti (%) dosahujúci HbA
1c
< 7%
|
53,6
|
60,1
|
55,8
|
Telesn
á hmotnosť
|
Východisková hodnota (priemer) v kg
|
86,8
|
86,6
|
86,6
|
Zmena oproti východiskovej hodnote
(upravený priemer)
|
-4,2
|
-4,7
|
1,0
|
Rozdiel oproti glimepiridu (upravený priemer)
(95 % CI)
|
-5,2b
(−5,7; −4,7)
|
-5,7b
(−6,2; −5,1)
|
N/Ac
|
Porovnanie so sitagliptínom v kombinácii s metformínom a sulfonylureou (52 týždňov)
|
|
Kanagliflozín 300 mg + metformín a sulfonylurea
(
N = 377)
|
Sitagliptín 100 mg
+ metformín a sulfonylurea (N = 378)
|
HbA
1c
(%)
|
Východisková hodnota (priemer)
|
8,12
|
8,13
|
Zmena oproti východiskovej hodnote
(upravený priemer)
|
-1,03
|
-0,66
|
Rozdiel oproti sitagliptínu (upravený priemer)
(95 % CI)
|
-0,37b
(-0,50; -0,25)
|
N/Ac
|
Pacienti (%) dosahujúci HbA
1c
< 7%
|
47,6
|
35,3
|
Telesn
á hmotnosť
|
Východisková hodnota (priemer) v kg
|
87,6
|
90,0
|
Zmena oproti východiskovej hodnote
(upravený priemer)
|
-2,5
|
0,3
|
Rozdiel oproti sitagliptínu (upravený priemer)
(95 % CI)
|
-2,8d
(-3,3; -2,2)
|
N/Ac
|
|
|
a Populácia s úmyslom liečby (ITT = Intent-to-treat) použitím posledného pozorovania v štúdii pred podaním záchrannej glykemickej liečby.
b p < 0,05.
c Nevzťahuje sa.
d p < 0,01.
Osobitné skupiny pacientovV troch štúdiách vykonaných na osobitných skupinách pacientov (starší pacienti, pacienti s eGFR
30 ml/min/1,73 m2 až < 50 ml/min/1,73 m2 a pacienti s vysokým rizikom kardiovaskulárneho ochorenia) bol kanagliflozín pridaný k súčasnej ustálenej antidiabetickej liečbe (diéta, monoterapia
alebo kombinovaná liečba).
Starší pacientiDo dvojito zaslepenej placebom kontrolovanej 26-týždňovej štúdie bolo zaradených celkovo
714 pacientov vo veku ≥ 55 až ≤ 80 rokov (227 pacientov vo veku 65 až < 75 rokov a 46 pacientov vo veku 75 až < 85 rokov) s nedostatočnou kontrolou glykémie pri súčasnej liečbe diabetu (antidiabetiká
a/alebo diéta a cvičenie). Pri 100 mg a 300 mg dávke boli pozorované štatisticky významné
(p < 0,001) zmeny oproti východiskovej HbA1c o -0,57 % a -0,70 % v porovnaní s placebom (pozri časti 4.2 a 4.8).
Pacienti s eGFR 45 ml/min/1,73 m2 až < 60 ml/min/1,73 m2V zlúčenej analýze pacientov (N = 721) s východiskovou eGFR 45 ml/min/1,73 m2 až
< 60 ml/min/1,73 m2 preukázal kanagliflozín klinicky významné zníženie HbA1c v porovnaní s placebom s -0,47 % pre kanagliflozín 100 mg a -0,52 % pre kanagliflozín 300 mg. Pacienti
s východiskovou eGFR 45 ml/min/1,73 m2 až < 60 ml/min/1,73 m2 liečení kanagliflozínom 100 mg a
300 mg vykazovali v porovnaní s placebom priemerné zlepšenia percentuálnej zmeny telesnej hmotnosti -1,8 % a -2,0 %.
Väčšina pacientov s východiskovou eGFR 45 ml/min/1,73 m2 až < 60 ml/min/1,73 m2 bola na inzulíne a/alebo na sulfonylurey (85 % [614/721]). V súlade s očakávaným vzostupom hypoglykémie, keď sa liek, ktorý nesúvisí s hypoglykémiou, pridáva k inzulínu a/alebo sulfonylurey, bol pozorovaný vzostup
epizód/prípadov hypoglykémie, keď sa kanagliflozín pridával k inzulínu a/alebo sulfonylurey (pozri časť 4.8).
Glukóza v plazme nalačnoV štyroch placebom kontrolovaných štúdiách viedla liečba kanagliflozínom v monoterapii alebo v prídavnej liečbe k jednému alebo dvom perorálnym antidiabetikám v porovnaní s placebom
k priemerným zmenám FPG (glykémia nalačno) oproti východiskovej hodnote o -1,2 mmol/l až -
1,9 mmol/l pre kanagliflozín 100 mg a o -1,9 mmol/l až -2,4 mmol/l pre kanagliflozín 300 mg. Tieto zníženia boli udržané počas celej liečby a k maximu sa priblížili po prvom dni liečby.
Postprandiálna glukózaPo požití zmiešanej potravy znížil kanagliflozín v monoterapii alebo v prídavnej liečbe k jednému alebo dvom perorálnym antidiabetikám v porovnaní s placebom postprandiálnu glukózu (PPG) oproti
východiskovej hodnote o -1,5 mmol/l až -2,7 mmol/l pre kanagliflozín 100 mg a o -2,1 mmol/l až -3,5 mmol/l pre kanagliflozín 300 mg, z dôvodu zníženia koncentrácie glukózy pred jedlom a
zníženej odchýlky postprandiálnej glukózy.
Telesná hmotnosťKanagliflozín 100 mg a 300 mg ako monoterapia a ako prídavná liečba v dvojkombinácii alebo trojkombinácii viedla po 26 týždňoch v porovnaní s placebom k štatisticky významným zníženiam percenta telesnej hmotnosti. V dvoch 52-týždňových aktívne kontrolovaných štúdiách porovnávajúcich kanagliflozín s glimepiridom a sitagliptínom boli udržané štatisticky významné priemerné zníženia percenta telesnej hmotnosti s kanagliflozínom ako prídavnou liečbou
k metformínu -4,2 % pre kanagliflozín 100 mg a -4,7 % pre kanagliflozín 300 mg, v porovnaní
s kombináciou glimepiridu a metformínu (1,0 %) a -2,5 % pre kanagliflozín 300 mg v kombinácii s metformínom a sulfonylureou v porovnaní so sitagliptínom v kombinácii s metformínom a
sulfonylureou (0,3 %).
U podskupiny pacientov (N = 208) z aktívne kontrolovanej štúdie s dvojkombináciou s metformínom, ktorá podstúpila denzitometrické vyšetrenie (DXA) a počítačovú tomografiu (CT) brucha na zhodnotenie stavby tela, sa pri podávaní kanagliflozínu preukázal približne dvojtretinový úbytok telesnej hmotnosti z dôvodu úbytku tuku s podobným úbytkom viscerálneho a abdominálneho tuku.
211 pacientov z klinickej štúdie u starších pacientov sa zúčastnilo podštúdie, ktorá hodnotila stavbu tela použitím DXA. Preukázalo sa, že približne dve tretiny straty telesnej hmotnosti súvisiace
s kanagliflozínom v porovnaní s placebom boli spôsobené úbytkom tuku. Nedošlo k významným
zmenám v kostnej denzite trabekulárnych a kortikálnych oblastí.
Kardiovaskulárna bezpečnosťBola vykonaná predbežná vopred špecifikovaná metaanalýza hodnotiaca závažné kardiovaskulárne príhody v klinických štúdiách fázy 2 a 3 u 9 632 pacientov s diabetom typu 2, vrátane 4 327 pacientov
(44,9 %) s kardiovaskulárnym ochorením alebo s vysokým rizikom kardiovaskulárneho ochorenia, ktorí sa zúčastňujú prebiehajúcej kardiovaskulárnej štúdie. Hazard ratio pre kombinovaný primárny
cieľ (čas do kardiovaskulárneho úmrtia, nefatálna mozgová príhoda, nefatálny infarkt myokardu a nestabilná angína vyžadujúca hospitalizáciu) pre kanagliflozín (zlúčenie oboch dávok) v porovnaní s kombináciou aktívneho komparátora a placeba bol 0,91 (95 % CI: 0,68; 1,22); čo znamená, že sa
nepreukázalo zvýšené kardiovaskulárne riziko pri užívaní kanagliflozínu v porovnaní s komparátormi. Hazard ratio pre 100 mg a 300 mg dávku bolo podobné.
Tlak krviV placebom kontrolovaných štúdiách viedla liečba kanagliflozínom 100 mg a 300 mg k priemernému zníženiu systolického tlaku krvi o -3,9 mmHg a -5,3 mmHg v porovnaní s placebom (-0,1 mmHg) a
menšiemu vplyvu na diastolický tlak krvi s priemernou zmenou o -2,1 mmHg pre kanagliflozín
100 mg a -2,5 mmHg pre kanagliflozín 300 mg v porovnaní s placebom (-0,3 mmHg). Nedošlo k zjavnému vplyvu na rytmus srdca.
Pacienti s východiskovou HbA1c > 10 % až ≤ 12 % Podštúdia u pacientov s východiskovou HbA1c > 10 % až ≤ 12 % liečených kanagliflozínom
v monoterapii mala za následok zníženie HbA1c (neupravené placebom) oproti východiskovej hodnote
o -2,13 % pre kanagliflozín 100 mg a -2,56 % pre kanagliflozín 300 mg.
Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s kanagliflozínom v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie v diabete typu 2 (informácie
o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Farmakokinetiky kanagliflozínu u zdravých dobrovoľníkov a pacientov s diabetom typu 2 sú
v podstate rovnaké. Po podaní jednorazovej 100 mg a 300 mg dávky zdravým dobrovoľníkom bol kanagliflozín rýchlo absorbovaný, s maximálnou koncentráciou v plazme (medián Tmax) po 1 až
2 hodinách od užitia dávky. Plazmatická Cmax a AUC kanagliflozínu sa zvyšovali úmerne k dávke od
50 mg do 300 mg. Zjavný terminálny polčas (t1/2) (vyjadrený ako priemer ± štandardná odchýlka) bol
10,6 ± 2,13 hodiny pre 100 mg dávku a 13,1 ± 3,28 hodiny pre 300 mg dávku. Rovnovážny stav bol
dosiahnutý po 4 až 5 dňoch podávania 100 mg a 300 mg kanagliflozínu jedenkrát denne. Kanagliflozín nevykazuje farmakokinetiku závislú na čase a po opakovanom podaní 100 mg a 300 mg dávok sa
hromadí v plazme až do 36 %.
Absorpcia
Priemerná absolútna biologická dostupnosť po podaní perorálneho kanagliflozínu je približne 65 %.
Súčasné podanie jedla s vysokým obsahom tuku s kanagliflozínom nemalo žiadny vplyv na farmakokinetiku kanagliflozínu; preto sa Invokana môže užívať s jedlom alebo bez jedla. Na základe
potenciálneho zníženia odchýlok postprandiálnej glukózy v plazme z dôvodu oddialenej absorpcie
glukózy v čreve sa však odporúča, aby sa Invokana užívala pred prvým jedlom dňa (pozri časti 4.2 a
5.1).
Distribúcia
Priemerný distribučný objem kanagliflozínu v rovnovážnom stave po jednorazovej intravenóznej
infúzii zdravým dobrovoľníkom bol 119 litrov, čo naznačuje rozsiahlu distribúciu do tkaniva. Kanagliflozín sa vysoko viaže na bielkoviny v plazme (99 %), predovšetkým na albumín. Väzba na
bielkoviny nie je závislá na koncentrácii kanagliflozínu v plazme. Väzba na bielkoviny sa u pacientov s poruchou funkcie obličiek alebo pečene významne nemení.
Biotransformácia
Hlavnou metabolickou cestou kanagliflozínu je O-glukuronidácia; kanagliflozín je glukuronidovaný
najmä UGT1A9 a UGT2B4 na dva inaktívne O-glukuronidové metabolity. Metabolizmus kanagliflozínu (oxidatívny) sprostredkovaný CYP3A4 je u ľudí minimálny (približne 7 %).
V štúdiách in vitro, kanagliflozín pri vyšších než terapeutických koncentráciách neinhiboval cytochróm P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2C19, CYP2D6 alebo CYP2E1, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 ani neindukoval CYP1A2, CYP2C19, CYP2B6, CYP3A4. In vivo nebol pozorovaný žiadny klinicky významný účinok na CYP3A4 (pozri časť 4.5).
Eliminácia
Po podaní jednorazovej perorálnej dávky [14C]kanagliflozínu zdravým dobrovoľníkom, sa 41,5 %,
7,0 %, a 3,2 % podanej rádioaktívnej dávky objavilo v stolici ako kanagliflozín, hydroxylovaný metabolit, resp. O-glukuronidový metabolit. Enterohepatálna cirkulácia kanagliflozínu bola zanedbateľná.
Približne 33 % podanej rádioaktívnej dávky sa vylúčilo močom, najmä ako O-glukuronidové metabolity (30,5 %). Menej ako 1 % dávky sa vylúčilo močom ako nezmenený kanagliflozín. Renálny klírens kanagliflozínu 100 mg a 300 mg dávky sa pohyboval v rozpätí 1,30 ml/min až 1,55 ml/min.
Kanagliflozín je látka s nízkym klírensom, s priemerným systémovým klírensom po intravenóznom podaní zdravým dobrovoľníkom 192 ml/min.
Osobitné skupinypacientov
Pacienti s poruchou funkcie obličiek
Otvorená štúdia s jednorazovou dávkou hodnotila farmakokinetiku 200 mg dávky kanagliflozínu
u pacientov s rôznymi stupňami poruchy funkcie pečene (klasifikované pomocou CrCl na základe rovnice podľa Cockrofta a Gaulta) v porovnaní so zdravými jedincami. Štúdia zahŕňala 8 jedincov
s normálnou funkciou obličiek (CrCl ≥ 80 ml/min), 8 pacientov s ľahkou poruchou funkcie obličiek
(CrCl 50 ml/min až < 80 ml/min), 8 pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek (CrCl 30
ml/min až < 50 ml/min) a 8 pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (CrCl < 30 ml/min), ako aj
8 pacientov na dialýze s ochorením obličiek v koncovom štádiu.
Cmax kanagliflozínu bola mierne zvýšená o 13 %, 29 % a 29 % u pacientov s ľahkou, stredne ťažkou a ťažkou poruchou funkcie obličiek, ale nie u pacientov na dialýze. V porovnaní so zdravými jedincami bola plazmatická AUC kanagliflozínu zvýšená približne o 17 %, 63 % a 50 % u pacientov s ľahkou, stredne ťažkou a ťažkou poruchou funkcie obličiek, ale u pacientov s ochorením obličiek v koncovom štádiu bola podobná ako u zdravých jedincov.
Kanagliflozín bol v zanedbateľnom množstve odstránený dialýzou.
Pacienti s poruchou funkcie pečene
V porovnaní s jedincami s normálnou funkciou pečene boli pomery geometrických priemerov Cmax a
AUC∞ kanagliflozínu po jednorazovom podaní 300 mg dávky kanagliflozínu 107 % a 110 %
u pacientov s Childovou-Pughovou triedou A (ľahká porucha funkcie pečene) a 96 % a
111 % u pacientov s Childovou-Pughovou triedou B (stredne ťažká porucha funkcie pečene).
Tieto rozdiely sa nepovažujú za klinicky významné. U pacientov s Childovou-Pughovou triedou C (ťažká porucha funkcie pečene) nie sú klinické skúsenosti.
Starší ľudia (vo veku ≥ 65 rokov)
Na základe analýzy farmakokinetiky v populácii nemal vek klinicky významný vplyv na farmakokinetiku kanagliflozínu (pozri časti 4.2, 4.4 a 4.8).
Pediatrická populácia
Neuskutočnili sa štúdie, ktoré by charakterizovali farmakokinetiku kanagliflozínu u pediatrických pacientov.
Ďalšie osobitné skupiny pacientov
Farmakogenetika
UGT1A9 aj UGT2B4 podliehajú genetickému polymorfizmu. V zlúčenej analýze klinických údajov sa pozorovalo zväčšenie AUC kanagliflozínu o 26 % u nositeľov UGT1A9*1/*3 a o 18 % u nositeľov UGT2B4*2/*2. Nepredpokladá sa, že sú tieto zvýšenia expozície kanagliflozínu klinicky významné. Vplyv toho, že je niekto homozygot (UGT1A9*3/*3, frekvencia < 0,1 %) je pravdepodobne
výraznejší, ale neskúmal sa.
Na základe analýzy farmakokinetiky v populácii nemali pohlavie, rasa/etnikum alebo index telesnej hmotnosti žiadny klinicky významný vplyv na farmakokinetiku kanagliflozínu.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní a genotoxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.
Kanagliflozín nevykazoval žiadne účinky na fertilitu a skorý embryonálny vývoj u potkanov pri expozíciách až do 19-násobku expozície u ľudí pri maximálnej odporúčanej dávke u ľudí (MRHD).
V štúdii sledujúcej embryo-fetálny vývin potkanov sa pozorovala oneskorená osifikácia metatarzálnych kostí pri systémových expozíciách 73-násobne a 19-násobne vyšších ako sú klinické expozície pri 100 mg a 300 mg dávkach. Nie je známe, či sa môže oneskorená osifikácia pripísať účinku kanagliflozínu na vápnikovú homeostázu pozorovanú u dospelých potkanov. Oneskorené osifikácie sa tiež pozorovali pre kombináciu kanagliflozínu a metformínu, ktoré boli výraznejšie ako pre samotný metformín pri expozíciách kanagliflozínu 43-násobne a 12-násobne vyšších ako sú klinické expozície pri 100 mg a 300 mg dávkach.
V pre- a postnatálnej vývojovej štúdii, kanagliflozín podávaný samiciam potkanov od 6. dňa gestácie do 20. dňa laktácie viedol k zníženiu telesnej hmotnosti u samčích i samičích potomkov pri dávkach toxických pre matku > 30 mg/kg/deň (expozície ≥ 5,9 násobok expozície kanagliflozínu u ľudí pri maximálnej odporúčanej dávke u ľudí [MRHD]). Toxicita u matky bola obmedzená na zníženie prírastku telesnej hmotnosti.
Štúdia, v ktorej sa kanagliflozín podával mladým potkanom od 1. do 90. dňa po narodení, nepreukázala zvýšenú citlivosť v porovnaní s účinkami pozorovanými u dospelých potkanov. Zaznamenala sa však dilatácia obličkovej panvičky s najvyššou dávkou bez účinkov (NOEL, z angl. No Observed Effect Level) pri expozíciách 2,4-násobku a 0,6-násobku klinických expozícii 100 mg a
300 mg dávkam, a neboli úplne reverzibilné počas približne 1 mesiac trvajúceho obdobia rekonvalescencie. Pretrvávajúce renálne nálezy u mladých potkanov možno s najväčšou
pravdepodobnosťou pripísať zníženej schopnosti vyvíjajúcej sa obličky potkana vyrovnať sa so
zvýšeným objemom moču vyvolaným kanagliflozínom, pretože funkčné dozrievanie obličiek pretrváva u potkanov až do 6 týždňa ich veku.
V 2-ročnej štúdii s dávkami 10, 30 a 100 mg/kg nezvyšoval kanagliflozín incidenciu nádorov
u samcov a samíc myší. Najvyššia dávka 100 mg/kg zodpovedala až 14 násobku klinickej dávky
300 mg, na základe expozície AUC. Kanagliflozín zvyšoval incidenciu testikulárnych tumorov Leydigových buniek u samcov potkanov pri všetkých skúšaných dávkach (10, 30 a 100 mg/kg); najnižšia dávka 10 mg/kg je približne 1,5 násobok klinickej dávky 300 mg, na základe expozície AUC. Vyššie dávky kanagliflozínu (100 mg/kg) u samcov a samíc potkanov zvýšili incidenciu feochromocytómov a tumorov renálnych tubulov. Na základe expozície AUC, najvyššia hladina, pri ktorej nebol pozorovaný nežiaduci účinok (NOEL) pri 30 mg/kg/deň pre feochromocytómy a tumory renálnych tubulov je približne 4,5 násobok expozície pri dennej klinickej dávke 300 mg. Na základe
predklinických a klinických mechanistických štúdií sa tumory Leydigových buniek, tumory renálnych tubulov a feochromocytómy považujú za špecifické pre potkany. Kanagliflozínom navodené tumory
renálnych tubulov a feochromocytómy u potkanov sa zdajú byť spôsobené malabsorpciou
karbohydrátov ako dôsledok inhibičnej aktivity SGLT1 kanagliflozínu v čreve potkanov; mechanistické klinické štúdie nepreukázali malabsorpciu uhľovodíkov u ľudí pri dávkach kanagliflozínu až do 2-násobku maximálnej odporúčanej klinickej dávky. Tumory Leydigových buniek súvisia so zvýšením luteinizačného hormónu (LH), čo je známy mechanizmus tvorby tumorov Leydigových buniek u potkanov. V 12-týždňovej klinickej štúdii sa u mužov liečených kanagliflozínom nestimulovaný LH nezvyšoval.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Jadro tablety
Bezvodá laktóza
Mikrokryštalická celulóza
Hyprolóza
Sodná soľ kroskarmelózy
Magnéziumstearát
Filmotvorný obalPolyvinyl alkohol
Oxid titaničitý (E171) Makrogol 3350
Mastenec
6.2 InkompatibilityNeaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti2 roky
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanieTento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.
6.5 Druh obalu a obsah baleniaPolyvinylchlorid/aluminium (PVC/Alu) blister perforovaný po jednej dávke. Veľkosti balenia 10 x 1, 30 x 1, 90 x 1 a 100 x 1 filmom obalená tableta.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciuŽiadne zvláštne požiadavky.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCIIJanssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Belgicko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)
EU/1/13/884/005 (10 tabliet) EU/1/13/884/006 (30 tabliet) EU/1/13/884/007 (90 tabliet) EU/1/13/884/008 (100 tabliet)
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE10. DÁTUM REVÍZIE TEXTUPodrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky
http://www.ema.europa.eu.