INTELENCE 100 MG TABLETY tbl 120x100 mg (fľ.HDPE)

neskúmal u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (trieda C podľa Childa-Pugha) a jeho podávanie sa preto u tejto skupiny pacientov neodporúča (pozri časti 4.2 a 5.2).

Súčasná infekcia HBV (vírus hepatitídy B) alebo HCV (vírus hepatitídy C)
Opatrnosť je potrebná u pacientov so súbežnou infekciou hepatitídy B alebo C vzhľadom na obmedzené údaje, ktoré sú v súčasnosti k dispozícii. Nemožno vylúčiť potenciálne väčšie riziko
zvýšenia hodnôt pečeňových enzýmov.

Redistribúciatuku
Kombinovaná antiretrovírusová liečba (combination antiretroviral therapy, CART) sa u pacientov infikovaných vírusom HIV spája s redistribúciou telesného tuku (lipodystrofiou). Dlhodobé dôsledky
tohto stavu v súčasnosti nie sú známe. Poznatky o danom mechanizme sú neúplné. Ako hypotéza sa
predpokladá súvislosť medzi viscerálnou lipomatózou a inhibítormi proteázy (protease inhibitors, PI), prípadne medzi lipoatrofiou a inhibítormi nukleozidovej reverznej transkriptázy (nucleoside reverse
transcriptase inhibitors, NRTI). Vyššie riziko lipodystrofie súvisí s individuálnymi faktormi, akým je
starší vek, a s faktormi týkajúcimi sa samotnej liečby, ako je dlhodobejšie trvanie antiretrovírusovej liečby a pridružené metabolické poruchy. Do klinického vyšetrenia treba zaradiť zhodnotenie fyzikálnych známok redistribúcie tuku (pozri časť 4.8).

Syndrómreaktivácieimunitnéhosystému
U pacientov infikovaných HIV a so závažným deficitom imunity v čase začatia CART môže vzniknúť zápalová reakcia na asymptomatické alebo reziduálne oportúnne patogény a to môže zapríčiniť závažný klinický stav, prípadne zhoršenie symptómov. V typickom prípade sa takéto reakcie pozorujú v prvých týždňoch alebo mesiacoch od začatia CART. Vhodným príkladom je cytomegalovírusová retinitída, generalizované a/alebo fokálne mykobaktériové infekcie a pneumónia vyvolaná Pneumocystis jiroveci. Akékoľvek príznaky zápalu treba zhodnotiť a v prípade nutnosti pristúpiť
k liečbe (pozri časť 4.8).

Osteonekróza
Aj napriek tomu, že etiológia osteonekrózy závisí od mnohých faktorov (vrátane užívania kortikosteroidov, požívania alkoholu, ťažkej imunosupresie, vyššieho indexu telesnej hmotnosti),
prípady tohto ochorenia boli hlásené najmä u pacientov s pokročilým ochorením HIV a/alebo
s dlhodobou expozíciou voči CART. Pacientov treba poučiť, aby vyhľadali lekársku pomoc, ak pocítia bolesti kĺbov, stuhnutosť kĺbov alebo ťažkosti pri pohybe.

Liekovéinterakcie
Neodporúča sa kombinovať etravirin s tipranavirom/ritonavirom z dôvodu výraznej farmakokinetickej interakcie (76 % pokles AUC etravirinu), čo môže významne zhoršiť virologickú odpoveď na
etravirin.
Podrobnejšie informácie o liekových interakciách sú uvedené v časti 4.5.

Intolerancialaktózyadeficiencialaktázy
Jedna tableta obsahuje 160 mg laktózy. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Lieky,ktoréovplyvňujúexpozíciuetravirinu
Etravirin sa metabolizuje pomocou CYP3A4, CYP2C9 a CYP2C19, po čom nasleduje glukuronidácia metabolitov uridíndifosfoglukuronozyltransferázou (UDPGT). Lieky, ktoré indukujú CYP3A4,
CYP2C9 alebo CYP2C19, môžu zvyšovať klírens etravirinu, čo spôsobuje jeho nižšiu koncentráciu
v plazme.
Súčasné podávanie lieku INTELENCE s liekmi, ktoré inhibujú CYP3A4, CYP2C9 alebo CYP2C19, môže znížiť klírens etravirinu, a tým zvýšiť jeho koncentráciu v plazme.

Lieky,ktorésúovplyvnenéužívanímetravirinu

Etravirin je slabý induktor CYP3A4. Súčasné podávanie lieku INTELENCE spolu s liekmi, ktoré sa primárne metabolizujú pomocou CYP3A4, môže viesť k zníženiu ich koncentrácie v plazme, čo môže oslabiť alebo skrátiť ich terapeutické účinky.
Etravirin je slabý inhibítor CYP2C9 a CYP2C19. Etravirin je tiež slabý inhibítor P-glykoproteínu. Súčasné podávanie spolu s liekmi, ktoré sa primárne metabolizujú pomocou CYP2C9 alebo CYP2C19 alebo sa transportujú pomocou P-glykoproteínu, môže viesť k zvýšeniu ich koncentrácie v plazme, čo môže zosilniť alebo predĺžiť ich terapeutické účinky, prípadne zmeniť profil ich nežiaducich účinkov.

Známe a teoretické interakcie s vybranými antiretrovírusovými a ne-antiretrovírusovými liekmi sú uvedené v tabuľke 1.

Tabuľkainterakcií
Interakcie medzi etravirinom a súčasne podávanými liekmi sú uvedené v tabuľke 1 (zvýšenie je označené ako „↑”, zníženie ako „↓”, bezo zmeny ako „↔”, nevykonané ako „NK”, interval
spoľahlivosti ako „CI”).

Tabuľka 1: INTERAKCIE A ODPORÚČANIA DÁVKOVANIA S INÝMI LIEKMI
Lieky podľa terapeutických oblastí	Účinky na hladinu lieku Najmenšie štvorce Priemerný pomer (90 % CI; 1,00 = bez účinku)	Odporúčania ohľadne súbežného podávania liekov
ANTIINFEKTÍVA
Antiretrovírusové lieky
NRTI
Didanozín 400 mg jedenkrát denne	didanozín AUC ↔ 0,99 (0,79 - 1,25) Cmin NK Cmax ↔ 0,91 (0,58 - 1,42) etravirin AUC ↔ 1,11 (0,99 - 1,25) Cmin ↔ 1,05 (0,93 - 1,18) Cmax ↔ 1,16 (1,02 - 1,32)	Nepozoroval sa žiaden významný účinok na FK parametre didanozínu a etravirinu. INTELENCE a didanozín možno podávať bez úpravy dávkovania.
Tenofovir disoproxil fumarát 300 mg jedenkrát denne	tenofovir AUC ↔ 1,15 (1,09 - 1,21) Cmin ↑ 1,19 (1,13 - 1,26) Cmax ↑ 1,15 (1,04 - 1,27) etravirin AUC ↓ 0,81 (0,75 - 0,88) Cmin ↓ 0,82 (0,73 - 0,91) Cmax ↓ 0,81 (0,75 - 0,88)	Nepozoroval sa žiaden významný účinok na FK parametre tenofoviru a etravirinu. INTELENCE a tenofovir možno podávať bez úpravy dávkovania.
Iné NRTI	Neskúmali sa, ale nepredpokladá sa žiadna interakcia vzhľadom na to, že pri iných NRTI je primárnou cestou vylučovania vylučovanie obličkami (napr. abakavir, emtricitabín, lamivudín, stavudín a zidovudín).	Etravirin možno použiť spolu s týmito NRTI bez úpravy dávkovania.
NNRTI
Efavirenz Nevirapín Rilpivirín	Nepotvrdilo sa, že by kombinácia dvoch NNRTI bola prospešná. Súčasné podávanie lieku INTELENCE s efavirenzom alebo nevirapinom môže spôsobiť významný pokles koncentrácie etravirinu v plazme a stratu terapeutického účinku lieku INTELENCE. Súčané podávanie lieku INTELENCE s rilpivirínom môže spôsobiť pokles koncentrácie rilpivirínu v plazme a stratu jeho terapeutického účinku.	Neodporúča sa podávať INTELENCE súčasne s inými NNRTI.
HIV PI − neposilnené (t. j. bez súbežného podávania nízkej dávky ritonaviru)
Indinavir	Súčasné podávanie lieku INTELENCE s indinavirom môže spôsobiť významný pokles koncentrácie indinaviru v plazme a stratu jeho terapeutického účinku.	Neodporúča sa podávať INTELENCE súčasne s indinavirom.

Nelfinavir	Neskúmalo sa. Predpokladá sa, že INTELENCE bude zvyšovať plazmatickú koncentráciu nelfinaviru.	Neodporúča sa podávať INTELENCE súčasne s nelfinavirom.
HI V PI − posilnené (nízkou dávkou ritonaviru)
Atazanavir/ritonavir 300/100 mg jedenkrát denne	atazanavir AUC ↓ 0,86 (0,79 - 0,93) Cmin ↓ 0,62 (0,55 - 0,71) Cmax ↔ 0,97 (0,89 - 1,05) etravirin AUC ↑ 1,30 (1,18 - 1,44) Cmin ↑ 1,26 (1,12 - 1,42) Cmax ↑ 1,30 (1,17 - 1,44)	INTELENCE a atazanavir/ritonavir sa môžu podávať bez úpravy dávkovania.
Darunavir/ritonavir 600/100 mg dvakrát denne	darunavir AUC ↔ 1,15 (1,05 - 1,26) Cmin ↔ 1,02 (0,90 - 1,17) Cmax ↔ 1,11 (1,01 - 1,22) etravirin AUC ↓ 0,63 (0,54 - 0,73) Cmin ↓ 0,51 (0,44 - 0,61) Cmax ↓ 0,68 (0,57 - 0,82)	INTELENCE a darunavir/ritonavir sa môžu podávať bez úpravy dávkovania (pozri tiež časť 5.1).
Fosamprenavir/ritonavir 700/100 mg dvakrát denne	a m prenavir AUC ↑ 1,69 (1,53 - 1,86) Cmin ↑ 1,77 (1,39 - 2,25) Cmax ↑ 1,62 (1,47 - 1,79) etravirin AUC ↔a Cmin ↔a Cmax ↔a	Amprenavir/ritonavir a fosamprenavir/ritonavir si môžu vyžadovať nižšie dávkovanie, keď sa podávajú spolu s liekom INTELENCE. Na zníženie dávkovania možno zvážiť perorálny roztok.
Lopinavir/ritonavir (tableta) 400/100 mg dvakrát denne	lopinavir AUC ↔ 0,87 (0,83 - 0,92) Cmin ↓ 0,80 (0,73 - 0,88) Cmax ↔ 0,89 (0,82 - 0,96) etravirin AUC ↓ 0,65 (0,59 - 0,71) Cmin ↓ 0,55 (0,49 - 0,62) Cmax ↓ 0,70 (0,64 - 0,78)	INTELENCE a lopinavir/ritonavir sa môžu podávať bez úpravy dávkovania.
Sakvinavir/ritonavir 1 000/100 mg dvakrát denne	sakvinavir AUC ↔ 0,95 (0,64 - 1,42) Cmin ↓ 0,80 (0,46 - 1,38) Cmax ↔ 1,00 (0,70 - 1,42) etravirin AUC ↓ 0,67 (0,56 - 0,80) Cmin ↓ 0,71 (0,58 - 0,87) Cmax ↓ 0,63 (0,53 - 0,75)	INTELENCE a sakvinavir/ritonavir sa môžu podávať bez úpravy dávkovania.
Tipranavir/ritonavir 500/200 mg dvakrát denne	tipranavir AUC ↑ 1,18 (1,03 - 1,36) Cmin ↑ 1,24 (0,96 - 1,59) Cmax ↑ 1,14 (1,02 - 1,27) etravirin AUC ↓ 0,24 (0,18 - 0,33) Cmin ↓ 0,18 (0,13 - 0,25) Cmax ↓ 0,29 (0,22 - 0,40)	Neodporúča sa podávať INTELENCE súčasne s tipranavirom/ritonavirom (pozri časť 4.4).
CCR5 Antagonisty

Maravirok 300 mg dvakrát denne Maravirok/darunavir/ ritonavir 150/600/100 mg dvakrát denne	maravirok AUC ↓ 0,47 (0,38 - 0,58) Cmin ↓ 0,61 (0,53 - 0,71) Cmax ↓ 0,40 (0,28 - 0,57) etravirin AUC ↔ 1,06 (0,99 - 1,14) Cmin ↔ 1,08 (0,98 - 1,19) Cmax ↔ 1,05 (0,95 - 1,17) maravirok* AUC ↑ 3,10 (2,57 - 3,74) Cmin ↑ 5,27 (4,51 - 6,15) Cmax ↑ 1,77 (1,20 - 2,60) * porovnávané s maravirokom 150 mg b.i.d.	Odporúčaná dávka maraviroku v kombinácii s liekom INTELENCE za prítomnosti silných inhibítorov CYP3A (napr. posilnené PI) je 150 mg b.i.d. s výnimkou fosamprenaviru/ritonaviru (dávka maraviroku 300 mg b.i.d.). Upraviť dávkovanie lieku INTELENCE nie je potrebné. Pozri tiež časť 4.4.
Inhibítory fúzie
Enfuvirtid 90 mg dvakrát denne	etravirin* AUC ↔a C0h ↔a Koncentrácia enfuvirtidu sa neskúmala a nepredpokladá sa žiaden účinok. * na základe analýzy farmakokinetických údajov v rôznych populáciách	Nepredpokladá sa žiadna interakcia ani pre INTELENCE, ani pre enfuvirtid pri súčasnom podávaní.
Inhibítory prenosu reťazcov integrázou
Raltegravir 400 mg dvakrát denne	raltegravir AUC ↓ 0,90 (0,68 - 1,18) Cmin ↓ 0,66 (0,34 - 1,26) Cmax ↓ 0,89 (0,68 - 1,15) etravirin AUC ↔ 1,10 (1,03 - 1,16) Cmin ↔ 1,17 (1,10 - 1,26) Cmax ↔ 1,04 (0,97 - 1,12)	INTELENCE a raltegravir možno podávať bez úpravy dávkovania.
ANTIARYTMIKÁ
Digoxín 0,5 mg jednorazová dávka	digoxín AUC ↑ 1,18 (0,90 - 1,56) Cmin NK Cmax ↑ 1,19 (0,96 - 1,49)	INTELENCE a digoxín možno podávať bez úpravy dávkovania. Odporúča sa hladinu digoxínu monitorovať, keď sa podáva v kombinácii s liekom INTELENCE.
Amiodaron Bepridil Disopyramid Flekainid Lidokaín (podávaný systémovo) Mexiletín Propafenon Chinidín	Neskúmali sa. Predpokladá sa, že INTELENCE bude znižovať koncentrácie týchto antiarytmík v plazme.	Je potrebná opatrnosť a odporúča sa podľa možnosti monitorovať terapeutickú koncentráciu antiarytmík, keď sa podávajú spolu s liekom INTELENCE.
ANTIBIOTIKÁ
Azitromycín	Neskúmal sa. Na základe toho, že azitromycín sa vylučuje žlčou, nepredpokladajú sa nijaké liekové interakcie medzi azitromycínom a liekom INTELENCE.	INTELENCE a azitromycín možno podávať bez úpravy dávkovania.

Klaritromycín 500 mg dvakrát denne	klaritromycín AUC ↓ 0,61 (0,53 - 0,69) Cmin ↓ 0,47 (0,38 - 0,57) Cmax ↓ 0,66 (0,57 - 0,77) 14-OH-klaritromycín AUC ↑ 1,21 (1,05 - 1,39) Cmin ↔ 1,05 (0,90 - 1,22) Cmax ↑ 1,33 (1,13 - 1,56) etravirin AUC ↑ 1,42 (1,34 - 1,50) Cmin ↑ 1,46 (1,36 - 1,58) Cmax ↑ 1,46 (1,38 - 1,56)	Etravirin znižoval expozíciu klaritromycínu, avšak koncentrácia aktívneho metabolitu, 14-OH-klaritromycínu, sa zvýšila. Vzhľadom na to, že 14-OH-klaritromycín znižoval aktivitu proti komplexu Mycobacterium avium (MAC), môže sa celková aktivita voči tomuto patogénu zmeniť; preto treba pri liečbe MAC zvážiť alternatívy klaritromycínu.
ANTIKOAGULANCIÁ
Warfarín	Neskúmal sa. Predpokladá sa, že INTELENCE bude zvyšovať koncentráciu warfarínu v plazme.	Odporúča sa monitorovať medzinárodný normalizovaný pomer (INR), keď sa warfarín podáva spolu s liekom INTELENCE.
ANTIKONVULZÍVA
Karbamazepín Fenobarbital Fenytoín	Neskúmali sa. Predpokladá sa, že karbamazepín, fenobarbital a fenytoín budú znižovať koncentráciu etravirinu v plazme.	Kombinácia sa neodporúča.
ANTIMYKOTIKÁ
Flukonazol 200 mg jedenkrát ráno	flukonazol AUC ↔ 0,94 (0,88 - 1,01) Cmin ↔ 0,91 (0,84 - 0,98) Cmax ↔ 0,92 (0,85 - 1,00) etravirín AUC ↑ 1,86 (1,73 - 2,00) Cmin ↑ 2,09 (1,90 - 2,31) Cmax ↑ 1,75 (1,60 - 1,91)	INTELENCE a flukonazol možno podávať bez úpravy dávkovania.
Itrakonazol Ketokonazol Posakonazol	Neskúmali sa. Posakonazol, silný inhibítor CYP3A4, môže zvyšovať plazmatickú koncentráciu etravirinu. Itrakonazol a ketokonazol sú silné inhibítory ako aj substráty CYP3A4. Súbežné systémové podávanie itrakonazolu alebo ketokonazolu a lieku INTELENCE môže zvyšovať plazmatickú koncentráciu etravirinu. Zároveň môže plazmatická koncentrácia itrakonazolu alebo ketokonazolu klesať vplyvom lieku INTELENCE.	INTELENCE a tieto antimykotiká možno podávať bez úpravy dávkovania.
Vorikonazol 200 mg dvakrát denne	vorikonazol AUC ↑ 1,14 (0,88 - 1,47) Cmin ↑ 1,23 (0,87 - 1,75) Cmax ↓ 0,95 (0,75 - 1,21) etravirín AUC ↑ 1,36 (1,25 - 1,47) Cmin ↑ 1,52 (1,41 - 1,64) Cmax ↑ 1,26 (1,16 - 1,38)	INTELENCE a vorikonazol možno podávať bez úpravy dávkovania.
ANTIMALARIKÁ

Artemeter/ lumefantrín 80/480 mg, 6 dávok v 0., 8., 24., 36., 48., a 60. hodine	artemeter AUC ↓ 0,62 (0,48-0,80) Cmin ↓ 0,82 (0,67-1,01) Cmax ↓ 0,72 (0,55-0,94) dihydroartemisinín AUC ↓ 0,85 (0,75-0,97) Cmin ↓ 0,83 (0,71-0,97) Cmax ↓ 0,84 (0,71-0,99) lumefantrín AUC ↓ 0,87 (0,77-0,98) Cmin ↔ 0,97 (0,83-1,15) Cmax ↔ 1,07 (0,94-1,23) etravirin AUC ↔ 1,10 (1,06-1,15) Cmin ↔ 1,08 (1,04-1,14) Cmax ↔ 1,11 (1,06-1,17)	Keď sa podáva INTELENCE a artemeter/lumefantrín, odporúča sa starostlivo monitorovať antimalarickú odpoveď, pretože významné zníženie expozície artemeteru a/alebo jeho aktívneho metabolitu, dihydroartemisinínu, môže viesť k zníženiu antimalarického účinku. Nie je potrebná úprava dávky lieku INTELENCE.
LIEČIVÁ PROTI MYKOBAKTÉRIÁM
Rifampicín Rifapentín	Neskúmali sa. Predpokladá sa, že rifampicín a rifapentín budú znižovať plazmatickú koncentráciu etravirinu. INTELENCE treba podávať v kombinácii s posilneným inhibítorom proteázy (PI). Rifampicín je kontraindikovaný v kombinácii s posilnenými PI.	Kombinácia sa neodporúča.
Rifabutín 300 mg jedenkrát denne	Ak sa pridáva posilnený inhibítor proteázy: Neuskutočnili sa žiadne štúdie interakcií. Na základe historických údajov možno očakávať pokles expozície etravirínu, zatiaľ čo expozícia rifabutínu a najmä 25-O-desacetyl-rifabutínu môže byť zvýšená. Ak sa nepridáva posilnený inhibítor proteázy (mimo odporúčaných indikácií pre etravirín): rifabutín AUC ↓ 0,83 (0,75 - 0,94) Cmin ↓ 0,76 (0,66 - 0,87) Cmax ↓ 0,90 (0,78 - 1,03) 25-O-desacetyl-rifabutín AUC ↓ 0,83 (0,74 - 0,92) Cmin ↓ 0,78 (0,70 - 0,87) Cmax ↓ 0,85 (0,72 - 1,00) etravirin AUC ↓ 0,63 (0,54 - 0,74) Cmin ↓ 0,65 (0,56 - 0,74) Cmax ↓ 0,63 (0,53 - 0,74)	INTELENCE v kombinácii s posilneným inhibítorom proteázy a rifabutínom treba podávať opatrne vzhľadom na riziko poklesu expozície etravirinu a na riziko zvýšenia expozícií rifabutínu a 25-O-desacetyl-rifabutínu. Odporúča sa starostlivo monitorovať virologickú odpoveď a nežiaduce účinky súvisiace s rifabutínom. Pre informácie o potrebe úpravy dávky rifabutínu sa pozrite, prosím, do informácií o lieku pridaného posilneného inhibítora proteázy.
BENZODIAZEPÍNY
Diazepam	Neskúmal sa. Predpokladá sa, že etravirin bude zvyšovať plazmatickú koncentráciu diazepamu.	Treba zvážiť alternatívy diazepamu.
KORTIKOSTEROIDY
Dexametazón (podávaný systémovo)	Neskúmal sa. Predpokladá sa, že dexametazón bude znižovať plazmatickú koncentráciu etravirinu.	Systémovo podávaný dexametazón treba používať opatrne alebo treba zvážiť alternatívy, zvlášť pri chronickom podávaní.
KONTRACEPTÍVA NA BÁZE ESTROGÉNOV

Etinylestradiol 0,035 mg jedenkrát denne Noretindrón 1 mg jedenkrát denne	etinylestradiol AUC ↑ 1,22 (1,13 - 1,31) Cmin ↔ 1,09 (1,01 - 1,18) Cmax ↑ 1,33 (1,21 - 1,46) noretindrón AUC ↔ 0,95 (0,90 - 0,99) Cmin ↓ 0,78 (0,68 - 0,90) Cmax ↔ 1,05 (0,98 - 1,12) etravirin AUC ↔a Cmin ↔a Cmax ↔a	Kontraceptíva na báze estrogénov a/alebo progesterónu v kombinácii s liekom INTELENCE sa môžu podávať bez úpravy dávkovania.
ANTIVIROTIKÁ PRIAMO ÚČINKUJÚCE PROTI VÍRUSU HEPATITÍDY C (HCV)
Ribavirín	Neskúmal sa, no nepredpokladá sa žiadna interakcia na základe vylučovania ribavirínu obličkami.	INTELENCE v kombinácii s ribavirínom možno podávať bez úpravy dávkovania.
Telaprevir 750 mg každých 8 hodín	telaprevir AUC ↓ 0,84 (0,71-0,98) Cmax ↓ 0,90 (0,79-1,02) Cmin ↓ 0,75 (0,61-0,92) etravirin AUC ↔ 0,94 (0,85-1,04) Cmax ↔ 0,93 (0,84-1,03) Cmin ↔ 0,97 (0,86-1,10)	Kombináciu lieku INTELENCE s telaprevirom možno podávať bez úpravy dávkovania.
RASTLINNÉ PRÍPRAVKY
Ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum)	Neskúmal sa. Predpokladá sa, že ľubovník bodkovaný bude znižovať plazmatickú koncentráciu etravirinu.	Kombinácia sa neodporúča.
INHIBÍTOR Y HMG-CoA REDUKTÁZY
Atorvastatín 40 mg jedenkrát denne	atorvastatín AUC ↓ 0,63 (0,58 - 0,68) Cmin NK Cmax ↑ 1,04 (0,84 - 1,30) 2-OH-atorvastatín AUC ↑ 1,27 (1,19 - 1,36) Cmin NK Cmax ↑ 1,76 (1,60 - 1,94) etravirin AUC ↔ 1,02 (0,97 - 1,07) Cmin ↔ 1,10 (1,02 - 1,19) Cmax ↔ 0,97 (0,93 - 1,02)	Kombináciu lieku INTELENCE s atorvastatínom možno podávať bez úpravy dávkovania, avšak je možné, že dávku atorvastatínu bude potrebné zmeniť v závislosti od klinickej odpovede.
Fluvastatín Lovastatín Pravastatín Rosuvastatín Simvastatín	Neskúmali sa. Neočakáva sa žiadna interakcia medzi pravastatínom a liekom INTELENCE. Lovastatín, rosuvastatín a simvastatín sú substráty CYP3A4 a súčasné podávanie s liekom INTELENCE môže viesť k poklesu plazmatickej koncentrácie inhibítora HMG Co-A reduktázy. Fluvastatín a rosuvastatín sa metabolizujú pomocou CYP2C9 a súčasné podávanie s liekom INTELENCE môže viesť k vzostupu plazmatickej koncentrácie inhibítora HMG Co-A reduktázy.	Môže byť potrebné upraviť dávkovanie týchto inhibítorov HMG Co-A reduktázy.
ANTAGONISTY H 2 -RECEPTORA
Ranitidín 150 mg dvakrát denne	etravirin AUC ↓ 0,86 (0,76 - 0,97) Cmin NK Cmax ↓ 0,94 (0,75 - 1,17)	INTELENCE možno podávať spolu s antagonistami H2-receptora bez úpravy dávkovania.
IMUNOSUPRESÍVA

Cyklosporín Sirolimus Takrolimus Neskúmali sa. Predpokladá sa, že etravirin bude znižovať plazmatickú koncentráciu cyklosporínu, sirolimu a takrolimu. Etravirin treba opatrne podávať súčasne so systémovými imunosupresívami, pretože plazmatická koncentrácia cyklosporínu, sirolimu a takrolimu sa môže zmeniť vplyvom lieku INTELENCE. NARKOTICK É ANALGETIKÁ Metadón jednotlivá dávka v rozpätí od 60 mg až 130 mg jedenkrát denne R ( - ) m e tadón AUC ↔ 1,06 (0,99 - 1,13) Cmin ↔ 1,10 (1,02 - 1,19) Cmax ↔ 1,02 (0,96 - 1,09) S(+)metadón AUC ↔ 0,89 (0,82 - 0,96) Cmin ↔ 0,89 (0,81 - 0,98) Cmax ↔ 0,89 (0,83 - 0,97) etravirin AUC ↔a Cmin ↔a Cmax ↔a Na základe klinického stavu pacienta neboli potrebné zmeny dávkovania metadónu počas súbežnej liečby liekom INTELENCE alebo po nej. INHIBÍTORY FOSFODIESTERÁZY TYPU 5 (PDE-5) Sildenafil 50 mg jednorazová dávka Tadalafil Vardenafil sildenafil AUC ↓ 0,43 (0,36 - 0,51) Cmin NK Cmax ↓ 0,55 (0,40 - 0,75) N-desmetyl-sildenafil AUC ↓ 0,59 (0,52 - 0,68) Cmin NK Cmax ↓ 0,75 (0,59 - 0,96) Súčasné podávanie inhibítorov PDE-5 s liekom INTELENCE si môže vyžadovať úpravu dávkovania inhibítora PDE-5, aby sa dosiahol požadovaný klinický účinok. INHIBÍTORY AGREGÁCIE KRVNÝCH DOŠTIČIEK Klopidogrel Údaje in vitro preukazujú, že etravirín má schopnosť inhibovať CYP2C19. Je preto možné, že etravirín môže inhibovať metabolizmus klopidogrelu na jeho aktívny metabolit takouto inhibíciou CYP2C19 in vivo. Klinická významnosť tejto interakcie sa nepreukázala. Preventívne sa odporúča vyhnúť sa súčasnému užívaniu etravirínu a klopidogrelu. INHIBÍTOR Y PROTÓNOVEJ PUMPY Omeprazol 40 mg jedenkrát denne etravirin AUC ↑ 1,41 (1,22 - 1,62) Cmin NK Cmax ↑ 1,17 (0,96 - 1,43) INTELENCE možno podávať s inhibítormi protónovej pumpy bez úpravy dávkovania. SELEKTÍVNE INHIBÍTORY SPÄTNÉHO VYCHYTÁVANIA SEROTONÍNU (SSRI) Paroxetín 20 mg jedenkrát denne paroxetín AUC ↔ 1,03 (0,90 - 1,18) Cmin ↓ 0,87 (0,75 - 1,02) Cmax ↔ 1,06 (0,95 - 1,20) etravirin AUC ↔ 1,01 (0,93 - 1,10) Cmin ↔ 1,07 (0,98 - 1,17) Cmax ↔ 1,05 (0,96 - 1,15) INTELENCE možno podávať s paroxetínom bez úpravy dávkovania.

a Porovnanie na základe kontroly anamnézy.
Poznámka: V interakčným štúdiách liek-liek sa použili rôzne liekové formy a/alebo dávkovania etravirinu, pričom sa zistili podobné expozície, a preto interakcie relevantné pre jednu liekovú formu sú relevantné aj pre iné.

Detiadospievajúci
Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Vo všeobecnosti platí, že na určenie bezpečnosti pre plod treba pri rozhodovaní o použití antiretrovirotík na liečbu infekcie HIV u gravidných žien a následne na zníženie rizika vertikálneho prenosu HIV na novorodenca, vziať do úvahy údaje o zvieratách ako aj klinické skúsenosti
s gravidnými ženami.

U gravidných samíc potkanov sa zistil prestup placentou, ale nie je známe, či INTELENCE prechádza cez placentárnu bariéru aj u gravidných žien. Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky na graviditu, embryonálny/fetálny vývoj, pôrod alebo postnatálny vývoj (pozri časť
5.3). Na základe údajov o zvieratách je riziko malformácií u ľudí málo pravdepodobné. Klinické údaje nevyvolávajú obavy o bezpečnosť, sú však veľmi obmedzené.

Laktácia
Nie je známe, či sa etravirin vylučuje do ľudského mlieka. Na zabránenie prenosu HIV sa vo všeobecnosti odporúča, aby matky infikované HIV za žiadnych okolností nedojčili svoje deti.

Fertilita
Nie sú k dispozícii žiadne údaje o účinku etravirinu na fertilitu u ľudí. Pri potkanoch liečba etravirinom nemala vplyv na párenie, ani na fertilitu (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

INTELENCE nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. U subjektov liečených liekom INTELENCE sa hlásil podobný počet nežiaducich reakcií na
liek, ako napríklad somnolencia a závrat, ako u placeba (pozri časť 4.8). Neexistuje dôkaz o tom, že by
INTELENCE mohol zmeniť pacientovu schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje, treba však brať zreteľ na profil nežiaducich reakcií lieku.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrnbezpečnostnéhoprofilu
Zhodnotenie bezpečnosti vychádza zo všetkých údajov od 1 203 pacientov III. fázy placebom kontrolovaných klinických štúdií DUET-1 a DUET-2. Ide o dospelých pacientov s infekciou HIV-1 so skúsenosťami s antiretrovírusovou liečbou, z ktorých 599 dostávalo INTELENCE (200 mg b.i.d.) (pozri časť 5.1). V týchto zlúčených údajoch z klinických štúdií bola priemerná expozícia pre pacientov v skupine s liekom INTELENCE 52,3 týždňov.

Najčastejšie hlásenými nežiaducimi účinkami (NÚ) lieku s intenzitou NÚ od najslabšej po najsilnejšiu (výskyt ≥ 10 % v skupine s liekom INTELENCE), ktoré sa vyskytli v III. fáze klinických štúdií, boli vyrážky (19,2 % v skupine s liekom INTELENCE verzus 10,9 % v skupine s placebom), hnačka
(18,0 % v skupine s liekom INTELENCE verzus 23,5 % v skupine s placebom), nauzea (14,9 %
v skupine s liekom INTELENCE verzus 12,7 % v skupine s placebom) a bolesť hlavy (10,9 %
v skupine s liekom INTELENCE verzus 12,7 % v skupine s placebom). Počet prípadov prerušenia liečby z dôvodu akejkoľvek nežiaducej reakcie predstavoval 7,2 % u pacientov dostávajúcich
INTELENCE a 5,6 % u pacientov dostávajúcich placebo. Najčastejším NÚ, ktorý si vynútil prerušenie
liečby, boli vyrážky (2,2 % v skupine s liekom INTELENCE verzus 0 % v skupine s placebom).

Vyrážky boli najčastejšie mierne alebo stredne závažné, spravidla makulárne až makulopapulárne alebo erytematózne, zväčša sa vyskytovali v 2. týždni liečby, málokedy po 4. týždni. Vo väčšine prípadov samovoľne ustupovali a vo všeobecnosti odznievali v priebehu 1 − 2 týždňov pri pokračujúcej liečbe (pozri časť 4.4). Ich výskyt bol v štúdiách DUET, v skupine s liekom INTELENCE, u žien vyšší než u mužov (vyrážka ≥ 2. stupňa bola hlásená u 9/60 [15,0 %] žien verzus
51/539 [9,5 %] mužov; prerušenie liečby kvôli vyrážke bolo hlásené u 3/60 [5,0 %] žien verzus 10/539
[1,9 %] mužov) (pozri časť 4.4). Nebol rozdiel medzi pohlaviami v závažnosti vyrážok ani v počte prípadov prerušenia liečby z dôvodu vyrážok. Klinické údaje sú obmedzené a zvýšené riziko vzniku kožnej reakcie u pacientov s anamnézou kožnej reakcie v súvislosti s NNRTI nemožno vylúčiť (pozri časť 4.4).

Tabuľkový súhrn nežiaducich reakcií
NÚ strednej intenzity alebo silnejšej (≥ 2. stupeň intenzity) hlásené u pacientov dostávajúcich
INTELENCE, sú zhrnuté v tabuľke 2 (základný režim – background regimen – je označený ako
„BR“). Abnormálne hodnoty získané z laboratórnych vyšetrení považované za NÚ sú spísané
v odseku pod tabuľkou 2. NÚ sú usporiadané podľa triedy orgánových systémov a frekvencie. V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky zoradené v poradí klesajúcej závažnosti.
Frekvencie sú definované ako veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10) a menej časté
(≥ 1/1 000 až < 1/100). Zriedkavé a veľmi zriedkavé NÚ nebolo možné zaznamenať z dôvodu počtu pacientov zahrnutých do štúdií DUET.

Tabuľka 2: Klinické štúdie DUET-1 a DUET-2
Trieda orgánových systémov	Kategória frekvencie	NÚ (INTELENCE + BR verzus placebo + BR)
Poruchy krvi a lymfatického systému	časté	trombocytopénia (1,3 % vs 1,5 %), anémia (4,0 % vs 3,8 %)
Poruchy imunitného systému	menej časté	syndróm reaktivácie imunitného systému (0,2 % vs 0,3 %), precitlivenosť na liek (0,8 % vs 1,2 %)
Poruchy metabolizmu a výživy	časté	diabetes mellitus (1,3 % vs 0,2 %), hyperglykémia (1,5 % vs 0,7 %), hypercholesterolémia (4,3 % vs 3,6 %), hypertriglyceridémia (6,3 % vs 4,3 %), hyperlipidémia (2,5 % vs 1,3 %)
	menej časté	anorexia (0,8 % vs 1,5 %), dyslipidémia (0,8 % vs 0,3 %)
Psychické poruchy	časté	úzkosť (1,7 % vs 2,6 %), nespavosť (2,7 % vs 2,8 %)
	menej časté	stav zmätenosti (0,2 % vs 0,2 %), dezorientácia (0,2 % vs 0,3 %), nočné mory (0,2 % vs 0,2 %), poruchy spánku (0,5 % vs 0,5 %), nervozita (0,2 % vs 0,3 %), neprirodzené sny (0,2 % vs 0,2 %)
Poruchy nervového systému	časté	periférna neuropatia (3,8 % vs 2,0 %), bolesti hlavy (3,0 % vs 4,5 %)
	menej časté	kŕče (0,5 % vs 0,7 %), synkopa (0,3 % vs 0,3 %), amnézia (0,3 % vs 0,5 %), tremor (0,2 % vs 0,3 %), ospalosť (0,7 % vs 0,5 %), parestézia (0,7 % vs 0,7 %), hypoestézia (0,5 % vs 0,2 %), hypersomnia (0,2 % vs 0 %), porucha pozornosti (0,2 % vs 0,2 %)
Poruchy oka	menej časté	rozmazané videnie (0,7 % vs 0 %)
Poruchy ucha a labyrintu	menej časté	vertigo (0,2 % vs 0,5 %)
Poruchy srdca a srdcovej činnosti	časté	infarkt myokardu (1,3 % vs 0,3 %)
	menej časté	fibrilácia predsiení (0,2 % vs 0,2 %), angina pectoris (0,5 % vs 0,3 %)
Poruchy ciev	časté	hypertenzia (3,2 % vs 2,5 %)
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastina	menej časté	bronchospazmus (0,2 % vs 0 %), námahové dyspnoe (0,5 % vs 0,5 %)
Poruchy gastrointestinálneho traktu	časté	gastroezofageálny reflux (1,8 % vs 1,0 %), hnačka (7,0 % vs 11,3 %), vracanie (2,8 % vs 2,8 %), nauzea (5,2 % vs 4,8 %), bolesti brucha (3,5 % vs 3,1 %), flatulencia (1,5 % vs 1,0 %), gastritída (1,5 % vs 1,0 %)
	menej časté	pankreatitída (0,7 % vs 0,3 %), hemateméza (0,2 % vs 0 %), stomatitída (0,2 % vs 0,2 %), zápcha (0,3 % vs 0,5 %), zväčšenie brucha (0,7 % vs 1,0 %), sucho v ústach (0,3 % vs 0 %), napínanie na vracanie (0,2 % vs 0 %)

Poruchy pečene a žlčových ciest	menej časté	hepatitída (0,2 % vs 0,3 %), steatóza pečene (0,3 % vs 0 %), cytolytická hepatitída (0,3 % vs 0 %), hepatomegália (0,5 % vs 0,2 %)
Poruchy kože a podkožného tkaniva	veľmi časté	vyrážky (10,0 % vs 3,5 %)
	časté	lipohypertrofia (1,0 % vs 0,3 %), nočné potenie (1,0 % vs 1,0 %)
	menej časté	opuch tváre (0,3 % vs 0 %), hyperhidróza (0,5 % vs 0,2 %), prurigo (0,7 % vs 0,5 %), suchosť kože (0,3 % vs 0,2 %)
Poruchy obličiek a močových ciest	časté	zlyhanie obličiek (2,7 % vs 2,0 %)
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov	menej časté	gynekomastia (0,2 % vs 0 %)
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	časté	únava (3,5 % vs 4,6 %)
	menej časté	spomalenosť (0,2 % vs 0 %)

Z iných klinických štúdií pribudli do zoznamu pozorovaných NÚ prinajmenšom strednej intenzity
tieto NÚ: lipodystrofia, angioneurotický edém, multiformný erytém a hemoragická cievna mozgová príhoda, pričom sa nikde nevyskytli vo väčšej miere ako u 0,5 % pacientov. Zriedkavo bol počas
klinického vývoja lieku INTELENCE hlásený Stevensov-Johnsonov syndróm (zriedkavo; < 0,1 %)
a toxická epidermálna nekrolýza (veľmi zriedkavo; < 0,01 %).

Abnormálne hodnoty výsledkov laboratórnych vyšetrení
Abnormálne hodnoty výsledkov klinických laboratórnych vyšetrení, ktoré sa objavili počas liečby (3. alebo 4. stupňa), ktoré sa považovali za NÚ a boli hlásené u ≥ 2 % pacientov v skupine liečenej liekom INTELENCE verzus v skupine s placebom, bolo zvýšenie amylázy (8,9 % vs 9,4 %), kreatinínu
(2,0 % vs 1,7 %), lipázy (3,4 % vs 2,6 %), celkového cholesterolu (8,1 % vs 5,3 %), lipoproteínu
s nízkou hustotou (LDL) (7,2 % vs 6,6 %), triglyceridov (9,2 % vs 5,8 %), glukózy (3,5 % vs 2,4 %), alanínaminotransferázy (ALT) (3,7 % vs 2,0 %), aspartátaminotransferázy (AST) (3,2 % vs 2,0 %)
a zníženie počtu neutrofilov (5,0 % vs 7,4 %) a počtu bielych krviniek (2,0 % vs 4,3 %).

Opisvybranýchnežiaducichreakcií
Lipodystrofia
Kombinovaná antiretrovírusová liečba sa u pacientov s infekciou HIV spája s redistribúciou telesného tuku (lipodystrofiou), vrátane vymiznutia periférneho a tvárového podkožného tuku, nahromadenia intraabdominálneho a viscerálneho tuku, hypertrofie prsníkov a nahromadenia tuku na zadnej strane krku (byvolí hrb) (pozri časť 4.4).

Syndróm reaktivácie imunitného systému
U pacientov s infekciou HIV so závažným deficitom imunity v čase začatia kombinovanej antiretrovírusovej liečby môže vzniknúť zápalová reakcia na asymptomatické alebo reziduálne
oportúnne infekcie (syndróm reaktivácie imunitného systému) (pozri časť 4.4).

Osteonekróza
Boli hlásené prípady osteonekrózy, najmä u pacientov so zvyčajne potvrdenými rizikovými faktormi, pokročilým ochorením HIV alebo dlhodobou expozíciou voči kombinovanej antiretrovírusovej liečbe.
Frekvencia výskytu osteonekrózy nie je známa (pozri časť 4.4).

Detiadospievajúci(od6do18rokov)
Posúdenie bezpečnosti u detí a dospievajúcich vychádza zo 48-týždňovej analýzy štúdie II. fázy
PIANO s jedným ramenom, v ktorej 101 detí a dospievajúcich s infekciou HIV-1, vo veku od 6 do 18 rokov, s hmotnosťou najmenej 16 kg a s predchádzajúcou intenzívnou antiretrovírusovou liečbou, dostávalo INTELENCE v kombinácii s inými antiretrovírusovými látkami (pozri časť 5.1). Frekvencia, typ a závažnosť nežiaducich reakcií na liek u detí a dospievajúcich boli porovnateľné
s tými pozorovanými u dospelých. Vyrážka bola častejšie hlásená u dievčat ako u chlapcov (vyrážka
≥ 2. stupňa bola hlásená u 13/64 [20,3 %] žien verzus 2/37 [5,4 %] mužov; prerušenie liečby kvôli

vyrážke bolo hlásené u 4/64 [6,3 %] žien verzus 0/37 [0 %] mužov) (pozri časť 4.4). Vyrážka bola najčastejšie mierna až stredne závažná, makulárneho/papulárneho typu a vyskytovala sa v druhom týždni liečby. Vyrážka zväčša samovoľne ustúpila a vo všeobecnosti odoznievala v priebehu 1 týždňa pri pokračujúcej liečbe.

Osobitnéskupinypacientov
Pacienti súčasne infikovaní vírusom hepatitídy B a/alebo hepatitídy C
V zlúčenej analýze klinických štúdií DUET-1 a DUET-2 sa zaznamenala tendencia vyššieho výskytu hepatálnych zmien u jedincov súčasne infikovaných vírusom hepatitídy B a/alebo C a liečených
liekom INTELENCE v porovnaní s infikovanými jedincami v skupine s placebom. INTELENCE treba
podávať týmto pacientom opatrne (pozri aj časti 4.4 a 5.2).

NežiaducereakcienaliekzistenépočaspostmarketingovýchskúsenostísliekomINTELENCE Počas užívania lieku INTELENCE boli hlásené hypersenzitívne reakcie, vrátane DRESS. Tieto hypersenzitívne reakcie charakterizovala vyrážka, horúčka a niekedy poškodenie orgánov (vrátane, ale nielen, závažných vyrážok alebo vyrážok sprevádzaných horúčkou, celkovou nevoľnosťou, únavou, bolesťou svalov alebo kĺbov, pľuzgiermi, orálnymi léziami, konjunktivitídou, hepatitídou a eozinofíliou) (pozri časť 4.4).

4.9 Predávkovanie

K dispozícii nie sú žiadne údaje o symptomatickom predávkovaní liekom INTELENCE, ale je možné, že najčastejšie nežiaduce reakcie na liek INTELENCE, t.j. vyrážka, diarea, nauzea a bolesť hlavy, by boli najčastejšie zaznamenané príznaky. Neexistuje špecifické antidotum pri predávkovaní liekom INTELENCE. Liečba predávkovania pozostáva zo všeobecných podporných opatrení, vrátane sledovania vitálnych znakov a pozorovania klinického stavu pacienta. Ak si to situácia vyžaduje, odstránenie nevstrebaného liečiva treba dosiahnuť vyvolaním vracania alebo výplachom žalúdka. Na pomoc pri odstraňovaní nevstrebaného liečiva je možné podať aj aktívne uhlie. Vzhľadom na to, že etravirin sa vo vysokej miere viaže na bielkoviny, nie je pravdepodobné, že by pomocou dialýzy bolo možné odstrániť významné množstvo liečiva z krvi.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotiká na systémové použitie, nenukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy, ATC kód: J05AG04.

Spôsobúčinku
Etravirin je NNRTI vírusu ľudskej imunodeficiencie typu 1 (HIV-1). Priamo sa viaže na reverznú transkriptázu (RT) a blokuje aktivitu DNA polymerázy závislej od RNA a DNA tým, že spôsobuje disrupciu katalytického miesta enzýmu.

Antivírusováaktivitain vitro
Etravirin vykazuje aktivitu proti divokému typu HIV-1 v líniách T-buniek a primárnych bunkách so strednými hodnotami EC50 v rozmedzí 0,9 až 5,5 nM. Etravirin potvrdzuje svoju aktivitu voči skupine M vírusu HIV-1 (podtypy A, B, C, D, E, F a G) a voči skupine O vírusu HIV-1 na primárnych izolátoch s hodnotami EC50 v rozmedzí od 0,3 do 1,7 nM a od 11,5 do 21,7 nM v danom poradí. Aj keď etravirin vykazuje in vitro aktivitu proti divokému typu vírusu HIV-2 so strednými hodnotami
EC50 v rozmedzí 5,7 až 7,2 µM, liečba infekcie HIV-2 etravirinom sa neodporúča v prípade nedostatku klinických údajov. Etravirin si zachováva aktivitu voči vírusovým kmeňom HIV-1 rezistentným na nukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy a/alebo inhibítory proteázy. Okrem toho vykazuje násobnú zmenu (fold change, FC) v EC50 ≤ 3 proti 60 % zo 6 171 klinických izolátov rezistentných na NNRTI.

Rezistencia

Účinnosť etravirinu vo vzťahu k rezistencii NNRTI na začiatku liečby sa analyzovala hlavne
s etravirinom v kombinácii s darunovirom/ritonavirom (DUET-1 a DUET-2). Posilnené proteázové inhibítory, ako darunavir/ritonavir, preukazujú vyššiu bariéru voči rezistencii v porovnaní s inými triedami antiretrovírusových liekov. Hraničná hodnota pre zníženú účinnosť s etravirinom
(> 2 mutácie súvisiace s etravirinom na začiatku liečby, pozri časť venovanú klinickým výsledkom) sa vyskytne, keď sa etravirin podáva v kombinácii s posilneným proteázovým inhibítorom. Táto hraničná
hodnota sa môže znížiť pri antiretrovírusovej liečbe nezahŕňajúcej kombináciu s posilneným
proteázovým inhibítorom.

V klinických štúdiách DUET-1 a DUET-2 v III. fáze sa vyvinuli najčastejšie tieto mutácie u pacientov, ktorí virologicky zlyhali pri liečbe obsahujúcej liek INTELENCE: V108I, V179F, V179I, Y181C
a Y181I − zvyčajne sa objavili na pozadí iných mnohonásobných mutácií spojených s rezistenciou na
NNRTI (resistance-associated mutations, RAMs). Vo všetkých ostatných klinických štúdiách vykonaných s liekom INTELENCE u pacientov s infekciou HIV-1 sa najčastejšie vyskytli tieto
mutácie: L100I, E138G, V179F, V179I, Y181C a H221Y.

Skríženárezistencia
Neodporúča sa liečiť efavirenzom a/alebo nevirapinom tých pacientov, ktorí virologicky zlyhali pri liečebnom režime s etravirinom.

Klinickéúčinnosťabezpečnosť
Dospelí pacienti s predchádzajúcou liečbou
Pivotné štúdie
Dôkaz účinnosti lieku INTELENCE vychádza z údajov dvoch klinických štúdií DUET-1 a DUET-2 v III. fáze zhromaždených v priebehu 48 týždňov. Tieto štúdie boli identické svojím usporiadaním a podobná účinnosť lieku INTELENCE sa pozorovala v každej z nich. Nižšie uvedené výsledky sú zlúčené údaje z týchto dvoch štúdií.

Charakteristika klinickej štúdie
- Usporiadanie: randomizovaná (1:1), dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná.
- Liečba: INTELENCE vs. placebo, ako doplnok k základnému režimu vrátane darunaviru/ritonaviru (DRV/rtv), N(t)RTI podľa výberu skúšajúceho a voliteľný enfuvirtid (ENF).
- Hlavné kritériá pre zaradenie do štúdie:
· HIV-1 plazmatická vírusová záťaž > 5 000 HIV-1 RNA kópií/ml pri skríningu
· 1 alebo viac mutácií spojených s rezistenciou na NNRTI (RAMs) pri skríningu alebo z predchádzajúcej analýzy genotypu (t. j. „archived resistance“)
· 3 alebo viac primárnych mutácií PI pri skríningu
· na stabilnom antiretrovírusovom režime najmenej 8 týždňov.
- Stratifikácia: Randomizácia bola stratifikovaná plánovaným použitím ENF v BR, predchádzajúcim použitím darunaviru a skríningovou vírusovou záťažou.
- Virologická odpoveď bola definovaná ako dosiahnutie potvrdenej nedetegovateľnej vírusovej záťaže (< 50 HIV-1 RNA kópií/ml).

Súhrn výsledkov účinnosti

Tabuľka 3: Zlúčené údaje z klinických štúdií DUET-1 a DUET-2 po 48 týždňoch
	INTELENCE + BR N = 599	Placebo + BR N = 604	Rozdiel medzi liečbami (95 % CI)
Východiskové charakteristiky
Priemerná plazma HIV-1 RNA	4,8 log10 kópií/ml	4,8 log10 kópií/ml
Medián počtu buniek CD4	99 x 106 buniek/l	109 x 106 buniek/l
Výsledky

Potvrdená nedetegovateľná vírusová záťaž (< 50 HIV-1 RNA kópií/ml)a n (%) Spolu De novo ENF Nie de novo ENF 363 (60,6 %) 109 (71,2 %) 254 (57,0 %) 240 (39,7 %) 93 (58,5 %) 147 (33,0 %) 20,9 %' (15,3 %; 26,4 %)d 12,8 % (2,3 %; 23,2 %)f 23,9 % (17,6 %; 30,3 %)f < 400 HIV-1 RNA kópií/mla n (%) 428 (71,5 %) 286 (47,4 %) 24,1 % (18,7 %; 29,5 %)d HIV-1 RNA log10 priemerná zmena oproti východiskovej hodnote (log10 kópií/ml)b -2,25 -1,49 -0,6 (-0,8; -0,5)c priemerná zmena počtu buniek CD4 oproti východiskovej hodnote (x 106/l)b +98,2 +72,9 24,4 c (10,4; 38,5) Akékoľvek ochorenie definujúce AIDS a/alebo smrť n (%) 35 (5,8 %) 59 (9,8 %) -3,9 % (-6,9 %; -0,9 %)e

a Imputácie podľa algoritmu TLOVR (TLOVR = Time to Loss of Virologic Response, čas do straty virologickej odpovede).
b Pacienti, ktorí neukončili liečbu, sa počítajú ako zlyhanie (non-completer = failure, imputácia NC = F).
c Rozdiel medzi liečbami je vypočítaný z priemerov najmenších štvorcov na základe modelu ANCOVA, vrátane stratifikačných faktorov. P-hodnota < 0,0001 pre priemerný pokles HIV-1 RNA; P-hodnota = 0,0006 pre priemernú
zmenu počtu buniek CD4.
d Interval spoľahlivosti blízky pozorovanému rozdielu frekvencií odpovedí; P-hodnota < 0,0001 založená na modeli logistickej regresie, vrátane stratifikačných faktorov.
e Interval spoľahlivosti blízky pozorovanému rozdielu frekvencií odpovedí; P-hodnota = 0,0408.
f Interval spoľahlivosti blízky pozorovanému rozdielu frekvencií odpovedí; P-hodnota založená na kontrole testom
CMH pre stratifikačné faktory = 0,0199 pre de novo, a < 0,0001 pre nie de novo.

Keďže dochádzalo k významnému interakčnému účinku medzi liečbou a ENF, primárna analýza sa
vykonala pre 2 strata (vrstvy) ENF (pacienti opakovane dostávajúci alebo nedostávajúci ENF verzus pacienti dostávajúci ENF de novo). Zlúčené údaje z klinických štúdií DUET-1 a DUET-2 po
48 týždňoch preukázali superioritu skupiny s liekom INTELENCE nad skupinou s placebom nezávisle
od toho, či sa ENF používal de novo (p = 0,0199) alebo nie (p < 0,0001). Výsledky tejto analýzy
(údaje po 48 týždňoch) podľa vrstiev ENF sú uvedené v tabuľke 3.

Výrazne menej pacientov v skupine s liekom INTELENCE dosiahlo klinický endpoint (ochorenie definované ochorením AIDS a/alebo úmrtie) v porovnaní so skupinou s placebom (p = 0,0408).

Analýza virologickej odpovede podskupiny (definovaná ako vírusová záťaž < 50 HIV-1 RNA kópií/ml) v 48. týždni podľa východiskovej vírusovej záťaže a východiskového počtu buniek CD4 (spoločné údaje zo štúdie DUET) je zdokumentovaná v tabuľke 4.

Tabuľka 4: Zlúčené údaje z klinických štúdií DUET-1 a DUET-2
Podskupiny	Pomer jedincov s HIV-1 RNA < 50 kópií/ml v 48. týždni
	INTELENCE + BR N = 599	Placebo + BR N = 604
Východisková hodnota hladiny HIV- 1 RNA < 30 000 kópií/ml ≥ 30 000 a < 100 000 kópií/ml ≥ 100 000 kópií/ml	75,8 % 61,2 % 49,1 %	55,7 % 38,5 % 28,1 %

Východiskový počet buniek CD4 (x 106/l)
< 50
≥ 50 a < 200
≥ 200 a < 350
≥ 350




45,1 %
65,4 %
73,9 %
72,4 %




21,5 %
47,6 %
52,0 %
50,8 %

Poznámka: Imputácie podľa algoritmu TLOVR (TLOVR = čas do straty virologickej odpovede).

Východiskový genotyp alebo fenotyp a virologický výsledok – analýzy
V klinických štúdiách DUET-1 a DUET-2 bola prítomnosť na začiatku liečby troch alebo viacerých
z nasledujúcich mutácií: V90I, A98G, L100I, K101E, K101P, V106I, V179D, V179F, Y181C, Y181I, Y181V, G190A a G190S (INTELENCE RAMs) spojená so znížením virologickej odpovede na liek
INTELENCE (pozri tabuľku 5). Tieto jednotlivé mutácie sa vyskytli v prítomnosti iných
NNRTI RAMs (mutácií spojených s rezistenciou na NNRTI). V179F sa nevyskytol bez prítomnosti
Y181C ani raz.

Závery týkajúce sa relevantnosti jednotlivých mutácií alebo mutačných vzorov podliehajú zmenám vďaka dopĺňaným údajom, a preto sa odporúča zakaždým vziať do úvahy súčasné interpretačné systémy s analýzou výsledkov testov na rezistenciu.

Tabuľka 5: Pomer jedincov s hladinou < 50 HIV-1 RNA kópií/ml v 48. týždni k východiskovému počtu INTELENCE RAMs pri vyradenej populácii s nevírusovým zlyhaním v zlúčených údajoch štúdií DUET-1 a DUET-2
Počet východiskových INTELENCE RAM*	Skupiny s etravirinom N = 549
	opakovane používaný/nepoužívaný ENF	De novo ENF
Celý rozsah	63,3 % (254/401)	78,4 % (109/139)
0	74,1 % (117/158)	91,3 % (42/46)
1	61,3 % (73/119)	80,4 % (41/51)
2	64,1 % (41/64)	66,7 % (18/27)
≥ 3	38,3 % (23/60)	53,3 % (8/15)
	Skupiny s placebom N = 569
Celý rozsah	37,1 % (147/396)	64,1 % (93/145)

*  INTELENCE RAM = V90I, A98G, L100I, K101E/P, V106I, V179D/F, Y181C/I/V, G190A/S
Poznámka: Všetci pacienti v klinických štúdiách DUET dostávali základný režim pozostávajúci z darunaviru/rtv, NRTI
podľa výberu skúšajúceho a voliteľný enfuvirtid.

Prítomnosť samotnej mutácie K103N, ktorá bola dominujúca mutácia NNRTI v štúdiách
DUET-1 a DUET-2 na začiatku liečby, nebola identifikovaná ako mutácia spojená s rezistenciou na
INTELENCE. Okrem toho, prítomnosť tejto samotnej mutácie neovplyvnila odpoveď v skupine
s liekom INTELENCE. Ďalšie údaje sú potrebné na vyvodenie vplyvu K103N, v prípade, ak táto mutácia súvisí s ďalšími NNRTI mutáciami.

Údaje zo štúdií DUET naznačujú, že východisková násobná zmena (fold change, FC) pri EC50 voči etravirinu bola predikčným faktorom virologického výsledku, s postupne slabnúcou odpoveďou pozorovanou nad hodnotou FC 3 a FC 13.
Podskupiny FC tvoria vybrané populácie pacientov v štúdiách DUET-1 a DUET-2 a nie sú chápané ako reprezentatívne konečné hraničné hodnoty klinickej citlivosti na INTELENCE.

Prieskum a porovnanie liečby inhibítorom proteázy u pacientov predtým neliečených inhibítorom proteázy (klinická skúška TMC125-C227)
TMC125-C227 bola prieskumná, randomizovaná, aktívne kontrolovaná, otvorená klinická skúška, v ktorej sa skúmala účinnosť a bezpečnosť lieku INTELENCE v liečebnom režime, ktorý nie je
schválený v súčasnej indikácii. V štúdii TMC125-C227 sa INTELENCE (N = 59) podával spolu

s 2 NRTI podľa výberu skúšajúceho (t. j. bez ritonavirom posilneného PI) a porovnával sa
s kombináciou PI a 2 NRTI podľa výberu skúšajúceho (N = 57). Populáciu pacientov v tejto štúdii tvorili osoby predtým neliečené PI a osoby so skúsenosťami s liečbou NNRTI s dôkazom rezistencie voči NNRTI.

V 12. týždni bola virologická odpoveď väčšia v kontrolnej skupine PI (-2,2 log10 kópií/ml oproti východiskovej hodnote; n = 53) v porovnaní so skupinou s liekom INTELENCE (-1,4 log10 kópií/ml oproti východiskovej hodnote; n = 40). Tento rozdiel medzi skupinami dvoch druhov liečby bol štatisticky významný.

Vychádzajúc z výsledkov týchto klinických skúšok sa INTELENCE neodporúča podávať
v kombinácii s N(t)RTI iba tým pacientom, ktorí virologicky zlyhali pri liečebnom režime s NNRTI
a režime zahŕňajúcom N(t)RTI.

Detiadospievajúci
Deti a dospievajúci (od 6 do 18 rokov) s predchádzajúcou liečbou
PIANO je štúdia II. fázy s jedným ramenom, hodnotiaca farmakokinetiku, bezpečnosť,
tolerovateľnosť a účinnosť lieku INTELENCE u 101 detí a dospievajúcich s infekciou HIV-1, vo veku od 6 do 18 rokov, s hmotnosťou najmenej 16 kg a s predchádzajúcou intenzívnou antiretrovírusovou
liečbou. Do štúdie boli zaradení pacienti na stabilnom, ale virilogicky zlyhávajúcom
antiretrovírusovom liečebnom režime, s potvrdenou plazmatickou vírusovou záťažou ≥ 500 kópií/ml
HIV-1 RNA. Pri skíningu sa vyžadovala citlivosť vírusu na INTELENCE.

Medián východiskovej plazmatickej HIV-1 RNA bol 3,9 log10 kópií/ml a medián východiskového počtu buniek CD4 bol 385 x 106 buniek/l.

Tabuľka 6: Virologické odpovede (ITT - TLOVR), zmena oproti východiskovej vírusovej záťaži log10 (NC = F) a zmena oproti východiskovému % podielu a počtu buniek CD4 (NC = F) v 24. týždni v TMC125-C213 a v zlúčených štúdiách DUET
Štúdia Vek pri skríningu Liečená skupina	TMC125-C213 6 až < 12 rokov ETR N=41	TMC125-C213 12 až < 18 rokov ETR N=60	TMC125-C213 6 až < 18 rokov ETR N=101	Zlúčené štúdie DUET ≥ 18 rokov ETR N=599
Virologické parametre
Vírusová záťaž < 50 kópií/ml v 24. týždni, n (%)	24 (58,5)	28 (46,7)	52 (51,5)	363 (60,6)
Vírusová záťaž < 400 kópií/ml v 24. týždni, n (%)	28 (68,3)	38 (63,3)	66 (65,3)	445 (74,3)
≥ 1 log10 pokles oproti východiskovej hodnote v 24. týždni, n (%)	26 (63,4)	38 (63,3)	64 (63,4)	475 (79,3)
Zmena oproti východiskovej hodnote log10 vírusovej záťaže (kópie/ml) v 24. týždni, priemer (SE) a medián (rozsah)	-1,62 (0,21) -1,68 (-4,3; 0,9)	-1,44 (0,17) -1,68 (-4,0; 0,7)	-1,51 (0,13) -1,68 (-4,3; 0,9)	-2,37 (0,05) -2,78 (-4,6; 1,4)
Imunologické parametre
Zmena oproti východiskovému počtu buniek CD4 (x 106 buniek/l), priemer (SE) a medián (rozsah)	125 (33,0) 124 (-410; 718)	104 (17,5) 81 (-243; 472)	112 (16,9) 108 (-410; 718)	83,5 (3,64) 77,5 (-331; 517)
Zmena oproti východiskovému podielu CD4, medián (rozsah)	4 % (-9; 20)	3 % (-4; 14)	4 % (-9; 20)	3 % (-7; 23)

N = počet pacientov s údajmi; n = počet pozorovaní.


V 48. týždni, 53,5 % zo všetkých detí a dospievajúcich malo potvrdenú nedetekovateľnú vírusovú
záťaž < 50 HIV-1 RNA kópií/ml podľa algoritmu TLOVR. Podiel detí a dospievajúcich s

< 400 HIV-1 RNA kópií/ml bol 63,4 %. Priemerná zmena v plazmatickej HIV-1 RNA od východiskovej hodnoty do 48. týždňa bol -1,53 log10 kópií/ml a priemerný nárast počtu buniek CD4 oproti východiskovej hodnote bol 156 x 106 buniek/l.

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií pre INTELENCE
v jednej alebo vo viacerých vekových podskupinách detí a dospievajúcich pri infekcii vírusom ľudskej imunodeficiencie, v súlade so schváleným výskumným pediatrickým plánom (PIP) pre schválenú indikáciu (pre informácie o použití u detí a dospievajúcich, pozri časť 4.2).

Tento liek bol registrovaný s podmienkou.
To znamená, že sa očakávajú ďalšie dôkazy o prínosoch tohto lieku.
Európska agentúra pre lieky najmenej raz ročne posúdi nové informácie o lieku a tento súhrn charakteristických vlastností podľa potreby aktualizuje.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické vlastnosti etravirinu sa hodnotili u dospelých zdravých jedincov a u dospelých
a pediatrických pacientov s infekciou HIV-1 so skúsenosťami s liečbou. Expozícia voči etravirinu bola nižšia (35 – 50 %) u pacientov s infekciou HIV-1 než u zdravých jedincov.

Tabuľka 7: Odhady populačnej farmakokinetiky etravirinu 200 mg b.i.d. u dospelých pacientov s infekciou HIV-1 (integrované údaje zo štúdií III. fázy v 48. týždni)*
Parameter	Etravirin 200 mg b.i.d. N = 575
AUC12h (ng•h/ml)
Geometrický priemer ± štandardná odchýlka	4 522 ± 4 710
Medián (rozpätie)	4 380 (458 – 59 084)
C0h (ng/ml)
Geometrický priemer ± štandardná odchýlka	297 ± 391
Medián (rozpätie)	298 (2 – 4 852)

*  Všetci pacienti s infekciou HIV-1 zaradení do klinických štúdií III. fázy dostali darunavir/ritonavir 600/100 mg b.i.d. ako súčasť svojho základného režimu. Z dôvodu súčasného podávania lieku INTELENCE s darunavirom/ritonavirom
odhady farmakokinetického parametra uvedené v tabuľke predstavujú zníženie farmakokinetických parametrov
etravirinu.
Poznámka: Medián viazania proteínov prispôsobený EC50 pre bunky MT4 infikované HIV-1/IIIB in vitro = 4 ng/ml.

Absorpcia
Intravenózna lieková forma etravirinu nie je k dispozícii, to znamená, že jeho absolútna biologická dostupnosť nie je známa. Po perorálnom podaní s jedlom sa maximálna plazmatická koncentrácia
etravirinu zvyčajne dosahuje do 4 hodín.
U zdravých jedincov absorpciu etravirinu neovplyvňuje súčasné podávanie perorálneho ranitidinu ani omeprazolu, liečiv, o ktorých je známe, že zvyšujú žalúdočné pH.

Vplyvpotravynaabsorpciu
Systémová expozícia (AUC) etravirinu sa znížila asi o 50 %, keď sa INTELENCE podával nalačno v porovnaní s jeho užívaním po jedle. Z tohto dôvodu treba INTELENCE užívať po jedle.

Distribúcia
Etravirin sa približne v 99,9 % viaže na bielkoviny plazmy, predovšetkým na albumín (99,6 %)
a α1-kyslý glykoproteín (97,66 % − 99,02 %) v podmienkach in vitro. Distribúcia etravirinu do iných kompartmentov než plazma (napr. do mozgovomiechového moku, sekrétov genitálneho traktu) sa
u ľudí nehodnotila.

Biotransformácia
In vitro experimenty využívajúce mikrozómy pečene človeka (human liver microsomes, HLM)
naznačujú, že etravirin podlieha najmä oxidatívnemu metabolizmu prostredníctvom systému CYP450

(CYP3A) pečeňového cytochrómu a v menšej miere prostredníctvom CYP2C, po čom nasleduje glukuronidácia.

Eliminácia
Po podaní dávky etravirinu označenej rádioaktívnym 14C sa 93,7 % 14C-etravirinu zachytilo v stolici a 1,2 % 14C-etravirinu v moči. Nezmenený etravirin predstavoval 81,2 % až 86,4 % z podanej dávky
v stolici, je to pravdepodobne neabsorbované liečivo. Nezmenený etravirin sa nezistil v moči.
Terminálny polčas eliminácie etravirinu bol približne 30 − 40 hodín.

Osobitnéskupinypopulácie
Deti a dospievajúci (od 6 do 18 rokov)
Farmakokinetika etravirínu u 101 detí a dospievajúcich s infekciou HIV-1 vo veku od 6 do 18
rokov, s hmotnosťou najmenej 16 kg a s predchádzajúcou intenzívnou antiretrovírusovou liečbou potvrdila, že podávanie dávok odvodených od hmotnosti malo za následok expozíciu etravirinu
porovnateľnú s expozíciou u dospelých dostávajúcich INTELENCE 200 mg b.i.d. (pozri časti 4.2 a
5.2), keď sa podávala dávka zodpovedajúca 5,2 mg/kg b.i.d. Odhady populačnej farmakokinetiky pre
AUC12h a C0h etravirinu sú zhrnuté v tabuľke nižšie.

Tabuľka 8: Odhady populačnej farmakokinetiky pre etravirin (kombinácia všetkých dávok) u detí a dospievajúcich s infekciou HIV-1 od 6 do 18 rokov s predchádzajúcou intenzívnou liečbou (analýza 48. týždňa štúdie PIANO)
Parameter	N = 101
AUC12h (ng•h/ml)
Geometrický priemer ± štandardná odchýlka	3 729 ± 4 305
Medián (rozpätie)	4 560 (62 – 28 865)
C0h (ng/ml)
Geometrický priemer ± štandardná odchýlka	205 ± 342
Medián (rozpätie)	287 (2 – 2 276)

Deti a dospievajúci (mladší ako 6 rokov)
Farmakokinetika etravirinu u detských pacientov mladších ako 6 rokov sa práve skúma. Zatiaľ nie je dostatok údajov na to, aby bolo možné odporučiť dávkovanie u detí a dospievajúcich mladších ako 6
rokov alebo s hmotnosťou menej ako 16 kg (pozri časť 4.2).

Starší pacienti
Pri analýze farmakokinetiky v rôznych populáciách pacientov s infekciou HIV sa zistilo, že farmakokinetika etravirinu sa výrazne neodlišuje v hodnotenom vekovom rozpätí (18 až 77 rokov),
pričom 6 osôb bolo vo veku 65 rokov alebo starších (pozri časti 4.2 a 4.4).

Pohlavie
Nepozoroval sa žiaden významný rozdiel vo farmakokinetike medzi mužmi a ženami. Do štúdií bol zaradený malý počet žien.

Rasa
Analýza farmakokinetiky etravirinu v rôznych populáciách pacientov s infekciou HIV poukazuje na to, že nie je zjavný rozdiel v expozícii etravirinu medzi belochmi, hispánskym obyvateľstvom
a černochmi. Pri iných rasách sa farmakokinetika dostatočne nehodnotila.

Porucha funkcie pečene
Etravirin sa primárne metabolizuje a eliminuje pečeňou. V štúdii porovnávajúcej 8 pacientov
s miernou poruchou funkcie pečene (trieda A podľa Childa-Pugha) voči 8 „rovnocenným“ kontrolám, ako aj 8 pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie pečene (trieda B podľa Childa-Pugha) voči
8 „rovnocenným“ kontrolám sa farmakokinetická dispozícia etravirinu po jeho opakovanom podávaní
nezmenila u pacientov s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie pečene. Na druhej strane však neboli stanovené neviazané koncentrácie. Je možné predpokladať zvýšenú neviazanú expozíciu. Úprava dávkovania sa nenavrhuje, avšak odporúča sa opatrnosť u pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie pečene. INTELENCE sa neskúmal u pacientov so závažnou poruchou funkcie

pečene (trieda C podľa Childa-Pugha), a preto sa jeho použitie u týchto pacientov neodporúča (pozri časti 4.2 a 4.4).

Súčasná infekcia vírusom hepatitídy B alebo hepatitídy C
Pri analýze farmakokinetiky v rôznych populáciách pacientov sa v štúdiách DUET-1 a DUET-2 zistil znížený klírens (čo potenciálne môže viesť k zvýšenej expozícii a zmene bezpečnostného profilu)
lieku INTELENCE u pacientov s infekciou HIV-1 a súčasne infikovaných vírusom hepatitídy B
a/alebo hepatitídy C. Vzhľadom na to, že sú k dispozícii iba obmedzené údaje o pacientoch súčasne infikovaných vírusom hepatitídy B a/alebo C, je potrebné venovať zvýšenú pozornosť liečbe, ak sa
INTELENCE podáva týmto pacientom (pozri časti 4.4 a 4.8).

Porucha funkcie obličiek
Farmakokinetika etravirinu sa neskúmala u pacientov s obličkovou nedostatočnosťou. Výsledky štúdie látkovej bilancie (zachovania hmotnosti) s rádioaktívne značeným 14C-etravirinom ukázali, že < 1,2 % podanej dávky etravirinu sa vylúči močom. V moči sa nezistilo liečivo v nezmenenej forme, takže sa predpokladá, že vplyv poruchy funkcie obličiek na vylučovanie etravirinu je minimálny. Keďže etravirin sa vo vysokej miere viaže na bielkoviny plazmy, nie je pravdepodobné, že by sa pomocou hemodialýzy alebo peritoneálnej dialýzy mohlo odstrániť významnejšie množstvo liečiva z krvi (pozri časť 4.2).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Toxikologické štúdie na zvieratách sa s etravirinom uskutočnili na myšiach, potkanoch, králikoch a psoch. Identifikovanými kľúčovými cieľovými orgánmi pri myšiach boli pečeň a koagulačný systém. Hemoragická kardiomyopatia sa pozorovala len pri samcoch myší a považovala sa za sekundárnu k závažnej koagulopatii sprostredkovanej dráhou vitamínu K. Pri potkanoch identifikovanými kľúčovými cieľovými orgánmi boli pečeň, štítna žľaza a koagulačný systém. Expozícia u myší sa rovnala expozícii u ľudí, kým u potkanov bola pod hranicou klinickej expozície pri odporučenom dávkovaní. Pri psoch sa pozorovali zmeny v pečeni a žlčníku pri expozíciách približne 8-násobne vyšších než je expozícia u ľudí pozorovaná pri odporučenom dávkovaní
(200 mg b.i.d.).

V štúdii vykonanej na potkanoch sa nezistili nijaké účinky na párenie alebo fertilitu pri hladinách expozície rovnajúcim sa hladinám u ľudí pri odporúčanom klinickom dávkovaní. Nezistila sa teratogenita etravirinu u potkanov a králikov pri expozíciách rovnajúcim sa expozíciám pozorovaným u ľudí pri odporúčanom klinickom dávkovaní. Etravirin nemal vplyv na vývoj zvieracích mláďat počas obdobia laktácie alebo po odstavení mláďat pri takých expozíciách liečiva u matky, ktoré sa rovnali expozíciám pozorovaným u ľudí pri odporúčanom klinickom dávkovaní.

Etravirín nebol karcinogénny u potkanov a samcov myší. U samíc myší sa pozoroval zvýšený výskyt hepatocelulárnych adenómov a karcinómov. Pozorované hepatocelulárne nálezy u samíc myší sa všeobecne považujú za charakteristické pre hlodavce, súvisiace s indukciou pečeňového enzýmu,
a majú obmedzený význam pre ľudí. Pri najvyšších skúšaných dávkach boli systémové expozície (na základe AUC) etravirínu 0,6-násobkom (myši) a 0,2- až 0,7-násobkom (potkany) v porovnaní
s expozíciami pozorovanými u ľudí pri odporúčaných terapeutických dávkach (200 mg dvakrát
denne).
Štúdie in vitro a in vivo s etravirinom nepriniesli žiaden dôkaz o jeho mutagénnom potenciáli.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Hypromelóza Mikrokryštalická celulóza Koloidný bezvodý oxid kremičitý Kroskarmelóza sodná

Magnéziumstearát
Monohydrát laktózy

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v pôvodnej fľaši. Fľašu udržiavajte dôkladne uzatvorenú na ochranu pred vlhkosťou. Neodstraňujte vrecká na pohlcovanie vlhkosti.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Fľaša je z polyetylénu vysokej hustoty (HDPE) s obsahom 120 tabliet a 3 vreckami na pohlcovanie vlhkosti, vybavené bezpečnostným uzáverom z polypropylénu (PP) proti otvoreniu deťmi.
Jedna škatuľa obsahuje jednu fľašu.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Pacienti, ktorí nie sú schopní prehltnúť tabletu(y) vcelku, môžu rozpustiť tabletu(y) v pohári vody. Pacienta treba poučiť, aby urobil nasledovné:
- vložil tabletu(y) do 5 ml (1 čajová lyžička) vody, alebo do dostatočného množstva tekutiny,
ktorá zakryje liek,
- dôkladne miešal, kým voda nevyzerá ako mlieko;
- ak sa vyžaduje, aby pridal viac vody prípadne pomarančového džúsu alebo mlieka (pacienti nemajú vkladať tablety do pomarančového džúsu alebo mlieka bez toho, aby najskôr pridali
vodu);
- ihneď vypil;
- pohár vypláchol niekoľkokrát vodou, pomarančovým džúsom alebo mliekom a zakaždým všetku vodu z pohára vypil, aby mal istotu, že užil celú dávku lieku.

Nemajú sa používať teplé (> 40°C) alebo sýtené nápoje.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Belgicko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/08/468/001



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 28. august 2008

Dátum posledného predĺženia: 28. august 2012



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU





Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu/