INCRESYNC 12,5 MG/30 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 90x12,5 mg/30 mg (blis.NYL/Al/PVC)

T abuľka 3: Spontánne hlásené nežiaduce reakcie na alogliptín po jeho uvedení na trh
T rieda orgánových systémov Nežiaduca reakcia	F r ekvencia nežiaducich reakcií
Poruchy imunitného systému Precitlivenosť	Neznáme
Poruchy gastrointestinálneho systému Akútna pankreatitída	Neznáme
Poruchy hepatobiliárneho systému Dysfunkcia pečene vrátane zlyhania pečene	Neznáme
Poruchy kože a podkožného tkaniva Exfoliatívne kožné choroby vrátane Stevensovho- Johnsonovho syndrómu Angioedém Urtikária	Neznáme Neznáme Neznáme

Pioglitazón

Nežiaduce reakcie pozorované v dvojito zaslepených štúdiách s pioglitazónom ako monoterapie sú uvedené nižšie (Tabuľka 4).

Tabuľka 4: Frekvencia nežiaducich reakcií na pioglitazón
Trieda orgánových systémov Nežiaduca reakcia	Frekvencia nežiaducich reakcií
Infekcie a nákazy Infekcia horných dýchacích ciest Sinusitída	Časté Menej časté
Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy) Rakovina močového mechúra	Menej časté
Poruchy imunitného systému Precitlivenosť a alergické reakcie	Neznáme
Poruchy nervového systému Hypoestézia Insomnia	Časté Menej časté
Poruchy oka Poruchy videnia Makulárny edém	Časté Neznáme
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva Fraktúra kosti4	Časté
Laboratórne a funkčné vyšetrenia Zvýšená telesná hmotnosť Zvýšená hladina alanínaminotransferázy	Časté Neznáme

Popisvybranýchnežiaducichreakcií

Postmarketingové spontánne hlásenia reakcií precitlivenosti u pacientov liečených pioglitazónom
zahŕňajú anafylaxiu, angioedém a urtikáriu.

Poruchy videnia boli hlásené väčšinou na začiatku liečby a súviseli so zmenami hladiny glukózy
v krvi vzhľadom na dočasnú zmenu v zaoblení a indexe lomu šošovky, ako sa pozorovalo aj v prípade iných hypoglykemík.

Edém bol hlásený u 6 – 9 % pacientov liečených pioglitazónom v kontrolovaných klinických štúdiách dlhšie ako jeden rok. Výskyt edémov bol 2 – 5 % v porovnávacích skupinách (sulfonylurea, metformín). Väčšinou boli hlásené mierne až stredne ťažké edémy, ktoré si zvyčajne nevyžadovali ukončenie liečby.

Bola vykonaná súhrnná analýza fraktúr kostí hlásených ako nežiaduca reakcia v randomizovaných, dvojito zaslepených klinických štúdiách kontrolovaných komparátorom, ktoré zahŕňali 8100 pacientov liečených pioglitazónom a 7400 pacientov liečených komparátorom po dobu až 3,5 roka. Bol pozorovaný zvýšený výskyt fraktúr u žien užívajúcich pioglitazón (2,6 %) v porovnaní
s komparátorom (1,7 %). Zvýšenie početnosti výskytu fraktúr nebolo pozorované u mužov liečených pioglitazónom (1,3 %) oproti komparátoru (1,5 %).

V 3,5-ročnej štúdii PROactive došlo k fraktúram u 44 z 870 pacientok liečených pioglitazónom (5,1 %) v porovnaní s 23 z 905 pacientok liečených komparátorom (2,5 %). Zvýšenie početnosti výskytu fraktúr nebolo pozorované u mužov liečených pioglitazónom (1,7 %) oproti komparátoru (2,1 %).

V kontrolovaných skúškach s aktívnym komparátorom bolo priemerné zvýšenie telesnej hmotnosti v prípade liečby samotným pioglitazónom 2 – 3 kg počas jedného roka. To je podobné hláseniam
z porovnávacej skupiny so sulfonylureou ako aktívnym komparátorom. V kombinačných štúdiách pioglitazónu pridaného k metformínu bolo priemerné zvýšenie telesnej hmotnosti 1,5 kg a pri jeho pridaní k sulfonylurey 2,8 kg počas jedného roka. V skupinách s komparátorom pridanie sulfonylurey
k metformínu viedlo k priemernému zvýšeniu telesnej hmotnosti o 1,3 kg a pridanie metformínu k sulfonylurey viedlo k priemernému úbytku telesnej hmotnosti o 1,0 kg.

V klinických skúškach s pioglitazónom bol výskyt zvýšených hladín ALT trikrát vyšší ako horný limit normálnej hodnoty a bol rovnaký ako v skupine s placebom, ale nižší ako sa pozorovalo
v porovnávacích skupinách s metformínom alebo so sulfonylureou. Priemerné hladiny pečeňových enzýmov poklesli s liečbou pioglitazónom. Po uvedení na trh sa vyskytli zriedkavé prípady zvýšených
hladín pečeňových enzýmov a hepatocelulárnej dysfunkcie. Vo veľmi zriedkavých prípadoch boli hlásené aj úmrtia, no kauzálny súvis nebol stanovený.

Hláseniepodozrenínanežiaducereakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili
akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného
v PríloheV.

4.9 Predávkovanie
Nie sú k dispozícii žiadne údaje týkajúce sa predávkovania Incresyncom. Alogliptín

Najvyššie dávky alogliptínu podané počas klinických skúšok boli jednorazové dávky 800 mg zdravým
účastníkom a 400 mg raz denne počas 14 dní pacientom s ochorením diabetes mellitus 2. typu (čo je ekvivalentné 32-násobku a 16-násobku odporúčanej dennej dávky 25 mg alogliptínu, v uvedenom
poradí).

Pioglitazón

V klinických štúdiách užívali pacienti vyššie dávky pioglitazónu ako je najvyššia odporúčaná dávka
45 mg denne. Maximálna zaznamenaná dávka 120 mg/deň počas štyroch dní, potom 180 mg/deň počas siedmich dní bola bez akýchkoľvek príznakov.
V kombinácii so sulfonylureami alebo inzulínom môže dôjsť k hypoglykémii. Postuppripredávkovaní

V prípade predávkovania je nutné vykonať vhodné podporné opatrenia v súlade s klinickým stavom
pacienta.

Hemodialýzou je možné odstrániť minimálne množstvá alogliptínu (počas 3-hodinovej hemodialýzy bolo odstránených približne 7 % tejto látky). Preto má hemodialýza pri predávkovaní len malý klinický prínos. Možnosť odstránenia alogliptínu peritoneálnou dialýzou nie je známa.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Liečivá používané pri liečbe diabetu; kombinácie perorálnych liečiv znižujúcich hladinu glukózy v krvi.

ATC kód: A10BD09.

Mechanizmus účinku afarmakodynamickéúčinky

Incresync kombinuje dve antihyperglykemické účinné látky so vzájomne sa dopĺňajúcimi rozdielnymi
mechanizmami účinku na zlepšenie kontroly glykémie u pacientov s ochorením diabetes mellitus 2. typu: alogliptín, inhibítor dipeptidylpeptidázy-4 (DPP-4), a pioglitazón, člen tiazolidíndiónovej skupiny. Štúdie modelov diabetu u zvierat ukázali, že súbežná liečba alogliptínom a pioglitazónom priniesla prídavné ako aj synergické zlepšenia glykemickej kontroly, zvýšený obsah inzulínu
v pankrease a normalizovanú distribúciu betabunkami pankreasu.

Alogliptín

Alogliptín je potentný a vysoko selektívny inhibítor DPP-4, > 10 000-krát selektívnejší pre DPP-4 ako
ostatné súvisiace enzýmy vrátane DPP-8 a DPP-9. DPP-4 je hlavný enzým vyvolávaný počas rapídnej degradácie inkretínových hormónov, glukagónu podobného peptidu 1 (GLP-1) a GIP (glukózo- dependentný inzulínotropný polypeptid), ktoré sú uvoľňované črevami a ich hladiny stúpajú v rámci odozvy na jedlo. GLP-1 a GIP zvyšujú biosyntézu inzulínu a sekréciu od pankreatických beta buniek, zatiaľ čo GLP-1 tiež inhibuje sekréciu glukagónu a tvorbu glukózy v pečeni. Alogliptín preto zlepšuje glykemickú kontrolu pomocou glukózo-dependentného mechanizmu, nakoľko zlepšuje uvoľňovanie inzulínu a pri zvýšených hladinách glukózy bráni zvyšovaniu hladín glukagónu.

Pioglitazón

Účinky pioglitazónu môžu byť sprostredkované znížením inzulínovej rezistencie. Zdá sa, že
pioglitazón účinkuje prostredníctvom aktivácie špecifických jadrových receptorov (gama receptor aktivovaný proliferátorom peroxizómu), ktorá vedie k zvýšeniu citlivosti na inzulín v bunkách pečene,
tukového tkaniva a kostrového svalstva u zvierat. Zistilo sa, že liečba pioglitazónom znižuje výdaj glukózy v pečeni a zvyšuje periférnu elimináciu glukózy v prípade inzulínovej rezistencie.

U pacientov s ochorením diabetes mellitus 2. typu sa vplyvom liečby pioglitazónom zlepšuje kontrola glykémie nalačno aj po jedle. Lepšia kontrola glykémie je spojená so znížením plazmatickej koncentrácie inzulínu nalačno aj po jedle.

Analýza HOMA ukázala, že pioglitazón zlepšuje funkciu betabuniek a rovnako zvyšuje citlivosť na inzulín. Dvojročné klinické štúdie ukázali pretrvávanie tohto účinku.

V jednoročných klinických štúdiách pioglitazón viedol ku štatisticky významnému zníženiu pomeru albumín/kreatinín v porovnaní s prvou návštevou.

Účinok pioglitazónu (45 mg v monoterapii verzus placebo) u diabetikov 2. typu sa skúmal v malej štúdii trvajúcej 18 týždňov. Pioglitazón bol spojený s významným zvýšením telesnej hmotnosti. Podiel viscerálneho tuku sa významne znížil, kým podiel extraabdominálneho tuku sa zvýšil. Podobné zmeny distribúcie telesného tuku účinkom pioglitazónu boli sprevádzané zlepšením citlivosti na inzulín. Vo

väčšine klinických skúšok sa pozorovalo zníženie celkovej plazmatickej hladiny triglyceridov
a voľných mastných kyselín, a zvýšenie hladiny HDL cholesterolu v porovnaní s placebom spolu s nízkym, avšak klinicky nevýznamným zvýšením hladiny LDL cholesterolu.

Pri porovnaní s placebom, metformínom a gliklazidom v klinických skúškach trvajúcich až dva roky pioglitazón redukoval celkové plazmatické hladiny triglyceridov a voľných mastných kyselín
a zvyšoval hladinu HDL cholesterolu. V porovnaní s placebom pioglitazón štatisticky významne nezvýšil hladinu LDL cholesterolu, kým u metformínu a gliklazidu bolo pozorované jej zníženie.
V 20-týždňovej štúdii pioglitazón znižoval hladinu triglyceridov nalačno a tiež zlepšil postprandiálnu hypertriglyceridémiu svojím účinkom na absorbované triglyceridy i na triglyceridy syntetizované
v pečeni. Tieto účinky boli nezávislé od účinkov pioglitazónu na glykémiu a boli štatisticky významne odlišné od účinkov glibenklamidu.

Klinická účinnosť

Klinické štúdie vykonané na podporu účinnosti Incresyncu obsahovali súbežné podávanie alogliptínu
a pioglitazónu ako samostatných tabliet. Výsledky bioekvivalenčných štúdií však preukázali, že filmom obalené tablety Incresyncu sú bioekvivalentné s príslušnými dávkami alogliptínu
a pioglitazónu súbežne podávaných ako samostatné tablety.

Skúmalo sa súbežné podávanie alogliptínu a pioglitazónu ako dvojkombinovanej liečby pacientov pôvodne liečených samotným pioglitazónom (s metformínom alebo sulfonylureou alebo bez nich) a ako prídavnej liečby k metformínu.

Podanie 25 mg alogliptínu pacientom s ochorením diabetes mellitus 2. typu vyvolalo vrcholovú inhibíciu DPP-4 do 1 až 2 hodín a presiahlo 93 % po jednorazovej dávke 25 mg ako aj po 14 dňoch podávania raz denne. Inhibícia DPP-4 zostala nad úrovňou 81 % 24 hodín po 14 dňoch podávania. Keď sa vypočítal priemer postprandiálnych koncentrácií glukózy 4 hodiny po raňajkách, obede
a večeri, výsledkom 14-dňovej liečby 25 mg alogliptínu bolo stredné, placebom kontrolované zníženie oproti prvej návšteve o -35,2 mg/dl.

Alogliptín v samostatnej dávke 25 mg ako aj v kombinácii s 30 mg pioglitazónu preukazoval významné zníženia postprandiálnej hladiny glukózy a postprandiálneho glukagónu, zatiaľ čo významne zvyšoval postprandiálne hladiny aktívneho GLP1 pri návšteve v týždni 16 v porovnaní
s placebom (p < 0,05). Okrem toho vyvolal alogliptín v samostatnej dávke 25 mg ako aj v kombinácii s 30 mg pioglitazónu štatisticky významné (p < 0,001) zníženia celkových triglyceridov pri návšteve
v týždni 16 namerané podľa postprandiálnej prírastkovej zmeny AUC(0-8) z prvej návštevy v porovnaní s placebom.

Celkovo 3504 pacientov s ochorením diabetes mellitus 2. typu vrátane 1908 pacientov liečených alogliptínom a pioglitazónom sa zúčastnilo 3. etapy 4 dvojito zaslepených, placebom alebo aktívne kontrolovaných klinických štúdií vykonaných za účelom hodnotenia účinkov súbežného podávania alogliptínu a pioglitazónu na kontrolu glykémie a ich bezpečnosť. V týchto štúdiách bolo
312 pacientov liečených alogliptínom/pioglitazónom vo veku ≥ 65 rokov. Tieto štúdie zahŕňali
1269 pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek a 161 pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek liečených alogliptínom/pioglitazónom.

Celkovo povedané, odporúčaná denná dávka 25 mg alogliptínu v kombinácii s pioglitazónom zlepšila kontrolu glykémie. Toto sa potvrdilo klinicky a štatisticky významnými zníženiami hladiny glykovaného hemoglobínu (HbA1c) a hladiny plazmatickej glukózy nalačno v porovnaní s kontrolou od prvej až po poslednú návštevu štúdie. Zníženia hladiny HbA1c boli podobné medzi rôznymi podskupinami vrátane poruchy funkcie obličiek, veku, pohlavia a indexu telesnej hmotnosti, zatiaľ čo rozdiely medzi rasami (napr. belosi a nebelosi) boli malé. Klinicky významné zníženia hladiny HbA1c v porovnaní s kontrolou boli tiež pozorované bez ohľadu na úvodnú základnú liečbu. Vyššia hladina HbA1c pri prvej návšteve bola spojená s výraznejším znížením hladiny HbA1c. Účinky alogliptínu na telesnú hmotnosť a lipidy boli vo všeobecnosti neutrálne.

Alogliptín ako prídavná liečba k pioglitazónu
Výsledkom pridania 25 mg alogliptínu raz denne k liečbe pioglitazónom (stredná hodnota
dávky = 35,0 mg, s metformínom alebo sulfonylureou alebo bez nich) boli štatisticky významné zlepšenia od prvej návštevy, čo sa týka hladiny HbA1c a plazmatickej glukózy nalačno pri návšteve v
týždni 26 pri porovnaní s pridaním placeba (Tabuľka 5). Klinicky významné zníženia hladiny HbA1c
v porovnaní s placebom boli tiež pozorované u 25 mg alogliptínu bez ohľadu na to, či pacienti súbežne užívali metformín alebo sulfonylureu. Významne viac pacientov užívajúcich 25 mg alogliptínu
(49,2 %) dosiahlo cieľové hladiny HbA1c ≤ 7,0 % v porovnaní s pacientmi užívajúcimi placebo
(34,0 %) v týždni 26 (p = 0,004).

Alogliptín ako prídavná liečba k pioglitazónu s metformínom
Výsledkom pridania 25 mg alogliptínu raz denne k liečbe 30 mg pioglitazónu v kombinácii
s metformínom vo forme hydrochloridu (stredná hodnota dávky = 1867,9 mg) boli zlepšenia od prvej návštevy, čo sa týka hladiny HbA1c pri návšteve v týždni 52, ktoré boli neinferiórne, ako aj štatisticky
superiórne, zlepšeniam vyvolaným liečbou 45 mg pioglitazónu v kombinácii s metformínom vo forme
hydrochloridu (stredná hodnota dávky = 1847,6 mg, Tabuľka 6). Významné zníženia hladiny HbA1c pozorované u 25 mg alogliptínu plus 30 mg pioglitazónu a metformínu boli stabilné počas celého obdobia liečby v trvaní 52 týždňov v porovnaní so 45 mg pioglitazónu a metformínu (p < 0,001 vo všetkých časových bodoch). Okrem toho bola stredná hodnota zmeny od prvej návštevy v súvislosti s koncentráciou plazmatickej glukózy nalačno pri návšteve v týždni 52 pre 25 mg alogliptínu plus
30 mg pioglitazónu a metformínu významne väčšia ako zmena pri liečbe 45 mg pioglitazónu a metformínu (p < 0,001). Významne viac pacientov užívajúcich 25 mg alogliptínu plus 30 mg pioglitazónu a metformínu (33,2 %) dosiahlo cieľové hladiny HbA1c ≤ 7,0 % v porovnaní s pacientmi užívajúcimi 45 mg pioglitazónu a metformínu (21,3 %) v týždni 52 (p < 0,001).

Tabuľka 5: Zmena v hladine HbA1c (%) od prvej návštevy s 25 mg alogliptínu v týždni 26 v placebom kontrolovanej štúdii (FAS, LOCF)
Štúdia	Stredná hodnota HbA1c pri prvej návšteve (%) (štandardná odchýlka (SD))	Stredná hodnota zmeny HbA1c od prvej návštevy (%)† (štandardná chyba priemeru (SE))	Placebom korigovaná zmena HbA1c od prvej návštevy (%)† (2-stranný 95% interval spoľahlivosti (CI))
Placebom kontrolované štúdie prídavnej kombinovanej liečby
Alogliptín 25 mg raz denne s pioglitazónom ± metformín alebo sulfonylureou (n = 195)	8,01 (0,837)	-0,80 (0,056)	-0,61* (-0,80, -0,41)
FAS = úplná populácia pacientov randomizovaných do liečby, ktorí prijali aspoň jednu dávku skúšaného lieku (full analysis set) LOCF = použitie poslednej pozorovanej hodnoty na mieste chýbajúcej (last observation carried forward) † Metóda najmenších štvorcov prispôsobená na stav pred antihyperglykemickou liečbou a hodnoty pri prvej návšteve * p < 0.001 porovnané s placebom kontrolovanou liečbou alebo kombinovanou liečbou + placebo

T abuľka 6: Zmena v hladine HbA1c (%) od prvej návštevy s 25 mg alogliptínu v aktívne kontrolovanej štúdii (PPS, LOCF)
Štúdia	Stredná hodnota HbA1c pri prvej návšteve (%) (štandardná odchýlka (SD))	Stredná hodnota zmeny HbA1c od prvej návštevy (%) † ( štandardná chyba priemeru (SE))	L i ečbou korigovaná zmena HbA1c od prvej návštevy ( % ) † ( 1-stranný interval spoľahlivosti (CI))
Štúdie prídavnej kombinovanej liečby
Alogliptín 25 mg raz denne s pioglitazónom + metformín v porovnaní s titrovaným pioglitazónom + metformín Zmena v týždni 26 (n = 303) Zmena v týždni 52 (n = 303)	8,25 (0,820) 8,25 (0,820)	-0,89 (0,042) -0,70 (0,048)	-0,47* (-nekonečno, -0,35) -0,42* (-nekonečno, -0,28)
PPS = podskupina populácie pacientov spĺňajúcich kritériá protokolu (per protocol set) LOCF = použitie poslednej pozorovanej hodnoty na mieste chýbajúcej (last observation carried forward) * Štatisticky preukázaná neinferiorita a superiorita † Metóda najmenších štvorcov prispôsobená na stav pred antihyperglykemickou liečbou a hodnoty pri prvej návšteve

Pacienti s poruchami funkcie obličiek
Incresync sa neodporúča u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek alebo s ochorením obličiek v terminálnom štádiu vyžadujúcim dialýzu (pozri časť 4.2).

Starší pacienti (≥ 65 rokov)
Po kontrole účinnosti a bezpečnosti odporúčaných dávok alogliptínu a pioglitazónu u podskupiny pacientov s ochorením diabetes mellitus 2. typu a vo veku ≥ 65 rokov sa zistila ich konzistentnosť
s profilom získaným u pacientov vo veku < 65 rokov.

Klinická bezpečnosť

Kardiovaskulárna bezpečnosť
V súhrnnej analýze údajov z 13 štúdií boli celkové incidencie kardiovaskulárnej smrti, nefatálneho infarktu myokardu a nefatálnej mozgovej príhody porovnateľné u pacientov liečených 25 mg alogliptínu, aktívnou kontrolou alebo placebom.

Okrem toho sa uskutočnila prospektívna randomizovaná štúdia kardiovaskulárnych výsledkov zameraná na bezpečnosť s 5380 pacientmi s vysokým základným kardiovaskulárnym rizikom, ktorej cieľom bolo preskúmať účinok alogliptínu v porovnaní s placebom (po pridaní k štandardnej starostlivosti) na významné kardiovaskulárne nežiaduce udalosti (MACE) vrátane času do prvého výskytu akejkoľvek udalosti patriacej do skupiny zloženej z kardiovaskulárnej smrti, nefatálneho infarktu myokardu a nefatálnej mozgovej príhody u pacientov s nedávnou (15 až 90 dní) akútnou koronárnou udalosťou. Pri prvej návšteve mali pacienti stredný vek 61 rokov, stredné trvanie diabetu
9,2 roka a strednú hladinu HbA1c 8,0 %.

V štúdii sa preukázalo, že alogliptín nezvýšil riziko udalostí MACE v porovnaní s placebom [pomer rizika: 0,96; 1-stranný 99 % interval spoľahlivosti: 0 – 1,16]. V skupine s alogliptínom sa udalosť MACE vyskytla u 11,3 % pacientov v porovnaní s 11,8 % pacientov v skupine s placebom.

T abuľka 7. Udalosti MACE hlásené v štúdii kardiovaskulárnych výsledkov
	P očet pacientov (%)
	A l ogliptín 25 mg	Placebo
	N = 2701	N = 2679
P r i m árny zložený koncový bod [prvá udalosť kardiovaskulárnej smrti, nefatálneho infarktu myokardu a nefatálnej mozgovej príhody]	305 (11,3)	316 (11,8)
Kardiovaskulárna smrť*	89 (3,3)	111 (4,1)
Nefatálny infarkt myokardu	187 (6,9)	173 (6,5)
Nefatálna mozgová príhoda	29 (1,1)	32 (1,2)
*Celkovo zomrelo (všetky príčiny) 153 pacientov (5,7 %) v skupine s alogliptínom a 173 pacientov (6,5 %) v skupine s placebom.

U 703 pacientov sa vyskytla udalosť zo sekundárnej zloženej skupiny koncových bodov MACE (prvá
udalosť kardiovaskulárnej smrti, nefatálneho infarktu myokardu, nefatálnej mozgovej príhody
a naliehavej revaskularizácie v dôsledku nestabilnej angíny). V skupine liečenej alogliptínom sa udalosť zo sekundárnej zloženej skupiny koncových bodov MACE vyskytla u 12,7 % (344) pacientov
v porovnaní s 13,4 % (359) pacientov v skupine s placebom [pomer rizika = 0,95; 1-stranný 99 %
interval spoľahlivosti: 0 – 1,14].

V kontrolovaných klinických skúškach bola pri liečbe pioglitazónom incidencia hlásení zlyhania srdca
rovnaká ako v liečebnej skupine s placebom, metformínom a sulfonylureou, ale zvýšila sa, keď bol pioglitazón použitý v kombinovanej liečbe s inzulínom. V dopadovej štúdii u pacientov so závažným makrovaskulárnym ochorením v minulosti bola incidencia závažného zlyhania srdca o 1,6 % vyššia
u pioglitazónu ako u placeba, keď bol pioglitazón pridaný k liečbe, ktorá zahŕňala inzulín. Neviedlo to však k zvýšeniu mortality v tejto štúdii. Po uvedení pioglitazónu na trh boli hlásené zriedkavé prípady
zlyhania srdca, ktoré však boli častejšie, keď sa pioglitazón používal v kombinácii s inzulínom alebo u pacientov so zlyhaním srdca v anamnéze.

V štúdii PROactive, kardiovaskulárnej dopadovej štúdii, bolo 5238 pacientov s ochorením diabetes mellitus 2. typu a závažným makrovaskulárnym ochorením v minulosti po dobu 3,5 rokov randomizovaných na pioglitazón alebo placebo ako prídavok k existujúcej antidiabetickej
a kardiovaskulárnej liečbe. Populácia v štúdii mala priemerný rok 62 rokov, priemerné trvanie diabetu bolo 9,5 roka. Približne jedna tretina pacientov dostávala inzulín v kombinácii s metformínom a/alebo
sulfonylureou. Pre spôsobilosť museli mať pacienti v anamnéze aspoň jeden z nasledujúcich zdravotných problémov: infarkt myokardu, mozgová príhoda, perkutánny srdcový zákrok alebo štep
bypassu koronárnej artérie, akútny koronárny syndróm, ochorenie koronárnej artérie alebo periférna arteriálna obštrukčná choroba. Takmer polovica pacientov mala nedávny infarkt myokardu a zhruba
20 % malo predtým mozgovú príhodu. Približne polovica populácie štúdie mala aspoň dve vstupné kritériá kardiovaskulárnej anamnézy. Takmer všetky subjekty (95 %) užívali kardiovaskulárne lieky (betablokátory, inhibítory enzýmu konvertujúceho angiotenzín (ACE), antagonisty angiotenzínu II,
blokátory kalciového kanála, nitráty, diuretiká, aspirín, statíny, fibráty).

I keď štúdia nesplnila svoj primárny ukazovateľ, ktorým bolo kompozitum mortality zo všetkých príčin, teda nefatálnych prípadov infarktu myokardu, mozgovej príhody, akútneho koronárneho syndrómu, ťažkej amputácie dolnej končatiny, koronárnej revaskularizácie a revaskularizácie dolnej končatiny, výsledky naznačujú, že neexistujú žiadne dlhodobé kardiovaskulárne problémy týkajúce sa používania pioglitazónu. Zvýšili sa však incidencie edémov, zvýšenia telesnej hmotnosti a zlyhania srdca. Zvýšenie mortality z dôvodu zlyhania srdca nebolo pozorované.

H ypoglykémia
V súhrnnej analýze údajov z 12 štúdií bola celková incidencia akejkoľvek epizódy hypoglykémie nižšia u pacientov liečených 25 mg alogliptínu ako u pacientov liečených 12,5 mg alogliptínu,
aktívnou kontrolou alebo placebom (3,6 %, 4,6 %, 12,9 % a resp. 6,2 %). Väčšina týchto epizód mala
miernu až stredne ťažkú intenzitu. Celková incidencia epizód ťažkej hypoglykémie bola porovnateľná u pacientov liečených 25 mg alogliptínu alebo 12,5 mg alogliptínu a nižšia ako incidencia u pacientov liečených aktívnou kontrolou alebo placebom (0,1 %, 0,1 %, 0,4 % a resp. 0,4 %). V prospektívnej randomizovanej kontrolovanej štúdii kardiovaskulárnych výsledkov skúšajúci uviedol, že incidencia udalostí hypoglykémie bola u pacientov užívajúcich placebo (6,5 %) a pacientov užívajúcich
alogliptín (6,7 %) ako doplnok štandardnej starostlivosti podobná.

Klinická skúška alogliptínu ako prídavnej liečby k pioglitazónu preukázala, že v porovnaní s placebom nedošlo k žiadnemu klinicky významnému zvýšeniu frekvencie hypoglykémie. Incidencia hypoglykémie sa zvýšila, ak sa alogliptín užíval v kombinovanej liečbe tromi liekmi, s pioglitazónom
a metformínom (v porovnaní s aktívnou kontrolou). Táto skutočnosť sa tiež pozorovala u iných inhibítorov DPP-4.

Pacienti (≥ 65 rokov) s ochorením diabetes mellitus 2. typu sa považujú za náchylnejších na epizódy hypoglykémie ako pacienti vo veku < 65 rokov. V súhrnnej analýze údajov z 12 štúdií bola celková incidencia akejkoľvek hypoglykémie podobná u pacientov vo veku ≥ 65 rokov liečených 25 mg alogliptínu (3,8 %) ako incidencia u pacientov vo veku < 65 rokov (3,6 %).

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií pre Incresync vo
všetkých vekových podskupinách detí a dospievajúcich v liečbe ochorenia diabetes mellitus 2. typu
(pozri časť 4.2 pre informácie o používaní u detí a dospievajúcich).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Výsledky bioekvivalenčných štúdií na zdravých účastníkoch preukázali, že filmom obalené tablety Incresyncu sú bioekvivalentné s príslušnými dávkami alogliptínu a pioglitazónu súbežne podávaných ako samostatné tablety.

Súbežné podávanie 25 mg alogliptínu raz denne a 45 mg pioglitazónu raz denne po dobu 12 dní nemalo u zdravých účastníkov žiadne klinicky významné účinky na farmakokinetické vlastnosti alogliptínu, pioglitazónu ani ich aktívnych metabolitov.

Podávanie Incresyncu s jedlom neviedlo k zmene v celkovej expozícii alogliptínu alebo pioglitazónu. Incresync sa preto môže podávať s jedlom i bez jedla.

Nasledujúca časť uvádza farmakokinetické vlastnosti jednotlivých zložiek lieku Incresync
(alogliptín/pioglitazón), ako sú uvedené v ich príslušných súhrnoch charakteristických vlastností lieku.

Alogliptín

Farmakokinetické vlastnosti alogliptínu sú preukázateľne podobné u zdravých účastníkov, ako aj
u pacientov s ochorením diabetes mellitus 2. typu.

Absorpcia

Absolútna biodostupnosť alogliptínu je približne 100 %.

Podanie s jedlom s vysokým obsahom tuku nespôsobilo v celkovej a vrcholovej expozícii alogliptínu žiadne zmeny. Alogliptín sa preto môže podávať s jedlom i bez jedla.

Po podaní jednorazových perorálnych dávok až do 800 mg u zdravých účastníkov sa alogliptín rýchlo absorboval s výskytom vrcholových plazmatických koncentrácií 1 až 2 hodiny (stredná hodnota Tmax) po užití.

U zdravých účastníkov ani u pacientov s ochorením diabetes mellitus 2. typu nebola pozorovaná žiadna klinicky významná akumulácia po viacnásobnom podaní lieku.

Celková a vrcholová expozícia alogliptínu sa primerane zvyšovala naprieč jednorazovými dávkami
6,25 mg až do 100 mg alogliptínu (pokrývajúcimi rozsah terapeutických dávok). Koeficient interindividuálnej variability hodnôt AUC pre alogliptín bol nízky (17 %).

Distribúcia

Po podaní jednorazovej intravenóznej dávky 12,5 mg alogliptínu zdravým účastníkom bol distribučný
objem počas terminálnej fázy 417 l, čo indikuje dobrú distribúciu liečiva do tkanív.
Väzba alogliptínu na plazmatické bielkoviny je 20 – 30 %. Biotransformácia

Alogliptín nepodlieha rozsiahlemu metabolizmu – 60 – 70 % dávky sa vylúči močom ako nezmenený
liek.

Po podaní perorálnej dávky [14C] alogliptínu boli zistené dva vedľajšie metabolity – N-demetylovaný alogliptín, M-I (< 1 % pôvodnej látky) a N-acetylovaný alogliptín, M-II (< 6 % pôvodnej látky). M-I je aktívny metabolit a vysoko selektívny inhibítor DPP-4 podobný alogliptínu. M-II nevykazuje žiadnu inhibičnú aktivitu voči DPP-4 ani enzýmom súvisiacim s DPP. In vitro údaje indikujú, že CYP2D6 a CYP3A4 prispievajú k limitovanému metabolizmu alogliptínu.

In vitro štúdie dokazujú, že alogliptín pri koncentráciách dosiahnutých s odporúčanou dávkou 25 mg alogliptínu neindukuje CYP1A2, CYP2B6 a CYP2C9 a neinhibuje CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ani CYP3A4. Štúdie in vitro dokázali, že alogliptín mierne indukuje CYP3A4, avšak v štúdiách in vivo sa jeho indukovanie CYP3A4 nedokázalo.

V štúdiách in vitro sa alogliptín nepreukázal ako inhibítor týchto obličkových transportérov; OAT1, OAT3 a OCT2.

Alogliptín existuje prevažne ako (R)-enantiomér (> 99 %) a podlieha slabej alebo žiadnej chirálnej konverzii in vivo na (S)-enantiomér. (S)-enantiomér nie je v terapeutických dávkach detekovateľný.

Eliminácia

Alogliptín bol eliminovaný so strednou hodnotou polčasu rozpadu (T1/2) približne 21 hodín.

Po podaní perorálnej dávky [14C] alogliptínu bolo 76 % celkovej rádioaktivity eliminovaných v moči a 13 % bolo zistených v stolici.

Priemerný renálny klírens alogliptínu (170 ml/min.) bol väčší ako priemerná odhadovaná rýchlosť glomerulárnej filtrácie (pribl. 120 ml/min.), čo naznačuje určitú aktívnu renálnu exkréciu.

Linearita

Celková expozícia (AUC(0-inf)) alogliptínu po podaní jednorazovej dávky bola podobná expozícii počas
intervalu jednej dávky (AUC(0-24)) po 6 dňoch dávkovania raz denne. Toto nenaznačuje časovú
závislosť v kinetike alogliptínu po viacnásobnom podaní.

O sobitné skupiny pacientov

Pacienti s poruchami funkcie obličiek
Jednorazová dávka 50 mg alogliptínu bola podaná 4 skupinám pacientov s rôznymi stupňami poruchy funkcie obličiek (klírens kreatinínu (CrCl) pomocou Cockcroftho a Gaultovho vzorca):
mierna (CrCl = > 50 až ≤ 80 ml/min.), stredne ťažká (CrCl = ≥ 30 až ≤ 50 ml/min.), závažná (CrCl = < 30 ml/min.) a ochorenie obličiek v terminálnom štádiu na hemodialýze.

U pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek bolo pozorované približne 1,7-násobné zvýšenie
AUC pre alogliptín. Nakoľko však distribúcia hodnôt AUC pre alogliptín bola u týchto pacientov v rámci rovnakého rozsahu ako u kontrolných účastníkov, úprava dávky alogliptínu u pacientov s
miernou poruchou funkcie obličiek nie je nevyhnutná (pozri časť 4.2).

U pacientov so stredne ťažkou alebo závažnou poruchou funkcie obličiek, alebo ochorením obličiek v terminálnom štádiu na hemodialýze bolo pozorované 2-násobné a 4-násobné zvýšenie systémovej expozície alogliptínu, v uvedenom poradí. (Pacienti s ochorením obličiek v terminálnom štádiu podstúpili hemodialýzu okamžite po dávkovaní alogliptínu. Na základe stredných hodnôt koncentrácií dialyzátu bolo počas 3-hodinovej hemodialýzy odstránených približne 7 % liečiva.) Preto sa za účelom zachovania systémových expozícií alogliptínu, ktoré sú podobné ako expozície pozorované u
pacientov s normálnou funkciou obličiek, odporúčajú nižšie dávky alogliptínu pre pacientov so stredne ťažkou alebo závažnou poruchou funkcie obličiek, alebo ochorením obličiek v terminálnom štádiu
vyžadujúcim dialýzu (pozri vyššie uvedené a časť 4.2).

Pacienti s poruchami funkcie pečene
Celková expozícia alogliptínu bola u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene približne o 10 % nižšia a vrcholová expozícia bola približne o 8 % nižšia ako u kontrolných účastníkov.
Magnitúda týchto redukcií sa nepovažovala za klinicky významnú. U pacientov s miernou až stredne
ťažkou poruchou funkcie pečene (Childovo-Pughovo skóre 5 až 9) preto nie je nutná úprava dávky alogliptínu. Použitie alogliptínu u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (Childovo- Pughovo skóre > 9) nebolo klinicky overené.

Vek, pohlavie, etnicita, telesná hmotnosť
Vek (65 – 81 rokov), pohlavie, etnicita (belosi, černosi a aziati) a telesná hmotnosť nemali na farmakokinetické vlastnosti alogliptínu žiadny klinicky významný účinok. Úprava dávky nie je nutná (pozri časť 4.2).

Pediatrická populácia
Farmakokinetické vlastnosti alogliptínu u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov neboli doteraz stanovené. Nie sú k dispozícii žiadne údaje (pozri časť 4.2).

Pioglitazón

Absorpcia

Pioglitazón sa po perorálnom podaní rýchlo absorbuje, pričom vrcholové koncentrácie nezmeneného
pioglitazónu v sére sa zvyčajne dosiahnu 2 hodiny po jeho podaní. Pri dávkach 2 – 60 mg sa zistilo primerané zvyšovanie koncentrácie liečiva v sére. Rovnovážny stav sa dosiahne po 4 – 7 dňoch
dávkovania. Opakované dávkovanie nevedie k akumulácii látky ani jej metabolitov. Absorpcia nie je
ovplyvnená príjmom potravy. Absolútna biodostupnosť je vyššia ako 80 %.

Distribúcia

Odhadovaný distribučný objem u ľudí je 19 l.

Pioglitazón a všetky jeho aktívne metabolity sa výrazne viažu na plazmatické bielkoviny (> 99 %).

B i otransformácia

Pioglitazón sa rozsiahlo metabolizuje v pečeni hydroxyláciou alifatických metylénových skupín.
K tomu dochádza prevažne prostredníctvom cytochrómu P450 2C8, hoci v menšej miere sa týchto procesov môžu zúčastniť aj iné izoformy. Tri zo šiestich identifikovaných metabolitov pioglitazónu sú aktívne (M-II, M-III a M-IV). Keď vezmeme do úvahy aktivitu, koncentrácie a väzbu na plazmatické bielkoviny, pioglitazón a metabolit M-III majú na účinnosť rovnaký vplyv. Na tomto základe je príspevok metabolitu M-IV k účinnosti približne 3-násobný v porovnaní s pioglitazónom, kým relatívna účinnosť metabolitu M-II je minimálna.

V in vitro štúdiách sa nepreukázalo, že by pioglitazón inhiboval akýkoľvek podtyp cytochrómu P450. U ľudí sa nepreukázala indukcia hlavných indukovateľných izoenzýmov cytochrómu P450, 1A, 2C8/9 a 3A4.

V interakčných štúdiách sa ukázalo, že pioglitazón nemá významný vplyv na farmakokinetické
a farmakodynamické vlastnosti digoxínu, warfarínu, fenprokumónu a metformínu. Súbežné podávanie pioglitazónu s gemfibrozilom (inhibítor cytochrómu P450 2C8) alebo s rifampicínom (induktor cytochrómu P450 2C8) vedie k zvýšeniu resp. zníženiu koncentrácie pioglitazónu v sére (pozri časť
4.5).

Eliminácia

U ľudí sa po perorálnom podaní izotopom značeného pioglitazónu zachytila vyššia úroveň
rádioaktivity v stolici (55 %) a nižšia úroveň v moči (45 %). U zvierat je možné stanoviť v moči alebo v stolici len malé množstvo nezmeneného pioglitazónu. U človeka je stredná hodnota polčasu eliminácie nezmeneného pioglitazónu 5 – 6 hodín a jeho aktívnych metabolitov 16 – 23 hodín.

Osobitné skupiny pacientov

Pacienti s poruchami funkcie obličiek
U pacientov s poruchou funkcie obličiek sú koncentrácie pioglitazónu a jeho metabolitov v sére nižšie ako u účastníkov s normálnou funkciou obličiek, hoci hodnota perorálneho klírensu pôvodnej látky je podobná. Z toho dôvodu sa nemení koncentrácia voľného (neviazaného) pioglitazónu (pozri časť 4.2).

Pacienti s poruchami funkcie pečene
Celková koncentrácia pioglitazónu v sére sa mení iba pri zväčšení distribučného objemu. Z tohto dôvodu je vlastný klírens znížený spolu s vyšším podielom voľnej frakcie pioglitazónu.

Starší pacienti (≥ 65 rokov)
U 65-ročných a starších pacientov sú farmakokinetické vlastnosti v rovnovážnom stave podobné ako u mladých účastníkov (pozri časť 4.2).

Pediatrická populácia
Farmakokinetické vlastnosti pioglitazónu u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov neboli doteraz stanovené. Nie sú k dispozícii žiadne údaje (pozri časť 4.2).

Incresync

Osobitnéskupinypacientov

Pacienti s poruchami funkcie obličiek
U pacientov so stredne ťažkou poruchou obličiek treba Incresync v dávke 12,5 mg/30 mg alebo
12,5 mg/45 mg podávať raz denne. Incresync sa neodporúča pacientom s vážnou poruchou funkcie obličiek alebo ochorením obličiek v terminálnom štádiu vyžadujúcim dialýzu. U pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek úprava dávky Incresyncu nie je potrebná (pozri časť 4.2).

Pacienti s poruchami funkcie pečene
Incresync sa z dôvodu svojej pioglitazónovej zložky nesmie používať u pacientov s poruchami funkcie pečene (pozri časť 4.2).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Vykonali sa štúdie kombinácie liečiv v Incresyncu na zvieratách v trvaní až do 13 týždňov. Súbežná liečba alogliptínom a pioglitazónom nevyvolala žiadne nové poškodenia ani nezhoršila
akékoľvek zistenia súvisiace s pioglitazónom. Neboli pozorované žiadne účinky na toxikokinetiku ani
jedného z liečiv.

Kombinovaná liečba alogliptínom a pioglitazónom u gravidných potkanov nepatrne zvýšila účinky na rastovú retardáciu a viscerálne zmeny plodu súvisiace s pioglitazónom, ale neindukovala embryofetálnu mortalitu ani teratogenicitu.
Nasledujúce údaje sú zistenia zo štúdií vykonaných samostatne s alogliptínom alebo pioglitazónom. Alogliptín

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti a toxicity
neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

Hladina bez pozorovaného nežiaduceho účinku (NOAEL) v štúdiách toxicity po opakovanom podávaní u potkanov a psov v trvaní až do 26 a 39 týždňov, v uvedenom poradí, preukázala rozpätia expozície, ktoré boli približne 147-násobkom a 227-násobkom, v uvedenom poradí, expozície u ľudí pri odporúčanej dennej dávke 25 mg alogliptínu.
Alogliptín nebol genotoxický v štandardnom rade in vitro a in vivo štúdií genotoxicity. Alogliptín nebol karcinogénny v 2-ročných štúdiách karcinogenity na potkanoch a myšiach.
V močovom mechúre potkaních samcov bola pozorovaná minimálna až slabá jednoduchá hyperplázia
prechodného epitelu, a to pri najnižšej použitej dávke (27-krát presahujúcej expozíciu u ľudí) bez vyvinutia jasnej NOEL (úroveň bez pozorovaného účinku).

Neboli pozorované žiadne nežiaduce účinky alogliptínu na fertilitu, reprodukčnú schopnosť ani raný embryonálny vývoj u potkanov až do systémovej expozície vysoko presahujúcej expozíciu u ľudí pri odporúčanej dávke. Hoci nedošlo k žiadnym negatívnym vplyvom na fertilitu, bolo pozorované nepatrné štatistické zvýšenie v počte abnormálnej spermy u samcov pri expozícii vysoko presahujúcej expozíciu u ľudí pri odporúčanej dávke.

U potkanov sa zaznamenal prestup alogliptínu placentou.

Alogliptín nebol teratogénny u potkanov ani králikov so systémovou expozíciou pri hladinách NOAEL vysoko presahujúcou expozíciu u ľudí pri odporúčanej dávke. Vyššie dávky alogliptínu neboli teratogenické, ale spôsobovali toxicitu u matky a boli spojené s oneskorenou a/alebo nedostatočnou osifikáciou kostí a zníženou telesnou hmotnosťou plodu.

V štúdiách prenatálneho a postnatálneho vývoja u potkanov expozície vysoko presahujúce expozíciu
u ľudí pri odporúčanej dávke nepoškodili vyvíjajúce sa embryo ani negatívne neovplyvnili rast a vývoj potomstva. Vyššie dávky alogliptínu znižovali telesnú hmotnosť potomstva a vyvolali určité vývojové zmeny považované za sekundárne oproti nízkej telesnej hmotnosti.

Štúdie na laktujúcich potkanoch naznačujú, že alogliptín sa vylučuje do mlieka.

Po opakovanom podávaní v trvaní 4 a 8 týždňov sa u mladých potkanov nepozorovali žiadne účinky súvisiace s alogliptínom.

Pioglitazón

V toxikologických štúdiách sa po opakovanom dávkovaní myšiam, potkanom, psom a opiciam
konzistentne pozorovalo zvýšenie objemu plazmy spojené s hemodilúciou, anémiou a reverzibilnou excentrickou hypertrofiou srdca. Okrem toho sa zistilo zvýšené ukladanie a infiltrácia tukov. Tieto
zistenia boli pozorované u všetkých druhov pri plazmatických koncentráciách ≤ 4-násobku klinickej
expozície. Štúdie pioglitazónu na zvieratách preukázali zjavnú reštrikciu rastu plodu. Túto reštrikciu je možné pripísať účinku pioglitazónu v znížení matkinej hyperinzulinémie a zvýšení inzulínovej
rezistencie, ktorá sa vyskytuje počas gravidity, čím sa znižuje dostupnosť metabolických substrátov
pre rast plodu.

V komplexnom rade in vitro aj in vivo analýz genotoxicity sa nepotvrdil genotoxický potenciál pioglitazónu. U potkanov liečených pioglitazónom v trvaní až 2 roky sa pozorovala zvýšená incidencia hyperplázie (u samcov a samíc) a nádorov výstelky močového mechúra (u samcov).

Vznik a prítomnosť močových kameňov s následným podráždením a hyperpláziou boli stanovené ako fyziologický základ pre pozorovanie tumorogénnej odpovede u samčích potkanov. Štúdia v trvaní
24 mesiacov zameraná na mechanizmus účinku u samčích potkanov preukázala, že podávanie pioglitazónu vedie k zvýšenej incidencii hyperplastických zmien v močovom mechúre. Diétna
acidifikácia výrazne znížila, ale neodstránila incidenciu nádorov. Prítomnosť mikrokryštálov zhoršila hyperplastickú odpoveď, ale nebola považovaná za primárnu príčinu hyperplastických zmien. Vplyv na ľudí vzhľadom na tumorogénnu odpoveď u samcov potkanov nemožno vylúčiť.

U myší oboch pohlaví sa nepozorovala žiadna tumorogénna odpoveď. Hyperplázia močového mechúra sa nezistila u psov ani u opíc liečených pioglitazónom v dĺžke až do 12 mesiacov.

Na zvieracom modeli familiárnej adenomatóznej polypózy viedla liečba ďalšími dvomi tiazolidíndiónmi k zvýšenej početnosti nádorov v hrubom čreve. Význam tohto zistenia nie je známy.

Hodnotenie environmentálneho rizika:

Klinické používanie pioglitazónu nepredpokladá žiadne negatívne vplyvy na životné prostredie.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety

Manitol
Mikrokryštalická celulóza Hydroxypropylcelulóza Kroskarmelóza, sodná soľ Stearan horečnatý Laktóza, monohydrát

Filmový obal

Hypromelóza
Mastenec
Oxid titaničitý (E171) Makrogol 8000
Oxid železitý červený (E172) Oxid železitý žltý (E172)

Potlač

Šelak
Oxid železitý červený (E172) Vosk karnaubský
Glycerol monooleát

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

4 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky na uchovávanie. Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Nylonové/hliníkové/polyvinylchloridové (PVC) blistrové balenia s pretláčacou hliníkovou fóliou. Veľkosti balenia: 10, 14, 28, 30, 56, 60, 90, 98 alebo 100 filmom obalených tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Takeda Pharma A/S Dybendal Alle 10
2630 Taastrup
Dánsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/13/842/001-009



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 19. september 2013



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU




Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

Tento liek je predmetom ďalšieho monitorovania. To umožní rýchle získanie nových informácií
o bezpečnosti. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie. Informácie o tom, ako hlásiť nežiaduce reakcie, nájdete v časti 4.8.



1. NÁZOV LIEKU

Incresync 12,5 mg/45 mg filmom obalené tablety



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE



Každá tableta obsahuje alogliptín benzoát a pioglitazón hydrochlorid zodpovedajúci 25 mg alogliptínu a 45 mg pioglitazónu.

Pomocnálátka(Pomocnélátky)soznámymúčinkom: Každá tableta obsahuje 105 mg laktózy (ako monohydrát).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.



3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta (tableta).

Bledočervené, okrúhle (s priemerom približne 8,7 mm), bikonvexné, filmom obalené tablety s označením „A/P“ a „12.5/45“ vytlačeným v červenej farbe na jednej strane.



4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Incresync je indikovaný ako liečba druhej alebo tretej voľby u dospelých vo veku 18 a viac rokov s ochorením diabetes mellitus 2. typu:

• ako prídavný liek k diéte a cvičeniu na zlepšenie kontroly glykémie u dospelých pacientov (obzvlášť pacientov s nadváhou), u ktorých je samotný pioglitazón neadekvátnou kontrolou a metformín nevhodný z dôvodu kontraindikácií alebo intolerancie.

• v kombinácii s metformínom (t. j. kombinovaná liečba tromi liekmi) ako prídavný liek k diéte a cvičeniu na zlepšenie glykemickej kontroly u dospelých pacientov (obzvlášť pacientov s nadváhou) s neadekvátnou kontrolou pri svojej maximálnej tolerovanej dávke metformínu a pioglitazónu.

Okrem toho je možné Incresync použiť ako náhradu za samostatné tablety alogliptínu a pioglitazónu
u tých dospelých pacientov vo veku 18 rokov a starších s ochorením diabetes mellitus 2. typu, ktorí sú už touto kombináciou liečení.

Po začatí liečby Incresyncom je potrebné pacientov po 3 až 6 mesiacoch skontrolovať, aby sa zhodnotila adekvátnosť odpovede na liečbu (napr. zníženie hladiny HbA1c). U pacientov nevykazujúcich adekvátnu odpoveď treba Incresync vysadiť. Vzhľadom na potenciálne riziká dlhodobej liečby pioglitazónom sú predpisujúce osoby povinné pri následných bežných kontrolách potvrdiť zachovanie prínosu liečby Incresyncom (pozri časť 4.4).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

D ávkovanie

Pre rôzne dávkovacie režimy je Incresync k dispozícii vo filmom obalených tabletách 25 mg/30 mg,
25 mg/45 mg, 12,5 mg/30 mg a 12,5 mg/45 mg.

Dospelí (≥ 18 rokov)

Dávku Incresyncu treba individualizovať na základe pacientovho aktuálneho liečebného režimu.

U pacientov s intoleranciou na metformín alebo pacientov, u ktorých je metformín kontraindikovaný a samotný pioglitazón neposkytuje neadekvátnu kontrolu, je odporúčaná dávka Incresyncu jedna tableta 25 mg/30 mg alebo 25 mg/45 mg jedenkrát denne, v závislosti na dávke pioglitazónu, ktorá sa už užíva.

U pacientov s neadekvátnou kontrolou dvojkombinovanej liečby pioglitazónom a maximálnou tolerovanou dávkou metformínu je potrebné dávku metformínu zachovať a súbežne podávať Incresync. Odporúčaná dávka je jedna tableta 25 mg/30 mg alebo 25 mg/45 mg jedenkrát denne, v závislosti na dávke pioglitazónu, ktorá sa už užíva..

Pri používaní alogliptínu v kombinácii s metformínom a tiazolidíndiónom je nutné postupovať opatrne vzhľadom na zvýšené nebezpečenstvo hypoglykémie pozorovanej v súvislosti s touto trojkombinovanou liečbou (pozri časť 4.4). V prípade hypoglykémie zvážte možnosť zníženia dávky tiazolidíndiónu alebo metformínu.

U pacientov prechádzajúcich na túto liečbu zo samostatných tabliet alogliptínu a pioglitazónu treba alogliptín aj pioglitazón podávať na úrovni dennej dávky, ktorá sa už užíva.

Maximálna odporúčaná denná dávka 25 mg alogliptínu a 45 mg pioglitazónu sa nesmie prekročiť.

Osobitné skupiny pacientov

Starší pacienti (≥ 65 rokov)
Úprava dávky pre starších pacientov nie je nutná (pozri časť 4.4). K možnosti podávania alogliptínu pacientom v pokročilom veku však treba pristupovať konzervatívne vzhľadom k potenciálnemu
zníženiu funkcie obličiek v rámci tejto populácie.

Pacienti s poruchami funkcie obličiek
U pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu > 50 až ≤ 80 ml/min.) nie je nutná úprava dávky Incresyncu (pozri časť 5.2).

U pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu ≥ 30 až ≤ 50 ml/min.) je nutné podávať polovicu odporúčanej dávky alogliptínu. U pacientov so stredne ťažkou poruchou obličiek sa preto odporúča podávať jednu tabletu 12,5 mg/30 mg alebo 12,5 mg/45 mg raz denne
v závislosti na dennej dávke pioglitazónu, ktorá sa už užíva (pozri časť 5.2).

Incresync (v schválených silách) sa neodporúča u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek
(klírens kreatinínu < 30 ml/min.) alebo ochorením obličiek v terminálnom štádiu vyžadujúcim dialýzu.

Pred začatím liečby Incresyncom a potom v pravidelných intervaloch sa odporúča dôkladné vyšetrenie funkcie obličiek (pozri časť 4.4).

Pacienti s poruchami funkcie pečene
Incresync sa nesmie používať u pacientov s poruchami funkcie pečene (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.2).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť Incresyncu u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov neboli doteraz stanovené. Nie sú k dispozícii žiadne údaje.

Spôsob podania

Perorálne použitie.

Incresync sa užíva raz denne s jedlom alebo bez jedla. Tablety je potrebné prehltnúť celé a zapiť vodou.

V prípade vynechania dávky je potrebné liek užiť hneď, ako si pacient spomenie. Dvojitá dávka lieku sa však nesmie užiť v ten istý deň.

4.3 Kontraindikácie

• Precitlivenosť na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1 alebo v minulosti vážna reakcia z precitlivenosti na akýkoľvek inhibítor dipeptidyl peptidázy 4, vrátane anafylaktickej reakcie, anafylaktického šoku či angioedému (pozri časti 4.4 a 4.8)
• Zlyhanie srdca alebo zlyhanie srdca v anamnéze (štádiá NYHA I až IV, pozri časť 4.4)
• Poruchy funkcie pečene (pozri časť 4.4)
• Diabetická ketoacidóza
• Rakovina močového mechúra alebo rakovina močového mechúra v anamnéze (pozri časť 4.4)
• Nepreskúmaná makroskopická hematúria (pozri časť 4.4)

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Všeobecné

Incresync sa nesmie používať u pacientov s ochorením diabetes mellitus 1. typu. Incresync nie je
náhradou inzulínu u pacientov vyžadujúcich inzulín.

Retencia tekutín azlyhaniesrdca

Pioglitazón môže spôsobiť retenciu tekutín, ktorá môže zhoršiť alebo urýchliť zlyhanie srdca. Pri
liečení pacientov s aspoň jedným rizikovým faktorom pre vyvolanie kongestívneho zlyhania srdca
(napr. predchádzajúci infarkt myokardu alebo symptomatické ochorenie koronárnej artérie u starších pacientov) sú lekári povinní začať liečbu pioglitazónom najnižšou dostupnou dávkou a túto dávku postupne zvyšovať. U pacientov treba sledovať príznaky a symptómy zlyhania srdca, napr. zvýšenie telesnej hmotnosti alebo edém, obzvlášť u pacientov so zníženou srdcovou rezervou. Po uvedení na trh boli hlásené prípady zlyhania srdca, keď sa pioglitazón používal v kombinácii s inzulínom alebo
u pacientov so zlyhaním srdca v anamnéze. U pacientov treba sledovať príznaky a symptómy zlyhania srdca, napr. zvýšenie telesnej hmotnosti alebo edém, keď sa pioglitazón používa v kombinácii
s inzulínom. Keďže inzulín aj pioglitazón sú spojené s retenciou tekutín, ich súbežné podávanie môže
zvýšiť riziko edému. U pacientov, ktorí súbežne užívajú pioglitazón a nesteroidné protizápalové lieky vrátane selektívnych inhibítorov COX-2, boli hlásené aj prípady periférneho edému a zlyhania srdca po uvedení lieku na trh. Pri akejkoľvek progresii srdcového zlyhania sa Incresync musí vysadiť.

U pacientov mladších ako 75 rokov s ochorením diabetes mellitus 2. typu a závažným makrovaskulárnym ochorením v minulosti bola vykonaná kardiovaskulárna dopadová štúdia pioglitazónu. K existujúcej antidiabetickej a kardiovaskulárnej liečbe sa v období 3,5 roka pridával pioglitazón alebo placebo. Táto štúdia preukázala zvýšený počet hlásení zlyhania srdca, toto zvýšenie však v tejto štúdii neviedlo k zvýšeniu mortality.

Starší pacienti

Vzhľadom na riziká súvisiace s vekom (obzvlášť rakovina močového mechúra, fraktúry a zlyhanie
srdca súvisiace s pioglitazónovou zložkou) sa u starších pacientov pred začatím liečby Incresyncom i počas nej musí zvážiť pomer medzi prínosmi a rizikami liečby.

Rakovina močového mechúra

Prípady rakoviny močového mechúra boli hlásené častejšie v metaanalýze kontrolovaných klinických
skúšok s pioglitazónom (19 prípadov z 12 506 pacientov, 0,15 %) ako v kontrolných skupinách
(7 prípadov z 10 212 pacientov, 0,07 %) HR = 2,64 (95 % CI 1,11 – 6,31, P = 0,029). Po vylúčení pacientov, u ktorých bola expozícia lieku menšia než 1 rok v čase diagnózy rakoviny močového mechúra, bolo 7 prípadov (0,06 %) v skupinách s pioglitazónom a 2 prípady (0,02 %) v kontrolných skupinách. Dostupné epidemiologické údaje tiež naznačujú malé zvýšenie rizika rakoviny močového mechúra u diabetických pacientov liečených pioglitazónom, najmä u pacientov liečených najdlhšiu dobu najvyššími kumulatívnymi dávkami. Možné riziko po krátkodobej liečbe pioglitazónom nemôže byť vylúčené.

Pred začatím liečby Incresyncom treba vyhodnotiť rizikové faktory rakoviny močového mechúra (medzi riziká patria vek, fajčenie v anamnéze, expozícia niektorým pracovným alebo chemoterapeutickým liekom, napr. cyklofosfamidom, alebo predošlá ožarovacia liečba v oblasti panvy). Pred začatím liečby treba vyšetriť akúkoľvek makroskopickú hematúriu.

Pri výskyte príznakov makroskopickej hematúrie alebo iných príznakov počas liečby (napr. dyzúria alebo nutkanie na močenie) majú pacienti bezodkladne kontaktovať svojho lekára.

Monitorovanie funkcie pečene

Počas sledovania pioglitazónu po uvedení na trh boli hlásené zriedkavé prípady hepatocelulárnej
dysfunkcie (pozri časť 4.8). Po uvedení lieku na trh boli hlásené prípady dysfunkcie pečene vrátane zlyhania pečene. Z toho dôvodu sa u pacientov liečených Incresyncom odporúča pravidelné
monitorovanie pečeňových enzýmov. Pečeňové enzýmy sa majú skontrolovať pred liečbou
Incresyncom u všetkých pacientov. Liečbu Incresyncom nie je možné začať u pacientov so zvýšenými východiskovými hladinami pečeňových enzýmov (ALT > 2,5-násobok horného limitu normy), alebo
s akýmikoľvek inými známkami ochorenia pečene.

Po začatí liečby Incresyncom sa odporúča monitorovanie hladiny pečeňových enzýmov
v pravidelných intervaloch podľa klinického posúdenia. Ak počas liečby Incresyncom dôjde
k zvýšeniu hodnôt ALT na 3-násobok horného limitu normy, hladiny pečeňových enzýmov treba čo najskôr znovu skontrolovať. Ak hodnoty ALT zostanú > 3-násobok horného limitu normy, liečbu je
nutné ukončiť. Ak sa u ktoréhokoľvek pacienta vyskytnú príznaky dysfunkcie pečene, medzi ktoré môže patriť nevysvetliteľná nevoľnosť, zvracanie, bolesti brucha, únava, nechutenstvo a/alebo tmavý
moč, musia sa skontrolovať hladiny pečeňových enzýmov. O tom, či bude pacient naďalej užívať Incresync, rozhodne klinické zhodnotenie stavu po laboratórnych vyšetreniach. Ak sa u pacienta spozoruje žltačka, liek je nutné vysadiť.

Porucha funkcie obličiek

Vzhľadom na nutnosť úpravy dávky alogliptínu u pacientov so stredne ťažkou alebo závažnou
poruchou funkcie obličiek, alebo ochorením obličiek v terminálnom štádiu vyžadujúcim dialýzu, sa pred začatím liečby Incresyncom a potom v pravidelných intervaloch odporúča vhodné vyšetrenie
funkcie obličiek (pozri časť 4.2).

Incresync sa neodporúča pre pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek alebo ochorením obličiek v teminálnom štádiu vyžadujúcim dialýzu. O použití pioglitazónu a alogliptínu
u dialyzovaných pacientov nie sú k dispozícii žiadne informácie, a preto sa kombinácia alogliptínu a pioglitazónu nesmie u takýchto pacientov používať (pozri časti 4.2 a 5.2).

Zvýšenie telesnej hmotnosti

V klinických skúškach s pioglitazónom sa pozorovalo zvýšenie telesnej hmotnosti spojené s dávkou,
ktoré môže byť zapríčinené hromadením tuku a v niektorých prípadoch retenciou tekutín.
V niektorých prípadoch môže byť zvýšenie telesnej hmotnosti príznakom zlyhania srdca, a preto sa má u pacientov starostlivo sledovať ich hmotnosť. Súčasťou liečby diabetu je kontrola diéty. Pacienti musia byť poučení, aby prísne dodržiavali diétu s kontrolovaným príjmom kalórií.

Hematológia

Počas liečby pioglitazónom sa pozoroval mierny pokles strednej hodnoty hladiny hemoglobínu
(4 % relatívny pokles) a hematokritu (4,1 % relatívny pokles) v súlade s hemodilúciou. Podobné zmeny boli pozorované u pacientov liečených metformínom (relatívny pokles: hemoglobín 3 – 4 %
a hematokrit 3,6 – 4,1 %) a do menšej miery so sulfonylureou a inzulínom (relatívny pokles:
hemoglobín 1 – 2 % a hematokrit 1 – 3,2 %) v porovnaní s kontrolovanými skúškami s pioglitazónom.

Použitie s hypoglykemikami a liekmi spôsobujúcimi hypoglykémiu

Vzhľadom na zvýšené nebezpečenstvo hypoglykémie vyplývajúce z kombinácie s metformínom je
potrebné zvážiť zníženú dávku metformínovej alebo pioglitazónovej zložky s cieľom znížiť riziko hypoglykémie v súvislosti s používaním takejto kombinácie (pozri časť 4.2).

Klinicky neoverené kombinácie

Účinnosť a bezpečnosť Incresyncu ako trojkombinovanej liečby so sulfonylureou neboli stanovené,
preto sa také použitie neodporúča.

Incresync sa nesmie používať v kombinácii s inzulínom, keďže bezpečnosť a účinnosť tejto kombinácie neboli stanovené.

Poruchy oka

Počas sledovania boli v súvislosti s tiazolidíndiónmi, vrátane pioglitazónu zaznamenané hlásenia
vzniku alebo zhoršenia diabetického makulárneho edému so zníženou ostrosťou videnia. U mnohých z týchto pacientov bol zaznamenaný súbežný periférny edém. Nie je zrejmé, či existuje alebo
neexistuje priama súvislosť medzi pioglitazónom a makulárnym edémom, ale predpisujúci lekári
musia venovať zvýšenú pozornosť prípadnému vzniku makulárneho edému, ak pacienti užívajúci Incresync uvádzajú poruchy ostrosti videnia. V takýchto prípadoch treba zvážiť oftalmologické vyšetrenie.

Reakcie z precitlivenosti

Reakcie z precitlivenosti vrátane anafylaktických reakcií, angioedému a exfoliatívnych kožných
chorôb vrátane Stevensovho-Johnsonovho syndrómu boli pozorované u inhibítorov DPP-4
a spontánne hlásené pre alogliptín po jeho uvedení na trh. Klinické štúdie alogliptínu uvádzajú nízku incidenciu anafylaktických reakcií.

Akútna pankreatitída

Použitie inhibítorov DPP-4 sa spája s rizikom vyvolania akútnej pankreatitídy. Podľa súhrnnej analýzy
údajov z 13 štúdií boli počty hlásenej incidencie pankreatitídy u pacientov liečených 25 mg alogliptínu, 12,5 mg alogliptínu, aktívnou kontrolou alebo placebom 2, 1, 1 alebo 0 udalostí na
1000 pacientorokov, v uvedenom poradí. V štúdii kardiovaskulárnych výsledkov boli počty hlásenej
incidencie pankreatitídy u pacientov liečených alogliptínom alebo placebom 3 alebo 2 udalosti na
1000 pacientorokov, v uvedenom poradí. Po uvedení na trh došlo k spontánnemu hláseniu nežiaducich reakcií akútnej pankreatitídy. Pacientov treba informovať o charakteristickom príznaku akútnej

pankreatitídy, ktorým sú pretrvávajúce, intenzívne bolesti brucha, ktoré môžu vystreľovať do oblasti chrbta. V prípade podozrenia na pankreatitídu je nutné ukončiť podávanie Incresyncu. V prípade potvrdenia akútnej pankreatitídy sa podávanie Incresyncu nesmie obnoviť. U pacientov
s pankreatitídou v minulosti je nutné postupovať opatrne.

Iné

Zvýšený výskyt kostných fraktúr u žien bol pozorovaný v súhrnnej analýze nežiaducich reakcií
z randomizovaných, kontrolovaných, dvojito zaslepených klinických skúšok, ktoré zahŕňali
8100 pacientov liečených pioglitazónom a 7400 pacientov liečených komparátorom po dobu až
3,5 roka.

Fraktúry boli pozorované u 2,6 % žien liečených pioglitazónom v porovnaní s 1,7 % žien liečených komparátorom. Zvýšenie početnosti výskytu fraktúr nebolo pozorované u mužov liečených pioglitazónom (1,3 %) oproti komparátoru (1,5 %).

Vypočítaná incidencia fraktúr bola 1,9 fraktúr na 100 pacientorokov u žien liečených pioglitazónom oproti 1,1 fraktúr na 100 pacientorokov u žien liečených komparátorom. Pozorované navýšenie rizika fraktúr u žien liečených pioglitazónom v tomto súbore je teda 0,8 fraktúr na 100 pacientorokov užívania.

V 3,5-ročnej štúdii kardiovaskulárneho rizika PROactive došlo k fraktúram u 44 z 870 pacientok liečených pioglitazónom (5,1 %; 1,0 fraktúr na 100 pacientorokov) v porovnaní s 23 z 905 pacientok liečených komparátorom (2,5 %; 0,5 fraktúr na 100 pacientorokov). Zvýšenie početnosti výskytu fraktúr nebolo pozorované u mužov liečených pioglitazónom (1,7 %) oproti komparátoru (2,1 %).

V niektorých epidemiologických štúdiách sa zistilo podobne zvýšené riziko fraktúry u žien i mužov. Pri dlhodobej liečbe pacientov Incresyncom treba zvážiť riziko fraktúr.
V dôsledku prehĺbenia účinku inzulínu môže liečba pioglitazónom viesť k obnoveniu ovulácie
u pacientok so syndrómom polycystických vaječníkov. U týchto pacientok môže existovať riziko otehotnenia. Pacientky si preto musia byť vedomé rizika tehotenstva. Ak si však želajú otehotnieť
alebo ak dôjde k otehotneniu, liečbu Incresyncom je nutné ukončiť (pozri časť 4.6).

Incresync sa má užívať opatrne počas súbežného podávania inhibítorov (napr. gemfibrozil) alebo induktorov (napr. rifampicín) cytochrómu P450 2C8. Treba starostlivo monitorovať hladinu glykémie. Je potrebné tiež zvážiť úpravu dávky pioglitazónu v rámci odporúčaného dávkovania alebo zmeny
v liečbe diabetu (pozri časť 4.5).

Tablety Incresyncu obsahujú laktózu, a preto sa nesmú predpisovať pacientom so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózogalaktózovej malabsorpcie.

4.5 Liekové a iné interakcie

Súbežné podávanie 25 mg alogliptínu raz denne a 45 mg pioglitazónu raz denne po dobu 12 dní nemalo u zdravých účastníkov žiadne klinicky významné účinky na farmakokinetické vlastnosti alogliptínu, pioglitazónu ani ich aktívnych metabolitov.

Špecifické farmakokinetické interakčné štúdie liečiv s Incresyncom neboli vykonané. Nasledujúca časť uvádza interakcie pozorované u jednotlivých zložiek Incresyncu (alogliptín/pioglitazón), ako sú uvedené v ich príslušných súhrnoch charakteristických vlastností lieku.

Možné účinky iných liekovnaalogliptín

Alogliptín sa primárne vylučuje nezmenený v moči a jeho metabolizmus enzýmovým systémom
cytochrómu (CYP) P450 je zanedbateľný (pozri časť 5.2). Interakcie s inhibítormi CYP sa preto neočakávajú a neboli ani preukázané.

Výsledky klinických interakčných štúdií tiež nepreukázali klinicky významné účinky gemfibrozilu (inhibítor CYP2C8/9), flukonazolu (inhibítor CYP2C9), ketokonazolu (inhibítor CYP3A4), cyklosporínu (inhibítor P-glykoproteínu), voglibózy (inhibítor alfa-glukozidázy), digoxínu, metformínu, cimetidínu, pioglitazónu alebo atorvastatínu na farmakokinetické vlastnosti alogliptínu.

Možné účinky alogliptínu nainélieky

Štúdie in vitro ukazujú, že alogliptín neinhibuje ani neindukuje izoformy CYP 450 pri koncentráciách
dosiahnutých s odporúčanou dávkou 25 mg alogliptínu (pozri časť 5.2). Interakcie so substrátmi izoforiem CYP 450 sa preto neočakávajú a neboli ani preukázané. V štúdiách in vitro nebol alogliptín
potvrdený ani ako substrát, ani ako inhibítor kľúčových transportérov spojených s metabolizáciou
liečiva v príslušnej obličke: organického aniónového transportéra-1, organického aniónového transportéra-3 ani organického katiónového transportéra-2 (OCT2). Klinické údaje ďalej nepoukazujú
na interakciu s inhibítormi ani substrátmi P-glykoproteínu.

Klinické štúdie alogliptínu nepotvrdili žiadne klinicky významné účinky na farmakokinetické vlastnosti kofeínu, (R)–warfarínu, pioglitazónu, glyburidu, tolbutamidu, (S)–warfarínu, dextrometorfánu, atorvastatínu, midazolamu, perorálnej antikoncepcie (noretisterónu
a etinylestradiolu), digoxínu, fexofenadínu, metformínu ani cimetidínu, čo poskytuje in vivo dôkaz o slabej tendencii k vyvolaniu interakcií so substrátmi CYP1A2, CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, P-
glykoproteínu a OCT2.

Alogliptín nemá u zdravých účastníkov pri súbežnom podaní s warfarínom žiadny účinok na protrombínový čas ani na medzinárodný normalizovaný pomer (INR).

Kombinácia alogliptínusinýmiantidiabetikami

Výsledky štúdií alogliptínu s metformínom, pioglitazónom (tiazolidíndiónom), voglibózou (inhibítor
alfa-glukozidázy) a glyburidom (sulfonylureou) nepreukázali žiadne klinicky významné farmakokinetické interakcie.

Interakcie s pioglitazónom

Súbežné podávanie pioglitazónu a gemfibrozilu (inhibítor cytochrómu P450 2C8) vedie k 3-
násobnému zvýšeniu AUC pioglitazónu. Nakoľko existuje možnosť zvýšenia výskytu nežiaducich reakcií súvisiacich s dávkou, môže byť potrebné znížiť dávku pioglitazónu pri súbežnom podávaní s gemfibrozilom. Treba zvážiť dôkladné monitorovanie hladiny glykémie (pozri časť 4.4).

Súbežné podávanie pioglitazónu s rifampicínom (induktor cytochrómu P450 2C8) vedie k 54- percentnému zníženiu AUC pioglitazónu. Pri súbežnom podávaní s rifampicínom môže byť potrebné zvýšiť dávku pioglitazónu. Treba zvážiť dôkladné monitorovanie hladiny glykémie (pozri časť 4.4).

V interakčných štúdiách sa ukázalo, že pioglitazón nemá významný vplyv na farmakokinetické a farmakodynamické vlastnosti digoxínu, warfarínu, fenprokumónu a metformínu. Nezdá sa, že súbežné podávanie pioglitazónu a sulfonylurey ovplyvňuje farmakokinetické vlastnosti sulfonylurey. V štúdiách vykonaných u človeka sa nezistila indukcia hlavných indukovateľných podtypov cytochrómu P450, 1A, 2C8/9 a 3A4. V in vitro štúdiách sa nezistila inhibícia žiadneho podtypu cytochrómu P450. Z toho dôvodu sa nepredpokladajú interakcie s liekmi, ktoré sú metabolizované týmito enzýmami, napr. perorálnou antikoncepciou, cyklosporínom, blokátormi kalciového kanála
a inhibítormi HMGCoA reduktázy.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

G r avidita

Nie sú k dispozícii údaje o použití Incresyncu počas gravidity. Štúdie kombinovanej liečby
alogliptínom a pioglitazónom na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (mierne zvýšenie rastovej retardácie plodu a viscerálnych zmien plodu, pozri časť 5.3).
Incresync sa nesmie užívať počas gravidity.

Riziko spojenésalogliptínom

Nie sú k dispozícii údaje o použití alogliptínu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách nepreukázali
priame alebo nepriame účinky z hľadiska reprodukčnej toxicity (pozri časť 5.3).

Riziko spojenéspioglitazónom

Nie sú k dispozícii adekvátne údaje u ľudí na stanovenie bezpečnosti pioglitazónu počas gravidity.
Štúdie pioglitazónu na zvieratách preukázali zjavnú reštrikciu rastu plodu. Túto reštrikciu je možné pripísať účinku pioglitazónu v znížení matkinej hyperinzulinémie a zvýšení inzulínovej rezistencie,
ktorá sa vyskytuje počas gravidity, čím sa znižuje dostupnosť metabolických substrátov pre rast plodu.
Významnosť tohto mechanizmu u ľudí nie je jasná.

Laktácia

Neboli vykonané žiadne štúdie kombinácie liečiv Incresyncu na laktujúcich zvieratách. V štúdiách
jednotlivých liečiv sa alogliptín ako aj pioglitazón vylučovali do mlieka laktujúcich potkanov. Nie je známe, či sa alogliptín a pioglitazón vylučujú do ľudského mlieka. Riziko u dojčiat nemôže byť vylúčené.
Incresync sa nesmie podávať dojčiacim ženám. Fertilita

Účinok Incresyncu na ľudskú fertilitu nebol študovaný. Štúdie alogliptínu na zvieratách nepreukázali
žiadne nežiaduce účinky na fertilitu (pozri časť 5.3). V štúdiách účinkov pioglitazónu na fertilitu zvierat nebol zaznamenaný žiadny vplyv na párenie, impregnáciu alebo index fertility.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Alogliptín nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pioglitazón nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať
stroje. Pacienti, ktorí zaznamenajú poruchy videnia, si však musia pri riadení vozidiel alebo používaní
strojov dávať pozor. Pacientov treba upozorniť na riziko hypoglykémie pri užívaní Incresyncu
v kombinácii s inými antidiabetickými liekmi, o ktorých je známe, že spôsobujú hypoglykémiu.

4.8 Nežiaduce účinky

Zhrnutie bezpečnostného profilu

Klinické štúdie vykonané na podporu účinnosti a bezpečnosti Incresyncu obsahovali súbežné
podávanie alogliptínu a pioglitazónu ako samostatných tabliet. Výsledky bioekvivalenčných štúdií však preukázali, že filmom obalené tablety Incresyncu sú bioekvivalentné s príslušnými dávkami alogliptínu a pioglitazónu súbežne podávaných ako samostatné tablety.

Poskytnuté informácie pochádzajú celkovo od 3504 pacientov s ochorením diabetes mellitus 2. typu vrátane 1908 pacientov liečených alogliptínom a pioglitazónom, ktorí sa zúčastnili 3. etapy 4 dvojito zaslepených, placebom alebo aktívne kontrolovaných klinických štúdií. Tieto štúdie hodnotili účinky

súbežne podávaného alogliptínu a pioglitazónu na kontrolu glykémie a ich bezpečnosť ako úvodnej kombinovanej liečby, ako dvojkombinovanej liečby pacientov pôvodne liečených samotným pioglitazónom (s metformínom alebo sulfonylureou alebo bez nich) a ako prídavnej liečby k metformínu.

Bezpečnostný profil súbežne podávaného alogliptínu a pioglitazónu bol porovnateľný s profilom jednotlivých zložiek, ako preukázali klinické skúšky alogliptínu a komplexné údaje dostupné pre pioglitazón. Nasledujúca časť uvádza nežiaduce reakcie jednotlivých zložiek Incresyncu (alogliptín/pioglitazón), ako sú uvedené v ich príslušných súhrnoch charakteristických vlastností lieku.

Alogliptín

Poskytnuté informácie pochádzajú celkovo od 9405 pacientov s ochorením diabetes mellitus 2. typu vrátane 3750 pacientov liečených 25 mg alogliptínu a 2476 pacientov liečených 12,5 mg alogliptínu, ktorí sa zúčastnili 2. etapy jednej alebo 3. etapy 12 dvojito zaslepených, placebom alebo aktívne kontrolovaných klinických štúdií. Okrem toho sa uskutočnila štúdia kardiovaskulárnych výsledkov
s 5380 pacientmi s ochorením diabetes mellitus 2. typu a nedávnym akútnym koronárnym syndrómom, z ktorých 2701 pacientov bolo randomizovaných do skupiny s alogliptínom
a 2679 pacientov do skupiny s placebom. Tieto štúdie hodnotili účinky alogliptínu na kontrolu glykémie a jeho bezpečnosť ako monoterapie, ako úvodnej kombinovanej liečby s metformínom alebo
pioglitazónom a ako prídavnej liečby k metformínu alebo k sulfonylurey, alebo k pioglitazónu
(s metformínom alebo sulfonylureou alebo bez nich), alebo k inzulínu (s metformínom alebo bez neho).

V súhrnnej analýze údajov z 13 štúdií boli celkové incidencie nežiaducich účinkov, závažných nežiaducich účinkov a nežiaducich účinkov vedúcich k ukončeniu liečby porovnateľné u pacientov liečených 25 mg alogliptínu, 12,5 mg alogliptínu, aktívnou kontrolou alebo placebom.
Najčastejšou nežiaducou reakciou u pacientov liečených 25 mg alogliptínu bola bolesť hlavy. Bezpečnosť alogliptínu v rámci starších pacientov (≥ 65 rokov) a mladších ako starších pacientov
(< 65 rokov) bola na podobnej úrovni.

Tabuľkový zoznamnežiaducichreakcií

Tieto nežiaduce reakcie sú uvedené podľa triedy orgánových systémov a frekvencie. Frekvencie sú
definované ako veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1000 až < 1/100);
zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000); neznáme (z dostupných údajov).

Alogliptín

Počas súhrnných kontrolovaných pivotných klinických skúšok fázy 3 boli v prípade alogliptínu ako monoterapie a ako prídavnej kombinovanej liečby zahŕňajúcej 5659 pacientov pozorované nežiaduce reakcie, ktoré sú uvedené nižšie (Tabuľka 1).

T abuľka 1: Nežiaduce reakcie pozorované pri súhrnných pivotných klinických skúškach fázy 3
T rieda orgánových systémov Nežiaduca reakcia	F r ekvencia nežiaducich reakcií
I nfekcie a nákazy Infekcia horných dýchacích ciest Zápal nosohltana	Časté Časté
Poruchy nervového systému Bolesti hlavy	Časté
Poruchy gastrointestinálneho traktu Bolesti brucha Gastroezofageálny reflux	Časté Časté
Poruchy kože a podkožného tkaniva Pruritus Výsyp	Časté Časté

Alogliptín/pioglitazón

Počas súhrnných kontrolovaných pivotných klinických skúšok fázy 3 boli v prípade alogliptínu ako prídavnej liečby k pioglitazónu zahŕňajúcej 3504 pacientov pozorované nežiaduce reakcie, ktoré sú uvedené nižšie (Tabuľka 2).

Tabuľka 2: Nežiaduce reakcie pozorované pri kontrolovaných pivotných klinických skúškach fázy 3
Trieda orgánových systémov Nežiaduca reakcia	Frekvencia nežiaducich reakcií
Infekcie a nákazy Infekcia horných dýchacích ciest Sinusitída	Časté Časté
Poruchy nervového systému Bolesť hlavy	Časté
Poruchy gastrointestinálneho traktu Nauzea Dyspepsia Bolesť brucha	Časté Časté Časté
Poruchy kože a podkožného tkaniva Pruritus	Časté
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojového tkaniva Myalgia	Časté
Laboratórne a funkčné vyšetrenia Periférny edém Zvýšená telesná hmotnosť	Časté Časté

Alogliptín

Skúsenosti po uvedení na trh

V Tabuľke 3 sú uvedené dodatočné nežiaduce reakcie, ktoré boli spontánne hlásené po uvedení lieku na trh.

T abuľka 3: Spontánne hlásené nežiaduce reakcie na alogliptín po jeho uvedení na trh
T rieda orgánových systémov Nežiaduca reakcia	F r ekvencia nežiaducich reakcií
Poruchy imunitného systému Precitlivenosť	Neznáme
Poruchy gastrointestinálneho systému Akútna pankreatitída	Neznáme
Poruchy hepatobiliárneho systému Dysfunkcia pečene vrátane zlyhania pečene	Neznáme
Poruchy kože a podkožného tkaniva Exfoliatívne kožné choroby vrátane Stevensovho - Johnsonovho syndrómu Angioedém Urtikária	Neznáme Neznáme Neznáme

Pioglitazón

Nežiaduce reakcie pozorované v dvojito zaslepených štúdiách s pioglitazónom ako monoterapie sú uvedené nižšie (Tabuľka 4).

Tabuľka 4: Frekvencia nežiaducich reakcií na pioglitazón
Trieda orgánových systémov Nežiaduca reakcia	Frekvencia nežiaducich reakcií
Infekcie a nákazy Infekcia horných dýchacích ciest Sinusitída	Časté Menej časté
Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy) Rakovina močového mechúra	Menej časté
Poruchy imunitného systému Precitlivenosť a alergické reakcie	Neznáme
Poruchy nervového systému Hypoestézia Insomnia	Časté Menej časté
Poruchy oka Poruchy videnia Makulárny edém	Časté Neznáme
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva Fraktúra kosti4	Časté
Laboratórne a funkčné vyšetrenia Zvýšená telesná hmotnosť Zvýšená hladina alanínaminotransferázy	Časté Neznáme

Popisvybranýchnežiaducichreakcií

Postmarketingové spontánne hlásenia reakcií precitlivenosti u pacientov liečených pioglitazónom
zahŕňajú anafylaxiu, angioedém a urtikáriu.

Poruchy videnia boli hlásené väčšinou na začiatku liečby a súviseli so zmenami hladiny glukózy
v krvi vzhľadom na dočasnú zmenu v zaoblení a indexe lomu šošovky, ako sa pozorovalo aj v prípade iných hypoglykemík.

Edém bol hlásený u 6 – 9 % pacientov liečených pioglitazónom v kontrolovaných klinických štúdiách dlhšie ako jeden rok. Výskyt edémov bol 2 – 5 % v porovnávacích skupinách (sulfonylurea, metformín). Väčšinou boli hlásené mierne až stredne ťažké edémy, ktoré si zvyčajne nevyžadovali ukončenie liečby.

Bola vykonaná súhrnná analýza fraktúr kostí hlásených ako nežiaduca reakcia v randomizovaných, dvojito zaslepených klinických štúdiách kontrolovaných komparátorom, ktoré zahŕňali 8100 pacientov liečených pioglitazónom a 7400 pacientov liečených komparátorom po dobu až 3,5 roka. Bol pozorovaný zvýšený výskyt fraktúr u žien užívajúcich pioglitazón (2,6 %) v porovnaní
s komparátorom (1,7 %). Zvýšenie početnosti výskytu fraktúr nebolo pozorované u mužov liečených pioglitazónom (1,3 %) oproti komparátoru (1,5 %).

V 3,5-ročnej štúdii PROactive došlo k fraktúram u 44 z 870 pacientok liečených pioglitazónom (5,1 %) v porovnaní s 23 z 905 pacientok liečených komparátorom (2,5 %). Zvýšenie početnosti výskytu fraktúr nebolo pozorované u mužov liečených pioglitazónom (1,7 %) oproti komparátoru (2,1 %).

V kontrolovaných skúškach s aktívnym komparátorom bolo priemerné zvýšenie telesnej hmotnosti v prípade liečby samotným pioglitazónom 2 – 3 kg počas jedného roka. To je podobné hláseniam
z porovnávacej skupiny so sulfonylureou ako aktívnym komparátorom. V kombinačných štúdiách pioglitazónu pridaného k metformínu bolo priemerné zvýšenie telesnej hmotnosti 1,5 kg a pri jeho pridaní k sulfonylurey 2,8 kg počas jedného roka. V skupinách s komparátorom pridanie sulfonylurey
k metformínu viedlo k priemernému zvýšeniu telesnej hmotnosti o 1,3 kg a pridanie metformínu k sulfonylurey viedlo k priemernému úbytku telesnej hmotnosti o 1,0 kg.

V klinických skúškach s pioglitazónom bol výskyt zvýšených hladín ALT trikrát vyšší ako horný limit normálnej hodnoty a bol rovnaký ako v skupine s placebom, ale nižší ako sa pozorovalo
v porovnávacích skupinách s metformínom alebo so sulfonylureou. Priemerné hladiny pečeňových enzýmov poklesli s liečbou pioglitazónom. Po uvedení na trh sa vyskytli zriedkavé prípady zvýšených
hladín pečeňových enzýmov a hepatocelulárnej dysfunkcie. Vo veľmi zriedkavých prípadoch boli hlásené aj úmrtia, no kauzálny súvis nebol stanovený.

Hláseniepodozrenínanežiaducereakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili
akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného
v PríloheV.



4.9 Predávkovanie
Nie sú k dispozícii žiadne údaje týkajúce sa predávkovania Incresyncom. Alogliptín

Najvyššie dávky alogliptínu podané počas klinických skúšok boli jednorazové dávky 800 mg zdravým
účastníkom a 400 mg raz denne počas 14 dní pacientom s ochorením diabetes mellitus 2. typu (čo je ekvivalentné 32-násobku a 16-násobku odporúčanej dennej dávky 25 mg alogliptínu, v uvedenom poradí).

Pioglitazón

V klinických štúdiách užívali pacienti vyššie dávky pioglitazónu ako je najvyššia odporúčaná dávka
45 mg denne. Maximálna zaznamenaná dávka 120 mg/deň počas štyroch dní, potom 180 mg/deň počas siedmich dní bola bez akýchkoľvek príznakov.

V kombinácii so sulfonylureami alebo inzulínom môže dôjsť k hypoglykémii.

Postup pri predávkovaní

V prípade predávkovania je nutné vykonať vhodné podporné opatrenia v súlade s klinickým stavom
pacienta.

Hemodialýzou je možné odstrániť minimálne množstvá alogliptínu (počas 3-hodinovej hemodialýzy bolo odstránených približne 7 % tejto látky). Preto má hemodialýza pri predávkovaní len malý klinický prínos. Možnosť odstránenia alogliptínu peritoneálnou dialýzou nie je známa.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Liečivá používané pri liečbe diabetu; kombinácie perorálnych liečiv znižujúcich hladinu glukózy v krvi.

ATC kód: A10BD09.

Mechanizmus účinku afarmakodynamickéúčinky

Incresync kombinuje dve antihyperglykemické účinné látky so vzájomne sa dopĺňajúcimi rozdielnymi
mechanizmami účinku na zlepšenie kontroly glykémie u pacientov s ochorením diabetes mellitus 2. typu: alogliptín, inhibítor dipeptidylpeptidázy-4 (DPP-4), a pioglitazón, člen tiazolidíndiónovej
skupiny. Štúdie modelov diabetu u zvierat ukázali, že súbežná liečba alogliptínom a pioglitazónom
priniesla prídavné ako aj synergické zlepšenia glykemickej kontroly, zvýšený obsah inzulínu v pankrease a normalizovanú distribúciu betabunkami pankreasu.

Alogliptín

Alogliptín je potentný a vysoko selektívny inhibítor DPP-4, > 10 000-krát selektívnejší pre DPP-4 ako
ostatné súvisiace enzýmy vrátane DPP-8 a DPP-9. DPP-4 je hlavný enzým vyvolávaný počas rapídnej degradácie inkretínových hormónov, glukagónu podobného peptidu 1 (GLP-1) a GIP (glukózo-
dependentný inzulínotropný polypeptid), ktoré sú uvoľňované črevami a ich hladiny stúpajú v rámci
odozvy na jedlo. GLP-1 a GIP zvyšujú biosyntézu inzulínu a sekréciu od pankreatických beta buniek, zatiaľ čo GLP-1 tiež inhibuje sekréciu glukagónu a tvorbu glukózy v pečeni. Alogliptín preto zlepšuje
glykemickú kontrolu pomocou glukózo-dependentného mechanizmu, nakoľko zlepšuje uvoľňovanie
inzulínu a pri zvýšených hladinách glukózy bráni zvyšovaniu hladín glukagónu.

Pioglitazón

Účinky pioglitazónu môžu byť sprostredkované znížením inzulínovej rezistencie. Zdá sa, že
pioglitazón účinkuje prostredníctvom aktivácie špecifických jadrových receptorov (gama receptor aktivovaný proliferátorom peroxizómu), ktorá vedie k zvýšeniu citlivosti na inzulín v bunkách pečene, tukového tkaniva a kostrového svalstva u zvierat. Zistilo sa, že liečba pioglitazónom znižuje výdaj glukózy v pečeni a zvyšuje periférnu elimináciu glukózy v prípade inzulínovej rezistencie.

U pacientov s ochorením diabetes mellitus 2. typu sa vplyvom liečby pioglitazónom zlepšuje kontrola glykémie nalačno aj po jedle. Lepšia kontrola glykémie je spojená so znížením plazmatickej koncentrácie inzulínu nalačno aj po jedle.

Analýza HOMA ukázala, že pioglitazón zlepšuje funkciu betabuniek a rovnako zvyšuje citlivosť na inzulín. Dvojročné klinické štúdie ukázali pretrvávanie tohto účinku.

V jednoročných klinických štúdiách pioglitazón viedol ku štatisticky významnému zníženiu pomeru albumín/kreatinín v porovnaní s prvou návštevou.

Účinok pioglitazónu (45 mg v monoterapii verzus placebo) u diabetikov 2. typu sa skúmal v malej štúdii trvajúcej 18 týždňov. Pioglitazón bol spojený s významným zvýšením telesnej hmotnosti. Podiel viscerálneho tuku sa významne znížil, kým podiel extraabdominálneho tuku sa zvýšil. Podobné zmeny distribúcie telesného tuku účinkom pioglitazónu boli sprevádzané zlepšením citlivosti na inzulín. Vo väčšine klinických skúšok sa pozorovalo zníženie celkovej plazmatickej hladiny triglyceridov
a voľných mastných kyselín, a zvýšenie hladiny HDL cholesterolu v porovnaní s placebom spolu s nízkym, avšak klinicky nevýznamným zvýšením hladiny LDL cholesterolu.

Pri porovnaní s placebom, metformínom a gliklazidom v klinických skúškach trvajúcich až dva roky pioglitazón redukoval celkové plazmatické hladiny triglyceridov a voľných mastných kyselín
a zvyšoval hladinu HDL cholesterolu. V porovnaní s placebom pioglitazón štatisticky významne nezvýšil hladinu LDL cholesterolu, kým u metformínu a gliklazidu bolo pozorované jej zníženie.
V 20-týždňovej štúdii pioglitazón znižoval hladinu triglyceridov nalačno a tiež zlepšil postprandiálnu
hypertriglyceridémiu svojím účinkom na absorbované triglyceridy i na triglyceridy syntetizované
v pečeni. Tieto účinky boli nezávislé od účinkov pioglitazónu na glykémiu a boli štatisticky významne odlišné od účinkov glibenklamidu.

Klinická účinnosť

Klinické štúdie vykonané na podporu účinnosti Incresyncu obsahovali súbežné podávanie alogliptínu
a pioglitazónu ako samostatných tabliet. Výsledky bioekvivalenčných štúdií však preukázali, že filmom obalené tablety Incresyncu sú bioekvivalentné s príslušnými dávkami alogliptínu
a pioglitazónu súbežne podávaných ako samostatné tablety.

Skúmalo sa súbežné podávanie alogliptínu a pioglitazónu ako dvojkombinovanej liečby pacientov pôvodne liečených samotným pioglitazónom (s metformínom alebo sulfonylureou alebo bez nich) a ako prídavnej liečby k metformínu.

Podanie 25 mg alogliptínu pacientom s ochorením diabetes mellitus 2. typu vyvolalo vrcholovú inhibíciu DPP-4 do 1 až 2 hodín a presiahlo 93 % po jednorazovej dávke 25 mg ako aj po 14 dňoch podávania raz denne. Inhibícia DPP-4 zostala nad úrovňou 81 % 24 hodín po 14 dňoch podávania. Keď sa vypočítal priemer postprandiálnych koncentrácií glukózy 4 hodiny po raňajkách, obede
a večeri, výsledkom 14-dňovej liečby 25 mg alogliptínu bolo stredné, placebom kontrolované zníženie oproti prvej návšteve o -35,2 mg/dl.

Alogliptín v samostatnej dávke 25 mg ako aj v kombinácii s 30 mg pioglitazónu preukazoval významné zníženia postprandiálnej hladiny glukózy a postprandiálneho glukagónu, zatiaľ čo významne zvyšoval postprandiálne hladiny aktívneho GLP1 pri návšteve v týždni 16 v porovnaní
s placebom (p < 0,05). Okrem toho vyvolal alogliptín v samostatnej dávke 25 mg ako aj v kombinácii s 30 mg pioglitazónu štatisticky významné (p < 0,001) zníženia celkových triglyceridov pri návšteve
v týždni 16 namerané podľa postprandiálnej prírastkovej zmeny AUC(0-8) z prvej návštevy v porovnaní s placebom.

Celkovo 3504 pacientov s ochorením diabetes mellitus 2. typu vrátane 1908 pacientov liečených alogliptínom a pioglitazónom sa zúčastnilo 3. etapy 4 dvojito zaslepených, placebom alebo aktívne kontrolovaných klinických štúdií vykonaných za účelom hodnotenia účinkov súbežného podávania alogliptínu a pioglitazónu na kontrolu glykémie a ich bezpečnosť. V týchto štúdiách bolo
312 pacientov liečených alogliptínom/pioglitazónom vo veku ≥ 65 rokov. Tieto štúdie zahŕňali
1269 pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek a 161 pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek liečených alogliptínom/pioglitazónom.

Celkovo povedané, odporúčaná denná dávka 25 mg alogliptínu v kombinácii s pioglitazónom zlepšila kontrolu glykémie. Toto sa potvrdilo klinicky a štatisticky významnými zníženiami hladiny glykovaného hemoglobínu (HbA1c) a hladiny plazmatickej glukózy nalačno v porovnaní s kontrolou od prvej až po poslednú návštevu štúdie. Zníženia hladiny HbA1c boli podobné medzi rôznymi podskupinami vrátane poruchy funkcie obličiek, veku, pohlavia a indexu telesnej hmotnosti, zatiaľ čo rozdiely medzi rasami (napr. belosi a nebelosi) boli malé. Klinicky významné zníženia hladiny HbA1c

v porovnaní s kontrolou boli tiež pozorované bez ohľadu na úvodnú základnú liečbu. Vyššia hladina HbA1c pri prvej návšteve bola spojená s výraznejším znížením hladiny HbA1c. Účinky alogliptínu na telesnú hmotnosť a lipidy boli vo všeobecnosti neutrálne.

Alogliptín ako prídavná liečba k pioglitazónu
Výsledkom pridania 25 mg alogliptínu raz denne k liečbe pioglitazónom (stredná hodnota
dávky = 35,0 mg, s metformínom alebo sulfonylureou alebo bez nich) boli štatisticky významné zlepšenia od prvej návštevy, čo sa týka hladiny HbA1c a plazmatickej glukózy nalačno pri návšteve v
týždni 26 pri porovnaní s pridaním placeba (Tabuľka 5). Klinicky významné zníženia hladiny HbA1c
v porovnaní s placebom boli tiež pozorované u 25 mg alogliptínu bez ohľadu na to, či pacienti súbežne užívali metformín alebo sulfonylureu. Významne viac pacientov užívajúcich 25 mg alogliptínu
(49,2 %) dosiahlo cieľové hladiny HbA1c ≤ 7,0 % v porovnaní s pacientmi užívajúcimi placebo
(34,0 %) v týždni 26 (p = 0,004).

Alogliptín ako prídavná liečba k pioglitazónu s metformínom
Výsledkom pridania 25 mg alogliptínu raz denne k liečbe 30 mg pioglitazónu v kombinácii
s metformínom vo forme hydrochloridu (stredná hodnota dávky = 1867,9 mg) boli zlepšenia od prvej návštevy, čo sa týka hladiny HbA1c pri návšteve v týždni 52, ktoré boli neinferiórne, ako aj štatisticky
superiórne, zlepšeniam vyvolaným liečbou 45 mg pioglitazónu v kombinácii s metformínom vo forme hydrochloridu (stredná hodnota dávky = 1847,6 mg, Tabuľka 6). Významné zníženia hladiny HbA1c
pozorované u 25 mg alogliptínu plus 30 mg pioglitazónu a metformínu boli stabilné počas celého obdobia liečby v trvaní 52 týždňov v porovnaní so 45 mg pioglitazónu a metformínu (p < 0,001 vo všetkých časových bodoch). Okrem toho bola stredná hodnota zmeny od prvej návštevy v súvislosti s
koncentráciou plazmatickej glukózy nalačno pri návšteve v týždni 52 pre 25 mg alogliptínu plus
30 mg pioglitazónu a metformínu významne väčšia ako zmena pri liečbe 45 mg pioglitazónu a metformínu (p < 0,001). Významne viac pacientov užívajúcich 25 mg alogliptínu plus 30 mg
pioglitazónu a metformínu (33,2 %) dosiahlo cieľové hladiny HbA1c ≤ 7,0 % v porovnaní s pacientmi užívajúcimi 45 mg pioglitazónu a metformínu (21,3 %) v týždni 52 (p < 0,001).

Tabuľka 5: Zmena v hladine HbA1c (%) od prvej návštevy s 25 mg alogliptínu v týždni 26 v placebom kontrolovanej štúdii (FAS, LOCF)
Štúdia	Stredná hodnota HbA1c pri prvej návšteve (%) (štandardná odchýlka (SD))	Stredná hodnota zmeny HbA1c od prvej návštevy (%)† (štandardná chyba priemeru (SE))	Placebom korigovaná zmena HbA1c od prvej návštevy (%)† (2-stranný 95% interval spoľahlivosti (CI))
Placebom kontrolované štúdie prídavnej kombinovanej liečby
Alogliptín 25 mg raz denne s pioglitazónom ± metformín alebo sulfonylureou (n = 195)	8,01 (0,837)	-0,80 (0,056)	-0,61* (-0,80, -0,41)
FAS = úplná populácia pacientov randomizovaných do liečby, ktorí prijali aspoň jednu dávku skúšaného lieku (full analysis set) LOCF = použitie poslednej pozorovanej hodnoty na mieste chýbajúcej (last observation carried forward) † Metóda najmenších štvorcov prispôsobená na stav pred antihyperglykemickou liečbou a hodnoty pri prvej návšteve * p < 0.001 porovnané s placebom kontrolovanou liečbou alebo kombinovanou liečbou + placebo

T abuľka 6: Zmena v hladine HbA1c (%) od prvej návštevy s 25 mg alogliptínu v aktívne kontrolovanej štúdii (PPS, LOCF)
Štúdia	Stredná hodnota HbA1c pri prvej návšteve (%) (štandardná odchýlka (SD))	Stredná hodnota zmeny HbA1c od prvej návštevy (%) † ( štandardná chyba priemeru (SE))	L i ečbou korigovaná zmena HbA1c od prvej návštevy ( % ) † ( 1-stranný interval spoľahlivosti (CI))
Štúdie prídavnej kombinovanej liečby
Alogliptín 25 mg raz denne s pioglitazónom + metformín v porovnaní s titrovaným pioglitazónom + metformín Zmena v týždni 26 (n = 303) Zmena v týždni 52 (n = 303)	8,25 (0,820) 8,25 (0,820)	-0,89 (0,042) -0,70 (0,048)	-0,47* (-nekonečno, -0,35) -0,42* (-nekonečno, -0,28)
PPS = podskupina populácie pacientov spĺňajúcich kritériá protokolu (per protocol set) LOCF = použitie poslednej pozorovanej hodnoty na mieste chýbajúcej (last observation carried forward) * Štatisticky preukázaná neinferiorita a superiorita † Metóda najmenších štvorcov prispôsobená na stav pred antihyperglykemickou liečbou a hodnoty pri prvej návšteve

Pacienti s poruchami funkcie obličiek
Incresync sa neodporúča u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek alebo s ochorením obličiek v terminálnom štádiu vyžadujúcim dialýzu (pozri časť 4.2).

Starší pacienti (≥ 65 rokov)
Po kontrole účinnosti a bezpečnosti odporúčaných dávok alogliptínu a pioglitazónu u podskupiny pacientov s ochorením diabetes mellitus 2. typu a vo veku ≥ 65 rokov sa zistila ich konzistentnosť
s profilom získaným u pacientov vo veku < 65 rokov.

Klinická bezpečnosť

Kardiovaskulárna bezpečnosť
V súhrnnej analýze údajov z 13 štúdií boli celkové incidencie kardiovaskulárnej smrti, nefatálneho infarktu myokardu a nefatálnej mozgovej príhody porovnateľné u pacientov liečených 25 mg alogliptínu, aktívnou kontrolou alebo placebom.

Okrem toho sa uskutočnila prospektívna randomizovaná štúdia kardiovaskulárnych výsledkov zameraná na bezpečnosť s 5380 pacientmi s vysokým základným kardiovaskulárnym rizikom, ktorej cieľom bolo preskúmať účinok alogliptínu v porovnaní s placebom (po pridaní k štandardnej starostlivosti) na významné kardiovaskulárne nežiaduce udalosti (MACE) vrátane času do prvého výskytu akejkoľvek udalosti patriacej do skupiny zloženej z kardiovaskulárnej smrti, nefatálneho infarktu myokardu a nefatálnej mozgovej príhody u pacientov s nedávnou (15 až 90 dní) akútnou koronárnou udalosťou. Pri prvej návšteve mali pacienti stredný vek 61 rokov, stredné trvanie diabetu
9,2 roka a strednú hladinu HbA1c 8,0 %.

V štúdii sa preukázalo, že alogliptín nezvýšil riziko udalostí MACE v porovnaní s placebom [pomer rizika: 0,96; 1-stranný 99 % interval spoľahlivosti: 0 – 1,16]. V skupine s alogliptínom sa udalosť MACE vyskytla u 11,3 % pacientov v porovnaní s 11,8 % pacientov v skupine s placebom.

T abuľka 7. Udalosti MACE hlásené v štúdii kardiovaskulárnych výsledkov
	P očet pacientov (%)
	A l ogliptín 25 mg	Placebo
	N = 2701	N = 2679
P r i m árny zložený koncový bod [prvá udalosť kardiovaskulárnej smrti, nefatálneho infarktu myokardu a nefatálnej mozgovej príhody]	305 (11,3)	316 (11,8)
Kardiovaskulárna smrť*	89 (3,3)	111 (4,1)
Nefatálny infarkt myokardu	187 (6,9)	173 (6,5)
Nefatálna mozgová príhoda	29 (1,1)	32 (1,2)
*Celkovo zomrelo (všetky príčiny) 153 pacientov (5,7 %) v skupine s alogliptínom a 173 pacientov (6,5 %) v skupine s placebom.

U 703 pacientov sa vyskytla udalosť zo sekundárnej zloženej skupiny koncových bodov MACE (prvá
udalosť kardiovaskulárnej smrti, nefatálneho infarktu myokardu, nefatálnej mozgovej príhody
a naliehavej revaskularizácie v dôsledku nestabilnej angíny). V skupine liečenej alogliptínom sa udalosť zo sekundárnej zloženej skupiny koncových bodov MACE vyskytla u 12,7 % (344) pacientov
v porovnaní s 13,4 % (359) pacientov v skupine s placebom [pomer rizika = 0,95; 1-stranný 99 %
interval spoľahlivosti: 0 – 1,14].

V kontrolovaných klinických skúškach bola pri liečbe pioglitazónom incidencia hlásení zlyhania srdca
rovnaká ako v liečebnej skupine s placebom, metformínom a sulfonylureou, ale zvýšila sa, keď bol pioglitazón použitý v kombinovanej liečbe s inzulínom. V dopadovej štúdii u pacientov so závažným makrovaskulárnym ochorením v minulosti bola incidencia závažného zlyhania srdca o 1,6 % vyššia
u pioglitazónu ako u placeba, keď bol pioglitazón pridaný k liečbe, ktorá zahŕňala inzulín. Neviedlo to však k zvýšeniu mortality v tejto štúdii. Po uvedení pioglitazónu na trh boli hlásené zriedkavé prípady
zlyhania srdca, ktoré však boli častejšie, keď sa pioglitazón používal v kombinácii s inzulínom alebo u pacientov so zlyhaním srdca v anamnéze.

V štúdii PROactive, kardiovaskulárnej dopadovej štúdii, bolo 5238 pacientov s ochorením diabetes mellitus 2. typu a závažným makrovaskulárnym ochorením v minulosti po dobu 3,5 rokov randomizovaných na pioglitazón alebo placebo ako prídavok k existujúcej antidiabetickej
a kardiovaskulárnej liečbe. Populácia v štúdii mala priemerný rok 62 rokov, priemerné trvanie diabetu bolo 9,5 roka. Približne jedna tretina pacientov dostávala inzulín v kombinácii s metformínom a/alebo
sulfonylureou. Pre spôsobilosť museli mať pacienti v anamnéze aspoň jeden z nasledujúcich zdravotných problémov: infarkt myokardu, mozgová príhoda, perkutánny srdcový zákrok alebo štep
bypassu koronárnej artérie, akútny koronárny syndróm, ochorenie koronárnej artérie alebo periférna arteriálna obštrukčná choroba. Takmer polovica pacientov mala nedávny infarkt myokardu a zhruba
20 % malo predtým mozgovú príhodu. Približne polovica populácie štúdie mala aspoň dve vstupné kritériá kardiovaskulárnej anamnézy. Takmer všetky subjekty (95 %) užívali kardiovaskulárne lieky (betablokátory, inhibítory enzýmu konvertujúceho angiotenzín (ACE), antagonisty angiotenzínu II,
blokátory kalciového kanála, nitráty, diuretiká, aspirín, statíny, fibráty).

I keď štúdia nesplnila svoj primárny ukazovateľ, ktorým bolo kompozitum mortality zo všetkých príčin, teda nefatálnych prípadov infarktu myokardu, mozgovej príhody, akútneho koronárneho syndrómu, ťažkej amputácie dolnej končatiny, koronárnej revaskularizácie a revaskularizácie dolnej končatiny, výsledky naznačujú, že neexistujú žiadne dlhodobé kardiovaskulárne problémy týkajúce sa používania pioglitazónu. Zvýšili sa však incidencie edémov, zvýšenia telesnej hmotnosti a zlyhania srdca. Zvýšenie mortality z dôvodu zlyhania srdca nebolo pozorované.

H ypoglykémia
V súhrnnej analýze údajov z 12 štúdií bola celková incidencia akejkoľvek epizódy hypoglykémie nižšia u pacientov liečených 25 mg alogliptínu ako u pacientov liečených 12,5 mg alogliptínu,
aktívnou kontrolou alebo placebom (3,6 %, 4,6 %, 12,9 % a resp. 6,2 %). Väčšina týchto epizód mala
miernu až stredne ťažkú intenzitu. Celková incidencia epizód ťažkej hypoglykémie bola porovnateľná u pacientov liečených 25 mg alogliptínu alebo 12,5 mg alogliptínu a nižšia ako incidencia u pacientov liečených aktívnou kontrolou alebo placebom (0,1 %, 0,1 %, 0,4 % a resp. 0,4 %). V prospektívnej randomizovanej kontrolovanej štúdii kardiovaskulárnych výsledkov skúšajúci uviedol, že incidencia udalostí hypoglykémie bola u pacientov užívajúcich placebo (6,5 %) a pacientov užívajúcich
alogliptín (6,7 %) ako doplnok štandardnej starostlivosti podobná.

Klinická skúška alogliptínu ako prídavnej liečby k pioglitazónu preukázala, že v porovnaní s placebom nedošlo k žiadnemu klinicky významnému zvýšeniu frekvencie hypoglykémie. Incidencia hypoglykémie sa zvýšila, ak sa alogliptín užíval v kombinovanej liečbe tromi liekmi, s pioglitazónom
a metformínom (v porovnaní s aktívnou kontrolou). Táto skutočnosť sa tiež pozorovala u iných inhibítorov DPP-4.

Pacienti (≥ 65 rokov) s ochorením diabetes mellitus 2. typu sa považujú za náchylnejších na epizódy hypoglykémie ako pacienti vo veku < 65 rokov. V súhrnnej analýze údajov z 12 štúdií bola celková incidencia akejkoľvek hypoglykémie podobná u pacientov vo veku ≥ 65 rokov liečených 25 mg alogliptínu (3,8 %) ako incidencia u pacientov vo veku < 65 rokov (3,6 %).

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií pre Incresync vo
všetkých vekových podskupinách detí a dospievajúcich v liečbe ochorenia diabetes mellitus 2. typu
(pozri časť 4.2 pre informácie o používaní u detí a dospievajúcich).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Výsledky bioekvivalenčných štúdií na zdravých účastníkoch preukázali, že filmom obalené tablety Incresyncu sú bioekvivalentné s príslušnými dávkami alogliptínu a pioglitazónu súbežne podávaných ako samostatné tablety.

Súbežné podávanie 25 mg alogliptínu raz denne a 45 mg pioglitazónu raz denne po dobu 12 dní nemalo u zdravých účastníkov žiadne klinicky významné účinky na farmakokinetické vlastnosti alogliptínu, pioglitazónu ani ich aktívnych metabolitov.

Podávanie Incresyncu s jedlom neviedlo k zmene v celkovej expozícii alogliptínu alebo pioglitazónu. Incresync sa preto môže podávať s jedlom i bez jedla.

Nasledujúca časť uvádza farmakokinetické vlastnosti jednotlivých zložiek lieku Incresync
(alogliptín/pioglitazón), ako sú uvedené v ich príslušných súhrnoch charakteristických vlastností lieku.

Alogliptín

Farmakokinetické vlastnosti alogliptínu sú preukázateľne podobné u zdravých účastníkov, ako aj
u pacientov s ochorením diabetes mellitus 2. typu.

Absorpcia

Absolútna biodostupnosť alogliptínu je približne 100 %.

Podanie s jedlom s vysokým obsahom tuku nespôsobilo v celkovej a vrcholovej expozícii alogliptínu žiadne zmeny. Alogliptín sa preto môže podávať s jedlom i bez jedla.

Po podaní jednorazových perorálnych dávok až do 800 mg u zdravých účastníkov sa alogliptín rýchlo absorboval s výskytom vrcholových plazmatických koncentrácií 1 až 2 hodiny (stredná hodnota Tmax) po užití.

U zdravých účastníkov ani u pacientov s ochorením diabetes mellitus 2. typu nebola pozorovaná žiadna klinicky významná akumulácia po viacnásobnom podaní lieku.

Celková a vrcholová expozícia alogliptínu sa primerane zvyšovala naprieč jednorazovými dávkami
6,25 mg až do 100 mg alogliptínu (pokrývajúcimi rozsah terapeutických dávok). Koeficient interindividuálnej variability hodnôt AUC pre alogliptín bol nízky (17 %).

Distribúcia

Po podaní jednorazovej intravenóznej dávky 12,5 mg alogliptínu zdravým účastníkom bol distribučný
objem počas terminálnej fázy 417 l, čo indikuje dobrú distribúciu liečiva do tkanív.
Väzba alogliptínu na plazmatické bielkoviny je 20 – 30 %. Biotransformácia

Alogliptín nepodlieha rozsiahlemu metabolizmu – 60 – 70 % dávky sa vylúči močom ako nezmenený
liek.

Po podaní perorálnej dávky [14C] alogliptínu boli zistené dva vedľajšie metabolity – N-demetylovaný alogliptín, M-I (< 1 % pôvodnej látky) a N-acetylovaný alogliptín, M-II (< 6 % pôvodnej látky). M-I je aktívny metabolit a vysoko selektívny inhibítor DPP-4 podobný alogliptínu. M-II nevykazuje žiadnu inhibičnú aktivitu voči DPP-4 ani enzýmom súvisiacim s DPP. In vitro údaje indikujú, že CYP2D6 a CYP3A4 prispievajú k limitovanému metabolizmu alogliptínu.

In vitro štúdie dokazujú, že alogliptín pri koncentráciách dosiahnutých s odporúčanou dávkou 25 mg alogliptínu neindukuje CYP1A2, CYP2B6 a CYP2C9 a neinhibuje CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ani CYP3A4. Štúdie in vitro dokázali, že alogliptín mierne indukuje CYP3A4, avšak v štúdiách in vivo sa jeho indukovanie CYP3A4 nedokázalo.

V štúdiách in vitro sa alogliptín nepreukázal ako inhibítor týchto obličkových transportérov; OAT1, OAT3 a OCT2.

Alogliptín existuje prevažne ako (R)-enantiomér (> 99 %) a podlieha slabej alebo žiadnej chirálnej konverzii in vivo na (S)-enantiomér. (S)-enantiomér nie je v terapeutických dávkach detekovateľný.

Eliminácia

Alogliptín bol eliminovaný so strednou hodnotou polčasu rozpadu (T1/2) približne 21 hodín.

Po podaní perorálnej dávky [14C] alogliptínu bolo 76 % celkovej rádioaktivity eliminovaných v moči a 13 % bolo zistených v stolici.

Priemerný renálny klírens alogliptínu (170 ml/min.) bol väčší ako priemerná odhadovaná rýchlosť glomerulárnej filtrácie (pribl. 120 ml/min.), čo naznačuje určitú aktívnu renálnu exkréciu.

Linearita

Celková expozícia (AUC(0-inf)) alogliptínu po podaní jednorazovej dávky bola podobná expozícii počas
intervalu jednej dávky (AUC(0-24)) po 6 dňoch dávkovania raz denne. Toto nenaznačuje časovú
závislosť v kinetike alogliptínu po viacnásobnom podaní.

O sobitné skupiny pacientov

Pacienti s poruchami funkcie obličiek
Jednorazová dávka 50 mg alogliptínu bola podaná 4 skupinám pacientov s rôznymi stupňami poruchy funkcie obličiek (klírens kreatinínu (CrCl) pomocou Cockcroftho a Gaultovho vzorca):
mierna (CrCl = > 50 až ≤ 80 ml/min.), stredne ťažká (CrCl = ≥ 30 až ≤ 50 ml/min.), závažná (CrCl = < 30 ml/min.) a ochorenie obličiek v terminálnom štádiu na hemodialýze.

U pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek bolo pozorované približne 1,7-násobné zvýšenie
AUC pre alogliptín. Nakoľko však distribúcia hodnôt AUC pre alogliptín bola u týchto pacientov v rámci rovnakého rozsahu ako u kontrolných účastníkov, úprava dávky alogliptínu u pacientov s
miernou poruchou funkcie obličiek nie je nevyhnutná (pozri časť 4.2).

U pacientov so stredne ťažkou alebo závažnou poruchou funkcie obličiek, alebo ochorením obličiek v terminálnom štádiu na hemodialýze bolo pozorované 2-násobné a 4-násobné zvýšenie systémovej expozície alogliptínu, v uvedenom poradí. (Pacienti s ochorením obličiek v terminálnom štádiu podstúpili hemodialýzu okamžite po dávkovaní alogliptínu. Na základe stredných hodnôt koncentrácií dialyzátu bolo počas 3-hodinovej hemodialýzy odstránených približne 7 % liečiva.) Preto sa za účelom zachovania systémových expozícií alogliptínu, ktoré sú podobné ako expozície pozorované u
pacientov s normálnou funkciou obličiek, odporúčajú nižšie dávky alogliptínu pre pacientov so stredne ťažkou alebo závažnou poruchou funkcie obličiek, alebo ochorením obličiek v terminálnom štádiu
vyžadujúcim dialýzu (pozri vyššie uvedené a časť 4.2).

Pacienti s poruchami funkcie pečene
Celková expozícia alogliptínu bola u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene približne o 10 % nižšia a vrcholová expozícia bola približne o 8 % nižšia ako u kontrolných účastníkov.
Magnitúda týchto redukcií sa nepovažovala za klinicky významnú. U pacientov s miernou až stredne
ťažkou poruchou funkcie pečene (Childovo-Pughovo skóre 5 až 9) preto nie je nutná úprava dávky alogliptínu. Použitie alogliptínu u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (Childovo- Pughovo skóre > 9) nebolo klinicky overené.

Vek, pohlavie, etnicita, telesná hmotnosť
Vek (65 – 81 rokov), pohlavie, etnicita (belosi, černosi a aziati) a telesná hmotnosť nemali na farmakokinetické vlastnosti alogliptínu žiadny klinicky významný účinok. Úprava dávky nie je nutná (pozri časť 4.2).

Pediatrická populácia
Farmakokinetické vlastnosti alogliptínu u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov neboli doteraz stanovené. Nie sú k dispozícii žiadne údaje (pozri časť 4.2).

Pioglitazón

Absorpcia

Pioglitazón sa po perorálnom podaní rýchlo absorbuje, pričom vrcholové koncentrácie nezmeneného
pioglitazónu v sére sa zvyčajne dosiahnu 2 hodiny po jeho podaní. Pri dávkach 2 – 60 mg sa zistilo primerané zvyšovanie koncentrácie liečiva v sére. Rovnovážny stav sa dosiahne po 4 – 7 dňoch
dávkovania. Opakované dávkovanie nevedie k akumulácii látky ani jej metabolitov. Absorpcia nie je
ovplyvnená príjmom potravy. Absolútna biodostupnosť je vyššia ako 80 %.

Distribúcia

Odhadovaný distribučný objem u ľudí je 19 l.

Pioglitazón a všetky jeho aktívne metabolity sa výrazne viažu na plazmatické bielkoviny (> 99 %).

B i otransformácia

Pioglitazón sa rozsiahlo metabolizuje v pečeni hydroxyláciou alifatických metylénových skupín.
K tomu dochádza prevažne prostredníctvom cytochrómu P450 2C8, hoci v menšej miere sa týchto procesov môžu zúčastniť aj iné izoformy. Tri zo šiestich identifikovaných metabolitov pioglitazónu sú aktívne (M-II, M-III a M-IV). Keď vezmeme do úvahy aktivitu, koncentrácie a väzbu na plazmatické bielkoviny, pioglitazón a metabolit M-III majú na účinnosť rovnaký vplyv. Na tomto základe je príspevok metabolitu M-IV k účinnosti približne 3-násobný v porovnaní s pioglitazónom, kým relatívna účinnosť metabolitu M-II je minimálna.

V in vitro štúdiách sa nepreukázalo, že by pioglitazón inhiboval akýkoľvek podtyp cytochrómu P450. U ľudí sa nepreukázala indukcia hlavných indukovateľných izoenzýmov cytochrómu P450, 1A, 2C8/9 a 3A4.

V interakčných štúdiách sa ukázalo, že pioglitazón nemá významný vplyv na farmakokinetické
a farmakodynamické vlastnosti digoxínu, warfarínu, fenprokumónu a metformínu. Súbežné podávanie pioglitazónu s gemfibrozilom (inhibítor cytochrómu P450 2C8) alebo s rifampicínom (induktor cytochrómu P450 2C8) vedie k zvýšeniu resp. zníženiu koncentrácie pioglitazónu v sére (pozri časť
4.5).

Eliminácia

U ľudí sa po perorálnom podaní izotopom značeného pioglitazónu zachytila vyššia úroveň
rádioaktivity v stolici (55 %) a nižšia úroveň v moči (45 %). U zvierat je možné stanoviť v moči alebo v stolici len malé množstvo nezmeneného pioglitazónu. U človeka je stredná hodnota polčasu eliminácie nezmeneného pioglitazónu 5 – 6 hodín a jeho aktívnych metabolitov 16 – 23 hodín.

Osobitné skupiny pacientov

Pacienti s poruchami funkcie obličiek
U pacientov s poruchou funkcie obličiek sú koncentrácie pioglitazónu a jeho metabolitov v sére nižšie ako u účastníkov s normálnou funkciou obličiek, hoci hodnota perorálneho klírensu pôvodnej látky je podobná. Z toho dôvodu sa nemení koncentrácia voľného (neviazaného) pioglitazónu (pozri časť 4.2).

Pacienti s poruchami funkcie pečene
Celková koncentrácia pioglitazónu v sére sa mení iba pri zväčšení distribučného objemu. Z tohto dôvodu je vlastný klírens znížený spolu s vyšším podielom voľnej frakcie pioglitazónu.

Starší pacienti (≥ 65 rokov)
U 65-ročných a starších pacientov sú farmakokinetické vlastnosti v rovnovážnom stave podobné ako u mladých účastníkov (pozri časť 4.2).

Pediatrická populácia
Farmakokinetické vlastnosti pioglitazónu u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov neboli doteraz stanovené. Nie sú k dispozícii žiadne údaje (pozri časť 4.2).

Incresync

Osobitnéskupinypacientov

Pacienti s poruchami funkcie obličiek
U pacientov so stredne ťažkou poruchou obličiek treba Incresync v dávke 12,5 mg/30 mg alebo
12,5 mg/45 mg podávať raz denne. Incresync sa neodporúča pacientom s vážnou poruchou funkcie obličiek alebo ochorením obličiek v terminálnom štádiu vyžadujúcim dialýzu. U pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek úprava dávky Incresyncu nie je potrebná (pozri časť 4.2).

Pacienti s poruchami funkcie pečene
Incresync sa z dôvodu svojej pioglitazónovej zložky nesmie používať u pacientov s poruchami funkcie pečene (pozri časť 4.2).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Vykonali sa štúdie kombinácie liečiv v Incresyncu na zvieratách v trvaní až do 13 týždňov. Súbežná liečba alogliptínom a pioglitazónom nevyvolala žiadne nové poškodenia ani nezhoršila
akékoľvek zistenia súvisiace s pioglitazónom. Neboli pozorované žiadne účinky na toxikokinetiku ani
jedného z liečiv.

Kombinovaná liečba alogliptínom a pioglitazónom u gravidných potkanov nepatrne zvýšila účinky na rastovú retardáciu a viscerálne zmeny plodu súvisiace s pioglitazónom, ale neindukovala embryofetálnu mortalitu ani teratogenicitu.
Nasledujúce údaje sú zistenia zo štúdií vykonaných samostatne s alogliptínom alebo pioglitazónom. Alogliptín

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti a toxicity
neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

Hladina bez pozorovaného nežiaduceho účinku (NOAEL) v štúdiách toxicity po opakovanom podávaní u potkanov a psov v trvaní až do 26 a 39 týždňov, v uvedenom poradí, preukázala rozpätia expozície, ktoré boli približne 147-násobkom a 227-násobkom, v uvedenom poradí, expozície u ľudí pri odporúčanej dennej dávke 25 mg alogliptínu.
Alogliptín nebol genotoxický v štandardnom rade in vitro a in vivo štúdií genotoxicity. Alogliptín nebol karcinogénny v 2-ročných štúdiách karcinogenity na potkanoch a myšiach.
V močovom mechúre potkaních samcov bola pozorovaná minimálna až slabá jednoduchá hyperplázia
prechodného epitelu, a to pri najnižšej použitej dávke (27-krát presahujúcej expozíciu u ľudí) bez vyvinutia jasnej NOEL (úroveň bez pozorovaného účinku).

Neboli pozorované žiadne nežiaduce účinky alogliptínu na fertilitu, reprodukčnú schopnosť ani raný embryonálny vývoj u potkanov až do systémovej expozície vysoko presahujúcej expozíciu u ľudí pri odporúčanej dávke. Hoci nedošlo k žiadnym negatívnym vplyvom na fertilitu, bolo pozorované nepatrné štatistické zvýšenie v počte abnormálnej spermy u samcov pri expozícii vysoko presahujúcej expozíciu u ľudí pri odporúčanej dávke.

U potkanov sa zaznamenal prestup alogliptínu placentou.

Alogliptín nebol teratogénny u potkanov ani králikov so systémovou expozíciou pri hladinách NOAEL vysoko presahujúcou expozíciu u ľudí pri odporúčanej dávke. Vyššie dávky alogliptínu neboli teratogenické, ale spôsobovali toxicitu u matky a boli spojené s oneskorenou a/alebo nedostatočnou osifikáciou kostí a zníženou telesnou hmotnosťou plodu.

V štúdiách prenatálneho a postnatálneho vývoja u potkanov expozície vysoko presahujúce expozíciu
u ľudí pri odporúčanej dávke nepoškodili vyvíjajúce sa embryo ani negatívne neovplyvnili rast a vývoj potomstva. Vyššie dávky alogliptínu znižovali telesnú hmotnosť potomstva a vyvolali určité vývojové zmeny považované za sekundárne oproti nízkej telesnej hmotnosti.

Štúdie na laktujúcich potkanoch naznačujú, že alogliptín sa vylučuje do mlieka.

Po opakovanom podávaní v trvaní 4 a 8 týždňov sa u mladých potkanov nepozorovali žiadne účinky súvisiace s alogliptínom.

Pioglitazón

V toxikologických štúdiách sa po opakovanom dávkovaní myšiam, potkanom, psom a opiciam
konzistentne pozorovalo zvýšenie objemu plazmy spojené s hemodilúciou, anémiou a reverzibilnou excentrickou hypertrofiou srdca. Okrem toho sa zistilo zvýšené ukladanie a infiltrácia tukov. Tieto
zistenia boli pozorované u všetkých druhov pri plazmatických koncentráciách ≤ 4-násobku klinickej
expozície. Štúdie pioglitazónu na zvieratách preukázali zjavnú reštrikciu rastu plodu. Túto reštrikciu je možné pripísať účinku pioglitazónu v znížení matkinej hyperinzulinémie a zvýšení inzulínovej
rezistencie, ktorá sa vyskytuje počas gravidity, čím sa znižuje dostupnosť metabolických substrátov
pre rast plodu.

V komplexnom rade in vitro aj in vivo analýz genotoxicity sa nepotvrdil genotoxický potenciál pioglitazónu. U potkanov liečených pioglitazónom v trvaní až 2 roky sa pozorovala zvýšená incidencia hyperplázie (u samcov a samíc) a nádorov výstelky močového mechúra (u samcov).

Vznik a prítomnosť močových kameňov s následným podráždením a hyperpláziou boli stanovené ako fyziologický základ pre pozorovanie tumorogénnej odpovede u samčích potkanov. Štúdia v trvaní
24 mesiacov zameraná na mechanizmus účinku u samčích potkanov preukázala, že podávanie pioglitazónu vedie k zvýšenej incidencii hyperplastických zmien v močovom mechúre. Diétna
acidifikácia výrazne znížila, ale neodstránila incidenciu nádorov. Prítomnosť mikrokryštálov zhoršila hyperplastickú odpoveď, ale nebola považovaná za primárnu príčinu hyperplastických zmien. Vplyv na ľudí vzhľadom na tumorogénnu odpoveď u samcov potkanov nemožno vylúčiť.

U myší oboch pohlaví sa nepozorovala žiadna tumorogénna odpoveď. Hyperplázia močového mechúra sa nezistila u psov ani u opíc liečených pioglitazónom v dĺžke až do 12 mesiacov.

Na zvieracom modeli familiárnej adenomatóznej polypózy viedla liečba ďalšími dvomi tiazolidíndiónmi k zvýšenej početnosti nádorov v hrubom čreve. Význam tohto zistenia nie je známy.

Hodnotenie environmentálneho rizika:

Klinické používanie pioglitazónu nepredpokladá žiadne negatívne vplyvy na životné prostredie.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety

Manitol
Mikrokryštalická celulóza Hydroxypropylcelulóza Kroskarmelóza, sodná soľ Stearan horečnatý Laktóza, monohydrát

Filmový obal

Hypromelóza
Mastenec
Oxid titaničitý (E171) Makrogol 8000
Oxid železitý červený (E172)

Potlač

Šelak
Oxid železitý červený (E172) Vosk karnaubský
Glycerol monooleát

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

4 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky na uchovávanie. Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Nylonové/hliníkové/polyvinylchloridové (PVC) blistrové balenia s pretláčacou hliníkovou fóliou. Veľkosti balenia: 10, 14, 28, 30, 56, 60, 90, 98 alebo 100 filmom obalených tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Takeda Pharma A/S Dybendal Alle 10
2630 Taastrup
Dánsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/13/842/010-018



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 19. september 2013



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU




Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

Tento liek je predmetom ďalšieho monitorovania. To umožní rýchle získanie nových informácií
o bezpečnosti. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie. Informácie o tom, ako hlásiť nežiaduce reakcie, nájdete v časti 4.8.



1. NÁZOV LIEKU

Incresync 25 mg/30 mg filmom obalené tablety



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá tableta obsahuje alogliptín benzoát a pioglitazón hydrochlorid zodpovedajúci 25 mg alogliptínu a 30 mg pioglitazónu.

Pomocnálátka(Pomocnélátky)soznámymúčinkom: Každá tableta obsahuje 121 mg laktózy (ako monohydrát).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.



3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta (tableta).

Broskyňová farba, okrúhle (s priemerom približne 8,7 mm), bikonvexné, filmom obalené tablety s označením „A/P“ a „25/30“ vytlačeným v sivej farbe na jednej strane.



4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Incresync je indikovaný ako liečba druhej alebo tretej voľby u dospelých vo veku 18 a viac rokov s ochorením diabetes mellitus 2. typu:

• ako prídavný liek k diéte a cvičeniu na zlepšenie kontroly glykémie u dospelých pacientov (obzvlášť pacientov s nadváhou), u ktorých je samotný pioglitazón neadekvátnou kontrolou a metformín nevhodný z dôvodu kontraindikácií alebo intolerancie.

• v kombinácii s metformínom (t. j. kombinovaná liečba tromi liekmi) ako prídavný liek k diéte a cvičeniu na zlepšenie glykemickej kontroly u dospelých pacientov (obzvlášť pacientov s nadváhou) s neadekvátnou kontrolou pri svojej maximálnej tolerovanej dávke metformínu a pioglitazónu.

Okrem toho je možné Incresync použiť ako náhradu za samostatné tablety alogliptínu a pioglitazónu
u tých dospelých pacientov vo veku 18 rokov a starších s ochorením diabetes mellitus 2. typu, ktorí sú už touto kombináciou liečení.

Po začatí liečby Incresyncom je potrebné pacientov po 3 až 6 mesiacoch skontrolovať, aby sa zhodnotila adekvátnosť odpovede na liečbu (napr. zníženie hladiny HbA1c). U pacientov nevykazujúcich adekvátnu odpoveď treba Incresync vysadiť. Vzhľadom na potenciálne riziká dlhodobej liečby pioglitazónom sú predpisujúce osoby povinné pri následných bežných kontrolách potvrdiť zachovanie prínosu liečby Incresyncom (pozri časť 4.4).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

D ávkovanie

Pre rôzne dávkovacie režimy je Incresync k dispozícii vo filmom obalených tabletách 25 mg/30 mg,
25 mg/45 mg, 12,5 mg/30 mg a 12,5 mg/45 mg.

Dospelí (≥ 18 rokov)

Dávku Incresyncu treba individualizovať na základe pacientovho aktuálneho liečebného režimu.

U pacientov s intoleranciou na metformín alebo pacientov, u ktorých je metformín kontraindikovaný a samotný pioglitazón neposkytuje neadekvátnu kontrolu, je odporúčaná dávka Incresyncu jedna tableta 25 mg/30 mg alebo 25 mg/45 mg jedenkrát denne, v závislosti na dávke pioglitazónu, ktorá sa už užíva.

U pacientov s neadekvátnou kontrolou dvojkombinovanej liečby pioglitazónom a maximálnou tolerovanou dávkou metformínu je potrebné dávku metformínu zachovať a súbežne podávať Incresync. Odporúčaná dávka je jedna tableta 25 mg/30 mg alebo 25 mg/45 mg jedenkrát denne, v závislosti na dávke pioglitazónu, ktorá sa už užíva..

Pri používaní alogliptínu v kombinácii s metformínom a tiazolidíndiónom je nutné postupovať opatrne vzhľadom na zvýšené nebezpečenstvo hypoglykémie pozorovanej v súvislosti s touto trojkombinovanou liečbou (pozri časť 4.4). V prípade hypoglykémie zvážte možnosť zníženia dávky tiazolidíndiónu alebo metformínu.

U pacientov prechádzajúcich na túto liečbu zo samostatných tabliet alogliptínu a pioglitazónu treba alogliptín aj pioglitazón podávať na úrovni dennej dávky, ktorá sa už užíva.

Maximálna odporúčaná denná dávka 25 mg alogliptínu a 45 mg pioglitazónu sa nesmie prekročiť.

Osobitné skupiny pacientov

Starší pacienti (≥ 65 rokov)
Úprava dávky pre starších pacientov nie je nutná (pozri časť 4.4). K možnosti podávania alogliptínu pacientom v pokročilom veku však treba pristupovať konzervatívne vzhľadom k potenciálnemu
zníženiu funkcie obličiek v rámci tejto populácie.

Pacienti s poruchami funkcie obličiek
U pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu > 50 až ≤ 80 ml/min.) nie je nutná úprava dávky Incresyncu (pozri časť 5.2).

U pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu ≥ 30 až ≤ 50 ml/min.) je nutné podávať polovicu odporúčanej dávky alogliptínu. U pacientov so stredne ťažkou poruchou obličiek sa preto odporúča podávať jednu tabletu 12,5 mg/30 mg alebo 12,5 mg/45 mg raz denne
v závislosti na dennej dávke pioglitazónu, ktorá sa už užíva (pozri časť 5.2).

Incresync (v schválených silách) sa neodporúča u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek
(klírens kreatinínu < 30 ml/min.) alebo ochorením obličiek v terminálnom štádiu vyžadujúcim dialýzu.

Pred začatím liečby Incresyncom a potom v pravidelných intervaloch sa odporúča dôkladné vyšetrenie funkcie obličiek (pozri časť 4.4).

Pacienti s poruchami funkcie pečene
Incresync sa nesmie používať u pacientov s poruchami funkcie pečene (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.2).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť Incresyncu u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov neboli doteraz stanovené. Nie sú k dispozícii žiadne údaje.

Spôsob podania

Perorálne použitie.

Incresync sa užíva raz denne s jedlom alebo bez jedla. Tablety je potrebné prehltnúť celé a zapiť vodou.

V prípade vynechania dávky je potrebné liek užiť hneď, ako si pacient spomenie. Dvojitá dávka lieku sa však nesmie užiť v ten istý deň.

4.3 Kontraindikácie

• Precitlivenosť na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1 alebo v minulosti vážna reakcia z precitlivenosti na akýkoľvek inhibítor dipeptidyl peptidázy 4, vrátane anafylaktickej reakcie, anafylaktického šoku či angioedému (pozri časti 4.4 a 4.8)
• Zlyhanie srdca alebo zlyhanie srdca v anamnéze (štádiá NYHA I až IV, pozri časť 4.4)
• Poruchy funkcie pečene (pozri časť 4.4)
• Diabetická ketoacidóza
• Rakovina močového mechúra alebo rakovina močového mechúra v anamnéze (pozri časť 4.4)
• Nepreskúmaná makroskopická hematúria (pozri časť 4.4)

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Všeobecné

Incresync sa nesmie používať u pacientov s ochorením diabetes mellitus 1. typu. Incresync nie je
náhradou inzulínu u pacientov vyžadujúcich inzulín.

Retencia tekutín azlyhaniesrdca

Pioglitazón môže spôsobiť retenciu tekutín, ktorá môže zhoršiť alebo urýchliť zlyhanie srdca. Pri
liečení pacientov s aspoň jedným rizikovým faktorom pre vyvolanie kongestívneho zlyhania srdca
(napr. predchádzajúci infarkt myokardu alebo symptomatické ochorenie koronárnej artérie u starších pacientov) sú lekári povinní začať liečbu pioglitazónom najnižšou dostupnou dávkou a túto dávku postupne zvyšovať. U pacientov treba sledovať príznaky a symptómy zlyhania srdca, napr. zvýšenie telesnej hmotnosti alebo edém, obzvlášť u pacientov so zníženou srdcovou rezervou. Po uvedení na trh boli hlásené prípady zlyhania srdca, keď sa pioglitazón používal v kombinácii s inzulínom alebo
u pacientov so zlyhaním srdca v anamnéze. U pacientov treba sledovať príznaky a symptómy zlyhania srdca, napr. zvýšenie telesnej hmotnosti alebo edém, keď sa pioglitazón používa v kombinácii
s inzulínom. Keďže inzulín aj pioglitazón sú spojené s retenciou tekutín, ich súbežné podávanie môže
zvýšiť riziko edému. U pacientov, ktorí súbežne užívajú pioglitazón a nesteroidné protizápalové lieky vrátane selektívnych inhibítorov COX-2, boli hlásené aj prípady periférneho edému a zlyhania srdca po uvedení lieku na trh. Pri akejkoľvek progresii srdcového zlyhania sa Incresync musí vysadiť.

U pacientov mladších ako 75 rokov s ochorením diabetes mellitus 2. typu a závažným makrovaskulárnym ochorením v minulosti bola vykonaná kardiovaskulárna dopadová štúdia pioglitazónu. K existujúcej antidiabetickej a kardiovaskulárnej liečbe sa v období 3,5 roka pridával pioglitazón alebo placebo. Táto štúdia preukázala zvýšený počet hlásení zlyhania srdca, toto zvýšenie však v tejto štúdii neviedlo k zvýšeniu mortality.

Starší pacienti

Vzhľadom na riziká súvisiace s vekom (obzvlášť rakovina močového mechúra, fraktúry a zlyhanie
srdca súvisiace s pioglitazónovou zložkou) sa u starších pacientov pred začatím liečby Incresyncom i počas nej musí zvážiť pomer medzi prínosmi a rizikami liečby.

Rakovina močového mechúra

Prípady rakoviny močového mechúra boli hlásené častejšie v metaanalýze kontrolovaných klinických
skúšok s pioglitazónom (19 prípadov z 12 506 pacientov, 0,15 %) ako v kontrolných skupinách
(7 prípadov z 10 212 pacientov, 0,07 %) HR = 2,64 (95 % CI 1,11 – 6,31, P = 0,029). Po vylúčení pacientov, u ktorých bola expozícia lieku menšia než 1 rok v čase diagnózy rakoviny močového mechúra, bolo 7 prípadov (0,06 %) v skupinách s pioglitazónom a 2 prípady (0,02 %) v kontrolných skupinách. Dostupné epidemiologické údaje tiež naznačujú malé zvýšenie rizika rakoviny močového mechúra u diabetických pacientov liečených pioglitazónom, najmä u pacientov liečených najdlhšiu dobu najvyššími kumulatívnymi dávkami. Možné riziko po krátkodobej liečbe pioglitazónom nemôže byť vylúčené.

Pred začatím liečby Incresyncom treba vyhodnotiť rizikové faktory rakoviny močového mechúra (medzi riziká patria vek, fajčenie v anamnéze, expozícia niektorým pracovným alebo chemoterapeutickým liekom, napr. cyklofosfamidom, alebo predošlá ožarovacia liečba v oblasti panvy). Pred začatím liečby treba vyšetriť akúkoľvek makroskopickú hematúriu.

Pri výskyte príznakov makroskopickej hematúrie alebo iných príznakov počas liečby (napr. dyzúria alebo nutkanie na močenie) majú pacienti bezodkladne kontaktovať svojho lekára.

Monitorovanie funkcie pečene

Počas sledovania pioglitazónu po uvedení na trh boli hlásené zriedkavé prípady hepatocelulárnej
dysfunkcie (pozri časť 4.8). Po uvedení lieku na trh boli hlásené prípady dysfunkcie pečene vrátane zlyhania pečene. Z toho dôvodu sa u pacientov liečených Incresyncom odporúča pravidelné
monitorovanie pečeňových enzýmov. Pečeňové enzýmy sa majú skontrolovať pred liečbou
Incresyncom u všetkých pacientov. Liečbu Incresyncom nie je možné začať u pacientov so zvýšenými východiskovými hladinami pečeňových enzýmov (ALT > 2,5-násobok horného limitu normy), alebo
s akýmikoľvek inými známkami ochorenia pečene.

Po začatí liečby Incresyncom sa odporúča monitorovanie hladiny pečeňových enzýmov
v pravidelných intervaloch podľa klinického posúdenia. Ak počas liečby Incresyncom dôjde
k zvýšeniu hodnôt ALT na 3-násobok horného limitu normy, hladiny pečeňových enzýmov treba čo najskôr znovu skontrolovať. Ak hodnoty ALT zostanú > 3-násobok horného limitu normy, liečbu je
nutné ukončiť. Ak sa u ktoréhokoľvek pacienta vyskytnú príznaky dysfunkcie pečene, medzi ktoré môže patriť nevysvetliteľná nevoľnosť, zvracanie, bolesti brucha, únava, nechutenstvo a/alebo tmavý
moč, musia sa skontrolovať hladiny pečeňových enzýmov. O tom, či bude pacient naďalej užívať Incresync, rozhodne klinické zhodnotenie stavu po laboratórnych vyšetreniach. Ak sa u pacienta spozoruje žltačka, liek je nutné vysadiť.

Porucha funkcie obličiek

Vzhľadom na nutnosť úpravy dávky alogliptínu u pacientov so stredne ťažkou alebo závažnou
poruchou funkcie obličiek, alebo ochorením obličiek v terminálnom štádiu vyžadujúcim dialýzu, sa pred začatím liečby Incresyncom a potom v pravidelných intervaloch odporúča vhodné vyšetrenie
funkcie obličiek (pozri časť 4.2).

Incresync sa neodporúča pre pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek alebo ochorením obličiek v teminálnom štádiu vyžadujúcim dialýzu. O použití pioglitazónu a alogliptínu
u dialyzovaných pacientov nie sú k dispozícii žiadne informácie, a preto sa kombinácia alogliptínu a pioglitazónu nesmie u takýchto pacientov používať (pozri časti 4.2 a 5.2).

Zvýšenie telesnej hmotnosti

V klinických skúškach s pioglitazónom sa pozorovalo zvýšenie telesnej hmotnosti spojené s dávkou,
ktoré môže byť zapríčinené hromadením tuku a v niektorých prípadoch retenciou tekutín.
V niektorých prípadoch môže byť zvýšenie telesnej hmotnosti príznakom zlyhania srdca, a preto sa má u pacientov starostlivo sledovať ich hmotnosť. Súčasťou liečby diabetu je kontrola diéty. Pacienti musia byť poučení, aby prísne dodržiavali diétu s kontrolovaným príjmom kalórií.

Hematológia

Počas liečby pioglitazónom sa pozoroval mierny pokles strednej hodnoty hladiny hemoglobínu
(4 % relatívny pokles) a hematokritu (4,1 % relatívny pokles) v súlade s hemodilúciou. Podobné zmeny boli pozorované u pacientov liečených metformínom (relatívny pokles: hemoglobín 3 – 4 %
a hematokrit 3,6 – 4,1 %) a do menšej miery so sulfonylureou a inzulínom (relatívny pokles:
hemoglobín 1 – 2 % a hematokrit 1 – 3,2 %) v porovnaní s kontrolovanými skúškami s pioglitazónom.

Použitie s hypoglykemikami a liekmi spôsobujúcimi hypoglykémiu

Vzhľadom na zvýšené nebezpečenstvo hypoglykémie vyplývajúce z kombinácie s metformínom je
potrebné zvážiť zníženú dávku metformínovej alebo pioglitazónovej zložky s cieľom znížiť riziko hypoglykémie v súvislosti s používaním takejto kombinácie (pozri časť 4.2).

Klinicky neoverené kombinácie

Účinnosť a bezpečnosť Incresyncu ako trojkombinovanej liečby so sulfonylureou neboli stanovené,
preto sa také použitie neodporúča.

Incresync sa nesmie používať v kombinácii s inzulínom, keďže bezpečnosť a účinnosť tejto kombinácie neboli stanovené.

Poruchy oka

Počas sledovania boli v súvislosti s tiazolidíndiónmi, vrátane pioglitazónu zaznamenané hlásenia
vzniku alebo zhoršenia diabetického makulárneho edému so zníženou ostrosťou videnia. U mnohých z týchto pacientov bol zaznamenaný súbežný periférny edém. Nie je zrejmé, či existuje alebo
neexistuje priama súvislosť medzi pioglitazónom a makulárnym edémom, ale predpisujúci lekári
musia venovať zvýšenú pozornosť prípadnému vzniku makulárneho edému, ak pacienti užívajúci Incresync uvádzajú poruchy ostrosti videnia. V takýchto prípadoch treba zvážiť oftalmologické vyšetrenie.

Reakcie z precitlivenosti

Reakcie z precitlivenosti vrátane anafylaktických reakcií, angioedému a exfoliatívnych kožných
chorôb vrátane Stevensovho-Johnsonovho syndrómu boli pozorované u inhibítorov DPP-4
a spontánne hlásené pre alogliptín po jeho uvedení na trh. Klinické štúdie alogliptínu uvádzajú nízku incidenciu anafylaktických reakcií.

Akútna pankreatitída

Použitie inhibítorov DPP-4 sa spája s rizikom vyvolania akútnej pankreatitídy. Podľa súhrnnej analýzy
údajov z 13 štúdií boli počty hlásenej incidencie pankreatitídy u pacientov liečených 25 mg alogliptínu, 12,5 mg alogliptínu, aktívnou kontrolou alebo placebom 2, 1, 1 alebo 0 udalostí na
1000 pacientorokov, v uvedenom poradí. V štúdii kardiovaskulárnych výsledkov boli počty hlásenej
incidencie pankreatitídy u pacientov liečených alogliptínom alebo placebom 3 alebo 2 udalosti na
1000 pacientorokov, v uvedenom poradí. Po uvedení na trh došlo k spontánnemu hláseniu nežiaducich reakcií akútnej pankreatitídy. Pacientov treba informovať o charakteristickom príznaku akútnej

pankreatitídy, ktorým sú pretrvávajúce, intenzívne bolesti brucha, ktoré môžu vystreľovať do oblasti chrbta. V prípade podozrenia na pankreatitídu je nutné ukončiť podávanie Incresyncu. V prípade potvrdenia akútnej pankreatitídy sa podávanie Incresyncu nesmie obnoviť. U pacientov
s pankreatitídou v minulosti je nutné postupovať opatrne.

Iné

Zvýšený výskyt kostných fraktúr u žien bol pozorovaný v súhrnnej analýze nežiaducich reakcií
z randomizovaných, kontrolovaných, dvojito zaslepených klinických skúšok, ktoré zahŕňali
8100 pacientov liečených pioglitazónom a 7400 pacientov liečených komparátorom po dobu až
3,5 roka.

Fraktúry boli pozorované u 2,6 % žien liečených pioglitazónom v porovnaní s 1,7 % žien liečených komparátorom. Zvýšenie početnosti výskytu fraktúr nebolo pozorované u mužov liečených pioglitazónom (1,3 %) oproti komparátoru (1,5 %).

Vypočítaná incidencia fraktúr bola 1,9 fraktúr na 100 pacientorokov u žien liečených pioglitazónom oproti 1,1 fraktúr na 100 pacientorokov u žien liečených komparátorom. Pozorované navýšenie rizika fraktúr u žien liečených pioglitazónom v tomto súbore je teda 0,8 fraktúr na 100 pacientorokov užívania.

V 3,5-ročnej štúdii kardiovaskulárneho rizika PROactive došlo k fraktúram u 44 z 870 pacientok liečených pioglitazónom (5,1 %; 1,0 fraktúr na 100 pacientorokov) v porovnaní s 23 z 905 pacientok liečených komparátorom (2,5 %; 0,5 fraktúr na 100 pacientorokov). Zvýšenie početnosti výskytu fraktúr nebolo pozorované u mužov liečených pioglitazónom (1,7 %) oproti komparátoru (2,1 %).

V niektorých epidemiologických štúdiách sa zistilo podobne zvýšené riziko fraktúry u žien i mužov. Pri dlhodobej liečbe pacientov Incresyncom treba zvážiť riziko fraktúr.
V dôsledku prehĺbenia účinku inzulínu môže liečba pioglitazónom viesť k obnoveniu ovulácie
u pacientok so syndrómom polycystických vaječníkov. U týchto pacientok môže existovať riziko otehotnenia. Pacientky si preto musia byť vedomé rizika tehotenstva. Ak si však želajú otehotnieť
alebo ak dôjde k otehotneniu, liečbu Incresyncom je nutné ukončiť (pozri časť 4.6).

Incresync sa má užívať opatrne počas súbežného podávania inhibítorov (napr. gemfibrozil) alebo induktorov (napr. rifampicín) cytochrómu P450 2C8. Treba starostlivo monitorovať hladinu glykémie. Je potrebné tiež zvážiť úpravu dávky pioglitazónu v rámci odporúčaného dávkovania alebo zmeny
v liečbe diabetu (pozri časť 4.5).

Tablety Incresyncu obsahujú laktózu, a preto sa nesmú predpisovať pacientom so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózogalaktózovej malabsorpcie.

4.5 Liekové a iné interakcie

Súbežné podávanie 25 mg alogliptínu raz denne a 45 mg pioglitazónu raz denne po dobu 12 dní nemalo u zdravých účastníkov žiadne klinicky významné účinky na farmakokinetické vlastnosti alogliptínu, pioglitazónu ani ich aktívnych metabolitov.

Špecifické farmakokinetické interakčné štúdie liečiv s Incresyncom neboli vykonané. Nasledujúca časť uvádza interakcie pozorované u jednotlivých zložiek Incresyncu (alogliptín/pioglitazón), ako sú uvedené v ich príslušných súhrnoch charakteristických vlastností lieku.

Možné účinky iných liekovnaalogliptín

Alogliptín sa primárne vylučuje nezmenený v moči a jeho metabolizmus enzýmovým systémom
cytochrómu (CYP) P450 je zanedbateľný (pozri časť 5.2). Interakcie s inhibítormi CYP sa preto neočakávajú a neboli ani preukázané.

Výsledky klinických interakčných štúdií tiež nepreukázali klinicky významné účinky gemfibrozilu (inhibítor CYP2C8/9), flukonazolu (inhibítor CYP2C9), ketokonazolu (inhibítor CYP3A4), cyklosporínu (inhibítor P-glykoproteínu), voglibózy (inhibítor alfa-glukozidázy), digoxínu, metformínu, cimetidínu, pioglitazónu alebo atorvastatínu na farmakokinetické vlastnosti alogliptínu.

Možné účinky alogliptínu nainélieky

Štúdie in vitro ukazujú, že alogliptín neinhibuje ani neindukuje izoformy CYP 450 pri koncentráciách
dosiahnutých s odporúčanou dávkou 25 mg alogliptínu (pozri časť 5.2). Interakcie so substrátmi izoforiem CYP 450 sa preto neočakávajú a neboli ani preukázané. V štúdiách in vitro nebol alogliptín
potvrdený ani ako substrát, ani ako inhibítor kľúčových transportérov spojených s metabolizáciou
liečiva v príslušnej obličke: organického aniónového transportéra-1, organického aniónového transportéra-3 ani organického katiónového transportéra-2 (OCT2). Klinické údaje ďalej nepoukazujú
na interakciu s inhibítormi ani substrátmi P-glykoproteínu.

Klinické štúdie alogliptínu nepotvrdili žiadne klinicky významné účinky na farmakokinetické vlastnosti kofeínu, (R)–warfarínu, pioglitazónu, glyburidu, tolbutamidu, (S)–warfarínu, dextrometorfánu, atorvastatínu, midazolamu, perorálnej antikoncepcie (noretisterónu
a etinylestradiolu), digoxínu, fexofenadínu, metformínu ani cimetidínu, čo poskytuje in vivo dôkaz o slabej tendencii k vyvolaniu interakcií so substrátmi CYP1A2, CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, P-
glykoproteínu a OCT2.

Alogliptín nemá u zdravých účastníkov pri súbežnom podaní s warfarínom žiadny účinok na protrombínový čas ani na medzinárodný normalizovaný pomer (INR).

Kombinácia alogliptínusinýmiantidiabetikami

Výsledky štúdií alogliptínu s metformínom, pioglitazónom (tiazolidíndiónom), voglibózou (inhibítor
alfa-glukozidázy) a glyburidom (sulfonylureou) nepreukázali žiadne klinicky významné farmakokinetické interakcie.

Interakcie s pioglitazónom

Súbežné podávanie pioglitazónu a gemfibrozilu (inhibítor cytochrómu P450 2C8) vedie k 3-
násobnému zvýšeniu AUC pioglitazónu. Nakoľko existuje možnosť zvýšenia výskytu nežiaducich reakcií súvisiacich s dávkou, môže byť potrebné znížiť dávku pioglitazónu pri súbežnom podávaní s gemfibrozilom. Treba zvážiť dôkladné monitorovanie hladiny glykémie (pozri časť 4.4).

Súbežné podávanie pioglitazónu s rifampicínom (induktor cytochrómu P450 2C8) vedie k 54- percentnému zníženiu AUC pioglitazónu. Pri súbežnom podávaní s rifampicínom môže byť potrebné zvýšiť dávku pioglitazónu. Treba zvážiť dôkladné monitorovanie hladiny glykémie (pozri časť 4.4).

V interakčných štúdiách sa ukázalo, že pioglitazón nemá významný vplyv na farmakokinetické a farmakodynamické vlastnosti digoxínu, warfarínu, fenprokumónu a metformínu. Nezdá sa, že súbežné podávanie pioglitazónu a sulfonylurey ovplyvňuje farmakokinetické vlastnosti sulfonylurey. V štúdiách vykonaných u človeka sa nezistila indukcia hlavných indukovateľných podtypov cytochrómu P450, 1A, 2C8/9 a 3A4. V in vitro štúdiách sa nezistila inhibícia žiadneho podtypu cytochrómu P450. Z toho dôvodu sa nepredpokladajú interakcie s liekmi, ktoré sú metabolizované týmito enzýmami, napr. perorálnou antikoncepciou, cyklosporínom, blokátormi kalciového kanála
a inhibítormi HMGCoA reduktázy.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

G r avidita

Nie sú k dispozícii údaje o použití Incresyncu počas gravidity. Štúdie kombinovanej liečby
alogliptínom a pioglitazónom na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (mierne zvýšenie rastovej retardácie plodu a viscerálnych zmien plodu, pozri časť 5.3).
Incresync sa nesmie užívať počas gravidity.

Riziko spojenésalogliptínom

Nie sú k dispozícii údaje o použití alogliptínu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách nepreukázali
priame alebo nepriame účinky z hľadiska reprodukčnej toxicity (pozri časť 5.3).

Riziko spojenéspioglitazónom

Nie sú k dispozícii adekvátne údaje u ľudí na stanovenie bezpečnosti pioglitazónu počas gravidity.
Štúdie pioglitazónu na zvieratách preukázali zjavnú reštrikciu rastu plodu. Túto reštrikciu je možné pripísať účinku pioglitazónu v znížení matkinej hyperinzulinémie a zvýšení inzulínovej rezistencie,
ktorá sa vyskytuje počas gravidity, čím sa znižuje dostupnosť metabolických substrátov pre rast plodu.
Významnosť tohto mechanizmu u ľudí nie je jasná.

Laktácia

Neboli vykonané žiadne štúdie kombinácie liečiv Incresyncu na laktujúcich zvieratách. V štúdiách
jednotlivých liečiv sa alogliptín ako aj pioglitazón vylučovali do mlieka laktujúcich potkanov. Nie je známe, či sa alogliptín a pioglitazón vylučujú do ľudského mlieka. Riziko u dojčiat nemôže byť vylúčené.
Incresync sa nesmie podávať dojčiacim ženám. Fertilita

Účinok Incresyncu na ľudskú fertilitu nebol študovaný. Štúdie alogliptínu na zvieratách nepreukázali
žiadne nežiaduce účinky na fertilitu (pozri časť 5.3). V štúdiách účinkov pioglitazónu na fertilitu zvierat nebol zaznamenaný žiadny vplyv na párenie, impregnáciu alebo index fertility.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Alogliptín nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pioglitazón nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať
stroje. Pacienti, ktorí zaznamenajú poruchy videnia, si však musia pri riadení vozidiel alebo používaní
strojov dávať pozor. Pacientov treba upozorniť na riziko hypoglykémie pri užívaní Incresyncu
v kombinácii s inými antidiabetickými liekmi, o ktorých je známe, že spôsobujú hypoglykémiu.

4.8 Nežiaduce účinky

Zhrnutie bezpečnostného profilu

Klinické štúdie vykonané na podporu účinnosti a bezpečnosti Incresyncu obsahovali súbežné
podávanie alogliptínu a pioglitazónu ako samostatných tabliet. Výsledky bioekvivalenčných štúdií však preukázali, že filmom obalené tablety Incresyncu sú bioekvivalentné s príslušnými dávkami alogliptínu a pioglitazónu súbežne podávaných ako samostatné tablety.

Poskytnuté informácie pochádzajú celkovo od 3504 pacientov s ochorením diabetes mellitus 2. typu vrátane 1908 pacientov liečených alogliptínom a pioglitazónom, ktorí sa zúčastnili 3. etapy 4 dvojito zaslepených, placebom alebo aktívne kontrolovaných klinických štúdií. Tieto štúdie hodnotili účinky

súbežne podávaného alogliptínu a pioglitazónu na kontrolu glykémie a ich bezpečnosť ako úvodnej kombinovanej liečby, ako dvojkombinovanej liečby pacientov pôvodne liečených samotným pioglitazónom (s metformínom alebo sulfonylureou alebo bez nich) a ako prídavnej liečby k metformínu.

Bezpečnostný profil súbežne podávaného alogliptínu a pioglitazónu bol porovnateľný s profilom jednotlivých zložiek, ako preukázali klinické skúšky alogliptínu a komplexné údaje dostupné pre pioglitazón. Nasledujúca časť uvádza nežiaduce reakcie jednotlivých zložiek Incresyncu (alogliptín/pioglitazón), ako sú uvedené v ich príslušných súhrnoch charakteristických vlastností lieku.

Alogliptín

Poskytnuté informácie pochádzajú celkovo od 9405 pacientov s ochorením diabetes mellitus 2. typu vrátane 3750 pacientov liečených 25 mg alogliptínu a 2476 pacientov liečených 12,5 mg alogliptínu, ktorí sa zúčastnili 2. etapy jednej alebo 3. etapy 12 dvojito zaslepených, placebom alebo aktívne kontrolovaných klinických štúdií. Okrem toho sa uskutočnila štúdia kardiovaskulárnych výsledkov
s 5380 pacientmi s ochorením diabetes mellitus 2. typu a nedávnym akútnym koronárnym syndrómom, z ktorých 2701 pacientov bolo randomizovaných do skupiny s alogliptínom
a 2679 pacientov do skupiny s placebom. Tieto štúdie hodnotili účinky alogliptínu na kontrolu glykémie a jeho bezpečnosť ako monoterapie, ako úvodnej kombinovanej liečby s metformínom alebo
pioglitazónom a ako prídavnej liečby k metformínu alebo k sulfonylurey, alebo k pioglitazónu
(s metformínom alebo sulfonylureou alebo bez nich), alebo k inzulínu (s metformínom alebo bez neho).

V súhrnnej analýze údajov z 13 štúdií boli celkové incidencie nežiaducich účinkov, závažných nežiaducich účinkov a nežiaducich účinkov vedúcich k ukončeniu liečby porovnateľné u pacientov liečených 25 mg alogliptínu, 12,5 mg alogliptínu, aktívnou kontrolou alebo placebom.
Najčastejšou nežiaducou reakciou u pacientov liečených 25 mg alogliptínu bola bolesť hlavy. Bezpečnosť alogliptínu v rámci starších pacientov (≥ 65 rokov) a mladších ako starších pacientov
(< 65 rokov) bola na podobnej úrovni.

Tabuľkový zoznamnežiaducichreakcií

Tieto nežiaduce reakcie sú uvedené podľa triedy orgánových systémov a frekvencie. Frekvencie sú
definované ako veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1000 až < 1/100);
zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000); neznáme (z dostupných údajov).

Alogliptín

Počas súhrnných kontrolovaných pivotných klinických skúšok fázy 3 boli v prípade alogliptínu ako monoterapie a ako prídavnej kombinovanej liečby zahŕňajúcej 5659 pacientov pozorované nežiaduce reakcie, ktoré sú uvedené nižšie (Tabuľka 1).

T abuľka 1: Nežiaduce reakcie pozorované pri súhrnných pivotných klinických skúškach fázy 3
T rieda orgánových systémov Nežiaduca reakcia	F r ekvencia nežiaducich reakcií
I nfekcie a nákazy Infekcia horných dýchacích ciest Zápal nosohltana	Časté Časté
Poruchy nervového systému Bolesti hlavy	Časté
Poruchy gastrointestinálneho traktu Bolesti brucha Gastroezofageálny reflux	Časté Časté
Poruchy kože a podkožného tkaniva Pruritus Výsyp	Časté Časté

Alogliptín/pioglitazón

Počas súhrnných kontrolovaných pivotných klinických skúšok fázy 3 boli v prípade alogliptínu ako prídavnej liečby k pioglitazónu zahŕňajúcej 3504 pacientov pozorované nežiaduce reakcie, ktoré sú uvedené nižšie (Tabuľka 2).

Tabuľka 2: Nežiaduce reakcie pozorované pri kontrolovaných pivotných klinických skúškach fázy 3
Trieda orgánových systémov Nežiaduca reakcia	Frekvencia nežiaducich reakcií
Infekcie a nákazy Infekcia horných dýchacích ciest Sinusitída	Časté Časté
Poruchy nervového systému Bolesť hlavy	Časté
Poruchy gastrointestinálneho traktu Nauzea Dyspepsia Bolesť brucha	Časté Časté Časté
Poruchy kože a podkožného tkaniva Pruritus	Časté
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojového tkaniva Myalgia	Časté
Laboratórne a funkčné vyšetrenia Periférny edém Zvýšená telesná hmotnosť	Časté Časté

Alogliptín

Skúsenosti po uvedení na trh

V Tabuľke 3 sú uvedené dodatočné nežiaduce reakcie, ktoré boli spontánne hlásené po uvedení lieku na trh.

T abuľka 3: Spontánne hlásené nežiaduce reakcie na alogliptín po jeho uvedení na trh
T rieda orgánových systémov Nežiaduca reakcia	F r ekvencia nežiaducich reakcií
Poruchy imunitného systému Precitlivenosť	Neznáme
Poruchy gastrointestinálneho systému Akútna pankreatitída	Neznáme
Poruchy hepatobiliárneho systému Dysfunkcia pečene vrátane zlyhania pečene	Neznáme
Poruchy kože a podkožného tkaniva Exfoliatívne kožné choroby vrátane Stevensovho- Johnsonovho syndrómu Angioedém Urtikária	Neznáme Neznáme Neznáme

Pioglitazón

Nežiaduce reakcie pozorované v dvojito zaslepených štúdiách s pioglitazónom ako monoterapie sú uvedené nižšie (Tabuľka 4).

Tabuľka 4: Frekvencia nežiaducich reakcií na pioglitazón
Trieda orgánových systémov Nežiaduca reakcia	Frekvencia nežiaducich reakcií
Infekcie a nákazy Infekcia horných dýchacích ciest Sinusitída	Časté Menej časté
Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy) Rakovina močového mechúra	Menej časté
Poruchy imunitného systému Precitlivenosť a alergické reakcie	Neznáme
Poruchy nervového systému Hypoestézia Insomnia	Časté Menej časté
Poruchy oka Poruchy videnia Makulárny edém	Časté Neznáme
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva Fraktúra kosti4	Časté
Laboratórne a funkčné vyšetrenia Zvýšená telesná hmotnosť Zvýšená hladina alanínaminotransferázy	Časté Neznáme

Popisvybranýchnežiaducichreakcií

Postmarketingové spontánne hlásenia reakcií precitlivenosti u pacientov liečených pioglitazónom
zahŕňajú anafylaxiu, angioedém a urtikáriu.

Poruchy videnia boli hlásené väčšinou na začiatku liečby a súviseli so zmenami hladiny glukózy
v krvi vzhľadom na dočasnú zmenu v zaoblení a indexe lomu šošovky, ako sa pozorovalo aj v prípade iných hypoglykemík.

Edém bol hlásený u 6 – 9 % pacientov liečených pioglitazónom v kontrolovaných klinických štúdiách dlhšie ako jeden rok. Výskyt edémov bol 2 – 5 % v porovnávacích skupinách (sulfonylurea, metformín). Väčšinou boli hlásené mierne až stredne ťažké edémy, ktoré si zvyčajne nevyžadovali ukončenie liečby.

Bola vykonaná súhrnná analýza fraktúr kostí hlásených ako nežiaduca reakcia v randomizovaných, dvojito zaslepených klinických štúdiách kontrolovaných komparátorom, ktoré zahŕňali 8100 pacientov liečených pioglitazónom a 7400 pacientov liečených komparátorom po dobu až 3,5 roka. Bol pozorovaný zvýšený výskyt fraktúr u žien užívajúcich pioglitazón (2,6 %) v porovnaní
s komparátorom (1,7 %). Zvýšenie početnosti výskytu fraktúr nebolo pozorované u mužov liečených pioglitazónom (1,3 %) oproti komparátoru (1,5 %).

V 3,5-ročnej štúdii PROactive došlo k fraktúram u 44 z 870 pacientok liečených pioglitazónom (5,1 %) v porovnaní s 23 z 905 pacientok liečených komparátorom (2,5 %). Zvýšenie početnosti výskytu fraktúr nebolo pozorované u mužov liečených pioglitazónom (1,7 %) oproti komparátoru (2,1 %).

V kontrolovaných skúškach s aktívnym komparátorom bolo priemerné zvýšenie telesnej hmotnosti v prípade liečby samotným pioglitazónom 2 – 3 kg počas jedného roka. To je podobné hláseniam
z porovnávacej skupiny so sulfonylureou ako aktívnym komparátorom. V kombinačných štúdiách pioglitazónu pridaného k metformínu bolo priemerné zvýšenie telesnej hmotnosti 1,5 kg a pri jeho pridaní k sulfonylurey 2,8 kg počas jedného roka. V skupinách s komparátorom pridanie sulfonylurey
k metformínu viedlo k priemernému zvýšeniu telesnej hmotnosti o 1,3 kg a pridanie metformínu k sulfonylurey viedlo k priemernému úbytku telesnej hmotnosti o 1,0 kg.

V klinických skúškach s pioglitazónom bol výskyt zvýšených hladín ALT trikrát vyšší ako horný limit normálnej hodnoty a bol rovnaký ako v skupine s placebom, ale nižší ako sa pozorovalo
v porovnávacích skupinách s metformínom alebo so sulfonylureou. Priemerné hladiny pečeňových enzýmov poklesli s liečbou pioglitazónom. Po uvedení na trh sa vyskytli zriedkavé prípady zvýšených
hladín pečeňových enzýmov a hepatocelulárnej dysfunkcie. Vo veľmi zriedkavých prípadoch boli hlásené aj úmrtia, no kauzálny súvis nebol stanovený.

Hláseniepodozrenínanežiaducereakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili
akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného
v PríloheV.

4.9 Predávkovanie
Nie sú k dispozícii žiadne údaje týkajúce sa predávkovania Incresyncom. Alogliptín

Najvyššie dávky alogliptínu podané počas klinických skúšok boli jednorazové dávky 800 mg zdravým
účastníkom a 400 mg raz denne počas 14 dní pacientom s ochorením diabetes mellitus 2. typu (čo je ekvivalentné 32-násobku a 16-násobku odporúčanej dennej dávky 25 mg alogliptínu, v uvedenom
poradí).

Pioglitazón

V klinických štúdiách užívali pacienti vyššie dávky pioglitazónu ako je najvyššia odporúčaná dávka
45 mg denne. Maximálna zaznamenaná dávka 120 mg/deň počas štyroch dní, potom 180 mg/deň počas siedmich dní bola bez akýchkoľvek príznakov.
V kombinácii so sulfonylureami alebo inzulínom môže dôjsť k hypoglykémii. Postuppripredávkovaní

V prípade predávkovania je nutné vykonať vhodné podporné opatrenia v súlade s klinickým stavom
pacienta.

Hemodialýzou je možné odstrániť minimálne množstvá alogliptínu (počas 3-hodinovej hemodialýzy bolo odstránených približne 7 % tejto látky). Preto má hemodialýza pri predávkovaní len malý klinický prínos. Možnosť odstránenia alogliptínu peritoneálnou dialýzou nie je známa.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Liečivá používané pri liečbe diabetu; kombinácie perorálnych liečiv znižujúcich hladinu glukózy v krvi.

ATC kód: A10BD09.

Mechanizmus účinku afarmakodynamickéúčinky

Incresync kombinuje dve antihyperglykemické účinné látky so vzájomne sa dopĺňajúcimi rozdielnymi
mechanizmami účinku na zlepšenie kontroly glykémie u pacientov s ochorením diabetes mellitus 2. typu: alogliptín, inhibítor dipeptidylpeptidázy-4 (DPP-4), a pioglitazón, člen tiazolidíndiónovej skupiny. Štúdie modelov diabetu u zvierat ukázali, že súbežná liečba alogliptínom a pioglitazónom priniesla prídavné ako aj synergické zlepšenia glykemickej kontroly, zvýšený obsah inzulínu
v pankrease a normalizovanú distribúciu betabunkami pankreasu.

Alogliptín

Alogliptín je potentný a vysoko selektívny inhibítor DPP-4, > 10 000-krát selektívnejší pre DPP-4 ako
ostatné súvisiace enzýmy vrátane DPP-8 a DPP-9. DPP-4 je hlavný enzým vyvolávaný počas rapídnej degradácie inkretínových hormónov, glukagónu podobného peptidu 1 (GLP-1) a GIP (glukózo- dependentný inzulínotropný polypeptid), ktoré sú uvoľňované črevami a ich hladiny stúpajú v rámci odozvy na jedlo. GLP-1 a GIP zvyšujú biosyntézu inzulínu a sekréciu od pankreatických beta buniek, zatiaľ čo GLP-1 tiež inhibuje sekréciu glukagónu a tvorbu glukózy v pečeni. Alogliptín preto zlepšuje glykemickú kontrolu pomocou glukózo-dependentného mechanizmu, nakoľko zlepšuje uvoľňovanie inzulínu a pri zvýšených hladinách glukózy bráni zvyšovaniu hladín glukagónu.

Pioglitazón

Účinky pioglitazónu môžu byť sprostredkované znížením inzulínovej rezistencie. Zdá sa, že
pioglitazón účinkuje prostredníctvom aktivácie špecifických jadrových receptorov (gama receptor aktivovaný proliferátorom peroxizómu), ktorá vedie k zvýšeniu citlivosti na inzulín v bunkách pečene,
tukového tkaniva a kostrového svalstva u zvierat. Zistilo sa, že liečba pioglitazónom znižuje výdaj glukózy v pečeni a zvyšuje periférnu elimináciu glukózy v prípade inzulínovej rezistencie.

U pacientov s ochorením diabetes mellitus 2. typu sa vplyvom liečby pioglitazónom zlepšuje kontrola glykémie nalačno aj po jedle. Lepšia kontrola glykémie je spojená so znížením plazmatickej koncentrácie inzulínu nalačno aj po jedle.

Analýza HOMA ukázala, že pioglitazón zlepšuje funkciu betabuniek a rovnako zvyšuje citlivosť na inzulín. Dvojročné klinické štúdie ukázali pretrvávanie tohto účinku.

V jednoročných klinických štúdiách pioglitazón viedol ku štatisticky významnému zníženiu pomeru albumín/kreatinín v porovnaní s prvou návštevou.

Účinok pioglitazónu (45 mg v monoterapii verzus placebo) u diabetikov 2. typu sa skúmal v malej štúdii trvajúcej 18 týždňov. Pioglitazón bol spojený s významným zvýšením telesnej hmotnosti. Podiel viscerálneho tuku sa významne znížil, kým podiel extraabdominálneho tuku sa zvýšil. Podobné zmeny distribúcie telesného tuku účinkom pioglitazónu boli sprevádzané zlepšením citlivosti na inzulín. Vo

väčšine klinických skúšok sa pozorovalo zníženie celkovej plazmatickej hladiny triglyceridov
a voľných mastných kyselín, a zvýšenie hladiny HDL cholesterolu v porovnaní s placebom spolu s nízkym, avšak klinicky nevýznamným zvýšením hladiny LDL cholesterolu.

Pri porovnaní s placebom, metformínom a gliklazidom v klinických skúškach trvajúcich až dva roky pioglitazón redukoval celkové plazmatické hladiny triglyceridov a voľných mastných kyselín
a zvyšoval hladinu HDL cholesterolu. V porovnaní s placebom pioglitazón štatisticky významne nezvýšil hladinu LDL cholesterolu, kým u metformínu a gliklazidu bolo pozorované jej zníženie.
V 20-týždňovej štúdii pioglitazón znižoval hladinu triglyceridov nalačno a tiež zlepšil postprandiálnu hypertriglyceridémiu svojím účinkom na absorbované triglyceridy i na triglyceridy syntetizované
v pečeni. Tieto účinky boli nezávislé od účinkov pioglitazónu na glykémiu a boli štatisticky významne odlišné od účinkov glibenklamidu.

Klinická účinnosť

Klinické štúdie vykonané na podporu účinnosti Incresyncu obsahovali súbežné podávanie alogliptínu
a pioglitazónu ako samostatných tabliet. Výsledky bioekvivalenčných štúdií však preukázali, že filmom obalené tablety Incresyncu sú bioekvivalentné s príslušnými dávkami alogliptínu
a pioglitazónu súbežne podávaných ako samostatné tablety.

Skúmalo sa súbežné podávanie alogliptínu a pioglitazónu ako dvojkombinovanej liečby pacientov pôvodne liečených samotným pioglitazónom (s metformínom alebo sulfonylureou alebo bez nich) a ako prídavnej liečby k metformínu.

Podanie 25 mg alogliptínu pacientom s ochorením diabetes mellitus 2. typu vyvolalo vrcholovú inhibíciu DPP-4 do 1 až 2 hodín a presiahlo 93 % po jednorazovej dávke 25 mg ako aj po 14 dňoch podávania raz denne. Inhibícia DPP-4 zostala nad úrovňou 81 % 24 hodín po 14 dňoch podávania. Keď sa vypočítal priemer postprandiálnych koncentrácií glukózy 4 hodiny po raňajkách, obede
a večeri, výsledkom 14-dňovej liečby 25 mg alogliptínu bolo stredné, placebom kontrolované zníženie oproti prvej návšteve o -35,2 mg/dl.

Alogliptín v samostatnej dávke 25 mg ako aj v kombinácii s 30 mg pioglitazónu preukazoval významné zníženia postprandiálnej hladiny glukózy a postprandiálneho glukagónu, zatiaľ čo významne zvyšoval postprandiálne hladiny aktívneho GLP1 pri návšteve v týždni 16 v porovnaní
s placebom (p < 0,05). Okrem toho vyvolal alogliptín v samostatnej dávke 25 mg ako aj v kombinácii s 30 mg pioglitazónu štatisticky významné (p < 0,001) zníženia celkových triglyceridov pri návšteve
v týždni 16 namerané podľa postprandiálnej prírastkovej zmeny AUC(0-8) z prvej návštevy v porovnaní s placebom.

Celkovo 3504 pacientov s ochorením diabetes mellitus 2. typu vrátane 1908 pacientov liečených alogliptínom a pioglitazónom sa zúčastnilo 3. etapy 4 dvojito zaslepených, placebom alebo aktívne kontrolovaných klinických štúdií vykonaných za účelom hodnotenia účinkov súbežného podávania alogliptínu a pioglitazónu na kontrolu glykémie a ich bezpečnosť. V týchto štúdiách bolo
312 pacientov liečených alogliptínom/pioglitazónom vo veku ≥ 65 rokov. Tieto štúdie zahŕňali
1269 pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek a 161 pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek liečených alogliptínom/pioglitazónom.

Celkovo povedané, odporúčaná denná dávka 25 mg alogliptínu v kombinácii s pioglitazónom zlepšila kontrolu glykémie. Toto sa potvrdilo klinicky a štatisticky významnými zníženiami hladiny glykovaného hemoglobínu (HbA1c) a hladiny plazmatickej glukózy nalačno v porovnaní s kontrolou od prvej až po poslednú návštevu štúdie. Zníženia hladiny HbA1c boli podobné medzi rôznymi podskupinami vrátane poruchy funkcie obličiek, veku, pohlavia a indexu telesnej hmotnosti, zatiaľ čo rozdiely medzi rasami (napr. belosi a nebelosi) boli malé. Klinicky významné zníženia hladiny HbA1c v porovnaní s kontrolou boli tiež pozorované bez ohľadu na úvodnú základnú liečbu. Vyššia hladina HbA1c pri prvej návšteve bola spojená s výraznejším znížením hladiny HbA1c. Účinky alogliptínu na telesnú hmotnosť a lipidy boli vo všeobecnosti neutrálne.

Alogliptín ako prídavná liečba k pioglitazónu
Výsledkom pridania 25 mg alogliptínu raz denne k liečbe pioglitazónom (stredná hodnota
dávky = 35,0 mg, s metformínom alebo sulfonylureou alebo bez nich) boli štatisticky významné zlepšenia od prvej návštevy, čo sa týka hladiny HbA1c a plazmatickej glukózy nalačno pri návšteve v
týždni 26 pri porovnaní s pridaním placeba (Tabuľka 5). Klinicky významné zníženia hladiny HbA1c
v porovnaní s placebom boli tiež pozorované u 25 mg alogliptínu bez ohľadu na to, či pacienti súbežne užívali metformín alebo sulfonylureu. Významne viac pacientov užívajúcich 25 mg alogliptínu
(49,2 %) dosiahlo cieľové hladiny HbA1c ≤ 7,0 % v porovnaní s pacientmi užívajúcimi placebo
(34,0 %) v týždni 26 (p = 0,004).

Alogliptín ako prídavná liečba k pioglitazónu s metformínom
Výsledkom pridania 25 mg alogliptínu raz denne k liečbe 30 mg pioglitazónu v kombinácii
s metformínom vo forme hydrochloridu (stredná hodnota dávky = 1867,9 mg) boli zlepšenia od prvej návštevy, čo sa týka hladiny HbA1c pri návšteve v týždni 52, ktoré boli neinferiórne, ako aj štatisticky
superiórne, zlepšeniam vyvolaným liečbou 45 mg pioglitazónu v kombinácii s metformínom vo forme
hydrochloridu (stredná hodnota dávky = 1847,6 mg, Tabuľka 6). Významné zníženia hladiny HbA1c pozorované u 25 mg alogliptínu plus 30 mg pioglitazónu a metformínu boli stabilné počas celého obdobia liečby v trvaní 52 týždňov v porovnaní so 45 mg pioglitazónu a metformínu (p < 0,001 vo všetkých časových bodoch). Okrem toho bola stredná hodnota zmeny od prvej návštevy v súvislosti s koncentráciou plazmatickej glukózy nalačno pri návšteve v týždni 52 pre 25 mg alogliptínu plus
30 mg pioglitazónu a metformínu významne väčšia ako zmena pri liečbe 45 mg pioglitazónu a metformínu (p < 0,001). Významne viac pacientov užívajúcich 25 mg alogliptínu plus 30 mg pioglitazónu a metformínu (33,2 %) dosiahlo cieľové hladiny HbA1c ≤ 7,0 % v porovnaní s pacientmi užívajúcimi 45 mg pioglitazónu a metformínu (21,3 %) v týždni 52 (p < 0,001).

Tabuľka 5: Zmena v hladine HbA1c (%) od prvej návštevy s 25 mg alogliptínu v týždni 26 v placebom kontrolovanej štúdii (FAS, LOCF)
Štúdia	Stredná hodnota HbA1c pri prvej návšteve (%) (štandardná odchýlka (SD))	Stredná hodnota zmeny HbA1c od prvej návštevy (%)† (štandardná chyba priemeru (SE))	Placebom korigovaná zmena HbA1c od prvej návštevy (%)† (2-stranný 95% interval spoľahlivosti (CI))
Placebom kontrolované štúdie prídavnej kombinovanej liečby
Alogliptín 25 mg raz denne s pioglitazónom ± metformín alebo sulfonylureou (n = 195)	8,01 (0,837)	-0,80 (0,056)	-0,61* (-0,80, -0,41)
FAS = úplná populácia pacientov randomizovaných do liečby, ktorí prijali aspoň jednu dávku skúšaného lieku (full analysis set) LOCF = použitie poslednej pozorovanej hodnoty na mieste chýbajúcej (last observation carried forward) † Metóda najmenších štvorcov prispôsobená na stav pred antihyperglykemickou liečbou a hodnoty pri prvej návšteve * p < 0.001 porovnané s placebom kontrolovanou liečbou alebo kombinovanou liečbou + placebo

T abuľka 6: Zmena v hladine HbA1c (%) od prvej návštevy s 25 mg alogliptínu v aktívne kontrolovanej štúdii (PPS, LOCF)
Štúdia	Stredná hodnota HbA1c pri prvej návšteve (%) (štandardná odchýlka (SD))	Stredná hodnota zmeny HbA1c od prvej návštevy (%) † ( štandardná chyba priemeru (SE))	L i ečbou korigovaná zmena HbA1c od prvej návštevy ( % ) † ( 1-stranný interval spoľahlivosti (CI))
Štúdie prídavnej kombinovanej liečby
Alogliptín 25 mg raz denne s pioglitazónom + metformín v porovnaní s titrovaným pioglitazónom + metformín Zmena v týždni 26 (n = 303) Zmena v týždni 52 (n = 303)	8,25 (0,820) 8,25 (0,820)	-0,89 (0,042) -0,70 (0,048)	-0,47* (-nekonečno, -0,35) -0,42* (-nekonečno, -0,28)
PPS = podskupina populácie pacientov spĺňajúcich kritériá protokolu (per protocol set) LOCF = použitie poslednej pozorovanej hodnoty na mieste chýbajúcej (last observation carried forward) * Štatisticky preukázaná neinferiorita a superiorita † Metóda najmenších štvorcov prispôsobená na stav pred antihyperglykemickou liečbou a hodnoty pri prvej návšteve

Pacienti s poruchami funkcie obličiek
Incresync sa neodporúča u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek alebo s ochorením obličiek v terminálnom štádiu vyžadujúcim dialýzu (pozri časť 4.2).

Starší pacienti (≥ 65 rokov)
Po kontrole účinnosti a bezpečnosti odporúčaných dávok alogliptínu a pioglitazónu u podskupiny pacientov s ochorením diabetes mellitus 2. typu a vo veku ≥ 65 rokov sa zistila ich konzistentnosť
s profilom získaným u pacientov vo veku < 65 rokov.

Klinická bezpečnosť

Kardiovaskulárna bezpečnosť
V súhrnnej analýze údajov z 13 štúdií boli celkové incidencie kardiovaskulárnej smrti, nefatálneho infarktu myokardu a nefatálnej mozgovej príhody porovnateľné u pacientov liečených 25 mg alogliptínu, aktívnou kontrolou alebo placebom.

Okrem toho sa uskutočnila prospektívna randomizovaná štúdia kardiovaskulárnych výsledkov zameraná na bezpečnosť s 5380 pacientmi s vysokým základným kardiovaskulárnym rizikom, ktorej cieľom bolo preskúmať účinok alogliptínu v porovnaní s placebom (po pridaní k štandardnej starostlivosti) na významné kardiovaskulárne nežiaduce udalosti (MACE) vrátane času do prvého výskytu akejkoľvek udalosti patriacej do skupiny zloženej z kardiovaskulárnej smrti, nefatálneho infarktu myokardu a nefatálnej mozgovej príhody u pacientov s nedávnou (15 až 90 dní) akútnou koronárnou udalosťou. Pri prvej návšteve mali pacienti stredný vek 61 rokov, stredné trvanie diabetu
9,2 roka a strednú hladinu HbA1c 8,0 %.

V štúdii sa preukázalo, že alogliptín nezvýšil riziko udalostí MACE v porovnaní s placebom [pomer rizika: 0,96; 1-stranný 99 % interval spoľahlivosti: 0 – 1,16]. V skupine s alogliptínom sa udalosť MACE vyskytla u 11,3 % pacientov v porovnaní s 11,8 % pacientov v skupine s placebom.

T abuľka 7. Udalosti MACE hlásené v štúdii kardiovaskulárnych výsledkov
	P očet pacientov (%)
	A l ogliptín 25 mg	Placebo
	N = 2701	N = 2679
P r i m árny zložený koncový bod [prvá udalosť kardiovaskulárnej smrti, nefatálneho infarktu myokardu a nefatálnej mozgovej príhody]	305 (11,3)	316 (11,8)
Kardiovaskulárna smrť*	89 (3,3)	111 (4,1)
Nefatálny infarkt myokardu	187 (6,9)	173 (6,5)
Nefatálna mozgová príhoda	29 (1,1)	32 (1,2)
*Celkovo zomrelo (všetky príčiny) 153 pacientov (5,7 %) v skupine s alogliptínom a 173 pacientov (6,5 %) v skupine s placebom.

U 703 pacientov sa vyskytla udalosť zo sekundárnej zloženej skupiny koncových bodov MACE (prvá
udalosť kardiovaskulárnej smrti, nefatálneho infarktu myokardu, nefatálnej mozgovej príhody
a naliehavej revaskularizácie v dôsledku nestabilnej angíny). V skupine liečenej alogliptínom sa udalosť zo sekundárnej zloženej skupiny koncových bodov MACE vyskytla u 12,7 % (344) pacientov
v porovnaní s 13,4 % (359) pacientov v skupine s placebom [pomer rizika = 0,95; 1-stranný 99 %
interval spoľahlivosti: 0 – 1,14].

V kontrolovaných klinických skúškach bola pri liečbe pioglitazónom incidencia hlásení zlyhania srdca
rovnaká ako v liečebnej skupine s placebom, metformínom a sulfonylureou, ale zvýšila sa, keď bol pioglitazón použitý v kombinovanej liečbe s inzulínom. V dopadovej štúdii u pacientov so závažným makrovaskulárnym ochorením v minulosti bola incidencia závažného zlyhania srdca o 1,6 % vyššia
u pioglitazónu ako u placeba, keď bol pioglitazón pridaný k liečbe, ktorá zahŕňala inzulín. Neviedlo to však k zvýšeniu mortality v tejto štúdii. Po uvedení pioglitazónu na trh boli hlásené zriedkavé prípady
zlyhania srdca, ktoré však boli častejšie, keď sa pioglitazón používal v kombinácii s inzulínom alebo u pacientov so zlyhaním srdca v anamnéze.

V štúdii PROactive, kardiovaskulárnej dopadovej štúdii, bolo 5238 pacientov s ochorením diabetes mellitus 2. typu a závažným makrovaskulárnym ochorením v minulosti po dobu 3,5 rokov randomizovaných na pioglitazón alebo placebo ako prídavok k existujúcej antidiabetickej
a kardiovaskulárnej liečbe. Populácia v štúdii mala priemerný rok 62 rokov, priemerné trvanie diabetu bolo 9,5 roka. Približne jedna tretina pacientov dostávala inzulín v kombinácii s metformínom a/alebo
sulfonylureou. Pre spôsobilosť museli mať pacienti v anamnéze aspoň jeden z nasledujúcich zdravotných problémov: infarkt myokardu, mozgová príhoda, perkutánny srdcový zákrok alebo štep
bypassu koronárnej artérie, akútny koronárny syndróm, ochorenie koronárnej artérie alebo periférna arteriálna obštrukčná choroba. Takmer polovica pacientov mala nedávny infarkt myokardu a zhruba
20 % malo predtým mozgovú príhodu. Približne polovica populácie štúdie mala aspoň dve vstupné kritériá kardiovaskulárnej anamnézy. Takmer všetky subjekty (95 %) užívali kardiovaskulárne lieky (betablokátory, inhibítory enzýmu konvertujúceho angiotenzín (ACE), antagonisty angiotenzínu II,
blokátory kalciového kanála, nitráty, diuretiká, aspirín, statíny, fibráty).

I keď štúdia nesplnila svoj primárny ukazovateľ, ktorým bolo kompozitum mortality zo všetkých príčin, teda nefatálnych prípadov infarktu myokardu, mozgovej príhody, akútneho koronárneho syndrómu, ťažkej amputácie dolnej končatiny, koronárnej revaskularizácie a revaskularizácie dolnej končatiny, výsledky naznačujú, že neexistujú žiadne dlhodobé kardiovaskulárne problémy týkajúce sa používania pioglitazónu. Zvýšili sa však incidencie edémov, zvýšenia telesnej hmotnosti a zlyhania srdca. Zvýšenie mortality z dôvodu zlyhania srdca nebolo pozorované.

H ypoglykémia
V súhrnnej analýze údajov z 12 štúdií bola celková incidencia akejkoľvek epizódy hypoglykémie nižšia u pacientov liečených 25 mg alogliptínu ako u pacientov liečených 12,5 mg alogliptínu,
aktívnou kontrolou alebo placebom (3,6 %, 4,6 %, 12,9 % a resp. 6,2 %). Väčšina týchto epizód mala
miernu až stredne ťažkú intenzitu. Celková incidencia epizód ťažkej hypoglykémie bola porovnateľná u pacientov liečených 25 mg alogliptínu alebo 12,5 mg alogliptínu a nižšia ako incidencia u pacientov liečených aktívnou kontrolou alebo placebom (0,1 %, 0,1 %, 0,4 % a resp. 0,4 %). V prospektívnej randomizovanej kontrolovanej štúdii kardiovaskulárnych výsledkov skúšajúci uviedol, že incidencia udalostí hypoglykémie bola u pacientov užívajúcich placebo (6,5 %) a pacientov užívajúcich
alogliptín (6,7 %) ako doplnok štandardnej starostlivosti podobná.

Klinická skúška alogliptínu ako prídavnej liečby k pioglitazónu preukázala, že v porovnaní s placebom nedošlo k žiadnemu klinicky významnému zvýšeniu frekvencie hypoglykémie. Incidencia hypoglykémie sa zvýšila, ak sa alogliptín užíval v kombinovanej liečbe tromi liekmi, s pioglitazónom
a metformínom (v porovnaní s aktívnou kontrolou). Táto skutočnosť sa tiež pozorovala u iných inhibítorov DPP-4.

Pacienti (≥ 65 rokov) s ochorením diabetes mellitus 2. typu sa považujú za náchylnejších na epizódy hypoglykémie ako pacienti vo veku < 65 rokov. V súhrnnej analýze údajov z 12 štúdií bola celková incidencia akejkoľvek hypoglykémie podobná u pacientov vo veku ≥ 65 rokov liečených 25 mg alogliptínu (3,8 %) ako incidencia u pacientov vo veku < 65 rokov (3,6 %).

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií pre Incresync vo
všetkých vekových podskupinách detí a dospievajúcich v liečbe ochorenia diabetes mellitus 2. typu
(pozri časť 4.2 pre informácie o používaní u detí a dospievajúcich).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Výsledky bioekvivalenčných štúdií na zdravých účastníkoch preukázali, že filmom obalené tablety Incresyncu sú bioekvivalentné s príslušnými dávkami alogliptínu a pioglitazónu súbežne podávaných ako samostatné tablety.

Súbežné podávanie 25 mg alogliptínu raz denne a 45 mg pioglitazónu raz denne po dobu 12 dní nemalo u zdravých účastníkov žiadne klinicky významné účinky na farmakokinetické vlastnosti alogliptínu, pioglitazónu ani ich aktívnych metabolitov.

Podávanie Incresyncu s jedlom neviedlo k zmene v celkovej expozícii alogliptínu alebo pioglitazónu. Incresync sa preto môže podávať s jedlom i bez jedla.

Nasledujúca časť uvádza farmakokinetické vlastnosti jednotlivých zložiek lieku Incresync
(alogliptín/pioglitazón), ako sú uvedené v ich príslušných súhrnoch charakteristických vlastností lieku.

Alogliptín

Farmakokinetické vlastnosti alogliptínu sú preukázateľne podobné u zdravých účastníkov, ako aj
u pacientov s ochorením diabetes mellitus 2. typu.

Absorpcia

Absolútna biodostupnosť alogliptínu je približne 100 %.

Podanie s jedlom s vysokým obsahom tuku nespôsobilo v celkovej a vrcholovej expozícii alogliptínu žiadne zmeny. Alogliptín sa preto môže podávať s jedlom i bez jedla.

Po podaní jednorazových perorálnych dávok až do 800 mg u zdravých účastníkov sa alogliptín rýchlo absorboval s výskytom vrcholových plazmatických koncentrácií 1 až 2 hodiny (stredná hodnota Tmax) po užití.

U zdravých účastníkov ani u pacientov s ochorením diabetes mellitus 2. typu nebola pozorovaná žiadna klinicky významná akumulácia po viacnásobnom podaní lieku.

Celková a vrcholová expozícia alogliptínu sa primerane zvyšovala naprieč jednorazovými dávkami'
6,25 mg až do 100 mg alogliptínu (pokrývajúcimi rozsah terapeutických dávok). Koeficient interindividuálnej variability hodnôt AUC pre alogliptín bol nízky (17 %).

Distribúcia

Po podaní jednorazovej intravenóznej dávky 12,5 mg alogliptínu zdravým účastníkom bol distribučný
objem počas terminálnej fázy 417 l, čo indikuje dobrú distribúciu liečiva do tkanív.
Väzba alogliptínu na plazmatické bielkoviny je 20 – 30 %. Biotransformácia

Alogliptín nepodlieha rozsiahlemu metabolizmu – 60 – 70 % dávky sa vylúči močom ako nezmenený
liek.

Po podaní perorálnej dávky [14C] alogliptínu boli zistené dva vedľajšie metabolity – N-demetylovaný alogliptín, M-I (< 1 % pôvodnej látky) a N-acetylovaný alogliptín, M-II (< 6 % pôvodnej látky). M-I je aktívny metabolit a vysoko selektívny inhibítor DPP-4 podobný alogliptínu. M-II nevykazuje žiadnu inhibičnú aktivitu voči DPP-4 ani enzýmom súvisiacim s DPP. In vitro údaje indikujú, že CYP2D6 a CYP3A4 prispievajú k limitovanému metabolizmu alogliptínu.

In vitro štúdie dokazujú, že alogliptín pri koncentráciách dosiahnutých s odporúčanou dávkou 25 mg alogliptínu neindukuje CYP1A2, CYP2B6 a CYP2C9 a neinhibuje CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ani CYP3A4. Štúdie in vitro dokázali, že alogliptín mierne indukuje CYP3A4, avšak v štúdiách in vivo sa jeho indukovanie CYP3A4 nedokázalo.

V štúdiách in vitro sa alogliptín nepreukázal ako inhibítor týchto obličkových transportérov; OAT1, OAT3 a OCT2.

Alogliptín existuje prevažne ako (R)-enantiomér (> 99 %) a podlieha slabej alebo žiadnej chirálnej konverzii in vivo na (S)-enantiomér. (S)-enantiomér nie je v terapeutických dávkach detekovateľný.

Eliminácia

Alogliptín bol eliminovaný so strednou hodnotou polčasu rozpadu (T1/2) približne 21 hodín.

Po podaní perorálnej dávky [14C] alogliptínu bolo 76 % celkovej rádioaktivity eliminovaných v moči a 13 % bolo zistených v stolici.

Priemerný renálny klírens alogliptínu (170 ml/min.) bol väčší ako priemerná odhadovaná rýchlosť glomerulárnej filtrácie (pribl. 120 ml/min.), čo naznačuje určitú aktívnu renálnu exkréciu.

Linearita

Celková expozícia (AUC(0-inf)) alogliptínu po podaní jednorazovej dávky bola podobná expozícii počas
intervalu jednej dávky (AUC(0-24)) po 6 dňoch dávkovania raz denne. Toto nenaznačuje časovú
závislosť v kinetike alogliptínu po viacnásobnom podaní.

O sobitné skupiny pacientov

Pacienti s poruchami funkcie obličiek
Jednorazová dávka 50 mg alogliptínu bola podaná 4 skupinám pacientov s rôznymi stupňami poruchy funkcie obličiek (klírens kreatinínu (CrCl) pomocou Cockcroftho a Gaultovho vzorca):
mierna (CrCl = > 50 až ≤ 80 ml/min.), stredne ťažká (CrCl = ≥ 30 až ≤ 50 ml/min.), závažná (CrCl = < 30 ml/min.) a ochorenie obličiek v terminálnom štádiu na hemodialýze.

U pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek bolo pozorované približne 1,7-násobné zvýšenie
AUC pre alogliptín. Nakoľko však distribúcia hodnôt AUC pre alogliptín bola u týchto pacientov v rámci rovnakého rozsahu ako u kontrolných účastníkov, úprava dávky alogliptínu u pacientov s
miernou poruchou funkcie obličiek nie je nevyhnutná (pozri časť 4.2).

U pacientov so stredne ťažkou alebo závažnou poruchou funkcie obličiek, alebo ochorením obličiek v terminálnom štádiu na hemodialýze bolo pozorované 2-násobné a 4-násobné zvýšenie systémovej expozície alogliptínu, v uvedenom poradí. (Pacienti s ochorením obličiek v terminálnom štádiu podstúpili hemodialýzu okamžite po dávkovaní alogliptínu. Na základe stredných hodnôt koncentrácií dialyzátu bolo počas 3-hodinovej hemodialýzy odstránených približne 7 % liečiva.) Preto sa za účelom zachovania systémových expozícií alogliptínu, ktoré sú podobné ako expozície pozorované u
pacientov s normálnou funkciou obličiek, odporúčajú nižšie dávky alogliptínu pre pacientov so stredne ťažkou alebo závažnou poruchou funkcie obličiek, alebo ochorením obličiek v terminálnom štádiu
vyžadujúcim dialýzu (pozri vyššie uvedené a časť 4.2).

Pacienti s poruchami funkcie pečene
Celková expozícia alogliptínu bola u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene približne o 10 % nižšia a vrcholová expozícia bola približne o 8 % nižšia ako u kontrolných účastníkov.
Magnitúda týchto redukcií sa nepovažovala za klinicky významnú. U pacientov s miernou až stredne
ťažkou poruchou funkcie pečene (Childovo-Pughovo skóre 5 až 9) preto nie je nutná úprava dávky alogliptínu. Použitie alogliptínu u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (Childovo- Pughovo skóre > 9) nebolo klinicky overené.

Vek, pohlavie, etnicita, telesná hmotnosť
Vek (65 – 81 rokov), pohlavie, etnicita (belosi, černosi a aziati) a telesná hmotnosť nemali na farmakokinetické vlastnosti alogliptínu žiadny klinicky významný účinok. Úprava dávky nie je nutná (pozri časť 4.2).

Pediatrická populácia
Farmakokinetické vlastnosti alogliptínu u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov neboli doteraz stanovené. Nie sú k dispozícii žiadne údaje (pozri časť 4.2).

Pioglitazón

Absorpcia

Pioglitazón sa po perorálnom podaní rýchlo absorbuje, pričom vrcholové koncentrácie nezmeneného
pioglitazónu v sére sa zvyčajne dosiahnu 2 hodiny po jeho podaní. Pri dávkach 2 – 60 mg sa zistilo primerané zvyšovanie koncentrácie liečiva v sére. Rovnovážny stav sa dosiahne po 4 – 7 dňoch
dávkovania. Opakované dávkovanie nevedie k akumulácii látky ani jej metabolitov. Absorpcia nie je
ovplyvnená príjmom potravy. Absolútna biodostupnosť je vyššia ako 80 %.

Distribúcia

Odhadovaný distribučný objem u ľudí je 19 l.

Pioglitazón a všetky jeho aktívne metabolity sa výrazne viažu na plazmatické bielkoviny (> 99 %).

B i otransformácia

Pioglitazón sa rozsiahlo metabolizuje v pečeni hydroxyláciou alifatických metylénových skupín.
K tomu dochádza prevažne prostredníctvom cytochrómu P450 2C8, hoci v menšej miere sa týchto procesov môžu zúčastniť aj iné izoformy. Tri zo šiestich identifikovaných metabolitov pioglitazónu sú aktívne (M-II, M-III a M-IV). Keď vezmeme do úvahy aktivitu, koncentrácie a väzbu na plazmatické bielkoviny, pioglitazón a metabolit M-III majú na účinnosť rovnaký vplyv. Na tomto základe je príspevok metabolitu M-IV k účinnosti približne 3-násobný v porovnaní s pioglitazónom, kým relatívna účinnosť metabolitu M-II je minimálna.

V in vitro štúdiách sa nepreukázalo, že by pioglitazón inhiboval akýkoľvek podtyp cytochrómu P450. U ľudí sa nepreukázala indukcia hlavných indukovateľných izoenzýmov cytochrómu P450, 1A, 2C8/9 a 3A4.

V interakčných štúdiách sa ukázalo, že pioglitazón nemá významný vplyv na farmakokinetické
a farmakodynamické vlastnosti digoxínu, warfarínu, fenprokumónu a metformínu. Súbežné podávanie pioglitazónu s gemfibrozilom (inhibítor cytochrómu P450 2C8) alebo s rifampicínom (induktor cytochrómu P450 2C8) vedie k zvýšeniu resp. zníženiu koncentrácie pioglitazónu v sére (pozri časť
4.5).

Eliminácia

U ľudí sa po perorálnom podaní izotopom značeného pioglitazónu zachytila vyššia úroveň
rádioaktivity v stolici (55 %) a nižšia úroveň v moči (45 %). U zvierat je možné stanoviť v moči alebo v stolici len malé množstvo nezmeneného pioglitazónu. U človeka je stredná hodnota polčasu eliminácie nezmeneného pioglitazónu 5 – 6 hodín a jeho aktívnych metabolitov 16 – 23 hodín.

Osobitné skupiny pacientov

Pacienti s poruchami funkcie obličiek
U pacientov s poruchou funkcie obličiek sú koncentrácie pioglitazónu a jeho metabolitov v sére nižšie ako u účastníkov s normálnou funkciou obličiek, hoci hodnota perorálneho klírensu pôvodnej látky je podobná. Z toho dôvodu sa nemení koncentrácia voľného (neviazaného) pioglitazónu (pozri časť 4.2).

Pacienti s poruchami funkcie pečene
Celková koncentrácia pioglitazónu v sére sa mení iba pri zväčšení distribučného objemu. Z tohto dôvodu je vlastný klírens znížený spolu s vyšším podielom voľnej frakcie pioglitazónu.

Starší pacienti (≥ 65 rokov)
U 65-ročných a starších pacientov sú farmakokinetické vlastnosti v rovnovážnom stave podobné ako u mladých účastníkov (pozri časť 4.2).

Pediatrická populácia
Farmakokinetické vlastnosti pioglitazónu u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov neboli doteraz stanovené. Nie sú k dispozícii žiadne údaje (pozri časť 4.2).

Incresync

Osobitnéskupinypacientov

Pacienti s poruchami funkcie obličiek
U pacientov so stredne ťažkou poruchou obličiek treba Incresync v dávke 12,5 mg/30 mg alebo
12,5 mg/45 mg podávať raz denne. Incresync sa neodporúča pacientom s vážnou poruchou funkcie obličiek alebo ochorením obličiek v terminálnom štádiu vyžadujúcim dialýzu. U pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek úprava dávky Incresyncu nie je potrebná (pozri časť 4.2).

Pacienti s poruchami funkcie pečene
Incresync sa z dôvodu svojej pioglitazónovej zložky nesmie používať u pacientov s poruchami funkcie pečene (pozri časť 4.2).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Vykonali sa štúdie kombinácie liečiv v Incresyncu na zvieratách v trvaní až do 13 týždňov. Súbežná liečba alogliptínom a pioglitazónom nevyvolala žiadne nové poškodenia ani nezhoršila
akékoľvek zistenia súvisiace s pioglitazónom. Neboli pozorované žiadne účinky na toxikokinetiku ani
jedného z liečiv.

Kombinovaná liečba alogliptínom a pioglitazónom u gravidných potkanov nepatrne zvýšila účinky na rastovú retardáciu a viscerálne zmeny plodu súvisiace s pioglitazónom, ale neindukovala embryofetálnu mortalitu ani teratogenicitu.
Nasledujúce údaje sú zistenia zo štúdií vykonaných samostatne s alogliptínom alebo pioglitazónom. Alogliptín

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti a toxicity
neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

Hladina bez pozorovaného nežiaduceho účinku (NOAEL) v štúdiách toxicity po opakovanom podávaní u potkanov a psov v trvaní až do 26 a 39 týždňov, v uvedenom poradí, preukázala rozpätia expozície, ktoré boli približne 147-násobkom a 227-násobkom, v uvedenom poradí, expozície u ľudí pri odporúčanej dennej dávke 25 mg alogliptínu.
Alogliptín nebol genotoxický v štandardnom rade in vitro a in vivo štúdií genotoxicity. Alogliptín nebol karcinogénny v 2-ročných štúdiách karcinogenity na potkanoch a myšiach.
V močovom mechúre potkaních samcov bola pozorovaná minimálna až slabá jednoduchá hyperplázia
prechodného epitelu, a to pri najnižšej použitej dávke (27-krát presahujúcej expozíciu u ľudí) bez vyvinutia jasnej NOEL (úroveň bez pozorovaného účinku).

Neboli pozorované žiadne nežiaduce účinky alogliptínu na fertilitu, reprodukčnú schopnosť ani raný embryonálny vývoj u potkanov až do systémovej expozície vysoko presahujúcej expozíciu u ľudí pri odporúčanej dávke. Hoci nedošlo k žiadnym negatívnym vplyvom na fertilitu, bolo pozorované nepatrné štatistické zvýšenie v počte abnormálnej spermy u samcov pri expozícii vysoko presahujúcej expozíciu u ľudí pri odporúčanej dávke.

U potkanov sa zaznamenal prestup alogliptínu placentou.

Alogliptín nebol teratogénny u potkanov ani králikov so systémovou expozíciou pri hladinách NOAEL vysoko presahujúcou expozíciu u ľudí pri odporúčanej dávke. Vyššie dávky alogliptínu neboli teratogenické, ale spôsobovali toxicitu u matky a boli spojené s oneskorenou a/alebo nedostatočnou osifikáciou kostí a zníženou telesnou hmotnosťou plodu.

V štúdiách prenatálneho a postnatálneho vývoja u potkanov expozície vysoko presahujúce expozíciu
u ľudí pri odporúčanej dávke nepoškodili vyvíjajúce sa embryo ani negatívne neovplyvnili rast a vývoj potomstva. Vyššie dávky alogliptínu znižovali telesnú hmotnosť potomstva a vyvolali určité vývojové zmeny považované za sekundárne oproti nízkej telesnej hmotnosti.

Štúdie na laktujúcich potkanoch naznačujú, že alogliptín sa vylučuje do mlieka.

Po opakovanom podávaní v trvaní 4 a 8 týždňov sa u mladých potkanov nepozorovali žiadne účinky súvisiace s alogliptínom.

Pioglitazón

V toxikologických štúdiách sa po opakovanom dávkovaní myšiam, potkanom, psom a opiciam
konzistentne pozorovalo zvýšenie objemu plazmy spojené s hemodilúciou, anémiou a reverzibilnou excentrickou hypertrofiou srdca. Okrem toho sa zistilo zvýšené ukladanie a infiltrácia tukov. Tieto
zistenia boli pozorované u všetkých druhov pri plazmatických koncentráciách ≤ 4-násobku klinickej
expozície. Štúdie pioglitazónu na zvieratách preukázali zjavnú reštrikciu rastu plodu. Túto reštrikciu je možné pripísať účinku pioglitazónu v znížení matkinej hyperinzulinémie a zvýšení inzulínovej
rezistencie, ktorá sa vyskytuje počas gravidity, čím sa znižuje dostupnosť metabolických substrátov
pre rast plodu.

V komplexnom rade in vitro aj in vivo analýz genotoxicity sa nepotvrdil genotoxický potenciál pioglitazónu. U potkanov liečených pioglitazónom v trvaní až 2 roky sa pozorovala zvýšená incidencia hyperplázie (u samcov a samíc) a nádorov výstelky močového mechúra (u samcov).

Vznik a prítomnosť močových kameňov s následným podráždením a hyperpláziou boli stanovené ako fyziologický základ pre pozorovanie tumorogénnej odpovede u samčích potkanov. Štúdia v trvaní
24 mesiacov zameraná na mechanizmus účinku u samčích potkanov preukázala, že podávanie pioglitazónu vedie k zvýšenej incidencii hyperplastických zmien v močovom mechúre. Diétna
acidifikácia výrazne znížila, ale neodstránila incidenciu nádorov. Prítomnosť mikrokryštálov zhoršila hyperplastickú odpoveď, ale nebola považovaná za primárnu príčinu hyperplastických zmien. Vplyv na ľudí vzhľadom na tumorogénnu odpoveď u samcov potkanov nemožno vylúčiť.

U myší oboch pohlaví sa nepozorovala žiadna tumorogénna odpoveď. Hyperplázia močového mechúra sa nezistila u psov ani u opíc liečených pioglitazónom v dĺžke až do 12 mesiacov.

Na zvieracom modeli familiárnej adenomatóznej polypózy viedla liečba ďalšími dvomi tiazolidíndiónmi k zvýšenej početnosti nádorov v hrubom čreve. Význam tohto zistenia nie je známy.

Hodnotenie environmentálneho rizika:

Klinické používanie pioglitazónu nepredpokladá žiadne negatívne vplyvy na životné prostredie.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety

Manitol
Mikrokryštalická celulóza Hydroxypropylcelulóza Kroskarmelóza, sodná soľ Stearan horečnatý Laktóza, monohydrát

Filmový obal

Hypromelóza
Mastenec
Oxid titaničitý (E171) Makrogol 8000
Oxid železitý červený (E172) Oxid železitý žltý (E172)

Potlač

Šelak
Oxid železitý čierny (E172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

4 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky na uchovávanie. Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Nylonové/hliníkové/polyvinylchloridové (PVC) blistrové balenia s pretláčacou hliníkovou fóliou. Veľkosti balenia: 10, 14, 28, 30, 56, 60, 90, 98 alebo 100 filmom obalených tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Takeda Pharma A/S Dybendal Alle 10
2630 Taastrup
Dánsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/13/842/019-027



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 19. september 2013



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU




Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

Tento liek je predmetom ďalšieho monitorovania. To umožní rýchle získanie nových informácií
o bezpečnosti. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie. Informácie o tom, ako hlásiť nežiaduce reakcie, nájdete v časti 4.8.



1. NÁZOV LIEKU

Incresync 25 mg/45 mg filmom obalené tablety



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá tableta obsahuje alogliptín benzoát a pioglitazón hydrochlorid zodpovedajúci 25 mg alogliptínu a 45 mg pioglitazónu.



Pomocnálátka(Pomocnélátky)soznámymúčinkom: Každá tableta obsahuje 105 mg laktózy (ako monohydrát).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.



3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta (tableta).

Červené, okrúhle (s priemerom približne 8,7 mm), bikonvexné, filmom obalené tablety s označením
„A/P“ a „25/45“ vytlačeným v sivej farbe na jednej strane.



4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Incresync je indikovaný ako liečba druhej alebo tretej voľby u dospelých vo veku 18 a viac rokov s ochorením diabetes mellitus 2. typu:

• ako prídavný liek k diéte a cvičeniu na zlepšenie kontroly glykémie u dospelých pacientov (obzvlášť pacientov s nadváhou), u ktorých je samotný pioglitazón neadekvátnou kontrolou a metformín nevhodný z dôvodu kontraindikácií alebo intolerancie.

• v kombinácii s metformínom (t. j. kombinovaná liečba tromi liekmi) ako prídavný liek k diéte a cvičeniu na zlepšenie glykemickej kontroly u dospelých pacientov (obzvlášť pacientov s nadváhou) s neadekvátnou kontrolou pri svojej maximálnej tolerovanej dávke metformínu a pioglitazónu.

Okrem toho je možné Incresync použiť ako náhradu za samostatné tablety alogliptínu a pioglitazónu
u tých dospelých pacientov vo veku 18 rokov a starších s ochorením diabetes mellitus 2. typu, ktorí sú už touto kombináciou liečení.

Po začatí liečby Incresyncom je potrebné pacientov po 3 až 6 mesiacoch skontrolovať, aby sa zhodnotila adekvátnosť odpovede na liečbu (napr. zníženie hladiny HbA1c). U pacientov nevykazujúcich adekvátnu odpoveď treba Incresync vysadiť. Vzhľadom na potenciálne riziká dlhodobej liečby pioglitazónom sú predpisujúce osoby povinné pri následných bežných kontrolách potvrdiť zachovanie prínosu liečby Incresyncom (pozri časť 4.4).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

D ávkovanie

Pre rôzne dávkovacie režimy je Incresync k dispozícii vo filmom obalených tabletách 25 mg/30 mg,
25 mg/45 mg, 12,5 mg/30 mg a 12,5 mg/45 mg.

Dospelí (≥ 18 rokov)

Dávku Incresyncu treba individualizovať na základe pacientovho aktuálneho liečebného režimu.

U pacientov s intoleranciou na metformín alebo pacientov, u ktorých je metformín kontraindikovaný a samotný pioglitazón neposkytuje neadekvátnu kontrolu, je odporúčaná dávka Incresyncu jedna tableta 25 mg/30 mg alebo 25 mg/45 mg jedenkrát denne, v závislosti na dávke pioglitazónu, ktorá sa už užíva.

U pacientov s neadekvátnou kontrolou dvojkombinovanej liečby pioglitazónom a maximálnou tolerovanou dávkou metformínu je potrebné dávku metformínu zachovať a súbežne podávať Incresync. Odporúčaná dávka je jedna tableta 25 mg/30 mg alebo 25 mg/45 mg jedenkrát denne, v závislosti na dávke pioglitazónu, ktorá sa už užíva..

Pri používaní alogliptínu v kombinácii s metformínom a tiazolidíndiónom je nutné postupovať opatrne vzhľadom na zvýšené nebezpečenstvo hypoglykémie pozorovanej v súvislosti s touto trojkombinovanou liečbou (pozri časť 4.4). V prípade hypoglykémie zvážte možnosť zníženia dávky tiazolidíndiónu alebo metformínu.

U pacientov prechádzajúcich na túto liečbu zo samostatných tabliet alogliptínu a pioglitazónu treba alogliptín aj pioglitazón podávať na úrovni dennej dávky, ktorá sa už užíva.

Maximálna odporúčaná denná dávka 25 mg alogliptínu a 45 mg pioglitazónu sa nesmie prekročiť.

Osobitné skupiny pacientov

Starší pacienti (≥ 65 rokov)
Úprava dávky pre starších pacientov nie je nutná (pozri časť 4.4). K možnosti podávania alogliptínu pacientom v pokročilom veku však treba pristupovať konzervatívne vzhľadom k potenciálnemu
zníženiu funkcie obličiek v rámci tejto populácie.

Pacienti s poruchami funkcie obličiek
U pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu > 50 až ≤ 80 ml/min.) nie je nutná úprava dávky Incresyncu (pozri časť 5.2).

U pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu ≥ 30 až ≤ 50 ml/min.) je nutné podávať polovicu odporúčanej dávky alogliptínu. U pacientov so stredne ťažkou poruchou obličiek sa preto odporúča podávať jednu tabletu 12,5 mg/30 mg alebo 12,5 mg/45 mg raz denne
v závislosti na dennej dávke pioglitazónu, ktorá sa už užíva (pozri časť 5.2).

Incresync (v schválených silách) sa neodporúča u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek
(klírens kreatinínu < 30 ml/min.) alebo ochorením obličiek v terminálnom štádiu vyžadujúcim dialýzu.

Pred začatím liečby Incresyncom a potom v pravidelných intervaloch sa odporúča dôkladné vyšetrenie funkcie obličiek (pozri časť 4.4).

Pacienti s poruchami funkcie pečene
Incresync sa nesmie používať u pacientov s poruchami funkcie pečene (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.2).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť Incresyncu u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov neboli doteraz stanovené. Nie sú k dispozícii žiadne údaje.

Spôsob podania

Perorálne použitie.

Incresync sa užíva raz denne s jedlom alebo bez jedla. Tablety je potrebné prehltnúť celé a zapiť vodou.

V prípade vynechania dávky je potrebné liek užiť hneď, ako si pacient spomenie. Dvojitá dávka lieku sa však nesmie užiť v ten istý deň.

4.3 Kontraindikácie

• Precitlivenosť na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1 alebo v minulosti vážna reakcia z precitlivenosti na akýkoľvek inhibítor dipeptidyl peptidázy 4, vrátane anafylaktickej reakcie, anafylaktického šoku či angioedému (pozri časti 4.4 a 4.8)
• Zlyhanie srdca alebo zlyhanie srdca v anamnéze (štádiá NYHA I až IV, pozri časť 4.4)
• Poruchy funkcie pečene (pozri časť 4.4)
• Diabetická ketoacidóza
• Rakovina močového mechúra alebo rakovina močového mechúra v anamnéze (pozri časť 4.4)
• Nepreskúmaná makroskopická hematúria (pozri časť 4.4)

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Všeobecné

Incresync sa nesmie používať u pacientov s ochorením diabetes mellitus 1. typu. Incresync nie je
náhradou inzulínu u pacientov vyžadujúcich inzulín.

Retencia tekutín azlyhaniesrdca

Pioglitazón môže spôsobiť retenciu tekutín, ktorá môže zhoršiť alebo urýchliť zlyhanie srdca. Pri
liečení pacientov s aspoň jedným rizikovým faktorom pre vyvolanie kongestívneho zlyhania srdca
(napr. predchádzajúci infarkt myokardu alebo symptomatické ochorenie koronárnej artérie u starších pacientov) sú lekári povinní začať liečbu pioglitazónom najnižšou dostupnou dávkou a túto dávku postupne zvyšovať. U pacientov treba sledovať príznaky a symptómy zlyhania srdca, napr. zvýšenie telesnej hmotnosti alebo edém, obzvlášť u pacientov so zníženou srdcovou rezervou. Po uvedení na trh boli hlásené prípady zlyhania srdca, keď sa pioglitazón používal v kombinácii s inzulínom alebo
u pacientov so zlyhaním srdca v anamnéze. U pacientov treba sledovať príznaky a symptómy zlyhania srdca, napr. zvýšenie telesnej hmotnosti alebo edém, keď sa pioglitazón používa v kombinácii
s inzulínom. Keďže inzulín aj pioglitazón sú spojené s retenciou tekutín, ich súbežné podávanie môže
zvýšiť riziko edému. U pacientov, ktorí súbežne užívajú pioglitazón a nesteroidné protizápalové lieky vrátane selektívnych inhibítorov COX-2, boli hlásené aj prípady periférneho edému a zlyhania srdca po uvedení lieku na trh. Pri akejkoľvek progresii srdcového zlyhania sa Incresync musí vysadiť.

U pacientov mladších ako 75 rokov s ochorením diabetes mellitus 2. typu a závažným makrovaskulárnym ochorením v minulosti bola vykonaná kardiovaskulárna dopadová štúdia pioglitazónu. K existujúcej antidiabetickej a kardiovaskulárnej liečbe sa v období 3,5 roka pridával pioglitazón alebo placebo. Táto štúdia preukázala zvýšený počet hlásení zlyhania srdca, toto zvýšenie však v tejto štúdii neviedlo k zvýšeniu mortality.

Starší pacienti

Vzhľadom na riziká súvisiace s vekom (obzvlášť rakovina močového mechúra, fraktúry a zlyhanie
srdca súvisiace s pioglitazónovou zložkou) sa u starších pacientov pred začatím liečby Incresyncom i počas nej musí zvážiť pomer medzi prínosmi a rizikami liečby.

Rakovina močového mechúra

Prípady rakoviny močového mechúra boli hlásené častejšie v metaanalýze kontrolovaných klinických
skúšok s pioglitazónom (19 prípadov z 12 506 pacientov, 0,15 %) ako v kontrolných skupinách
(7 prípadov z 10 212 pacientov, 0,07 %) HR = 2,64 (95 % CI 1,11 – 6,31, P = 0,029). Po vylúčení pacientov, u ktorých bola expozícia lieku menšia než 1 rok v čase diagnózy rakoviny močového mechúra, bolo 7 prípadov (0,06 %) v skupinách s pioglitazónom a 2 prípady (0,02 %) v kontrolných skupinách. Dostupné epidemiologické údaje tiež naznačujú malé zvýšenie rizika rakoviny močového mechúra u diabetických pacientov liečených pioglitazónom, najmä u pacientov liečených najdlhšiu dobu najvyššími kumulatívnymi dávkami. Možné riziko po krátkodobej liečbe pioglitazónom nemôže byť vylúčené.

Pred začatím liečby Incresyncom treba vyhodnotiť rizikové faktory rakoviny močového mechúra (medzi riziká patria vek, fajčenie v anamnéze, expozícia niektorým pracovným alebo chemoterapeutickým liekom, napr. cyklofosfamidom, alebo predošlá ožarovacia liečba v oblasti panvy). Pred začatím liečby treba vyšetriť akúkoľvek makroskopickú hematúriu.

Pri výskyte príznakov makroskopickej hematúrie alebo iných príznakov počas liečby (napr. dyzúria alebo nutkanie na močenie) majú pacienti bezodkladne kontaktovať svojho lekára.

Monitorovanie funkcie pečene

Počas sledovania pioglitazónu po uvedení na trh boli hlásené zriedkavé prípady hepatocelulárnej
dysfunkcie (pozri časť 4.8). Po uvedení lieku na trh boli hlásené prípady dysfunkcie pečene vrátane zlyhania pečene. Z toho dôvodu sa u pacientov liečených Incresyncom odporúča pravidelné
monitorovanie pečeňových enzýmov. Pečeňové enzýmy sa majú skontrolovať pred liečbou
Incresyncom u všetkých pacientov. Liečbu Incresyncom nie je možné začať u pacientov so zvýšenými východiskovými hladinami pečeňových enzýmov (ALT > 2,5-násobok horného limitu normy), alebo
s akýmikoľvek inými známkami ochorenia pečene.

Po začatí liečby Incresyncom sa odporúča monitorovanie hladiny pečeňových enzýmov
v pravidelných intervaloch podľa klinického posúdenia. Ak počas liečby Incresyncom dôjde
k zvýšeniu hodnôt ALT na 3-násobok horného limitu normy, hladiny pečeňových enzýmov treba čo najskôr znovu skontrolovať. Ak hodnoty ALT zostanú > 3-násobok horného limitu normy, liečbu je
nutné ukončiť. Ak sa u ktoréhokoľvek pacienta vyskytnú príznaky dysfunkcie pečene, medzi ktoré môže patriť nevysvetliteľná nevoľnosť, zvracanie, bolesti brucha, únava, nechutenstvo a/alebo tmavý
moč, musia sa skontrolovať hladiny pečeňových enzýmov. O tom, či bude pacient naďalej užívať Incresync, rozhodne klinické zhodnotenie stavu po laboratórnych vyšetreniach. Ak sa u pacienta spozoruje žltačka, liek je nutné vysadiť.

Porucha funkcie obličiek

Vzhľadom na nutnosť úpravy dávky alogliptínu u pacientov so stredne ťažkou alebo závažnou
poruchou funkcie obličiek, alebo ochorením obličiek v terminálnom štádiu vyžadujúcim dialýzu, sa pred začatím liečby Incresyncom a potom v pravidelných intervaloch odporúča vhodné vyšetrenie
funkcie obličiek (pozri časť 4.2).

Incresync sa neodporúča pre pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek alebo ochorením obličiek v teminálnom štádiu vyžadujúcim dialýzu. O použití pioglitazónu a alogliptínu
u dialyzovaných pacientov nie sú k dispozícii žiadne informácie, a preto sa kombinácia alogliptínu a pioglitazónu nesmie u takýchto pacientov používať (pozri časti 4.2 a 5.2).

Zvýšenie telesnej hmotnosti

V klinických skúškach s pioglitazónom sa pozorovalo zvýšenie telesnej hmotnosti spojené s dávkou,
ktoré môže byť zapríčinené hromadením tuku a v niektorých prípadoch retenciou tekutín.
V niektorých prípadoch môže byť zvýšenie telesnej hmotnosti príznakom zlyhania srdca, a preto sa má u pacientov starostlivo sledovať ich hmotnosť. Súčasťou liečby diabetu je kontrola diéty. Pacienti musia byť poučení, aby prísne dodržiavali diétu s kontrolovaným príjmom kalórií.

Hematológia

Počas liečby pioglitazónom sa pozoroval mierny pokles strednej hodnoty hladiny hemoglobínu
(4 % relatívny pokles) a hematokritu (4,1 % relatívny pokles) v súlade s hemodilúciou. Podobné zmeny boli pozorované u pacientov liečených metformínom (relatívny pokles: hemoglobín 3 – 4 %
a hematokrit 3,6 – 4,1 %) a do menšej miery so sulfonylureou a inzulínom (relatívny pokles:
hemoglobín 1 – 2 % a hematokrit 1 – 3,2 %) v porovnaní s kontrolovanými skúškami s pioglitazónom.

Použitie s hypoglykemikami a liekmi spôsobujúcimi hypoglykémiu

Vzhľadom na zvýšené nebezpečenstvo hypoglykémie vyplývajúce z kombinácie s metformínom je
potrebné zvážiť zníženú dávku metformínovej alebo pioglitazónovej zložky s cieľom znížiť riziko hypoglykémie v súvislosti s používaním takejto kombinácie (pozri časť 4.2).

Klinicky neoverené kombinácie

Účinnosť a bezpečnosť Incresyncu ako trojkombinovanej liečby so sulfonylureou neboli stanovené,
preto sa také použitie neodporúča.

Incresync sa nesmie používať v kombinácii s inzulínom, keďže bezpečnosť a účinnosť tejto kombinácie neboli stanovené.

Poruchy oka

Počas sledovania boli v súvislosti s tiazolidíndiónmi, vrátane pioglitazónu zaznamenané hlásenia
vzniku alebo zhoršenia diabetického makulárneho edému so zníženou ostrosťou videnia. U mnohých z týchto pacientov bol zaznamenaný súbežný periférny edém. Nie je zrejmé, či existuje alebo
neexistuje priama súvislosť medzi pioglitazónom a makulárnym edémom, ale predpisujúci lekári
musia venovať zvýšenú pozornosť prípadnému vzniku makulárneho edému, ak pacienti užívajúci Incresync uvádzajú poruchy ostrosti videnia. V takýchto prípadoch treba zvážiť oftalmologické vyšetrenie.

Reakcie z precitlivenosti

Reakcie z precitlivenosti vrátane anafylaktických reakcií, angioedému a exfoliatívnych kožných
chorôb vrátane Stevensovho-Johnsonovho syndrómu boli pozorované u inhibítorov DPP-4
a spontánne hlásené pre alogliptín po jeho uvedení na trh. Klinické štúdie alogliptínu uvádzajú nízku incidenciu anafylaktických reakcií.

Akútna pankreatitída

Použitie inhibítorov DPP-4 sa spája s rizikom vyvolania akútnej pankreatitídy. Podľa súhrnnej analýzy
údajov z 13 štúdií boli počty hlásenej incidencie pankreatitídy u pacientov liečených 25 mg alogliptínu, 12,5 mg alogliptínu, aktívnou kontrolou alebo placebom 2, 1, 1 alebo 0 udalostí na
1000 pacientorokov, v uvedenom poradí. V štúdii kardiovaskulárnych výsledkov boli počty hlásenej
incidencie pankreatitídy u pacientov liečených alogliptínom alebo placebom 3 alebo 2 udalosti na
1000 pacientorokov, v uvedenom poradí. Po uvedení na trh došlo k spontánnemu hláseniu nežiaducich reakcií akútnej pankreatitídy. Pacientov treba informovať o charakteristickom príznaku akútnej

pankreatitídy, ktorým sú pretrvávajúce, intenzívne bolesti brucha, ktoré môžu vystreľovať do oblasti chrbta. V prípade podozrenia na pankreatitídu je nutné ukončiť podávanie Incresyncu. V prípade potvrdenia akútnej pankreatitídy sa podávanie Incresyncu nesmie obnoviť. U pacientov
s pankreatitídou v minulosti je nutné postupovať opatrne.

Iné

Zvýšený výskyt kostných fraktúr u žien bol pozorovaný v súhrnnej analýze nežiaducich reakcií
z randomizovaných, kontrolovaných, dvojito zaslepených klinických skúšok, ktoré zahŕňali
8100 pacientov liečených pioglitazónom a 7400 pacientov liečených komparátorom po dobu až
3,5 roka.

Fraktúry boli pozorované u 2,6 % žien liečených pioglitazónom v porovnaní s 1,7 % žien liečených komparátorom. Zvýšenie početnosti výskytu fraktúr nebolo pozorované u mužov liečených pioglitazónom (1,3 %) oproti komparátoru (1,5 %).

Vypočítaná incidencia fraktúr bola 1,9 fraktúr na 100 pacientorokov u žien liečených pioglitazónom oproti 1,1 fraktúr na 100 pacientorokov u žien liečených komparátorom. Pozorované navýšenie rizika fraktúr u žien liečených pioglitazónom v tomto súbore je teda 0,8 fraktúr na 100 pacientorokov užívania.

V 3,5-ročnej štúdii kardiovaskulárneho rizika PROactive došlo k fraktúram u 44 z 870 pacientok liečených pioglitazónom (5,1 %; 1,0 fraktúr na 100 pacientorokov) v porovnaní s 23 z 905 pacientok liečených komparátorom (2,5 %; 0,5 fraktúr na 100 pacientorokov). Zvýšenie početnosti výskytu fraktúr nebolo pozorované u mužov liečených pioglitazónom (1,7 %) oproti komparátoru (2,1 %).

V niektorých epidemiologických štúdiách sa zistilo podobne zvýšené riziko fraktúry u žien i mužov. Pri dlhodobej liečbe pacientov Incresyncom treba zvážiť riziko fraktúr.
V dôsledku prehĺbenia účinku inzulínu môže liečba pioglitazónom viesť k obnoveniu ovulácie
u pacientok so syndrómom polycystických vaječníkov. U týchto pacientok môže existovať riziko otehotnenia. Pacientky si preto musia byť vedomé rizika tehotenstva. Ak si však želajú otehotnieť
alebo ak dôjde k otehotneniu, liečbu Incresyncom je nutné ukončiť (pozri časť 4.6).

Incresync sa má užívať opatrne počas súbežného podávania inhibítorov (napr. gemfibrozil) alebo induktorov (napr. rifampicín) cytochrómu P450 2C8. Treba starostlivo monitorovať hladinu glykémie. Je potrebné tiež zvážiť úpravu dávky pioglitazónu v rámci odporúčaného dávkovania alebo zmeny
v liečbe diabetu (pozri časť 4.5).

Tablety Incresyncu obsahujú laktózu, a preto sa nesmú predpisovať pacientom so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózogalaktózovej malabsorpcie.

4.5 Liekové a iné interakcie

Súbežné podávanie 25 mg alogliptínu raz denne a 45 mg pioglitazónu raz denne po dobu 12 dní nemalo u zdravých účastníkov žiadne klinicky významné účinky na farmakokinetické vlastnosti alogliptínu, pioglitazónu ani ich aktívnych metabolitov.

Špecifické farmakokinetické interakčné štúdie liečiv s Incresyncom neboli vykonané. Nasledujúca časť uvádza interakcie pozorované u jednotlivých zložiek Incresyncu (alogliptín/pioglitazón), ako sú uvedené v ich príslušných súhrnoch charakteristických vlastností lieku.

Možné účinky iných liekovnaalogliptín

Alogliptín sa primárne vylučuje nezmenený v moči a jeho metabolizmus enzýmovým systémom
cytochrómu (CYP) P450 je zanedbateľný (pozri časť 5.2). Interakcie s inhibítormi CYP sa preto neočakávajú a neboli ani preukázané.

Výsledky klinických interakčných štúdií tiež nepreukázali klinicky významné účinky gemfibrozilu (inhibítor CYP2C8/9), flukonazolu (inhibítor CYP2C9), ketokonazolu (inhibítor CYP3A4), cyklosporínu (inhibítor P-glykoproteínu), voglibózy (inhibítor alfa-glukozidázy), digoxínu, metformínu, cimetidínu, pioglitazónu alebo atorvastatínu na farmakokinetické vlastnosti alogliptínu.

Možné účinky alogliptínu nainélieky

Štúdie in vitro ukazujú, že alogliptín neinhibuje ani neindukuje izoformy CYP 450 pri koncentráciách
dosiahnutých s odporúčanou dávkou 25 mg alogliptínu (pozri časť 5.2). Interakcie so substrátmi izoforiem CYP 450 sa preto neočakávajú a neboli ani preukázané. V štúdiách in vitro nebol alogliptín
potvrdený ani ako substrát, ani ako inhibítor kľúčových transportérov spojených s metabolizáciou
liečiva v príslušnej obličke: organického aniónového transportéra-1, organického aniónového transportéra-3 ani organického katiónového transportéra-2 (OCT2). Klinické údaje ďalej nepoukazujú
na interakciu s inhibítormi ani substrátmi P-glykoproteínu.

Klinické štúdie alogliptínu nepotvrdili žiadne klinicky významné účinky na farmakokinetické vlastnosti kofeínu, (R)–warfarínu, pioglitazónu, glyburidu, tolbutamidu, (S)–warfarínu, dextrometorfánu, atorvastatínu, midazolamu, perorálnej antikoncepcie (noretisterónu
a etinylestradiolu), digoxínu, fexofenadínu, metformínu ani cimetidínu, čo poskytuje in vivo dôkaz o slabej tendencii k vyvolaniu interakcií so substrátmi CYP1A2, CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, P-
glykoproteínu a OCT2.

Alogliptín nemá u zdravých účastníkov pri súbežnom podaní s warfarínom žiadny účinok na protrombínový čas ani na medzinárodný normalizovaný pomer (INR).

Kombinácia alogliptínusinýmiantidiabetikami

Výsledky štúdií alogliptínu s metformínom, pioglitazónom (tiazolidíndiónom), voglibózou (inhibítor
alfa-glukozidázy) a glyburidom (sulfonylureou) nepreukázali žiadne klinicky významné farmakokinetické interakcie.

Interakcie s pioglitazónom

Súbežné podávanie pioglitazónu a gemfibrozilu (inhibítor cytochrómu P450 2C8) vedie k 3-
násobnému zvýšeniu AUC pioglitazónu. Nakoľko existuje možnosť zvýšenia výskytu nežiaducich reakcií súvisiacich s dávkou, môže byť potrebné znížiť dávku pioglitazónu pri súbežnom podávaní s gemfibrozilom. Treba zvážiť dôkladné monitorovanie hladiny glykémie (pozri časť 4.4).

Súbežné podávanie pioglitazónu s rifampicínom (induktor cytochrómu P450 2C8) vedie k 54- percentnému zníženiu AUC pioglitazónu. Pri súbežnom podávaní s rifampicínom môže byť potrebné zvýšiť dávku pioglitazónu. Treba zvážiť dôkladné monitorovanie hladiny glykémie (pozri časť 4.4).

V interakčných štúdiách sa ukázalo, že pioglitazón nemá významný vplyv na farmakokinetické a farmakodynamické vlastnosti digoxínu, warfarínu, fenprokumónu a metformínu. Nezdá sa, že súbežné podávanie pioglitazónu a sulfonylurey ovplyvňuje farmakokinetické vlastnosti sulfonylurey. V štúdiách vykonaných u človeka sa nezistila indukcia hlavných indukovateľných podtypov cytochrómu P450, 1A, 2C8/9 a 3A4. V in vitro štúdiách sa nezistila inhibícia žiadneho podtypu cytochrómu P450. Z toho dôvodu sa nepredpokladajú interakcie s liekmi, ktoré sú metabolizované týmito enzýmami, napr. perorálnou antikoncepciou, cyklosporínom, blokátormi kalciového kanála
a inhibítormi HMGCoA reduktázy.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

G r avidita

Nie sú k dispozícii údaje o použití Incresyncu počas gravidity. Štúdie kombinovanej liečby
alogliptínom a pioglitazónom na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (mierne zvýšenie rastovej retardácie plodu a viscerálnych zmien plodu, pozri časť 5.3).
Incresync sa nesmie užívať počas gravidity.

Riziko spojenésalogliptínom

Nie sú k dispozícii údaje o použití alogliptínu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách nepreukázali
priame alebo nepriame účinky z hľadiska reprodukčnej toxicity (pozri časť 5.3).

Riziko spojenéspioglitazónom

Nie sú k dispozícii adekvátne údaje u ľudí na stanovenie bezpečnosti pioglitazónu počas gravidity.
Štúdie pioglitazónu na zvieratách preukázali zjavnú reštrikciu rastu plodu. Túto reštrikciu je možné pripísať účinku pioglitazónu v znížení matkinej hyperinzulinémie a zvýšení inzulínovej rezistencie,
ktorá sa vyskytuje počas gravidity, čím sa znižuje dostupnosť metabolických substrátov pre rast plodu.
Významnosť tohto mechanizmu u ľudí nie je jasná.

Laktácia

Neboli vykonané žiadne štúdie kombinácie liečiv Incresyncu na laktujúcich zvieratách. V štúdiách
jednotlivých liečiv sa alogliptín ako aj pioglitazón vylučovali do mlieka laktujúcich potkanov. Nie je známe, či sa alogliptín a pioglitazón vylučujú do ľudského mlieka. Riziko u dojčiat nemôže byť vylúčené.
Incresync sa nesmie podávať dojčiacim ženám. Fertilita

Účinok Incresyncu na ľudskú fertilitu nebol študovaný. Štúdie alogliptínu na zvieratách nepreukázali
žiadne nežiaduce účinky na fertilitu (pozri časť 5.3). V štúdiách účinkov pioglitazónu na fertilitu zvierat nebol zaznamenaný žiadny vplyv na párenie, impregnáciu alebo index fertility.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Alogliptín nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pioglitazón nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať
stroje. Pacienti, ktorí zaznamenajú poruchy videnia, si však musia pri riadení vozidiel alebo používaní
strojov dávať pozor. Pacientov treba upozorniť na riziko hypoglykémie pri užívaní Incresyncu
v kombinácii s inými antidiabetickými liekmi, o ktorých je známe, že spôsobujú hypoglykémiu.

4.8 Nežiaduce účinky

Zhrnutie bezpečnostného profilu

Klinické štúdie vykonané na podporu účinnosti a bezpečnosti Incresyncu obsahovali súbežné
podávanie alogliptínu a pioglitazónu ako samostatných tabliet. Výsledky bioekvivalenčných štúdií však preukázali, že filmom obalené tablety Incresyncu sú bioekvivalentné s príslušnými dávkami alogliptínu a pioglitazónu súbežne podávaných ako samostatné tablety.

Poskytnuté informácie pochádzajú celkovo od 3504 pacientov s ochorením diabetes mellitus 2. typu vrátane 1908 pacientov liečených alogliptínom a pioglitazónom, ktorí sa zúčastnili 3. etapy 4 dvojito zaslepených, placebom alebo aktívne kontrolovaných klinických štúdií. Tieto štúdie hodnotili účinky

súbežne podávaného alogliptínu a pioglitazónu na kontrolu glykémie a ich bezpečnosť ako úvodnej kombinovanej liečby, ako dvojkombinovanej liečby pacientov pôvodne liečených samotným pioglitazónom (s metformínom alebo sulfonylureou alebo bez nich) a ako prídavnej liečby k metformínu.

Bezpečnostný profil súbežne podávaného alogliptínu a pioglitazónu bol porovnateľný s profilom jednotlivých zložiek, ako preukázali klinické skúšky alogliptínu a komplexné údaje dostupné pre pioglitazón. Nasledujúca časť uvádza nežiaduce reakcie jednotlivých zložiek Incresyncu (alogliptín/pioglitazón), ako sú uvedené v ich príslušných súhrnoch charakteristických vlastností lieku.

Alogliptín

Poskytnuté informácie pochádzajú celkovo od 9405 pacientov s ochorením diabetes mellitus 2. typu vrátane 3750 pacientov liečených 25 mg alogliptínu a 2476 pacientov liečených 12,5 mg alogliptínu, ktorí sa zúčastnili 2. etapy jednej alebo 3. etapy 12 dvojito zaslepených, placebom alebo aktívne kontrolovaných klinických štúdií. Okrem toho sa uskutočnila štúdia kardiovaskulárnych výsledkov
s 5380 pacientmi s ochorením diabetes mellitus 2. typu a nedávnym akútnym koronárnym syndrómom, z ktorých 2701 pacientov bolo randomizovaných do skupiny s alogliptínom
a 2679 pacientov do skupiny s placebom. Tieto štúdie hodnotili účinky alogliptínu na kontrolu glykémie a jeho bezpečnosť ako monoterapie, ako úvodnej kombinovanej liečby s metformínom alebo
pioglitazónom a ako prídavnej liečby k metformínu alebo k sulfonylurey, alebo k pioglitazónu
(s metformínom alebo sulfonylureou alebo bez nich), alebo k inzulínu (s metformínom alebo bez neho).

V súhrnnej analýze údajov z 13 štúdií boli celkové incidencie nežiaducich účinkov, závažných nežiaducich účinkov a nežiaducich účinkov vedúcich k ukončeniu liečby porovnateľné u pacientov liečených 25 mg alogliptínu, 12,5 mg alogliptínu, aktívnou kontrolou alebo placebom.
Najčastejšou nežiaducou reakciou u pacientov liečených 25 mg alogliptínu bola bolesť hlavy. Bezpečnosť alogliptínu v rámci starších pacientov (≥ 65 rokov) a mladších ako starších pacientov
(< 65 rokov) bola na podobnej úrovni.

Tabuľkový zoznamnežiaducichreakcií

Tieto nežiaduce reakcie sú uvedené podľa triedy orgánových systémov a frekvencie. Frekvencie sú
definované ako veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1000 až < 1/100);
zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000); neznáme (z dostupných údajov).

Alogliptín

Počas súhrnných kontrolovaných pivotných klinických skúšok fázy 3 boli v prípade alogliptínu ako monoterapie a ako prídavnej kombinovanej liečby zahŕňajúcej 5659 pacientov pozorované nežiaduce reakcie, ktoré sú uvedené nižšie (Tabuľka 1).

T abuľka 1: Nežiaduce reakcie pozorované pri súhrnných pivotných klinických skúškach fázy 3
T rieda orgánových systémov Nežiaduca reakcia	F r ekvencia nežiaducich reakcií
I nfekcie a nákazy Infekcia horných dýchacích ciest Zápal nosohltana	Časté Časté
Poruchy nervového systému Bolesti hlavy	Časté
Poruchy gastrointestinálneho traktu Bolesti brucha Gastroezofageálny reflux	Časté Časté
Poruchy kože a podkožného tkaniva Pruritus Výsyp	Časté Časté

Alogliptín/pioglitazón

Počas súhrnných kontrolovaných pivotných klinických skúšok fázy 3 boli v prípade alogliptínu ako prídavnej liečby k pioglitazónu zahŕňajúcej 3504 pacientov pozorované nežiaduce reakcie, ktoré sú uvedené nižšie (Tabuľka 2).

Tabuľka 2: Nežiaduce reakcie pozorované pri kontrolovaných pivotných klinických skúškach fázy 3
Trieda orgánových systémov Nežiaduca reakcia	Frekvencia nežiaducich reakcií
Infekcie a nákazy Infekcia horných dýchacích ciest Sinusitída	Časté Časté
Poruchy nervového systému Bolesť hlavy	Časté
Poruchy gastrointestinálneho traktu Nauzea Dyspepsia Bolesť brucha	Časté Časté Časté
Poruchy kože a podkožného tkaniva Pruritus	Časté
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojového tkaniva Myalgia	Časté
Laboratórne a funkčné vyšetrenia Periférny edém Zvýšená telesná hmotnosť	Časté Časté

Alogliptín

Skúsenosti po uvedení na trh

V Tabuľke 3 sú uvedené dodatočné nežiaduce reakcie, ktoré boli spontánne hlásené po uvedení lieku na trh.

T abuľka 3: Spontánne hlásené nežiaduce reakcie na alogliptín po jeho uvedení na trh
T rieda orgánových systémov Nežiaduca reakcia	F r ekvencia nežiaducich reakcií
Poruchy imunitného systému Precitlivenosť	Neznáme
Poruchy gastrointestinálneho systému Akútna pankreatitída	Neznáme
Poruchy hepatobiliárneho systému Dysfunkcia pečene vrátane zlyhania pečene	Neznáme
Poruchy kože a podkožného tkaniva Exfoliatívne kožné choroby vrátane Stevensovho- Johnsonovho syndrómu Angioedém Urtikária	Neznáme Neznáme Neznáme

Pioglitazón

Nežiaduce reakcie pozorované v dvojito zaslepených štúdiách s pioglitazónom ako monoterapie sú uvedené nižšie (Tabuľka 4).

Tabuľka 4: Frekvencia nežiaducich reakcií na pioglitazón
Trieda orgánových systémov Nežiaduca reakcia	Frekvencia nežiaducich reakcií
Infekcie a nákazy Infekcia horných dýchacích ciest Sinusitída	Časté Menej časté
Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy) Rakovina močového mechúra	Menej časté
Poruchy imunitného systému Precitlivenosť a alergické reakcie	Neznáme
Poruchy nervového systému Hypoestézia Insomnia	Časté Menej časté
Poruchy oka Poruchy videnia Makulárny edém	Časté Neznáme
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva Fraktúra kosti4	Časté
Laboratórne a funkčné vyšetrenia Zvýšená telesná hmotnosť Zvýšená hladina alanínaminotransferázy	Časté Neznáme

Popisvybranýchnežiaducichreakcií

Postmarketingové spontánne hlásenia reakcií precitlivenosti u pacientov liečených pioglitazónom
zahŕňajú anafylaxiu, angioedém a urtikáriu.

Poruchy videnia boli hlásené väčšinou na začiatku liečby a súviseli so zmenami hladiny glukózy
v krvi vzhľadom na dočasnú zmenu v zaoblení a indexe lomu šošovky, ako sa pozorovalo aj v prípade iných hypoglykemík.

Edém bol hlásený u 6 – 9 % pacientov liečených pioglitazónom v kontrolovaných klinických štúdiách dlhšie ako jeden rok. Výskyt edémov bol 2 – 5 % v porovnávacích skupinách (sulfonylurea, metformín). Väčšinou boli hlásené mierne až stredne ťažké edémy, ktoré si zvyčajne nevyžadovali ukončenie liečby.

Bola vykonaná súhrnná analýza fraktúr kostí hlásených ako nežiaduca reakcia v randomizovaných, dvojito zaslepených klinických štúdiách kontrolovaných komparátorom, ktoré zahŕňali 8100 pacientov liečených pioglitazónom a 7400 pacientov liečených komparátorom po dobu až 3,5 roka. Bol pozorovaný zvýšený výskyt fraktúr u žien užívajúcich pioglitazón (2,6 %) v porovnaní
s komparátorom (1,7 %). Zvýšenie početnosti výskytu fraktúr nebolo pozorované u mužov liečených pioglitazónom (1,3 %) oproti komparátoru (1,5 %).

V 3,5-ročnej štúdii PROactive došlo k fraktúram u 44 z 870 pacientok liečených pioglitazónom (5,1 %) v porovnaní s 23 z 905 pacientok liečených komparátorom (2,5 %). Zvýšenie početnosti výskytu fraktúr nebolo pozorované u mužov liečených pioglitazónom (1,7 %) oproti komparátoru (2,1 %).

V kontrolovaných skúškach s aktívnym komparátorom bolo priemerné zvýšenie telesnej hmotnosti v prípade liečby samotným pioglitazónom 2 – 3 kg počas jedného roka. To je podobné hláseniam
z porovnávacej skupiny so sulfonylureou ako aktívnym komparátorom. V kombinačných štúdiách pioglitazónu pridaného k metformínu bolo priemerné zvýšenie telesnej hmotnosti 1,5 kg a pri jeho pridaní k sulfonylurey 2,8 kg počas jedného roka. V skupinách s komparátorom pridanie sulfonylurey
k metformínu viedlo k priemernému zvýšeniu telesnej hmotnosti o 1,3 kg a pridanie metformínu k sulfonylurey viedlo k priemernému úbytku telesnej hmotnosti o 1,0 kg.

V klinických skúškach s pioglitazónom bol výskyt zvýšených hladín ALT trikrát vyšší ako horný limit normálnej hodnoty a bol rovnaký ako v skupine s placebom, ale nižší ako sa pozorovalo
v porovnávacích skupinách s metformínom alebo so sulfonylureou. Priemerné hladiny pečeňových enzýmov poklesli s liečbou pioglitazónom. Po uvedení na trh sa vyskytli zriedkavé prípady zvýšených
hladín pečeňových enzýmov a hepatocelulárnej dysfunkcie. Vo veľmi zriedkavých prípadoch boli hlásené aj úmrtia, no kauzálny súvis nebol stanovený.

Hláseniepodozrenínanežiaducereakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili
akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného
v PríloheV.

4.9 Predávkovanie
Nie sú k dispozícii žiadne údaje týkajúce sa predávkovania Incresyncom. Alogliptín

Najvyššie dávky alogliptínu podané počas klinických skúšok boli jednorazové dávky 800 mg zdravým
účastníkom a 400 mg raz denne počas 14 dní pacientom s ochorením diabetes mellitus 2. typu (čo je ekvivalentné 32-násobku a 16-násobku odporúčanej dennej dávky 25 mg alogliptínu, v uvedenom
poradí).

Pioglitazón

V klinických štúdiách užívali pacienti vyššie dávky pioglitazónu ako je najvyššia odporúčaná dávka
45 mg denne. Maximálna zaznamenaná dávka 120 mg/deň počas štyroch dní, potom 180 mg/deň počas siedmich dní bola bez akýchkoľvek príznakov.
V kombinácii so sulfonylureami alebo inzulínom môže dôjsť k hypoglykémii. Postuppripredávkovaní

V prípade predávkovania je nutné vykonať vhodné podporné opatrenia v súlade s klinickým stavom
pacienta.

Hemodialýzou je možné odstrániť minimálne množstvá alogliptínu (počas 3-hodinovej hemodialýzy bolo odstránených približne 7 % tejto látky). Preto má hemodialýza pri predávkovaní len malý klinický prínos. Možnosť odstránenia alogliptínu peritoneálnou dialýzou nie je známa.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Liečivá používané pri liečbe diabetu; kombinácie perorálnych liečiv znižujúcich hladinu glukózy v krvi.

ATC kód: A10BD09.

Mechanizmus účinku afarmakodynamickéúčinky

Incresync kombinuje dve antihyperglykemické účinné látky so vzájomne sa dopĺňajúcimi rozdielnymi
mechanizmami účinku na zlepšenie kontroly glykémie u pacientov s ochorením diabetes mellitus 2. typu: alogliptín, inhibítor dipeptidylpeptidázy-4 (DPP-4), a pioglitazón, člen tiazolidíndiónovej skupiny. Štúdie modelov diabetu u zvierat ukázali, že súbežná liečba alogliptínom a pioglitazónom priniesla prídavné ako aj synergické zlepšenia glykemickej kontroly, zvýšený obsah inzulínu
v pankrease a normalizovanú distribúciu betabunkami pankreasu.

Alogliptín

Alogliptín je potentný a vysoko selektívny inhibítor DPP-4, > 10 000-krát selektívnejší pre DPP-4 ako
ostatné súvisiace enzýmy vrátane DPP-8 a DPP-9. DPP-4 je hlavný enzým vyvolávaný počas rapídnej degradácie inkretínových hormónov, glukagónu podobného peptidu 1 (GLP-1) a GIP (glukózo- dependentný inzulínotropný polypeptid), ktoré sú uvoľňované črevami a ich hladiny stúpajú v rámci odozvy na jedlo. GLP-1 a GIP zvyšujú biosyntézu inzulínu a sekréciu od pankreatických beta buniek, zatiaľ čo GLP-1 tiež inhibuje sekréciu glukagónu a tvorbu glukózy v pečeni. Alogliptín preto zlepšuje glykemickú kontrolu pomocou glukózo-dependentného mechanizmu, nakoľko zlepšuje uvoľňovanie inzulínu a pri zvýšených hladinách glukózy bráni zvyšovaniu hladín glukagónu.

Pioglitazón

Účinky pioglitazónu môžu byť sprostredkované znížením inzulínovej rezistencie. Zdá sa, že
pioglitazón účinkuje prostredníctvom aktivácie špecifických jadrových receptorov (gama receptor aktivovaný proliferátorom peroxizómu), ktorá vedie k zvýšeniu citlivosti na inzulín v bunkách pečene,
tukového tkaniva a kostrového svalstva u zvierat. Zistilo sa, že liečba pioglitazónom znižuje výdaj glukózy v pečeni a zvyšuje periférnu elimináciu glukózy v prípade inzulínovej rezistencie.

U pacientov s ochorením diabetes mellitus 2. typu sa vplyvom liečby pioglitazónom zlepšuje kontrola glykémie nalačno aj po jedle. Lepšia kontrola glykémie je spojená so znížením plazmatickej koncentrácie inzulínu nalačno aj po jedle.

Analýza HOMA ukázala, že pioglitazón zlepšuje funkciu betabuniek a rovnako zvyšuje citlivosť na inzulín. Dvojročné klinické štúdie ukázali pretrvávanie tohto účinku.

V jednoročných klinických štúdiách pioglitazón viedol ku štatisticky významnému zníženiu pomeru albumín/kreatinín v porovnaní s prvou návštevou.

Účinok pioglitazónu (45 mg v monoterapii verzus placebo) u diabetikov 2. typu sa skúmal v malej štúdii trvajúcej 18 týždňov. Pioglitazón bol spojený s významným zvýšením telesnej hmotnosti. Podiel viscerálneho tuku sa významne znížil, kým podiel extraabdominálneho tuku sa zvýšil. Podobné zmeny distribúcie telesného tuku účinkom pioglitazónu boli sprevádzané zlepšením citlivosti na inzulín. Vo

väčšine klinických skúšok sa pozorovalo zníženie celkovej plazmatickej hladiny triglyceridov
a voľných mastných kyselín, a zvýšenie hladiny HDL cholesterolu v porovnaní s placebom spolu s nízkym, avšak klinicky nevýznamným zvýšením hladiny LDL cholesterolu.

Pri porovnaní s placebom, metformínom a gliklazidom v klinických skúškach trvajúcich až dva roky pioglitazón redukoval celkové plazmatické hladiny triglyceridov a voľných mastných kyselín
a zvyšoval hladinu HDL cholesterolu. V porovnaní s placebom pioglitazón štatisticky významne nezvýšil hladinu LDL cholesterolu, kým u metformínu a gliklazidu bolo pozorované jej zníženie.
V 20-týždňovej štúdii pioglitazón znižoval hladinu triglyceridov nalačno a tiež zlepšil postprandiálnu hypertriglyceridémiu svojím účinkom na absorbované triglyceridy i na triglyceridy syntetizované
v pečeni. Tieto účinky boli nezávislé od účinkov pioglitazónu na glykémiu a boli štatisticky významne odlišné od účinkov glibenklamidu.

Klinická účinnosť

Klinické štúdie vykonané na podporu účinnosti Incresyncu obsahovali súbežné podávanie alogliptínu
a pioglitazónu ako samostatných tabliet. Výsledky bioekvivalenčných štúdií však preukázali, že filmom obalené tablety Incresyncu sú bioekvivalentné s príslušnými dávkami alogliptínu
a pioglitazónu súbežne podávaných ako samostatné tablety.

Skúmalo sa súbežné podávanie alogliptínu a pioglitazónu ako dvojkombinovanej liečby pacientov pôvodne liečených samotným pioglitazónom (s metformínom alebo sulfonylureou alebo bez nich) a ako prídavnej liečby k metformínu.

Podanie 25 mg alogliptínu pacientom s ochorením diabetes mellitus 2. typu vyvolalo vrcholovú inhibíciu DPP-4 do 1 až 2 hodín a presiahlo 93 % po jednorazovej dávke 25 mg ako aj po 14 dňoch podávania raz denne. Inhibícia DPP-4 zostala nad úrovňou 81 % 24 hodín po 14 dňoch podávania. Keď sa vypočítal priemer postprandiálnych koncentrácií glukózy 4 hodiny po raňajkách, obede
a večeri, výsledkom 14-dňovej liečby 25 mg alogliptínu bolo stredné, placebom kontrolované zníženie oproti prvej návšteve o -35,2 mg/dl.

Alogliptín v samostatnej dávke 25 mg ako aj v kombinácii s 30 mg pioglitazónu preukazoval významné zníženia postprandiálnej hladiny glukózy a postprandiálneho glukagónu, zatiaľ čo významne zvyšoval postprandiálne hladiny aktívneho GLP1 pri návšteve v týždni 16 v porovnaní
s placebom (p < 0,05). Okrem toho vyvolal alogliptín v samostatnej dávke 25 mg ako aj v kombinácii s 30 mg pioglitazónu štatisticky významné (p < 0,001) zníženia celkových triglyceridov pri návšteve
v týždni 16 namerané podľa postprandiálnej prírastkovej zmeny AUC(0-8) z prvej návštevy v porovnaní s placebom.

Celkovo 3504 pacientov s ochorením diabetes mellitus 2. typu vrátane 1908 pacientov liečených alogliptínom a pioglitazónom sa zúčastnilo 3. etapy 4 dvojito zaslepených, placebom alebo aktívne kontrolovaných klinických štúdií vykonaných za účelom hodnotenia účinkov súbežného podávania alogliptínu a pioglitazónu na kontrolu glykémie a ich bezpečnosť. V týchto štúdiách bolo
312 pacientov liečených alogliptínom/pioglitazónom vo veku ≥ 65 rokov. Tieto štúdie zahŕňali
1269 pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek a 161 pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek liečených alogliptínom/pioglitazónom.

Celkovo povedané, odporúčaná denná dávka 25 mg alogliptínu v kombinácii s pioglitazónom zlepšila kontrolu glykémie. Toto sa potvrdilo klinicky a štatisticky významnými zníženiami hladiny glykovaného hemoglobínu (HbA1c) a hladiny plazmatickej glukózy nalačno v porovnaní s kontrolou od prvej až po poslednú návštevu štúdie. Zníženia hladiny HbA1c boli podobné medzi rôznymi podskupinami vrátane poruchy funkcie obličiek, veku, pohlavia a indexu telesnej hmotnosti, zatiaľ čo rozdiely medzi rasami (napr. belosi a nebelosi) boli malé. Klinicky významné zníženia hladiny HbA1c v porovnaní s kontrolou boli tiež pozorované bez ohľadu na úvodnú základnú liečbu. Vyššia hladina HbA1c pri prvej návšteve bola spojená s výraznejším znížením hladiny HbA1c. Účinky alogliptínu na telesnú hmotnosť a lipidy boli vo všeobecnosti neutrálne.

Alogliptín ako prídavná liečba k pioglitazónu
Výsledkom pridania 25 mg alogliptínu raz denne k liečbe pioglitazónom (stredná hodnota
dávky = 35,0 mg, s metformínom alebo sulfonylureou alebo bez nich) boli štatisticky významné zlepšenia od prvej návštevy, čo sa týka hladiny HbA1c a plazmatickej glukózy nalačno pri návšteve v
týždni 26 pri porovnaní s pridaním placeba (Tabuľka 5). Klinicky významné zníženia hladiny HbA1c
v porovnaní s placebom boli tiež pozorované u 25 mg alogliptínu bez ohľadu na to, či pacienti súbežne užívali metformín alebo sulfonylureu. Významne viac pacientov užívajúcich 25 mg alogliptínu
(49,2 %) dosiahlo cieľové hladiny HbA1c ≤ 7,0 % v porovnaní s pacientmi užívajúcimi placebo
(34,0 %) v týždni 26 (p = 0,004).

Alogliptín ako prídavná liečba k pioglitazónu s metformínom
Výsledkom pridania 25 mg alogliptínu raz denne k liečbe 30 mg pioglitazónu v kombinácii
s metformínom vo forme hydrochloridu (stredná hodnota dávky = 1867,9 mg) boli zlepšenia od prvej návštevy, čo sa týka hladiny HbA1c pri návšteve v týždni 52, ktoré boli neinferiórne, ako aj štatisticky
superiórne, zlepšeniam vyvolaným liečbou 45 mg pioglitazónu v kombinácii s metformínom vo forme
hydrochloridu (stredná hodnota dávky = 1847,6 mg, Tabuľka 6). Významné zníženia hladiny HbA1c pozorované u 25 mg alogliptínu plus 30 mg pioglitazónu a metformínu boli stabilné počas celého obdobia liečby v trvaní 52 týždňov v porovnaní so 45 mg pioglitazónu a metformínu (p < 0,001 vo všetkých časových bodoch). Okrem toho bola stredná hodnota zmeny od prvej návštevy v súvislosti s koncentráciou plazmatickej glukózy nalačno pri návšteve v týždni 52 pre 25 mg alogliptínu plus
30 mg pioglitazónu a metformínu významne väčšia ako zmena pri liečbe 45 mg pioglitazónu a metformínu (p < 0,001). Významne viac pacientov užívajúcich 25 mg alogliptínu plus 30 mg pioglitazónu a metformínu (33,2 %) dosiahlo cieľové hladiny HbA1c ≤ 7,0 % v porovnaní s pacientmi užívajúcimi 45 mg pioglitazónu a metformínu (21,3 %) v týždni 52 (p < 0,001).

Tabuľka 5: Zmena v hladine HbA1c (%) od prvej návštevy s 25 mg alogliptínu v týždni 26 v placebom kontrolovanej štúdii (FAS, LOCF)
Štúdia	Stredná hodnota HbA1c pri prvej návšteve (%) (štandardná odchýlka (SD))	Stredná hodnota zmeny HbA1c od prvej návštevy (%)† (štandardná chyba priemeru (SE))	Placebom korigovaná zmena HbA1c od prvej návštevy (%)† (2-stranný 95% interval spoľahlivosti (CI))
Placebom kontrolované štúdie prídavnej kombinovanej liečby
Alogliptín 25 mg raz denne s pioglitazónom ± metformín alebo sulfonylureou (n = 195)	8,01 (0,837)	-0,80 (0,056)	-0,61* (-0,80, -0,41)
FAS = úplná populácia pacientov randomizovaných do liečby, ktorí prijali aspoň jednu dávku skúšaného lieku (full analysis set) LOCF = použitie poslednej pozorovanej hodnoty na mieste chýbajúcej (last observation carried forward) † Metóda najmenších štvorcov prispôsobená na stav pred antihyperglykemickou liečbou a hodnoty pri prvej návšteve * p < 0.001 porovnané s placebom kontrolovanou liečbou alebo kombinovanou liečbou + placebo

T abuľka 6: Zmena v hladine HbA1c (%) od prvej návštevy s 25 mg alogliptínu v aktívne kontrolovanej štúdii (PPS, LOCF)
Štúdia	Stredná hodnota HbA1c pri prvej návšteve (%) (štandardná odchýlka (SD))	Stredná hodnota zmeny HbA1c od prvej návštevy (%) † ( štandardná chyba priemeru (SE))	L i ečbou korigovaná zmena HbA1c od prvej návštevy ( % ) † ( 1-stranný interval spoľahlivosti (CI))
Štúdie prídavnej kombinovanej liečby
Alogliptín 25 mg raz denne s pioglitazónom + metformín v porovnaní s titrovaným pioglitazónom + metformín Zmena v týždni 26 (n = 303) Zmena v týždni 52 (n = 303)	8,25 (0,820) 8,25 (0,820)	-0,89 (0,042) -0,70 (0,048)	-0,47* (-nekonečno, -0,35) -0,42* (-nekonečno, -0,28)
PPS = podskupina populácie pacientov spĺňajúcich kritériá protokolu (per protocol set) LOCF = použitie poslednej pozorovanej hodnoty na mieste chýbajúcej (last observation carried forward) * Štatisticky preukázaná neinferiorita a superiorita † Metóda najmenších štvorcov prispôsobená na stav pred antihyperglykemickou liečbou a hodnoty pri prvej návšteve

Pacienti s poruchami funkcie obličiek
Incresync sa neodporúča u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek alebo s ochorením obličiek v terminálnom štádiu vyžadujúcim dialýzu (pozri časť 4.2).

Starší pacienti (≥ 65 rokov)
Po kontrole účinnosti a bezpečnosti odporúčaných dávok alogliptínu a pioglitazónu u podskupiny pacientov s ochorením diabetes mellitus 2. typu a vo veku ≥ 65 rokov sa zistila ich konzistentnosť
s profilom získaným u pacientov vo veku < 65 rokov.

Klinická bezpečnosť

Kardiovaskulárna bezpečnosť
V súhrnnej analýze údajov z 13 štúdií boli celkové incidencie kardiovaskulárnej smrti, nefatálneho infarktu myokardu a nefatálnej mozgovej príhody porovnateľné u pacientov liečených 25 mg alogliptínu, aktívnou kontrolou alebo placebom.

Okrem toho sa uskutočnila prospektívna randomizovaná štúdia kardiovaskulárnych výsledkov zameraná na bezpečnosť s 5380 pacientmi s vysokým základným kardiovaskulárnym rizikom, ktorej cieľom bolo preskúmať účinok alogliptínu v porovnaní s placebom (po pridaní k štandardnej starostlivosti) na významné kardiovaskulárne nežiaduce udalosti (MACE) vrátane času do prvého výskytu akejkoľvek udalosti patriacej do skupiny zloženej z kardiovaskulárnej smrti, nefatálneho infarktu myokardu a nefatálnej mozgovej príhody u pacientov s nedávnou (15 až 90 dní) akútnou koronárnou udalosťou. Pri prvej návšteve mali pacienti stredný vek 61 rokov, stredné trvanie diabetu
9,2 roka a strednú hladinu HbA1c 8,0 %.

V štúdii sa preukázalo, že alogliptín nezvýšil riziko udalostí MACE v porovnaní s placebom [pomer rizika: 0,96; 1-stranný 99 % interval spoľahlivosti: 0 – 1,16]. V skupine s alogliptínom sa udalosť MACE vyskytla u 11,3 % pacientov v porovnaní s 11,8 % pacientov v skupine s placebom.

T abuľka 7. Udalosti MACE hlásené v štúdii kardiovaskulárnych výsledkov
	P očet pacientov (%)
	A l ogliptín 25 mg	Placebo
	N = 2701	N = 2679
P r i m árny zložený koncový bod [prvá udalosť kardiovaskulárnej smrti, nefatálneho infarktu myokardu a nefatálnej mozgovej príhody]	305 (11,3)	316 (11,8)
Kardiovaskulárna smrť*	89 (3,3)	111 (4,1)
Nefatálny infarkt myokardu	187 (6,9)	173 (6,5)
Nefatálna mozgová príhoda	29 (1,1)	32 (1,2)
*Celkovo zomrelo (všetky príčiny) 153 pacientov (5,7 %) v skupine s alogliptínom a 173 pacientov (6,5 %) v skupine s placebom.

U 703 pacientov sa vyskytla udalosť zo sekundárnej zloženej skupiny koncových bodov MACE (prvá
udalosť kardiovaskulárnej smrti, nefatálneho infarktu myokardu, nefatálnej mozgovej príhody
a naliehavej revaskularizácie v dôsledku nestabilnej angíny). V skupine liečenej alogliptínom sa udalosť zo sekundárnej zloženej skupiny koncových bodov MACE vyskytla u 12,7 % (344) pacientov
v porovnaní s 13,4 % (359) pacientov v skupine s placebom [pomer rizika = 0,95; 1-stranný 99 %
interval spoľahlivosti: 0 – 1,14].

V kontrolovaných klinických skúškach bola pri liečbe pioglitazónom incidencia hlásení zlyhania srdca
rovnaká ako v liečebnej skupine s placebom, metformínom a sulfonylureou, ale zvýšila sa, keď bol pioglitazón použitý v kombinovanej liečbe s inzulínom. V dopadovej štúdii u pacientov so závažným makrovaskulárnym ochorením v minulosti bola incidencia závažného zlyhania srdca o 1,6 % vyššia
u pioglitazónu ako u placeba, keď bol pioglitazón pridaný k liečbe, ktorá zahŕňala inzulín. Neviedlo to však k zvýšeniu mortality v tejto štúdii. Po uvedení pioglitazónu na trh boli hlásené zriedkavé prípady
zlyhania srdca, ktoré však boli častejšie, keď sa pioglitazón používal v kombinácii s inzulínom alebo u pacientov so zlyhaním srdca v anamnéze.

V štúdii PROactive, kardiovaskulárnej dopadovej štúdii, bolo 5238 pacientov s ochorením diabetes mellitus 2. typu a závažným makrovaskulárnym ochorením v minulosti po dobu 3,5 rokov randomizovaných na pioglitazón alebo placebo ako prídavok k existujúcej antidiabetickej
a kardiovaskulárnej liečbe. Populácia v štúdii mala priemerný rok 62 rokov, priemerné trvanie diabetu bolo 9,5 roka. Približne jedna tretina pacientov dostávala inzulín v kombinácii s metformínom a/alebo
sulfonylureou. Pre spôsobilosť museli mať pacienti v anamnéze aspoň jeden z nasledujúcich zdravotných problémov: infarkt myokardu, mozgová príhoda, perkutánny srdcový zákrok alebo štep
bypassu koronárnej artérie, akútny koronárny syndróm, ochorenie koronárnej artérie alebo periférna arteriálna obštrukčná choroba. Takmer polovica pacientov mala nedávny infarkt myokardu a zhruba
20 % malo predtým mozgovú príhodu. Približne polovica populácie štúdie mala aspoň dve vstupné kritériá kardiovaskulárnej anamnézy. Takmer všetky subjekty (95 %) užívali kardiovaskulárne lieky (betablokátory, inhibítory enzýmu konvertujúceho angiotenzín (ACE), antagonisty angiotenzínu II,
blokátory kalciového kanála, nitráty, diuretiká, aspirín, statíny, fibráty).

I keď štúdia nesplnila svoj primárny ukazovateľ, ktorým bolo kompozitum mortality zo všetkých príčin, teda nefatálnych prípadov infarktu myokardu, mozgovej príhody, akútneho koronárneho syndrómu, ťažkej amputácie dolnej končatiny, koronárnej revaskularizácie a revaskularizácie dolnej končatiny, výsledky naznačujú, že neexistujú žiadne dlhodobé kardiovaskulárne problémy týkajúce sa používania pioglitazónu. Zvýšili sa však incidencie edémov, zvýšenia telesnej hmotnosti a zlyhania srdca. Zvýšenie mortality z dôvodu zlyhania srdca nebolo pozorované.

H ypoglykémia
V súhrnnej analýze údajov z 12 štúdií bola celková incidencia akejkoľvek epizódy hypoglykémie nižšia u pacientov liečených 25 mg alogliptínu ako u pacientov liečených 12,5 mg alogliptínu,
aktívnou kontrolou alebo placebom (3,6 %, 4,6 %, 12,9 % a resp. 6,2 %). Väčšina týchto epizód mala
miernu až stredne ťažkú intenzitu. Celková incidencia epizód ťažkej hypoglykémie bola porovnateľná u pacientov liečených 25 mg alogliptínu alebo 12,5 mg alogliptínu a nižšia ako incidencia u pacientov liečených aktívnou kontrolou alebo placebom (0,1 %, 0,1 %, 0,4 % a resp. 0,4 %). V prospektívnej randomizovanej kontrolovanej štúdii kardiovaskulárnych výsledkov skúšajúci uviedol, že incidencia udalostí hypoglykémie bola u pacientov užívajúcich placebo (6,5 %) a pacientov užívajúcich
alogliptín (6,7 %) ako doplnok štandardnej starostlivosti podobná.

Klinická skúška alogliptínu ako prídavnej liečby k pioglitazónu preukázala, že v porovnaní s placebom nedošlo k žiadnemu klinicky významnému zvýšeniu frekvencie hypoglykémie. Incidencia hypoglykémie sa zvýšila, ak sa alogliptín užíval v kombinovanej liečbe tromi liekmi, s pioglitazónom
a metformínom (v porovnaní s aktívnou kontrolou). Táto skutočnosť sa tiež pozorovala u iných inhibítorov DPP-4.

Pacienti (≥ 65 rokov) s ochorením diabetes mellitus 2. typu sa považujú za náchylnejších na epizódy hypoglykémie ako pacienti vo veku < 65 rokov. V súhrnnej analýze údajov z 12 štúdií bola celková incidencia akejkoľvek hypoglykémie podobná u pacientov vo veku ≥ 65 rokov liečených 25 mg alogliptínu (3,8 %) ako incidencia u pacientov vo veku < 65 rokov (3,6 %).

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií pre Incresync vo
všetkých vekových podskupinách detí a dospievajúcich v liečbe ochorenia diabetes mellitus 2. typu
(pozri časť 4.2 pre informácie o používaní u detí a dospievajúcich).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Výsledky bioekvivalenčných štúdií na zdravých účastníkoch preukázali, že filmom obalené tablety Incresyncu sú bioekvivalentné s príslušnými dávkami alogliptínu a pioglitazónu súbežne podávaných ako samostatné tablety.

Súbežné podávanie 25 mg alogliptínu raz denne a 45 mg pioglitazónu raz denne po dobu 12 dní nemalo u zdravých účastníkov žiadne klinicky významné účinky na farmakokinetické vlastnosti alogliptínu, pioglitazónu ani ich aktívnych metabolitov.

Podávanie Incresyncu s jedlom neviedlo k zmene v celkovej expozícii alogliptínu alebo pioglitazónu. Incresync sa preto môže podávať s jedlom i bez jedla.

Nasledujúca časť uvádza farmakokinetické vlastnosti jednotlivých zložiek lieku Incresync
(alogliptín/pioglitazón), ako sú uvedené v ich príslušných súhrnoch charakteristických vlastností lieku.

Alogliptín

Farmakokinetické vlastnosti alogliptínu sú preukázateľne podobné u zdravých účastníkov, ako aj
u pacientov s ochorením diabetes mellitus 2. typu.

Absorpcia

Absolútna biodostupnosť alogliptínu je približne 100 %.

Podanie s jedlom s vysokým obsahom tuku nespôsobilo v celkovej a vrcholovej expozícii alogliptínu žiadne zmeny. Alogliptín sa preto môže podávať s jedlom i bez jedla.

Po podaní jednorazových perorálnych dávok až do 800 mg u zdravých účastníkov sa alogliptín rýchlo absorboval s výskytom vrcholových plazmatických koncentrácií 1 až 2 hodiny (stredná hodnota Tmax) po užití.

U zdravých účastníkov ani u pacientov s ochorením diabetes mellitus 2. typu nebola pozorovaná žiadna klinicky významná akumulácia po viacnásobnom podaní lieku.

Celková a vrcholová expozícia alogliptínu sa primerane zvyšovala naprieč jednorazovými dávkami
6,25 mg až do 100 mg alogliptínu (pokrývajúcimi rozsah terapeutických dávok). Koeficient interindividuálnej variability hodnôt AUC pre alogliptín bol nízky (17 %).

Distribúcia

Po podaní jednorazovej intravenóznej dávky 12,5 mg alogliptínu zdravým účastníkom bol distribučný
objem počas terminálnej fázy 417 l, čo indikuje dobrú distribúciu liečiva do tkanív.
Väzba alogliptínu na plazmatické bielkoviny je 20 – 30 %. Biotransformácia

Alogliptín nepodlieha rozsiahlemu metabolizmu – 60 – 70 % dávky sa vylúči močom ako nezmenený
liek.

Po podaní perorálnej dávky [14C] alogliptínu boli zistené dva vedľajšie metabolity – N-demetylovaný alogliptín, M-I (< 1 % pôvodnej látky) a N-acetylovaný alogliptín, M-II (< 6 % pôvodnej látky). M-I je aktívny metabolit a vysoko selektívny inhibítor DPP-4 podobný alogliptínu. M-II nevykazuje žiadnu inhibičnú aktivitu voči DPP-4 ani enzýmom súvisiacim s DPP. In vitro údaje indikujú, že CYP2D6 a CYP3A4 prispievajú k limitovanému metabolizmu alogliptínu.

In vitro štúdie dokazujú, že alogliptín pri koncentráciách dosiahnutých s odporúčanou dávkou 25 mg alogliptínu neindukuje CYP1A2, CYP2B6 a CYP2C9 a neinhibuje CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ani CYP3A4. Štúdie in vitro dokázali, že alogliptín mierne indukuje CYP3A4, avšak v štúdiách in vivo sa jeho indukovanie CYP3A4 nedokázalo.

V štúdiách in vitro sa alogliptín nepreukázal ako inhibítor týchto obličkových transportérov; OAT1, OAT3 a OCT2.

Alogliptín existuje prevažne ako (R)-enantiomér (> 99 %) a podlieha slabej alebo žiadnej chirálnej konverzii in vivo na (S)-enantiomér. (S)-enantiomér nie je v terapeutických dávkach detekovateľný.

Eliminácia

Alogliptín bol eliminovaný so strednou hodnotou polčasu rozpadu (T1/2) približne 21 hodín.

Po podaní perorálnej dávky [14C] alogliptínu bolo 76 % celkovej rádioaktivity eliminovaných v moči a 13 % bolo zistených v stolici.

Priemerný renálny klírens alogliptínu (170 ml/min.) bol väčší ako priemerná odhadovaná rýchlosť glomerulárnej filtrácie (pribl. 120 ml/min.), čo naznačuje určitú aktívnu renálnu exkréciu.

Linearita

Celková expozícia (AUC(0-inf)) alogliptínu po podaní jednorazovej dávky bola podobná expozícii počas
intervalu jednej dávky (AUC(0-24)) po 6 dňoch dávkovania raz denne. Toto nenaznačuje časovú
závislosť v kinetike alogliptínu po viacnásobnom podaní.

O sobitné skupiny pacientov

Pacienti s poruchami funkcie obličiek
Jednorazová dávka 50 mg alogliptínu bola podaná 4 skupinám pacientov s rôznymi stupňami poruchy funkcie obličiek (klírens kreatinínu (CrCl) pomocou Cockcroftho a Gaultovho vzorca):
mierna (CrCl = > 50 až ≤ 80 ml/min.), stredne ťažká (CrCl = ≥ 30 až ≤ 50 ml/min.), závažná (CrCl = < 30 ml/min.) a ochorenie obličiek v terminálnom štádiu na hemodialýze.

U pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek bolo pozorované približne 1,7-násobné zvýšenie
AUC pre alogliptín. Nakoľko však distribúcia hodnôt AUC pre alogliptín bola u týchto pacientov v rámci rovnakého rozsahu ako u kontrolných účastníkov, úprava dávky alogliptínu u pacientov s
miernou poruchou funkcie obličiek nie je nevyhnutná (pozri časť 4.2).

U pacientov so stredne ťažkou alebo závažnou poruchou funkcie obličiek, alebo ochorením obličiek v terminálnom štádiu na hemodialýze bolo pozorované 2-násobné a 4-násobné zvýšenie systémovej expozície alogliptínu, v uvedenom poradí. (Pacienti s ochorením obličiek v terminálnom štádiu podstúpili hemodialýzu okamžite po dávkovaní alogliptínu. Na základe stredných hodnôt koncentrácií dialyzátu bolo počas 3-hodinovej hemodialýzy odstránených približne 7 % liečiva.) Preto sa za účelom zachovania systémových expozícií alogliptínu, ktoré sú podobné ako expozície pozorované u
pacientov s normálnou funkciou obličiek, odporúčajú nižšie dávky alogliptínu pre pacientov so stredne ťažkou alebo závažnou poruchou funkcie obličiek, alebo ochorením obličiek v terminálnom štádiu
vyžadujúcim dialýzu (pozri vyššie uvedené a časť 4.2).

Pacienti s poruchami funkcie pečene
Celková expozícia alogliptínu bola u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene približne o 10 % nižšia a vrcholová expozícia bola približne o 8 % nižšia ako u kontrolných účastníkov.
Magnitúda týchto redukcií sa nepovažovala za klinicky významnú. U pacientov s miernou až stredne
ťažkou poruchou funkcie pečene (Childovo-Pughovo skóre 5 až 9) preto nie je nutná úprava dávky alogliptínu. Použitie alogliptínu u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (Childovo- Pughovo skóre > 9) nebolo klinicky overené.

Vek, pohlavie, etnicita, telesná hmotnosť
Vek (65 – 81 rokov), pohlavie, etnicita (belosi, černosi a aziati) a telesná hmotnosť nemali na farmakokinetické vlastnosti alogliptínu žiadny klinicky významný účinok. Úprava dávky nie je nutná (pozri časť 4.2).

Pediatrická populácia
Farmakokinetické vlastnosti alogliptínu u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov neboli doteraz stanovené. Nie sú k dispozícii žiadne údaje (pozri časť 4.2).

Pioglitazón

Absorpcia

Pioglitazón sa po perorálnom podaní rýchlo absorbuje, pričom vrcholové koncentrácie nezmeneného
pioglitazónu v sére sa zvyčajne dosiahnu 2 hodiny po jeho podaní. Pri dávkach 2 – 60 mg sa zistilo primerané zvyšovanie koncentrácie liečiva v sére. Rovnovážny stav sa dosiahne po 4 – 7 dňoch
dávkovania. Opakované dávkovanie nevedie k akumulácii látky ani jej metabolitov. Absorpcia nie je
ovplyvnená príjmom potravy. Absolútna biodostupnosť je vyššia ako 80 %.

Distribúcia

Odhadovaný distribučný objem u ľudí je 19 l.

Pioglitazón a všetky jeho aktívne metabolity sa výrazne viažu na plazmatické bielkoviny (> 99 %).

B i otransformácia

Pioglitazón sa rozsiahlo metabolizuje v pečeni hydroxyláciou alifatických metylénových skupín.
K tomu dochádza prevažne prostredníctvom cytochrómu P450 2C8, hoci v menšej miere sa týchto procesov môžu zúčastniť aj iné izoformy. Tri zo šiestich identifikovaných metabolitov pioglitazónu sú aktívne (M-II, M-III a M-IV). Keď vezmeme do úvahy aktivitu, koncentrácie a väzbu na plazmatické bielkoviny, pioglitazón a metabolit M-III majú na účinnosť rovnaký vplyv. Na tomto základe je príspevok metabolitu M-IV k účinnosti približne 3-násobný v porovnaní s pioglitazónom, kým relatívna účinnosť metabolitu M-II je minimálna.

V in vitro štúdiách sa nepreukázalo, že by pioglitazón inhiboval akýkoľvek podtyp cytochrómu P450. U ľudí sa nepreukázala indukcia hlavných indukovateľných izoenzýmov cytochrómu P450, 1A, 2C8/9 a 3A4.

V interakčných štúdiách sa ukázalo, že pioglitazón nemá významný vplyv na farmakokinetické
a farmakodynamické vlastnosti digoxínu, warfarínu, fenprokumónu a metformínu. Súbežné podávanie pioglitazónu s gemfibrozilom (inhibítor cytochrómu P450 2C8) alebo s rifampicínom (induktor cytochrómu P450 2C8) vedie k zvýšeniu resp. zníženiu koncentrácie pioglitazónu v sére (pozri časť
4.5).

Eliminácia

U ľudí sa po perorálnom podaní izotopom značeného pioglitazónu zachytila vyššia úroveň
rádioaktivity v stolici (55 %) a nižšia úroveň v moči (45 %). U zvierat je možné stanoviť v moči alebo v stolici len malé množstvo nezmeneného pioglitazónu. U človeka je stredná hodnota polčasu eliminácie nezmeneného pioglitazónu 5 – 6 hodín a jeho aktívnych metabolitov 16 – 23 hodín.

Osobitné skupiny pacientov

Pacienti s poruchami funkcie obličiek
U pacientov s poruchou funkcie obličiek sú koncentrácie pioglitazónu a jeho metabolitov v sére nižšie ako u účastníkov s normálnou funkciou obličiek, hoci hodnota perorálneho klírensu pôvodnej látky je podobná. Z toho dôvodu sa nemení koncentrácia voľného (neviazaného) pioglitazónu (pozri časť 4.2).

Pacienti s poruchami funkcie pečene
Celková koncentrácia pioglitazónu v sére sa mení iba pri zväčšení distribučného objemu. Z tohto dôvodu je vlastný klírens znížený spolu s vyšším podielom voľnej frakcie pioglitazónu.

Starší pacienti (≥ 65 rokov)
U 65-ročných a starších pacientov sú farmakokinetické vlastnosti v rovnovážnom stave podobné ako u mladých účastníkov (pozri časť 4.2).

Pediatrická populácia
Farmakokinetické vlastnosti pioglitazónu u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov neboli doteraz stanovené. Nie sú k dispozícii žiadne údaje (pozri časť 4.2).

Incresync

Osobitnéskupinypacientov

Pacienti s poruchami funkcie obličiek
U pacientov so stredne ťažkou poruchou obličiek treba Incresync v dávke 12,5 mg/30 mg alebo
12,5 mg/45 mg podávať raz denne. Incresync sa neodporúča pacientom s vážnou poruchou funkcie obličiek alebo ochorením obličiek v terminálnom štádiu vyžadujúcim dialýzu. U pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek úprava dávky Incresyncu nie je potrebná (pozri časť 4.2).

Pacienti s poruchami funkcie pečene
Incresync sa z dôvodu svojej pioglitazónovej zložky nesmie používať u pacientov s poruchami funkcie pečene (pozri časť 4.2).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Vykonali sa štúdie kombinácie liečiv v Incresyncu na zvieratách v trvaní až do 13 týždňov. Súbežná liečba alogliptínom a pioglitazónom nevyvolala žiadne nové poškodenia ani nezhoršila
akékoľvek zistenia súvisiace s pioglitazónom. Neboli pozorované žiadne účinky na toxikokinetiku ani
jedného z liečiv.

Kombinovaná liečba alogliptínom a pioglitazónom u gravidných potkanov nepatrne zvýšila účinky na rastovú retardáciu a viscerálne zmeny plodu súvisiace s pioglitazónom, ale neindukovala embryofetálnu mortalitu ani teratogenicitu.
Nasledujúce údaje sú zistenia zo štúdií vykonaných samostatne s alogliptínom alebo pioglitazónom. Alogliptín

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti a toxicity
neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

Hladina bez pozorovaného nežiaduceho účinku (NOAEL) v štúdiách toxicity po opakovanom podávaní u potkanov a psov v trvaní až do 26 a 39 týždňov, v uvedenom poradí, preukázala rozpätia expozície, ktoré boli približne 147-násobkom a 227-násobkom, v uvedenom poradí, expozície u ľudí pri odporúčanej dennej dávke 25 mg alogliptínu.
Alogliptín nebol genotoxický v štandardnom rade in vitro a in vivo štúdií genotoxicity. Alogliptín nebol karcinogénny v 2-ročných štúdiách karcinogenity na potkanoch a myšiach.
V močovom mechúre potkaních samcov bola pozorovaná minimálna až slabá jednoduchá hyperplázia
prechodného epitelu, a to pri najnižšej použitej dávke (27-krát presahujúcej expozíciu u ľudí) bez vyvinutia jasnej NOEL (úroveň bez pozorovaného účinku).

Neboli pozorované žiadne nežiaduce účinky alogliptínu na fertilitu, reprodukčnú schopnosť ani raný embryonálny vývoj u potkanov až do systémovej expozície vysoko presahujúcej expozíciu u ľudí pri odporúčanej dávke. Hoci nedošlo k žiadnym negatívnym vplyvom na fertilitu, bolo pozorované nepatrné štatistické zvýšenie v počte abnormálnej spermy u samcov pri expozícii vysoko presahujúcej expozíciu u ľudí pri odporúčanej dávke.

U potkanov sa zaznamenal prestup alogliptínu placentou.

Alogliptín nebol teratogénny u potkanov ani králikov so systémovou expozíciou pri hladinách NOAEL vysoko presahujúcou expozíciu u ľudí pri odporúčanej dávke. Vyššie dávky alogliptínu neboli teratogenické, ale spôsobovali toxicitu u matky a boli spojené s oneskorenou a/alebo nedostatočnou osifikáciou kostí a zníženou telesnou hmotnosťou plodu.

V štúdiách prenatálneho a postnatálneho vývoja u potkanov expozície vysoko presahujúce expozíciu
u ľudí pri odporúčanej dávke nepoškodili vyvíjajúce sa embryo ani negatívne neovplyvnili rast a vývoj potomstva. Vyššie dávky alogliptínu znižovali telesnú hmotnosť potomstva a vyvolali určité vývojové zmeny považované za sekundárne oproti nízkej telesnej hmotnosti.

Štúdie na laktujúcich potkanoch naznačujú, že alogliptín sa vylučuje do mlieka.

Po opakovanom podávaní v trvaní 4 a 8 týždňov sa u mladých potkanov nepozorovali žiadne účinky súvisiace s alogliptínom.

Pioglitazón

V toxikologických štúdiách sa po opakovanom dávkovaní myšiam, potkanom, psom a opiciam
konzistentne pozorovalo zvýšenie objemu plazmy spojené s hemodilúciou, anémiou a reverzibilnou excentrickou hypertrofiou srdca. Okrem toho sa zistilo zvýšené ukladanie a infiltrácia tukov. Tieto
zistenia boli pozorované u všetkých druhov pri plazmatických koncentráciách ≤ 4-násobku klinickej
expozície. Štúdie pioglitazónu na zvieratách preukázali zjavnú reštrikciu rastu plodu. Túto reštrikciu je možné pripísať účinku pioglitazónu v znížení matkinej hyperinzulinémie a zvýšení inzulínovej
rezistencie, ktorá sa vyskytuje počas gravidity, čím sa znižuje dostupnosť metabolických substrátov
pre rast plodu.

V komplexnom rade in vitro aj in vivo analýz genotoxicity sa nepotvrdil genotoxický potenciál pioglitazónu. U potkanov liečených pioglitazónom v trvaní až 2 roky sa pozorovala zvýšená incidencia hyperplázie (u samcov a samíc) a nádorov výstelky močového mechúra (u samcov).

Vznik a prítomnosť močových kameňov s následným podráždením a hyperpláziou boli stanovené ako fyziologický základ pre pozorovanie tumorogénnej odpovede u samčích potkanov. Štúdia v trvaní
24 mesiacov zameraná na mechanizmus účinku u samčích potkanov preukázala, že podávanie pioglitazónu vedie k zvýšenej incidencii hyperplastických zmien v močovom mechúre. Diétna
acidifikácia výrazne znížila, ale neodstránila incidenciu nádorov. Prítomnosť mikrokryštálov zhoršila hyperplastickú odpoveď, ale nebola považovaná za primárnu príčinu hyperplastických zmien. Vplyv na ľudí vzhľadom na tumorogénnu odpoveď u samcov potkanov nemožno vylúčiť.

U myší oboch pohlaví sa nepozorovala žiadna tumorogénna odpoveď. Hyperplázia močového mechúra sa nezistila u psov ani u opíc liečených pioglitazónom v dĺžke až do 12 mesiacov.

Na zvieracom modeli familiárnej adenomatóznej polypózy viedla liečba ďalšími dvomi tiazolidíndiónmi k zvýšenej početnosti nádorov v hrubom čreve. Význam tohto zistenia nie je známy.

Hodnotenie environmentálneho rizika:

Klinické používanie pioglitazónu nepredpokladá žiadne negatívne vplyvy na životné prostredie.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety

Manitol
Mikrokryštalická celulóza Hydroxypropylcelulóza Kroskarmelóza, sodná soľ Stearan horečnatý Laktóza, monohydrát

Filmový obal

Hypromelóza
Mastenec
Oxid titaničitý (E171) Makrogol 8000
Oxid železitý červený (E172)

Potlač

Šelak
Oxid železitý čierny (E172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

4 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky na uchovávanie. Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Nylonové/hliníkové/polyvinylchloridové (PVC) blistrové balenia s pretláčacou hliníkovou fóliou. Veľkosti balenia: 10, 14, 28, 30, 56, 60, 90, 98 alebo 100 filmom obalených tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Takeda Pharma A/S Dybendal Alle 10
2630 Taastrup
Dánsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/13/842/028-036



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 19. september 2013



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU




Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.