IMATINIB GLENMARK 400 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 30x400 mg (blis.PVC/PE/PVDC/Al)

10⁹/l a/alebo počet
trombocytov < 10 x 10⁹/l
1. Overte si, či cytopénia súvisí s leukémiou (punkcia alebo biopsia kostnej drene).
2. Ak cytopénia nesúvisí s leukémiou, znížiť dávku Imatinibu Glenmark na 400 mg.
3. Ak cytopénia pretrváva počas 2 týždňov, znížiť dávku ďalej na 300 mg.
4. Ak cytopénia pretrváva počas 4 týždňov a ešte stále nesúvisí s leukémiou, prestaňte užívať
Imatinib Glenmark, kým ANC ≥ 1 x 10⁹/l a počet trombocytov
≥ 20 x 10⁹/l, potom pokračujte v liečbe s dávkou 300 mg.
Akcelerovaná fáza CML a
blastická kríza u detí
(začiatočná dávka
340 mg/m²)
^a ANC < 0,5 x 10⁹/l a/alebo počet
trombocytov < 10 x 10⁹/l
1. Overte si, či cytopénia súvisí s leukémiou (punkcia alebo biopsia kostnej drene).
2. Ak cytopénia nesúvisí s leukémiou, znížte dávku Imatinibu Glenmark na 260 mg/m².
3. Ak cytopénia pretrváva počas 2 týždňov, znížte dávku ďalej na 200 mg/m².
4. Ak cytopénia pretrváva počas 4 týždňov a ešte stále nesúvisí s leukémiou, prestaňte užívať Imatinib Glenmark, kým ANC ≥ 1 x 10 ⁹/l a počet trombocytov ≥ 20 x 10⁹/l, potom pokračujte v liečbe dávkou 200 mg/m².
ANC = absolútny počet neutrofilov
^a výskyt po najmenej 1 mesiaci liečby

Použitie u detí: Nie sú žiadne skúsenosti s použitím u detí s CML mladších ako 2 roky (pozri časť
5.1).

Insuficiencia pečene: Imatinib sa metabolizuje hlavne v pečeni. Pacientom s ľahkou, stredne ťažkou
alebo ťažkou poruchou funkcie pečene sa má podávať najnižšia odporúčaná dávka 400 mg denne.
Dávku možno znížiť, ak nie je tolerovaná (pozri časti 4.4, 4.8 a 5.2).

Hodnotenie poruchy funkcie pečene:

Porucha funkcie pečene	Testy funkcie pečene
Ľahká	Celkový bilirubín: = 1,5 ULN AST: > ULN (hodnota môže byť normálna alebo < ULN, ak je celkový bilirubín > ULN)
Stredne ťažká	Celkový bilirubín: > 1,5–3,0 ULN AST: akákoľvek hodnota
Ťažká	Celkový bilirubín: > 3–10 ULN AST: akákoľvek hodnota

ULN = horná hranica normálneho rozmedzia zdravotníckeho zariadenia
AST = aspartátaminotransferáza

Insuficiencia obličiek: U pacientov s insuficienciou obličiek sa neočakáva pokles klírensu voľného imatinibu, keďže je renálny klírens imatinibu zanedbateľný. Pacientom s ľahkou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu = 20-59 ml/min) sa má ako začiatočná dávka podávať najnižšia odporúčaná dávka 400 mg denne. Aj keď sú dostupné len veľmi limitované informácie, pacientom s ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu = < 20 ml/min) alebo dialyzovaným pacientom sa má tiež podať rovnaká dávka 400 mg. U týchto pacientov sa však odporúča zvýšená opatrnosť. Dávka sa môže znížiť, ak nie je tolerovaná, alebo zvýšiť pri nedostatočnej účinnosti (pozri časti 4.4 a 5.2).

Starší pacienti: Farmakokinetika imatinibu sa osobitne u starších pacientov nesledovala. V klinických
skúšaniach s dospelými pacientmi, z ktorých viac ako 20 % bolo 65-ročných a starších, sa nepozorovali významné rozdiely vo farmakokinetike súvisiace s vekom. Nie je potrebné osobitné odporúčanie pre dávkovanie u starších pacientov.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Ak sa imatinib podáva súbežne s inými liekmi, existuje možnosť liekových interakcií.
Opatrnosť je potrebná pri užívaní imatinibu s ketokonazolom alebo inými silnými inhibítormi CYP3A4, substrátmi CYP3A4 s úzkym terapeutickým oknom (napr. cyklosporínom alebo pimozidom) alebo substrátmi CYP2C9 s úzkym terapeutickým oknom (napr. warfarínom a inými kumarínovými derivátmi) (pozri časť 4.5).

Súbežné užívanie imatinibu a liekov, ktoré indukujú CYP3A4 (napr. dexametazón, fenytoín,
karbamazepín, rifampicín, fenobarbital alebo Hypericum perforatum, tiež známy ako Ľubovník bodkovaný) môže významne znížiť expozíciu imatinibu a tým prípadne zvýšiť riziko zlyhania liečby. Preto je potrebné vyhnúť sa súbežnému podávaniu silných induktorov CYP3A4 a imatinibu (pozri časť 4.5).

Hypotyreóza
Klinické prípady hypotyreózy sa zaznamenali u pacientov po tyreoidektómii, ktorí počas liečby
imatinibom dostávali ako substitúciu levotyroxín (pozri časť 4.5). U takýchto pacientov sa majú
dôsledne monitorovať hladiny tyreotropínu (TSH).

Hepatotoxicita
Metabolizmus imatinibu prebieha hlavne v pečeni a iba 13 % sa vylučuje obličkami. U pacientov s poruchou funkcie pečene (ľahkou, stredne ťažkou a ťažkou) sa majú dôsledne monitorovať periférny krvný obraz a pečeňové enzýmy (pozri časti 4.2, 4.8 a 5.2). Musí sa vziať do úvahy, že pacienti s GIST môžu mať v pečeni metastázy, ktoré môžu spôsobiť zhoršenie funkcie pečene.

Pri imatinibe sa pozorovali prípady poškodenia pečene vrátane zlyhania pečene a nekrózy pečene. Pri
kombinovaní imatinibu s režimami vysokých dávok chemoterapie sa pozorovalo zvýšenie závažných
reakcií pečene. Funkcia pečene sa má starostlivo monitorovať v prípade, keď sa imatinib kombinuje
s režimami chemoterapie, o ktorých je tiež známe, že sa spájajú s poruchou funkcie pečene (pozri časti
4.5 a 4.8).

Zadržiavanie tekutiny
Závažné zadržiavanie tekutiny (pleurálny výpotok, edém, pľúcny edém, ascites, povrchový edém) sa
zaznamenalo u približne 2,5 % pacientov s novodiagnostikovanou CML užívajúcich imatinib. Preto sa vysoko odporúča pravidelne kontrolovať hmotnosť pacientov. Neočakávané rýchle zvýšenie hmotnosti sa má dôsledne vyšetriť a ak je to potrebné, má sa začať s primeranou podpornou starostlivosťou a liečebnými opatreniami. V klinických skúšaniach bol zvýšený výskyt týchto udalostí u starších pacientov a pacientov s ochorením srdca v anamnéze. Preto sa má u pacientov s poruchou funkcie srdca postupovať opatrne.

Pacienti s ochorením srdcaPacientov s ochorením srdca, rizikovými faktormi pre zlyhanie srdca alebo zlyhaním obličiek v anamnéze je potrebné starostlivo sledovať a každého pacienta s príznakmi alebo prejavmi poukazujúcimi na zlyhanie srdca alebo obličiek je potrebné vyšetriť a liečiť.

U pacientov s hypereozinofilným syndrómom (HES) a postihnutím srdca sa so začatím liečby
imatinibom spájali ojedinelé prípady kardiogénneho šoku/poruchy funkcie ľavej komory. Po podaní
systémových steroidov, opatreniach na podporu cirkulácie a dočasnom vysadení imatinibu bolo
ochorenie podľa hlásení reverzibilné. Pretože pri imatinibe boli menej často hlásené nežiaduce účinky
na srdce, má sa u pacientov s HES/CEL pred začatím liečby zvážiť dôkladné vyhodnotenie pomeru jej
prínosu a rizika.

Myelodysplastické/myeloproliferatívne ochorenia s preskupeniami génu PDFR by sa mohli spájať s vysokými hladinami eozinofilov. Pred podaním imatinibu sa má preto zvážiť vyhodnotenie stavu kardiológom, echokardiografické vyšetrenie a stanovenie sérového troponínu u pacientov s HES/CEL a u pacientov s MDS/MPD spojenými s vysokými hladinami eozinofilov. Ak je niektorý nález abnormálny, má sa na začiatku liečby uvážiť sledovanie kardiológom a profylaktické použitie systémových steroidov (1-2 mg/kg) počas jedného až dvoch týždňov súbežne s imatinibom.

Gastrointestinálne krvácanie
V klinickej štúdii s pacientmi s neresekovateľným a/alebo metastazujúcim GIST sa zaznamenalo
gastrointestinálne krvácanie aj krvácanie vo vnútri nádoru (pozri časť 4.8). Na základe dostupných
údajov sa nezistili predisponujúce faktory (napr. veľkosť nádoru, lokalizácia nádoru, poruchy zrážania
krvi), ktoré by u pacientov s GIST zvyšovali riziko niektorého z uvedených typov krvácania. Pretože
zvýšená vaskularita a náchylnosť na krvácanie sú charakteristickou črtou a súčasťou klinického
priebehu GIST, majú sa u všetkých pacientov používať štandardné postupy monitorovania a liečby
krvácania.

Syndróm z rozpadu nádoru
Vzhľadom na možný výskyt syndrómu z rozpadu nádoru (TLS) sa pred začatím liečby imatinibom odporúča úprava klinicky významnej dehydratácie a liečba vysokých hladín kyseliny močovej (pozri časť 4.8).

Laboratórne vyšetrenia
Počas liečby imatinibom sa musia pravidelne vykonávať kontroly kompletného krvného obrazu. Liečba imatinibom sa u pacientov s CML spájala s neutropéniou alebo trombocytopéniou. Výskyt týchto cytopénií však pravdepodobne súvisí s fázou liečeného ochorenia a je častejší u pacientov v akcelerovanej fáze CML alebo blastickej kríze ako u pacientov v chronickej fáze CML. Liečbu imatinibom možno prerušiť alebo možno znížiť dávku, ako sa odporúča v časti 4.2.

U pacientov, ktorí dostávajú Imatinib Glenmark, sa majú pravidelne vykonávať testy funkcie pečene
(aminotransferázy, bilirubín, alkalická fosfatáza).

U pacientov so zhoršenou funkciou obličiek sa expozícia imatinibu v plazme zdá byť vyššia ako
u pacientov s normálnou funkciou obličiek, pravdepodobne ako následok zvýšenej plazmatickej
hladiny alfa-kyslého glykoproteínu (AGP), bielkoviny viažucej imatinib u týchto pacientov.
Pacientom so zhoršenou funkciou obličiek sa má podať najnižšia začiatočná dávka. Pri liečbe
pacientov s ťažkým poškodením funkcie obličiek je potrebná opatrnosť. Dávku možno znížiť, ak nie je
tolerovaná (pozri časti 4.5 a 5.2).

Deti a dospievajúci
Zaznamenali sa hlásenia o prípadoch spomalenia rastu u detí a predpubertálnych detí, ktoré dostávali
imatinib. Dlhodobé účinky dlhotrvajúcej liečby imatinibom na rast u detí nie sú známe. Preto sa počas
liečby imatinibom odporúča dôsledné monitorovanie rastu u detí (pozri časť 4.8).

4.5 Liekové a iné interakcie

Liečivá, ktoré môžu zvýšiť plazmatické koncentrácie imatinibu:
Látky, ktoré inhibujú aktivitu izoenzýmu CYP3A4 cytochrómu P450 (napr. ketokonazol, itrakonazol,
erytromycín, klaritromycín), môžu spomaliť metabolizmus a zvýšiť koncentrácie imatinibu. Expozícia
imatinibu sa významne zvýšila (priemerná hodnota Cmax imatinibu vzrástla o 26 % a AUC o 40 %) u zdravých osôb, keď sa imatinib podal súbežne s jednorazovou dávkou ketokonazolu (inhibítor
CYP3A4). Opatrnosť je potrebná pri podávaní imatinibu s inhibítormi triedy CYP3A4.

Liečivá, ktoré môžu znížiť plazmatické koncentrácie imatinibu:
Látky, ktoré indukujú aktivitu CYP3A4 (napr. dexametazón, fenytoín, karbamazepín, rifampicín,
fenobarbital, fosfenytoín, primidon alebo Hypericum perforatum – Ľubovník bodkovaný), môžu
významne znížiť expozíciu imatinibu a tým prípadne zvýšiť riziko zlyhania liečby. Predchádzajúca liečba opakovaným podávaním 600 mg rifampicínu, po ktorej nasledovala jednorazová dávka 400 mg imatinibu, spôsobila pokles Cmax o najmenej 54 % a AUC(0-∞) o najmenej 74 % oproti zodpovedajúcim hodnotám bez liečby rifampicínom. Podobné výsledky sa pozorovali u pacientov s malígnymi gliómami liečených imatinibom počas užívania antiepileptík indukujúcich enzýmy (EIAED), napr. karbamazepínu, oxkarbazepínu a fenytoínu. Hodnota AUC imatinibu v plazme sa znížila o 73 % v porovnaní s pacientmi, ktorí neužívali EIAED. Je potrebné vyhnúť sa súbežnému podávaniu silných induktorov CYP3A4 a imatinibu.

Liečivá, ktorých plazmatické koncentrácie môže imatinib zmeniť
Imatinib zvyšuje priemernú hodnotu Cmax simvastatínu (substrát CYP3A4) na 2-násobok a AUC na
3,5-násobok, čo poukazuje na inhibíciu CYP3A4 imatinibom. Preto sa odporúča opatrnosť pri podávaní Imatinibu Glenmark so substrátmi CYP3A4 s úzkym terapeutickým oknom (napr. cyklosporín alebo pimozid). Imatinib môže zvyšovať plazmatickú koncentráciu iných liečiv metabolizovaných CYP3A4 (napr. triazolobenzodiazepíny, blokátory kalciových kanálov dihydropyridínového typu, niektoré inhibítory HMG-CoA-reduktázy, t.j. statíny atď.).

Pretože warfarín sa metabolizuje CYP2C9, mali by pacienti, ktorí potrebujú antikoagulanciá, dostávať
nízkomolekulový alebo štandardný heparín.

Imatinib in vitro inhibuje aktivitu izoenzýmu CYP2D6 cytochrómu P450 v podobných koncentráciách, aké ovplyvňujú aktivitu CYP3A4. Imatinib v dávke 400 mg dvakrát denne mal inhibičný účinok na metabolizmus metoprololu sprostredkovaný CYP2D6, so zvýšením Cmax a AUC metoprololu približne o 23 % (90 % CI [1,16-1,30]). Úprava dávky sa nezdá byť potrebná, keď sa imatinib podáva súbežne so substrátmi CYP2D6, pri substrátoch CYP2D6 s úzkym terapeutickým oknom, ako je metoprolol, sa však odporúča opatrnosť. U pacientov liečených metoprololom sa má zvážiť klinické monitorovanie.

Imatinib in vitro inhibuje O-glukuronidáciu paracetamolu s hodnotou Ki 58,5 mikromol/l. Táto inhibícia sa nepozorovala in vivo po podaní imatinibu 400 mg a 1000 mg paracetamolu. Vyššie dávky imatinibu a paracetamolu sa nesledovali.

Preto je pri súbežnom užívaní vysokých dávok imatinibu a paracetamolu potrebná opatrnosť.

U pacientov po tyreoidektómii, ktorí dostávajú levotyroxín, sa pri súbežnom podávaní imatinibu môže
znížiť expozícia levotyroxínu v plazme (pozri časť 4.4). Preto sa odporúča opatrnosť. Mechanizmus
pozorovanej interakcie však v súčasnosti nie je známy.

Klinické skúsenosti so súbežným podávaním imatinibu a chemoterapie sú u pacientov s Ph+ ALL (pozri časť 5.1), ale liekové interakcie medzi imatinibom a režimami chemoterapie nie sú uspokojivo
opísané. Nežiaduce udalosti pri imatinibe, napr. hepatotoxicita, myelosupresia alebo iné, sa môžu
zhoršiť a vyskytli sa správy o tom, že súčasné použitie s L-asparaginázou sa môže spájať so zvýšenou
hepatotoxicitou (pozri časť 4.8). Preto použitie imatinibu v kombinácii vyžaduje mimoriadnu opatrnosť.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
Údaje o použití imatinibu u gravidných žien sú obmedzené. Štúdie na zvieratách však preukázali
reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3) a nie jen známe potenciálne riziko pre plod. Imatinib sa nemá
užívať počas gravidity, pokiaľ to nie je jednoznačne potrebné. Ak sa použije počas gravidity,
pacientka sa musí oboznámiť s prípadným rizikom pre plod.
Ženám vo fertilnom veku sa musí odporučiť, aby používali účinnú antikoncepciu počas liečby.

Laktácia
Údaje o distribúcii imatinibu do ľudského mlieka sú obmedzené. Štúdie u dvoch dojčiacich žien
ukázali, že imatinib aj jeho aktívny metabolit sa môžu distribuovať do ľudského mlieka. Stanovená
hodnota pomeru v mlieku a plazme skúmaná u jednej pacientky bola 0,5 pre imatinib a 0,9 pre
metabolit, čo naznačuje väčšiu distribúciu metabolitu do mlieka. Ak sa zváži kombinovaná
koncentrácia imatinibu a metabolitu a maximálny denný príjem mlieka dojčatami, celková očakávaná
expozícia by bola nízka (~10 % terapeutickej dávky). Pretože účinky expozície dojčaťa nízkym dávkam imatinibu nie sú známe, ženy užívajúce imatinib nemajú dojčiť.

Fertilita
V predklinických štúdiách nebola ovplyvnená fertilita samcov a samíc potkana (pozri časť 5.3). Štúdie
o pacientoch užívajúcich imatinib a jeho účinku na fertilitu a gametogenézu sa nevykonali. Pacienti,
ktorých znepokojuje ich fertilita počas liečby imatinibom, sa majú poradiť so svojím lekárom

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Pacienti sa počas liečby imatinibom majú upozorniť na možný výskyt nežiaducich účinkov, ako sú závraty alebo neostré videnie. Preto sa pri vedení vozidla alebo obsluhe strojov odporúča opatrnosť.

4.8 Nežiaduce účinky

U pacientov v pokročilých štádiách malignít sa môže vyskytovať mnoho komplikovaných stavov,
ktoré sťažujú stanovenie kauzality nežiaducich reakcií pre rôznorodosť príznakov súvisiacich so
základným ochorením, progresiu základného ochorenia a súčasné podávanie početných liekov.

V klinických skúšaniach pri CML sa predčasné ukončenie liečby pre nežiaduce reakcie súvisiace s
liekom pozorovalo u 2,4 % novodiagnostikovaných pacientov, 4 % pacientov v neskorej chronickej
fáze po zlyhaní liečby interferónom, 4 % pacientov v akcelerovanej fáze po zlyhaní liečby
interferónom a 5 % pacientov v blastickej kríze po zlyhaní liečby interferónom. Pri GIST sa skúšaný
liek vysadil pre nežiaduce reakcie súvisiace s liekom u 4 % pacientov.

Nežiaduce reakcie boli okrem dvoch výnimiek podobné pri všetkých indikáciách. Myelosupresia sa
pozorovala vo väčšom rozsahu u pacientov s CML ako u pacientov s GIST, čo je pravdepodobne
dôsledkom základného ochorenia. V štúdii s pacientmi s neresekovateľným a/alebo
metastazujúcim GIST sa vyskytlo u 7 (5 %) pacientov krvácanie 3./4. stupňa podľa všeobecných
kritérií toxicity (CTC), a to gastrointestinálne krvácanie (3 pacienti), krvácanie vo vnútri nádoru
(3 pacienti), alebo oboje (1 pacient). Lokalizácia nádorov v gastrointestinálnom systéme mohla byť
príčinou gastrointestinálneho krvácania (pozri časť 4.4). Gastrointestinálne krvácanie alebo krvácanie
vo vnútri nádoru môže byť vážne a niekedy smrteľné. Najčastejšie zaznamenané (≥ 10 %) nežiaduce reakcie súvisiace s liekom u oboch ochorení boli slabá nauzea, vracanie, hnačka, bolesť brucha, únava, bolesť svalov, svalové kŕče a vyrážka. Povrchové edémy boli častým nálezom vo všetkých klinických skúšaniach a popísali sa prevažne ako periorbitálne edémy alebo edémy dolných končatín. Tieto edémy však boli len zriedka závažné a možno ich zvládnuť diuretikami, inými podpornými opatreniami alebo znížením dávky imatinibu.

Keď sa imatinib kombinoval s vysokými dávkami chemoterapie u pacientov s Ph+ ALL, pozorovali sa
prechodné toxické účinky na pečeň vo forme zvýšenia aminotransferáz a hyperbilirubinémie.

Rôzne nežiaduce reakcie, ako je pleurálny výpotok, ascites, pľúcny edém a rýchle zvýšenie hmotnosti
s povrchovým edémom alebo bez neho, možno súhrnne opísať ako „zadržiavanie tekutiny“. Tieto
reakcie sa zvyčajne dajú zvládnuť dočasným vysadením imatinibu a podávaním diuretík a inými
vhodnými podpornými opatreniami. Niektoré z týchto reakcií však môžu byť závažné alebo
ohrozujúce život a niekoľko pacientov v blastickej kríze zomrelo po komplikovanom klinickom
obraze pleurálneho výpotku, kongestívneho zlyhania srdca a zlyhania obličiek. V pediatrických
klinických skúšaniach sa nezistili žiadne osobitné údaje týkajúce sa bezpečnosti.

Nežiaduce reakcie
Nežiaduce reakcie, ktoré sa zaznamenali častejšie ako len v ojedinelých prípadoch, sa uvádzajú ďalej
podľa orgánových systémov a frekvencie výskytu. Kategórie frekvencií sú definované pomocou
nasledujúcej konvencie: veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), menej časté (≥1/1 000 až
<1/100), zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (z dostupných
údajov).

V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí frekvencie,
najčastejšie ako prvé.

Nežiaduce reakcie a ich frekvencie uvedené v Tabuľke 1 sú založené na hlavných registračných
klinických skúšaniach.

Tabuľka 1 Nežiaduce reakcie v klinických skúšaniach

Infekcie a nákazy
Menej časté	Herpes zoster, herpes simplex, nazofaryngitída, pneumónia1, sinusitída, celulitída, infekcia horných dýchacích ciest, chrípka, infekcia močových ciest, gastroenteritída, sepsa
Zriedkavé	Hubová infekcia
Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)
Zriedkavé	Syndróm z rozpadu nádoru
Poruchy krvi a lymfatického systému
Veľmi časté	Neutropénia, trombocytopénia, anémia
Časté	Pancytopénia, febrilná neutropénia
Menej časté	Trombocytémia, lymfopénia, útlm kostnej drene, eozinofília, lymfadenopatia
Zriedkavé	Hemolytická anémia
Poruchy metabolizmu a výživy
Časté	Anorexia
Menej časté	Hypokaliémia, zvýšenie chuti do jedenia, hypofosfatémia, zníženie chuti do jedenia, dehydratácia, dna, hyperurikémia, hyperkalciémia, hyperglykémia, hyponatriémia
Zriedkavé	Hyperkaliémia, hypomagneziémia
Psychické poruchy
Časté	Nespavosť
Menej časté	Depresia, zníženie libida, úzkosť
Zriedkavé	Zmätenosť
Poruchy nervového systému
Veľmi časté	Bolesť hlavy2
Časté	Závraty, parestézia, poruchy vnímania chuti, hypoestézia
Menej časté	Migréna, somnolencia, synkopa, periférna neuropatia, zhoršenie pamäti, zápal sedacieho nervu, syndróm nepokojných nôh, tremor, krvácanie do mozgu
Zriedkavé	Zvýšenie vnútrolebečného tlaku, kŕče, neuritída zrakového nervu
Poruchy oka
Časté	Edém očného viečka, zvýšené slzenie, krvácanie do spojoviek, konjunktivitída, suchosť očí, neostré videnie
Menej časté	Podráždenie očí, bolesť očí, orbitálny edém, krvácanie do skléry, krvácanie do sietnice, blefaritída, makulárny edém
Zriedkavé	Katarakta, glaukóm, papiloedém
Poruchy ucha a labyrintu
Menej časté:	Vertigo, tinitus, strata sluchu
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
Menej časté:	Palpitácie, tachykardia, kongestívne zlyhanie srdca3, pľúcny edém
Zriedkavé:	Arytmia, fibrilácia predsiení, zastavenie srdca, infarkt myokardu, angina pectoris, perikardový výpotok
Poruchy ciev4
Časté:	Návaly tepla, krvácanie
Menej časté:	Hypertenzia, hematóm, periférny pocit chladu, hypotenzia, Raynaudov fenomén
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Časté:	Dyspnoe, epistaxa, kašeľ
Menej časté:	Pleurálny výpotok5, bolesť hltana a hrtana, faryngitída
Zriedkavé:	Bolesť pohrudnice, pľúcna fibróza, pľúcna hypertenzia, krvácanie do pľúc
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Veľmi časté:	Nauzea, hnačka, vracanie, dyspepsia, bolesť brucha6
Časté:	Flatulencia, distenzia brucha, gastroezofagálny reflux, zápcha, suchosť v ústach, gastritída
Menej časté:	Stomatitída, ulcerácia v ústach, gastrointestinálne krvácanie7, eruktácia, meléna, ezofagitída, ascites, vred žalúdka, hemateméza, cheilitída, dysfágia, Pankreatitída
Zriedkavé:	Kolitída, ileus, zápalové ochorenie čriev
Poruchy pečene a žlčových ciest
Časté:	Zvýšenie pečeňových enzýmov
Menej časté:	Hyperbilirubinémia, hepatitída, žltačka
Zriedkavé:	Zlyhanie pečene8, nekróza pečene
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Veľmi časté:	Periorbitálny edém, dermatitída/ekzém/vyrážka
Časté:	Pruritus, edém tváre, suchá pokožka, erytém, alopécia, nočné potenie, reakcie z fotosenzitivity
Menej časté:	Pľuzgierovitá vyrážka, zmliaždeniny, zvýšené potenie, urtikária, ekchymóza, zvýšená náchylnosť k tvorbe pomliaždenín, hypotrichóza, znížená pigmentácia kože, exfoliatívna dermatitída, lámavosť nechtov, folikulitída, petechie, psoriáza, purpura, zvýšená pigmentácia kože, bulózne erupcie
Zriedkavé:	Akútna febrilná neutrofilná dermatóza (Sweetov syndróm), zmena sfarbenia nechtov, angioneurotický edém, vezikulárny exantém, erythema multiforme, leukocytoklastická vaskulitída, Stevensov-Johnsonov syndróm, akútna generalizovaná exantematózna pustulóza (AGEP)
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Veľmi časté:	Svalové kŕče a zášklby, bolesti kostry a svalstva vrátane myalgie, artralgia, bolesť kostí9
Časté:	Opuch kĺbov
Menej časté:	Stuhnutosť kĺbov a svalov
Zriedkavé:	Svalová slabosť, artritída, rabdomyolýza/myopatia
Poruchy obličiek a močových ciest
Menej časté:	Bolesť obličiek, hematúria, akútne zlyhanie obličiek, častejšie močenie
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
Menej časté:	Gynekomastia, erektilná dysfunkcia, menorágia, nepravidelná menštruácia, porucha sexuálnej funkcie, bolesť bradaviek, zväčšenie prsníkov, skrotálny edém
Zriedkavé:	Hemoragické corpus luteum/hemoragická ovariálna cysta
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Veľmi časté:	Retencia tekutiny a edém, únava
Časté:	Slabosť, pyrexia, anasarka, zimnica, triaška
Menej časté:	Bolesť na hrudi, celková nevoľnosť
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Veľmi časté:	Zvýšenie hmotnosti
Časté:	Zníženie hmotnosti
Menej časté:	Zvýšenie kreatinínu v krvi, zvýšenie kreatínfosfokinázy v krvi, zvýšenie laktátdehydrogenázy v krvi, zvýšenie alkalickej fosfatázy v krvi
Zriedkavé:	Zvýšenie amylázy v krvi

1 Pneumónia sa zaznamenala najčastejšie u pacientov s transformovanou CML a u pacientov s
GIST.
2 Bolesť hlavy bola najčastejšia u pacientov s GIST.
3 Pri zohľadnení pacientorokov sa srdcové príhody, vrátane kongestívneho zlyhania srdca,
pozorovali častejšie u pacientov s transformovanou CML ako u pacientov s chronickou CML.
4 Návaly tepla boli najčastejšie u pacientov s GIST a krvácanie (hematóm, hemorágia) bolo
najčastejšie u pacientov s GIST a s transformovanou CML (CML-AP a CML-BC).
5 Pleurálny výpotok bol hlásený častejšie u pacientov s GIST a u pacientov s transformovanou
CML (CML-AP a CML-BC) ako u pacientov s chronickou CML.
6+7 Bolesť brucha a gastrointestinálne krvácanie sa najčastejšie pozorovali u pacientov s GIST.
8 Zaznamenalo sa niekoľko smrteľných prípadov zlyhania pečene a nekrózy pečene.
9 Bolesť svalov a kostí a s ňou súvisiace udalosti sa pozorovali častejšie u pacientov s CML ako
u pacientov s GIST.

Nasledujúce typy reakcií sa zaznamenali hlavne pri postmarketingových skúsenostiach s imatinibom.
Zahŕňajú spontánne hlásenia o prípadoch, ako aj vážne nežiaduce udalosti z prebiehajúcich klinických
skúšaní, programov rozšíreného prístupu, klinických farmakologických štúdií a výskumných štúdií pri
neschválených indikáciách. Pretože tieto reakcie sú hlásené u populácie neurčitej veľkosti, nie je vždy
možné spoľahlivo odhadnúť ich frekvenciu alebo určiť príčinný vzťah k expozícii imatinibu.

Tabuľka 2 Nežiaduce reakcie z postmarketingových hlásení

Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)
Neznáme:	Krvácanie vnútri nádoru/nekróza nádoru
Poruchy imunitného systému
Neznáme:	Anafylaktický šok
Poruchy nervového systému
Neznáme:	Edém mozgu
Poruchy oka
Neznáme:	Krvácanie do sklovca
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
Neznáme:	Perikarditída, tamponáda srdca
Poruchy ciev
Neznáme:	Trombóza/embólia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Neznáme:	Akútne zlyhanie dýchania1, intersticiálna pľúcna choroba
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Neznáme:	Ileus/intestinálna obštrukcia, gastrointestinálna perforácia, divertikulitída
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Neznáme:	Syndróm palmoplantárnej erytrodyzestézie
Neznáme:	Lichenoidná keratóza, lichen planus
Neznáme:	Toxická epidermálna nekrolýza
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Neznáme:	Avaskulárna nekróza/nekróza bedrového kĺbu
Neznáme:	Spomalenie rastu u detí

1 Smrteľné prípady sa zaznamenali u pacientov s pokročilým ochorením, závažnými infekciami,
ťažkou neutropéniou a inými závažnými sprievodnými ochoreniami.

Odchýlky laboratórnych hodnôt
Hematologické vyšetrenia
Cytopénie, hlavne neutropénia a trombocytopénia, sa opakovane pozorovali vo všetkých klinických
skúšaniach pri CML, so sklonom k častejšiemu výskytu pri vysokých dávkach ≥ 750 mg (klinická štúdia fázy I). Výskyt cytopénií však jednoznačne závisel aj od fázy ochorenia, pričom 3. alebo
4. stupeň neutropénií (ANC < 1,0 x 10⁹/l) a trombocytopénií (počet trombocytov < 50 x 10⁹/l) sa
vyskytoval 4- až 6-krát častejšie v blastickej kríze a akcelerovanej fáze (59–64 % neutropénií a 44–
63 % trombocytopénií) v porovnaní s novodiagnostikovanými pacientmi v chronickej fáze CML
(16,7 % neutropénií a 8,9 % trombocytopénií). U pacientov s novo diagnostikovanou chronickou fázou CML 4. stupňa sa u 3,6 % pacientov pozorovala neutropénia (ANC < 0,5 x 10⁹/l) a u < 1 % trombocytopénia (počet doštičiek < 10 x 10⁹/l). Medián trvania neutropenických epizód bol zvyčajne v rozmedzí 2 až 3 týždňov, trombocytopenických epizód 3 až 4 týždňov. Tieto udalosti možno obvykle zvládnuť buď znížením dávky, alebo prerušením liečby imatinibom, ale v zriedkavých prípadoch si môžu vyžiadať trvalé ukončenie liečby. U pediatrických pacientov s CML boli najčastejšie pozorovanými príznakmi toxicity 3. alebo 4. stupeň cytopénií vrátane neutropénie, trombocytopénie a anémie. Spravidla sa vyskytujú počas prvých mesiacov liečby.

V klinickom skúšaní u pacientov s neresekovateľným a/alebo metastazujúcim GIST sa zaznamenala
anémia 3. stupňa v 5,4 % a 4. stupňa v 0,7 % prípadov a mohla súvisieť s gastrointestinálnym
krvácaním alebo krvácaním vo vnútri nádoru aspoň u niektorých z týchto pacientov. Neutropénia
3. stupňa sa pozorovala u 7,5 % a 4. stupňa u 2,7 % pacientov, trombocytopénia 3. stupňa u 0,7 %
pacientov. U žiadneho pacienta sa nevyvinula trombocytopénia 4. stupňa. Pokles počtu leukocytov
(WBC) a neutrofilov sa vyskytoval najmä počas prvých 6 týždňov liečby, neskôr boli hodnoty
pomerne stále.

Biochemické vyšetrenia
Závažné zvýšenie aminotransferáz (< 5 %) alebo bilirubínu (< 1 %) sa pozorovalo u pacientov s CML a zvyčajne sa zvládlo znížením dávky alebo prerušením liečby (medián trvania týchto epizód bol
približne 1 týždeň). Liečba sa musela trvalo ukončiť pre odchýlky pečeňových laboratórnych testov u
menej ako 1 % pacientov s CML. U pacientov s GIST (klinické skúšanie B2222) sa pozorovalo
zvýšenie ALT (alanínaminotransferázy) 3. alebo 4. stupňa u 6,8 % a zvýšenie AST (aspartátaminotransferázy) 3. alebo 4. stupňa u 4,8 % pacientov. Bilirubín sa zvýšil u menej ako 3 %
pacientov.

Vyskytli sa prípady cytolytickej a cholestatickej hepatitídy a zlyhania pečene, ktoré sa niekedy
skončili smrťou, vrátane jedného pacienta po užití vysokej dávky paracetamolu.

4.9 Predávkovanie

Skúsenosti s dávkami vyššími ako odporúčaná terapeutická dávka sú obmedzené. Ojedinelé prípady
predávkovania imatinibom boli hlásené spontánne a v literatúre. V prípade predávkovania má byť pacient pod dohľadom a má sa mu podať primeraná symptomatická liečba. Tieto prípady sa podľa hlásení spravidla skončili „zlepšením“ alebo „zotavením“. Pri iných rozmedziach dávok boli hlásené
nasledujúce udalosti:

Dospelí pacienti
1200 až 1600 mg (trvanie sa rôznilo od 1 do 10 dní): nauzea, vracanie, hnačka, vyrážka, erytém,
edém, opuch, únava, svalové kŕče, trombocytopénia, pancytopénia, bolesť brucha, bolesť hlavy,
znížená chuť do jedenia.
1800 až 3200 mg (až 3200 mg denne počas 6 dní): slabosť, myalgia, zvýšená kreatínfosfokináza,
zvýšený bilirubín, bolesť žalúdka a čriev.
6400 mg (jednorazová dávka): v literatúre zaznamenaný jeden prípad jedného pacienta, u ktorého sa
vyskytla nauzea, vracanie, bolesť brucha, pyrexia, opuch tváre, znížený počet neutrofilov, zvýšené
aminotransferázy.
8 až 10 g (jednorazová dávka): bolo hlásené vracanie a bolesť žalúdka a čriev.

Deti a dospievajúci
U jedného 3-ročného chlapca sa po jednorazovej dávke 400 mg vyskytlo vracanie, hnačka a anorexia
a u ďalšieho 3-ročného chlapca po jednorazovej dávke 980 mg došlo k zníženiu počtu leukocytov
a hnačke.

V prípade predávkovania má byť pacient pod dohľadom a má sa mu podať primeraná podporná liečba.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: inhibítor proteíntyrozínkinázy, ATC kód: L01XE01

Spôsob účinku
Imatinib je inhibítor proteíntyrozínkinázy s malou molekulou, ktorý účinne inhibuje aktivitu bcr-abl-tyrozínkinázy (TK), ako aj niekoľkých TK receptorov: Kit, receptor rastového faktora kmeňových
buniek (SCF) kódovaný protoonkogénom c-Kit, receptory diskoidínovej domény (DDR1 a DDR2),
receptor faktora stimulujúceho kolónie (CSF-1R) a receptory doštičkového rastového faktora alfa a
beta (PDGFR-alfa a PDGFR-beta). Imatinib môže tiež inhibovať procesy v bunke, ktoré sú sprostredkované aktiváciou týchto kinázových receptorov.

Farmakodynamické účinky
Imatinib je inhibítor proteíntyrozínkinázy, ktorý účinne inhibuje bcr-abl-tyrozínkinázu in vitro, na
bunkovej úrovni a in vivo. Látka selektívne inhibuje proliferáciu a indukuje apoptózu bunkových línií
s pozitivitou bcr-abl, ako aj čerstvých leukemických buniek od pacientov s CML s pozitívnym
chromozómom Philadelphia.
Zlúčenina vykazuje protinádorovú účinnosť v monoterapii in vivo na zvieracích modeloch pri použití
nádorových buniek s pozitivitou bcr-abl.

Klinické skúšania pri chronickej myelocytovej leukémii
Účinnosť imatinibu sa zakladá na stupni celkovej hematologickej a cytogenetickej odpovede a prežívaní bez progresie. Okrem novodiagnostikovanej chronickej fázy CML nie sú kontrolované klinické skúšania, ktoré by preukázali klinickú prospešnosť, ako je zmiernenie symptómov súvisiacich s ochorením alebo predĺženie prežívania.'

Veľké, medzinárodné, otvorené, nekontrolované klinické skúšanie fázy II sa vykonalo s pacientmi s
CML s pozitívnym chromozómom Philadelphia (Ph+) v blastickej fáze ochorenia.
Okrem toho sa liečili deti v dvoch klinických skúšaniach fázy I a v jednom klinickom skúšaní fázy II.

Vo všetkých klinických skúšaniach bolo 38 % pacientov vo veku ≥ 60 rokov a 12 % pacientov
vo veku ≥ 70 rokov.

Myeloidná blastická kríza: Zaradených bolo 260 pacientov v myeloidnej blastickej kríze. 95 (37 %) z
nich dostalo predtým chemoterapiu ako liečbu buď akcelerovanej fázy, alebo blastickej krízy
(„predliečení pacienti“), zatiaľ čo 165 (63 %) liečbu nedostalo („neliečení pacienti“). Prvých
37 pacientov začalo liečbu dávkou 400 mg, protokol sa následne upravil, aby sa umožnilo vyššie
dávkovanie, a zvyšných 223 pacientov začalo dávkou 600 mg.

Primárnou premennou účinnosti bol stupeň hematologickej odpovede, ktorá sa zaznamenala buď ako
kompletná hematologická odpoveď, alebo žiadny dôkaz leukémie, alebo návrat do chronickej fázy
CML, pri čom sa použili rovnaké kritériá ako v klinickom skúšaní pri akcelerovanej fáze. V tomto
klinickom skúšaní sa u 31 % pacientov dosiahla hematologická odpoveď (36 % u predtým neliečených
pacientov a 22 % u predtým liečených pacientov). Podiel odpovede bol tiež vyšší u pacientov
liečených dávkou 600 mg (33 %) v porovnaní s pacientmi liečenými dávkou 400 mg (16 %, p=0,0220). Súčasný odhadovaný medián prežívania predtým neliečených pacientov bol 7,7 mesiacov, predtým liečených pacientov 4,7 mesiacov.

Lymfoidná blastická kríza: Do klinických skúšaní fázy I bol zaradený obmedzený počet pacientov
(n=10). Podiel hematologickej odpovede bol 70 % a jej trvanie 2–3 mesiace.

Tabuľka 3 Odpoveď u dospelých s CML v klinických skúšaniach

	Klinické skúšanie 0102 38-mesačné údaje Myeloidná blastická kríza (n=260)
	% pacientov (Cl 95 %)
Hematologická odpoveď1	31 % (25,2–36,8)
Kompletná hematologická odpoveď (CHR)	8 %
Žiadny dôkaz leukémie(NEL)	5 %
Návrat do chronickej fázy (RTC)	18 %
Veľká cytogenetická odpoveď2	15 % (11,2–20,4)
Kompletná	7 %
(Potvrdená3) [95 % CI]	(2 %) [0,6–4,4]
Čiastočná	8 %
1Kritériá hematologickej odpovede (všetky odpovede sa majú potvrdiť po ≥ 4 týždňoch): CHR: v štúdii 0102 [ANC ≥ 1,5 x 109/l, trombocyty ≥ 100 x 109/l, žiadne blasty v krvi, blasty v BM < 5% a žiadne extramedulárne postihnutie] NEL: rovnaké kritériá ako CHR, ale ANC ≥ 1 x 109/l a trombocyty ≥ 20 x 109/l RTC: blasty v BM a PB < 15 %, blasty+promyelocyty v BM a PB < 30 %, bazofily v PB < 20 %, žiadne extramedulárne postihnutie okrem sleziny a pečene BM = kostná dreň (bone marrow), PB = periférna krv (peripheral blood) 2Kritériá cytogenetickej odpovede: Veľká odpoveď zahŕňa kompletné aj čiastočné odpovede: kompletné (0 % Ph+ metafáz), čiastočné (1–35 %) 3Kompletná cytogenetická odpoveď potvrdená druhým cytogenetickým vyhodnotením kostnej drene vykonaným najmenej 1 mesiac po začiatočnom vyšetrení kostnej drene.

Pediatrickí pacienti: Celkovo bolo zaradených 26 pediatrických pacientov vo veku < 18 rokov buď s
CML v chronickej fáze (n=11), alebo s CML v blastickej kríze alebo s Ph+ akútnymi leukémiami
(n=15) do klinického skúšania fázy I so stupňujúcim sa dávkovaním. Bola to skupina intenzívne
predliečených pacientov, z ktorých predtým 46 % dostalo transplantáciu kostnej drene (BMT) a 73 %
kombinovanú chemoterapiu. Pacienti dostávali imatinib v dávke 260 mg/m²/deň (n=5), 340 mg/m²/deň (n=9), 440 mg/m²/deň (n=7) a 570 mg/m²/deň (n=5). Z deviatich pacientov v chronickej fáze CML, u ktorých sú dostupné cytogenetické údaje, dosiahli štyria (44 %) kompletnú a traja (33 %) čiastočnú cytogenetickú odpoveď, s podielom MCyR 77 %.

Celkovo 51 pediatrických pacientov s novodiagnostikovanou a neliečenou CML v chronickej fáze
bolo zaradených do otvoreného, multicentrického klinického skúšania fázy II s jedným ramenom
liečby. Pacientom sa podával imatinib v dávke 340 mg/m²/deň bez prerušení, ak neboli prítomné toxické príznaky obmedzujúce dávku. Liečba imatinibom vyvoláva rýchlu odpoveď u novodiagnostikovaných pediatrických pacientov s CML, s CHR 78 % po 8 týždňoch liečby. Vysoký stupeň CHR sprevádza vývoj kompletnej cytogenetickej odpovede (CCyR) dosahujúcej 65 %, ktorá je porovnateľná s výsledkami pozorovanými u dospelých. Navyše sa u 16 % pozorovala čiastočná cytogenetická odpoveď (PCyR) s MCyR 81 %. U väčšiny pacientov, ktorí dosiahli CCyR, sa vyvinula CCyR medzi 3. a 10. mesiacom, pričom medián času do odpovede na základe odhadu podľa Kaplana-Meiera bol 5,6 mesiacov.

Európska lieková agentúra udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií pre imatinib u
všetkých vekových podskupín detí a dospievajúcich s chronickou myelocytovou leukémiou s
pozitívnym chromozómom Philadelphia (translokácia bcr-abl) (informácie o pediatrickom použití,
pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika imatinibu
Farmakokinetika imatinib sa hodnotila v rozmedzí dávok od 25 do 1 000 mg. Farmakokinetické profily v plazme sa stanovili v 1. deň a buď na 7., alebo 28. deň, keď koncentrácie v plazme dosiahli
rovnovážny stav.

Absorpcia
Priemerná absolútna biologická dostupnosť imatinibu je 98 %. Po perorálnom podaní bola medzi
pacientmi vysoká variabilita hodnôt AUC imatinibu v plazme. Pri podaní s jedlom s vysokým
obsahom tukov sa miera absorpcie imatinibu trochu znížila (pokles Cmax o 11 % a predĺženie tmax o
1,5 hod) a o málo sa zmenšila hodnota AUC (7,4 %) v porovnaní s podaním nalačno. Účinok
gastrointestinálneho chirurgického zákroku na absorpciu liečiva pri neskoršom podávaní sa
nesledoval.

Distribúcia
Pri klinicky významných koncentráciách sa na bielkoviny plazmy pri pokusoch in vitro viazalo
približne 95 % imatinibu, najviac na albumín a kyslý alfa-glykoproteín, s nízkym podielom viazaným
na lipoproteíny.

Biotransformácia
Hlavným cirkulujúcim metabolitom u ľudí je N-demetylovaný piperazínový derivát, ktorý vykazuje in
vitro podobnú účinnosť ako nezmenené liečivo. Zistilo sa, že hodnota AUC tohto metabolitu v plazme
dosahuje len 16 % AUC imatinibu. Väzba na bielkoviny plazmy N-demetylovaného metabolitu je
podobná ako pri nezmenenom liečive.

Imatinib a jeho N-demetylovaný metabolit spolu predstavovali 65 % cirkulujúcej rádioaktivity
(AUC_(0-48h)). Zvyšná cirkulujúca rádioaktivita sa pripísala radu vedľajších metabolitov.

Výsledky in vitro ukázali, že CYP3A4 bol hlavný ľudský enzým P450, ktorý katalyzuje
biotransformáciu imatinibu. Zo skupiny liečiv, pri ktorých prichádza do úvahy súčasné podávanie
(paracetamol, aciklovir, alopurinol, amfotericín, cytarabín, erytromycín, flukonazol,
hydroxymočovina, norfloxacín, penicilín V), len pri erytromycíne (IC₅₀ 50 µmol/l) a flukonazole (IC₅₀ 118 µmol/l) sa preukázala inhibícia metabolizmu imatinibu, ktorá by mohla byť klinicky významná.

Ukázalo sa, že imatinib je in vitro kompetitívny inhibítor markerových substrátov CYP2C9, CYP2D6
a CYP3A4/5. Príslušné hodnoty K_i v ľudských pečeňových mikrozómoch boli 27, 7,5 a 7,9 µmol/l.
Maximálne plazmatické koncentrácie imatinibu u pacientov sú 2–4 µmol/l, z čoho vyplýva, že je
možná inhibícia metabolizmu súčasne podávaných liečiv, na ktorom sa podieľajú CYP2D6 a/alebo
CYP3A4/5. Imatinib neovplyvňoval biotransformáciu 5-fluorouracilu, ale inhiboval metabolizmus
paklitaxelu ako následok kompetitívnej inhibície CYP2C8 (K_i = 34,7 µmol/l). Táto hodnota K_i
je oveľa vyššia ako očakávané hladiny imatinibu v plazme pacientov, z čoho vyplýva, že sa neočakáva
interakcia pri súčasnom podávaní imatinibu s 5-fluorouracilom, ani s paklitaxelom.

Eliminácia
Pri stanovení zlúčenín po perorálnom podaní imatinibu označeného ¹⁴C sa približne 81 % dávky našlo
v priebehu 7 dní v stolici (68 % dávky) a v moči (13 % dávky). Ako nezmenený imatinib sa vylúčilo
25 % dávky (5 % močom, 20 % stolicou), zvyšok boli metabolity.

Farmakokinetika v plazme
Po perorálnom podaní zdravým dobrovoľníkom bol t_1/2 asi 18 hodín, z čoho možno usudzovať, že
podávanie 1-krát denne postačuje. Zvyšovanie priemernej hodnoty AUC so zvyšujúcou sa dávkou
bolo po perorálnom podaní imatinibu lineárne a úmerné dávke v rozmedzí 25–1 000 mg. Kinetika
imatinibu sa pri opakovanom podávaní nemenila a pri rovnovážnom stave a podávaní 1-krát denne
bola akumulácia 1,5- až 2,5-násobná.

Farmakokinetika u pacientov s GIST
U pacientov s GIST bola expozícia v rovnovážnom stave 1,5-násobne vyššia, ako sa pozorovala u
pacientov s CML pri rovnakom dávkovaní (400 mg denne). Pri predbežnej analýze farmakokinetiky v
skupine pacientov s GIST sa zistilo, že tri premenné (albumín, WBC a bilirubín) majú štatisticky
významnú súvislosť s farmakokinetikou imatinibu. Znížené hodnoty albumínu spôsobili zníženie
klírensu (CL/f) a vyššie hodnoty WBC mali za následok zníženie CL/f. Tieto súvislosti však nie sú
natoľko významné, aby si vyžiadali úpravu dávkovania. V tejto skupine pacientov môže prítomnosť
metastáz v pečeni viesť k insuficiencii pečene a zníženiu metabolizmu.

Farmakokinetika u špeciálnych skupín pacientov
Pri analýze farmakokinetiky u špeciálnych skupín pacientov s CML sa zistil len malý vplyv veku na
distribučný objem (zvýšenie o 12 % u pacientov vo veku > 65 rokov). Táto zmena sa nepovažuje za
klinicky významnú. Vplyv telesnej hmotnosti na klírens imatinibu je taký, že u pacienta s hmotnosťou
50 kg sa očakáva priemerný klírens 8,5 l/hod, zatiaľ čo u pacienta s hmotnosťou 100 kg sa klírens
zvýši na 11,8 l/hod. Tieto zmeny sa nepovažujú za dostačujúce, aby bolo potrebné upraviť dávkovanie
na základe kg telesnej hmotnosti. Pohlavie nemá vplyv na kinetiku imatinibu.

Farmakokinetika u detí
Tak ako aj u dospelých pacientov, imatinib sa rýchlo resorboval po perorálnom podaní u pediatrických
pacientov v klinických skúšaniach fázy I aj fázy II. Dávkami 260 a 340 mg/m²/deň sa u detí dosiahla
rovnaká expozícia ako dávkami 400 mg a 600 mg u dospelých pacientov. Porovnaním AUC(_0-24) na 8. a 1. deň pri hladine dávok 340 mg/m²/deň sa zistilo, že dochádza k 1,7-násobnej akumulácii liečiva po
opakovanom podávaní raz denne.

Zhoršenie funkcie orgánov
Imatinib a jeho metabolity sa nevylučujú vo významnom rozsahu obličkami. U pacientov s ľahkým a
stredne ťažkým zhoršením funkcie obličiek sa plazmatická expozícia zdá byť vyššia ako u pacientov
s normálnou funkciou obličiek. Zvýšenie je približne 1,5- až 2-násobné, čo zodpovedá 1,5-násobnému
zvýšeniu plazmatického AGP, na ktorý sa imatinib pevne viaže. Klírens imatinibu ako voľného
liečiva je pravdepodobne podobný u pacientov so zhoršenou funkciou obličiek a normálnou funkciou
obličiek, pretože vylučovanie obličkami predstavuje pri imatinibe len menej významnú dráhu
eliminácie (pozri časti 4.2 a 4.4).

Hoci výsledky farmakokinetickej analýzy ukázali, že medzi jedincami je značná variabilita, priemerná
expozícia imatinibu sa nezvýšila u pacientov s rôznym stupňom poruchy funkcie pečene v porovnaní
s pacientmi s normálnou funkciou pečene (pozri časti 4.2, 4.4 a 4.8).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Profil predklinickej bezpečnosti imatinibu sa stanovil na potkanoch, psoch, opiciach a králikoch.

Štúdie toxicity po opakovanom podávaní u potkanov, psov a opíc ukázali malé až stredne veľké
hematologické zmeny, ktoré sprevádzali zmeny kostnej drene u potkanov a psov.

Pečeň bola cieľovým orgánom u potkanov a psov. Mierne až stredne veľké zvýšenie aminotransferáz a
malý pokles hladín cholesterolu, triacylglycerolov, celkových bielkovín a albumínu sa pozorovali u
oboch druhov zvierat. V pečeni potkanov sa nezistili žiadne histopatologické zmeny. Prejavy závažnej
toxicity sa pozorovali v pečeni psov, ktoré dostávali imatinib počas 2 týždňov, a u ktorých došlo k
zvýšeniu pečeňových enzýmov, hepatocelulárnej nekróze, nekróze žlčových ciest a hyperplázii
žlčových ciest.

Toxicita pre obličky sa pozorovala u opíc, ktoré dostávali imatinib počas 2 týždňov a u ktorých
vznikla ložisková mineralizácia, rozšírenie obličkových tubulov a tubulárna nefróza. Zvýšenie dusíka
močoviny v krvi (BUN) a kreatinínu sa pozorovalo u niekoľkých zvierat. Hyperplázia prechodného
epitelu v obličkovej papile a v močovom mechúre bez zmien biochemických ukazovateľov v sére a
moči sa pozorovala u potkanov, ktoré dostávali dávky ≥ 6 mg/kg v štúdii trvajúcej 13 týždňov. Pri
chronickom podávaní imatinibu sa pozoroval zvýšený výskyt oportúnnych infekcií.

V štúdii na opiciach trvajúcej 39 týždňov sa nezistila NOAEL (hladina bez pozorovaných nežiaducich
účinkov) ani pri najnižšej dávke 15 mg/kg, čo je približne jedna tretina maximálnej dávky 800 mg
u ľudí, prepočítanej na povrch tela. Liečba mala za následok zhoršenie normálne potlačených infekcií
malárie u týchto zvierat.

Imatinib sa nepovažoval za genotoxický pri skúšaní in vitro na bakteriálnych bunkách (Amesov test),
in vitro na cicavčích bunkách (myšací lymfóm) a in vivo na potkaních mikronukleoch. Pozitívne
genotoxické účinky imatinibu sa pozorovali pri jednom skúšaní in vitro na cicavčích bunkách
(ovárium čínskeho škrečka), pri ktorom sa zistila klastogenita (chromozómová aberácia) po
metabolickej aktivácii. Dva medziprodukty z výrobného procesu, ktoré sú prítomné aj v lieku, majú
mutagénne účinky v Amesovom teste. Jeden z týchto medziproduktov bol pozitívny aj v teste na
myšacom lymfóme.

V štúdii fertility sa po podávaní potkaním samcom počas 70 dní pred párením znížila hmotnosť
semenníkov a nadsemenníkov a podiel pohyblivých spermií pri dávke 60 mg/kg, čo sa približne rovná
maximálnej klinickej dávke 800 mg/deň, prepočítanej na povrch tela. Toto sa nepozorovalo pri
dávkach ≤ 20 mg/kg. Malý až stredne veľký pokles spermatogenézy sa tiež pozoroval u psov pri
perorálnych dávkach ≥ 30 mg/kg. Keď sa potkaním samiciam podával imatinib počas 14 dní pred
párením a potom až do 6. dňa gravidity, neovplyvnilo to párenie, ani počet gravidných samíc. Pri
dávke 60 mg/kg u potkaních samíc došlo k významnej poimplantačnej strate plodov a k zníženiu počtu
živých plodov. Toto sa nepozorovalo pri dávkach ≤ 20 mg/kg.

V štúdii pre- a postnatálneho vývoja potkanov sa pri perorálnom podávaní v skupine dávky
45 mg/kg/deň pozoroval červený vaginálny výtok buď na 14., alebo na 15. deň gravidity. Pri tejto
dávke sa zvýšil počet mŕtvonarodených mláďat, ako aj úmrtí mláďat v dňoch 0 až 4 po pôrode. U
potomkov F1 bola pri tejto hladine dávok nižšia priemerná telesná hmotnosť od narodenia až po
utratenie zvierat a počet mláďat, ktoré splnili kritérium oddelenia predkožky, sa mierne znížil.
Plodnosť u F1 nebola ovplyvnená, ale pri dávke 45 mg/kg/deň sa pozoroval zvýšený počet resorpcií a
znížený počet životaschopných plodov. Hladina bez pozorovaných účinkov (NOEL) u matiek aj
generácie F1 bola 15 mg/kg/deň (štvrtina maximálnej dávky u ľudí, ktorá je 800 mg).

Imatinib bol teratogénny u potkanov, keď sa podával počas organogenézy v dávkach ≥ 100 mg/kg, čo
sa približne rovná maximálnej klinickej dávke 800 mg/deň, prepočítanej na povrch tela. Teratogénne
účinky zahŕňali exencefáliu alebo encefalokélu a neprítomnosť alebo zmenšenie frontálnych a
neprítomnosť parietálnych kostí. Tieto účinky sa nezistili pri dávkach ≤ 30 mg/kg.

V štúdii karcinogenity na potkanoch, trvajúcej 2 roky, malo podávanie imatinibu v dávkach 15, 30 a
60 mg/kg/deň za následok štatisticky významné skrátenie života u samcov pri 60 mg/kg/deň a u samíc
pri ≥ 30 mg/kg/deň. Histopatologické vyšetrenie potomstva ukázalo kardiomyopatiu (obe pohlavia),
chronickú progresívnu nefropatiu (samice) a papilóm predkožkovej žľazy ako hlavné príčiny smrti
alebo dôvody na utratenie. Cieľovými orgánmi pre neoplastické zmeny boli obličky, močový mechúr,
uretra, predkožková a klitorisová žľaza, tenké črevo, prištítne telieska, nadobličky a bezžľazová časť
žalúdka.

Papilómy/karcinómy predkožkovej/klitorisovej žľazy sa pozorovali pri dávkach 30 mg/kg/deň
a vyšších, čo predstavuje približne 0,5- alebo 0,3-násobok dennej expozície u ľudí (založenej na AUC)
pri 400 mg/deň alebo 800 mg/deň, a 0,4-násobok dennej expozície u detí (založenej na AUC) pri
340 mg/m²/deň. Hladina bez pozorovaných účinkov (NOEL) bola 15 mg/kg/deň. Adenóm/karcinóm
obličiek, papilóm močového mechúra a uretry, adenokarcinómy tenkého čreva, adenómy prištítnych
teliesok, benígne a malígne nádory drene nadobličiek a papilómy/karcinómy bezžľazovej časti žalúdka
sa zaznamenali pri 60 mg/kg/deň, čo predstavuje približne 1,7- alebo 1-násobok dennej expozície
u ľudí (založenej na AUC) pri 400 mg/deň alebo 800 mg/deň a 1,2-násobok dennej expozície u detí
(založenej na AUC) pri 340 mg/m²/deň. Hladina bez pozorovaných účinkov (NOEL) bola 30 mg/kg/deň.

Mechanizmus a významnosť týchto nálezov v štúdii karcinogenity na potkanoch nie sú ešte u ľudí
objasnené.

Non-neoplastické lézie, ktoré sa nezistili v predchádzajúcich predklinických štúdiách, boli
v kardiovaskulárnom systéme, pankrease, endokrinných orgánoch a zuboch. Najdôležitejšie zmeny
zahŕňali hypertrofiu a dilatáciu srdca, ktoré viedli u niektorých zvierat k príznakom insuficiencie
srdca.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:
Mikrokryštalická celulóza (E460)
Nízko substituovaná hydroxypropylcelulóza (E463)
Povidón (E1201)
Krospovidón (typ A) (E1201)
Koloidný oxid kremičitý bezvodý
Magnéziumstearát (E572)

Obal tablety:
Hypromelóza (E464)
Makrogol 400
Mastenec (E553b)
Červený oxid železitý (E172)
Žltý oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PVC/PE/PVDC/hliníkové blistre.

Balenie obsahuje 20,30, 50, 60, 90, 100, 120 alebo 180 filmom obalených tabliet.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Glenmark Pharmaceuticals s.r.o., Hvězdova 1716/2b, 140 78 Praha 4, Česká republika


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

44/0027/13-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE / PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU