ným pacientom
Rozhodnutie o začatí podávania Icatibantu Glenmark ošetrovateľom alebo samotným pacientom má uskutočniť len lekár, ktorý má skúsenosti s diagnostikou a liečbou dedičného angioedému (pozri časť 4.4).
Dospelí
Sám pacient alebo ošetrovateľ môže podávať Icatibant Glenmark iba po zaškolení v technike podávania
podkožnej injekcie odborníkom v oblasti zdravotnej starostlivosti.
Deti a dospievajúci vo veku 2 – 17 rokov
Icatibant Glenmark môže ošetrovateľ podávať len v prípade, že bol zdravotníckym pracovníkom zaškolený
v technike podávania subkutánnej injekcie.
4.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Záchvaty v oblasti hrtana
Pacienti trpiaci záchvatmi v oblasti hrtana musia byť po podaní injekcie sledovaní vo vhodnom
zdravotníckom zariadení, až kým lekár nerozhodne, že prepustenie pacienta je bezpečné.
Ischemická chorobasrdca
Pri ischemickom ochorení by sa kvôli antagonizmu receptora bradykinínu typu 2 mohli teoreticky vyskytnúť
zhoršenie srdcovej funkcie a pokles koronárneho tlaku krvi. Preto pri podávaní ikatibantu treba venovať pozornosť pacientom s akútnou ischemickou chorobou srdca alebo nestabilnou angínou pectoris (pozri časť
5.3).
Cievna mozgovápríhoda
Hoci existujú dôkazy o podpore priaznivého účinku blokády receptora B2 hneď po cievnej mozgovej
príhode, je tu teoretická možnosť, že ikatibant môže oslabiť pozitívnu neskorú fázu neuroprotekčných účinkov bradykinínu. V súlade s tým je potrebná opatrnosť pri podávaní ikatibantu pacientom niekoľko týždňov po cievnej mozgovej príhode.
Podávanie ošetrovateľom/samotnýmpacientom
U pacientov, ktorí nikdy v minulosti nedostávali ikatibant, má byť prvá liečba podávaná v ústavnej
zdravotníckej starostlivosti alebo pod vedením lekára.
V prípade nedostatočnej úľavy alebo opakovaného výskytu príznakov po podaní samotným pacientom alebo ošetrovateľom sa odporúča, aby pacient alebo ošetrovateľ vyhľadal lekársku pomoc. U dospelých sa majú ďalšie dávky, ktoré budú možno potrebné na rovnaký záchvat, podávať v zdravotníckom zariadení (pozri časť 4.2). K dispozícii nie sú žiadne údaje o podávaní ďalších dávok na rovnaký záchvat u dospievajúcich alebo detí.
Pacienti trpiaci záchvatom angioedému v oblasti hrtana musia vždy vyhľadať lekársku pomoc a zostať na pozorovaní v ústavnej zdravotníckej starostlivosti, a to aj po podaní injekcie doma.
Pediatrická populácia
Existujú len obmedzené skúsenosti s liečbou viac ako jedného záchvatu HAE ikatibantom v pediatrickej
populácii.
Obsah sodíka
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v dávke, t. j. v podstate zanedbateľné množstvo
sodíka.
4.5 Liekové a iné interakcie
Farmakokinetické liekové interakcie zahŕňajúce CYP450 sa neočakávajú (pozri časť 5.2).
Spoločné podávanie ikatibantu s ACE inhibítormi (inhibítormi enzýmu angitenzín konvertázy) nebolo skúmané. ACE inhibítory sú kontraindikované u pacientov s HAE kvôli možnému zvýšeniu hladín bradykinínu.
Pediatrická populácia
Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.
4.6 Fertilita, gravidita a laktácia
Gravidita
Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o gravidných ženách vystavených účinku ikatibantu. Štúdie na
zvieratách preukázali účinky na uhniezdenie oplodneného vajíčka v maternici a pôrod (pozri časť 5.3), ale potenciálne riziko u ľudí nie je známe.
Ikatibant sa má používať počas gravidity len vtedy, ak jeho potenciálny prínos vyvažuje jeho potenciálne riziko pre plod (napríklad na liečbu potenciálne život ohrozujúcich záchvatov hrtana).
Dojčenie
Ikatibant sa vylučuje do mlieka dojčiacich samíc potkanov v koncentráciách podobných ako sú koncentrácie
liečiva v krvi matiek. Vo vývoji mladých potkanov po narodení sa nezistili žiadne účinky.
Nie je známe, či sa ikatibant vylučuje do materského mlieka, preto sa odporúča, aby ženy počas dojčenia, ktoré chcú Icatibant Glenmark použiť, nedojčili dieťa 12 hodín po liečbe.
Fertilita
U potkanov i psov spôsobilo opakované podanie ikatibantu účinky na reprodukčné orgány. Ikatibant nemal
žiadny vplyv na plodnosť samcov myší a potkanov (pozri časť 5.3). V štúdii s 39 zdravými dospelými mužmi a ženami liečenými 3 dávkami po 30 mg každých 6 hodín vždy po 3 dňoch, t. j. s celkovým počtom
9 dávok, neboli u žien ani u mužov pozorované žiadne klinicky významné zmeny koncentrácie pohlavných
hormónov oproti východiskovým hodnotám, ako v prípade bazálnej koncentrácie, tak i koncentrácie po stimulácii GnRH. Žiadne významné účinky ikatibantu na koncentráciu progesterónu v luteálnej fáze, na
luteálnu funkciu ani na dĺžku menštruačného cyklu u žien neboli zistené. Takisto neboli zistené žiadne
významné účinky ikatibantu na počet, pohyblivosť a morfológiu spermií u mužov. Nie je pravdepodobné, že režim dávkovania používaný v tejto štúdii by mohol byť udržiavaný v klinickej praxi.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Ikatibant má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Po použití ikatibantu boli hlásené únava, letargia, vyčerpanosť, ospalosť a závraty. Tieto symptómy sa môžu vyskytnúť ako dôsledok záchvatu HAE. Pacientov treba informovať, aby neviedli vozidlá ani neobsluhovali stroje, ak sa cítia unavení alebo pociťujú závraty.
4.8 Nežiaduce účinky
Zhrnutie bezpečnostného profilu
V klinických štúdiách za účelom registrácie bolo ikatibantom v sile 30 mg, podaným subkutánne
zdravotníckym pracovníkom, celkovo liečených 999 záchvatov HAE. Ikatibant v sile 30 mg bol podaný subkutánne zdravotníckym pracovníkom 129 zdravým osobám a 236 pacientom s HAE.
Takmer u všetkých pacientov, ktorí boli liečení podkožne podávaným ikatibantom, v klinických skúškach vznikli reakcie v mieste vpichu (charakterizované podráždením kože, opuchmi, bolesťou, svrbením, sčervenaním, pálením). Tieto reakcie boli celkovo slabé až mierne, prechodné a vyriešili sa bez ďalšieho zasahovania.
T
abuľkové zhrnutienežiaducichreakciíFrekvencia nežiaducich účinkov uvedených v Tabuľke 2 je definovaná pomocou nasledujúcej konvencie:
Veľmi časté (≥ l/10), časté (≥ 1/100 až < l/10), menej časté (≥ l/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000
až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000).
Všetky nežiaduce reakcie z obdobia po uvedení na trh sú znázornené
kurzívou.
Tabuľka 2: Nežiaduce reakcie hlásené pri použití ikatibantuTrieda orgánových systémov
| Frekvencia výskytu
| Preferovaný termín
|
Poruchy nervového systému
| Časté
| Závraty
|
Bolesť hlavy
|
Poruchy gastrointestinálneho traktu
| Časté
| Nevoľnosť
|
Poruchy kože a podkožného tkaniva
| Časté
| Vyrážka
|
Erytém
|
Pruritus
|
Neznáme
| Urtikária
|
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
| Veľmi časté
| Reakcie v mieste podania injekcie*
|
Časté
| Horúčka
|
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
| Časté
| Zvýšená hladina transamináz
|
* Modrina v mieste podania injekcie, hematóm v mieste podania injekcie, pálenie v mieste podania injekcie, erytém v mieste podania injekcie, hypoestézia v mieste podania injekcie, podráždenosť v mieste podania injekcie, necitlivosť v mieste podania injekcie, edém v mieste podania injekcie, bolesť v mieste podania injekcie, pocit tlaku v mieste podania injekcie, pruritus v mieste podania injekcie, opuch v mieste podania injekcie, urtikária v mieste podania injekcie a pocit tepla v mieste podania injekcie.
|
PediatrickápopuláciaPočas klinických skúšaní bolo liečbe ikatibantom vystavených celkovo 32 pediatrických pacientov (8 detí
vo veku od 2 do 11 rokov a 24 dospievajúcich vo veku od 12 do 17 rokov) s HAE. Tridsaťjeden pacientov dostalo jednu dávku ikatibantu a 1 pacient (dospievajúci) dostal ikatibant na dva záchvaty HAE (celkovo dve dávky). Ikatibant sa podával formou subkutánnej injekcie v dávke 0,4 mg/kg na základe telesnej hmotnosti, pričom maximálna dávka bola 30 mg.
U väčšiny pediatrických pacientov, ktorí boli liečení subkutánnym ikatibantom, sa vyskytli reakcie na mieste vpichu injekcie, ako je erytém, opuch, pocit pálenia, bolesť kože a svrbenie/pruritus; tieto reakcie boli mierne až stredne závažné a konzistentné s reakciami, ktoré boli hlásené u dospelých.
U dvoch pediatrických pacientov sa vyskytli reakcie na mieste vpichu injekcie, ktoré sa hodnotili ako závažné a ktoré úplne odzneli do 6 hodín. Tieto reakcie boli erytém, opuch, pocit pálenia a horúčavy.
Počas klinických štúdií sa nepozorovali žiadne klinicky významné zmeny reprodukčných hormónov.
PopisvybranýchnežiaducichúčinkovImunogenitaV zriedkavých prípadoch pri opakovanej liečbe dospelých v kontrolovaných skúšaniach vo fáze III bola
pozorovaná prechodná pozitivita na protilátky proti ikatibantu. U všetkých pacientov bola zachovaná účinnosť lieku. Jeden pacient liečený ikatibantom mal kladnú odpoveď na protilátky proti ikatibantu pred
liečbou i po liečbe ikatibantom. Tento pacient bol pozorovaný po dobu 5 mesiacov a ďalšie vzorky boli
negatívne na protilátky proti ikatibantu. Neboli hlásené žiadne reakcie precitlivenosti alebo anafylaktické reakcie po liečbe ikatibantom.
Hláseniepodozrenínanežiaducereakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
4.9 PredávkovanieŽiadne klinické informácie o predávkovaní nie sú dostupné.
Dávka 3,2 mg/kg podávaná intravenózne (asi 8 - násobok terapeutickej dávky) spôsobila prechodný erytém,
svrbenie, sčervenanie alebo hypotenziu u zdravých ľudí. Nebol potrebný žiadny terapeutický zásah.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI5.1 Farmakodynamické vlastnostiFarmakoterapeutická skupina: Iné hematologické liečivá, liečivá na dedičný angioedém; ATC kód: B06AC02.
Mechanizmus účinkuHAE (autozomálna dominantná choroba) je spôsobená neprítomným alebo nefunkčným inhibítorom C1
esterázy. Záchvaty HAE sú sprevádzané zvýšeným uvoľňovaním bradykinínu, ktorý je dôležitým mediátorom vzniku klinických symptómov.
HAE sa prejavuje ako intermitentné záchvaty podkožného a/alebo podslizničného edému postihujúceho horný dýchací trakt, kožu a gastrointestinálny trakt. Záchvat trvá obvykle 2 až 5 dní.
Ikatibant je selektívnym konkurenčným antagonistom (B2) receptora bradykinínového typu 2. Je to syntetický dekapeptid so štruktúrou podobnou bradykinínu, ale s 5 neproteínogénnymi aminokyselinami. Zvýšené koncentrácie bradykinínu sú pri HAE dôležitým mediátorom vzniku klinických symptómov.
Farmakodynamické účinkyU zdravých mladých jedincov ikatibant podávaný v dávkach 0,8 mg/kg počas 4 hodín, 1,5 mg/kg/deň alebo
0,15 mg/kg/deň počas 3 dní bránil vzniku hypotenzie vyvolanej bradykinínom, vazodilatácii a reflexnej tachykardii. Ukázalo sa, že ikatibant je konkurenčným antagonistom, ak provokujúca dávka bradykinínu bola zvýšená 4-násobne.
Klinická účinnosťabezpečnosťÚdaje o účinnosti boli získané z počiatočnej otvorenej štúdie vo fáze II a z troch kontrolovaných štúdií vo
fáze III.
Klinické štúdie vo fáze III (FAST-1 a FAST-2) boli randomizované, dvojito zaslepené, kontrolované štúdie a
boli rovnaké, až na komparátor (jedna voči perorálne podávanej kyseline tranexamovej ako komparátoru
a jedna kontrolovaná voči placebu). Celkový počet 130 pacientov bol randomizovaný, aby dostával buď
30 mg dávku ikatibantu (63 pacientov) alebo komparátora ( buď kyselinu tranexamovú, 38 pacientov, alebo placebo – 29 pacientov). Následné epizódy HAE boli liečené v otvorenom predĺžení štúdie. Pacienti so symptómami laryngeálneho angioedému dostávali otvorenú liečbu ikatibantom. Primárnym cieľovým ukazovateľombol čas po nástup úľavy od symptómov pomocou vizuálnej analógovej stupnice (VAS). Tabuľka 3 uvádza výsledky účinnosti pre tieto štúdie.
FAST-3 bola randomizovaná, placebom kontrolovaná štúdia s paralelnými skupinami, na 98 dospelých pacientoch, ktorých medián veku bol 36 rokov. Pacienti boli randomizovaní aby dostávali buď ikatibant
30 mg alebo placebo subkutánnou injekciou. Podskupina pacientov v tejto štúdii pocítila záchvaty akútneho
HAE počas terapie androgénmi, antifibrinolytikami alebo inhibítormi chloridových kanálov. Primárnym
cieľom účinnosti bol čas po nástup úľavy od symptómov, ohodnotený pomocou trojprvkovej zloženej vizuálnej analógovej stupnice (VAS-3), ktorá sa skladala z ohodnotenia opuchu kože, bolestivosti kože a bolesti brucha. Tabuľka 4 uvádza výsledky účinnosti pre FAST-3.
V týchto štúdiách mali pacienti dostávajúci ikatibant rýchlejší medián času po nábeh úľavy od symptómov
(2,0, 2,5 respektíve 2,0 hodiny), v porovnaní s kyselinou tranexamovou (12,0 hodín) a placebom (4,6
a 19,8 hodín). Liečebný účinok ikatibantu bol potvrdený sekundárnymi cieľmi účinnosti.
V integrovanej analýze týchto kontrolovaných štúdií vo fáze III, čas po nástup úľavy od symptómov a čas po nástup úľavy od primárneho symptómu boli podobné nezávisle od vekovej skupiny, pohlavia, rasy,
hmotnosti alebo toho, či pacient používal androgény alebo antifibrinolytiká.
Odpoveď bola tiež zhodná u opakovaných záchvatov v kontrolovaných skúšaniach fázy III. Celkovo
237 pacientov dostalo 1 386 dávok 30 mg ikatibantu proti 1 278 záchvatom akútneho HAE. V prvých
15 záchvatoch liečených ikatibantom (1 114 dávok proti 1 030 záchvatom) boli mediány času po nástup úľavy od symptómov podobné medzi jednotlivými záchvatmi (2,0 až 2,5 hodín). 92,4 % týchto záchvatov HAE bolo liečených jedinou dávkou ikatibantu.
Tabuľka 3. Výsledky účinnosti pre FAST-1 a FAST-2Kontrolovaná klinická štúdia ikatibantu v porovnaní s kys. tranexamovou/placebom: Výsledky účinnosti
|
FAST-2
| FAST-1
|
| ikatibant
| Kyselina tranexamová
|
| ikatibant
| placebo
|
Počet pacientov v ITT populácii
| 36
| 38
| Počet pacientov v ITT populácii
| 27
| 29
|
Východisk. bod VAS (mm)
| 63,7
| 61,5
| Východisk. bod VAS (mm)
| 69,3
| 67,7
|
Zmena z východisk. bodu za 4 hodiny
| -41,6
| -14,6
| Zmena z východisk. bodu za 4 hodiny
| -44,8
| -23,5
|
Rozdiel medzi liečbami (95 % IS, p-hodnota)
| -27,8 (-39,4, -16,2) p < 0,001
| Rozdiel medzi liečbami (95 % CI, p-hodnota)
| -23,3 (-37,1, -9,4) p = 0,002
|
Zmena z východisk. bodu za 12 hodín
| -54,0
| -30,3
| Zmena z východisk. bodu za 12 hodín
| -54,2
| -42,4
|
Rozdiel medzi liečbami (95 % IS, p-hodnota)
|
-24,1 (-33,6, -14,6) p < 0,0
| Rozdiel medzi liečbami (95 % IS, p-hodnota)
|
-15,2 (-28,6, -1,7) p = 0,028
|
Medián času nábeh úľavy od symptómov (hodiny)
|
| Medián času po nábeh úľavy od symptómov (hodiny)
|
|
|
Všetky epizódy (N = 74)
| 2,0
| 12,0
| Všetky epizódy (N = 56)
| 2,5
| 4,6
|
Miera odpovede (%, IS) v 4 hod. po začiatku
|
|
| Miera odpovede (%, IS) v 4 hod. po začiatku
|
|
|
liečby
|
|
|
liečby
|
|
|
Všetky epizódy (N = 74)
|
80,0 (63,1, 91,6)
|
30,6 (16,3, 48,1)
|
Všetky epizódy (N = 56)
|
66,7 (46,0, 83,5)
|
46,4 (27,5, 66,1)
|
Medián času po nábeh úľavy od symptómov : všetkých symptómov (h): bolesti brucha opuch kože bolesť kože
|
1,6 2,6 1,5
|
3,5 18,1 12,0
|
Medián času po nábeh úľavy od symptómov : všetkých symptómov (h): bolesti brucha opuch kože bolesť kože
|
2,0 3,1 1,6
|
3,3 10,2 9,0
|
Medián času po nábeh úľavy od temer všetkých symptómov (hodiny)
|
|
|
Medián času po nábeh úľavy od temer všetkých symptómov (hodiny)
|
|
|
Všetky epizódy (N = 74)
|
10,0
|
51,0
|
Všetky epizódy (N = 56)
|
8,5
|
19,4
|
Medián času po regresiu symptómov, podľa pacienta (hodiny)
|
|
|
Medián času po regresiu symptómov, podľa pacienta (hodiny)
|
|
|
Všetky epizódy (N = 74)
|
0,8
|
7,9
|
Všetky epizódy (N = 56)
|
0,8
|
16,9
|
Medián času po celkové zlepšenie pacienta, podľa lekára (hodiny)
|
|
|
Medián času po celkové zlepšenie pacienta, podľa lekára (hodiny)
|
|
|
Všetky epizódy (N = 74)
|
1,5
|
6,9
|
Všetky epizódy (N = 56)
|
1,0
|
5,7
|
T
abuľka 4. Výsledky účinnosti pre FAST-3
V
ýsledky účinnosti: FAST-3; kontrolovaná fáza -- ITT populácia
|
C
i
eľový ukazovateľ
|
Štatistický
ukazovateľ
|
Ikatibant
|
Placebo
|
p-hodnota
|
|
|
(n = 43)
|
(n=45)
|
|
Primárny cieľový ukazovateľ
|
|
|
|
|
|
|
Čas po nástup úľavy od symptómov – Zložená VAS (hod.)
|
Medián
|
2,0
|
19,8
|
< 0,001
|
Iné ukazovate
|
|
|
'
|
|
|
|
Čas po nástup úľavy od primárneho symptómu (hod.)
|
Medián
|
1,5
|
18,5
|
< 0,001
|
Zmena v skóre zloženej VAS v 2. hodine od začiatku liečby
|
Priemer
|
-19,74
|
-7,49
|
< 0,001
|
Zmena v zloženom skóre symptómov v 2. hodine, podľa pacienta
|
Priemer
|
-0,53
|
-0,22
|
< 0,001
|
Zmena v zloženom skóre symptómov v 2. hodine, podľa lekára
|
Priemer
|
-0,44
|
-0,19
|
< 0,001
|
Čas po takmer úplnú úľavu od symptómov (hod.)
|
Medián
|
8,0
|
36,0
|
0,012
|
Čas po počiatočné zlepšenie symptómov (hod.), podľa
|
Medián
|
0,8
|
3,5
|
< 0,001
|
pacienta
|
|
|
Čas po počiatočné vizuálne zlepšenie symptómov (hod.),
|
Medián
|
0,8
|
3,4
|
< 0,001
|
podľa lekára
|
Celkovo bolo v týchto kontrolovaných klinických skúšaniach fázy III liečených 66 pacientov so záchvatmi
HAE postihujúcimi hrtan. Výsledky boli podobné výsledkom pacientov so záchvatmi HAE nepostihujúcimi hrtan súdiac podľa času po nástup úľavy od symptómov.
Pediatrická populáciaUskutočnila sa otvorená nerandomizovaná štúdia s jedným ramenom (HGT-FIR-086), na ktorej sa zúčastnilo
celkovo 32 pacientov. Všetci pacienti dostali aspoň jednu dávku ikatibantu (0,4 mg/kg telesnej hmotnosti,
pričom maximálna dávka bola 30 mg) a väčšina pacientov bola sledovaná aspoň 6 mesiacov. Jedenásť pacientov bolo pred pubertou a 21 pacientov bolo buď v puberte alebo po puberte.
Populácia účinnosti pozostávala z 22 pacientov, ktorí boli liečení ikatibantom (11 pred pubertou a 11
v puberte/po puberte) na záchvat HAE.
Primárnym cieľovým ukazovateľom bol čas do nástupu úľavy od symptómov (TOSR, time to oneset of symptom relief) na základe zmeny zloženého skóre symptómov podľa lekára. Čas do úľavy od symptómov bol definovaný ako dĺžka času (v hodinách) potrebná na zlepšenie symptómov o 20 %.
Celkovo bol medián času do nástupu úľavy od symptómov 1,0 hodina (95 % interval spoľahlivosti,
1,0 - 1,1 hodiny). Po 1 hodine od liečby sa nástup úľavy od symptómov pozoroval približne u 50 %
pacientov a po 2 hodinách u 90 % pacientov.
Celkový priemerný čas do výskytu minimálnych symptómov (najskorší čas po liečbe, keď boli všetky symptómy buď mierne alebo neprítomné) bol 1,1 hodiny (95 % interval spoľahlivosti, 1,0 - 2,0 hodiny).
5.2 Farmakokinetické vlastnostiFarmakokinetika ikatibantu bola charakterizovaná štúdiami pomocou intravenózneho aj subkutánneho podania zdravým dobrovoľníkom a pacientom. Farmakokinetický profil ikatibantu u pacientov s HAE je podobný profilu u zdravých dobrovoľníkov.
Absorpcia
Po subkutánnom podaní je absolútna biologická dostupnosť ikatibantu 97 %. Čas po maximálnu koncentráciu je asi 30 minút.
Distribúcia
Distribučný objem ikatibantu (Vss) je asi 20 – 25 l. Viazanie na bielkoviny plazmy predstavuje 44 %.
Biotransformácia
Ikatibant je vo veľkej miere metabolizovaný proteolytickými enzýmami na neaktívne metabolity, ktoré sú
vylučované v prvom rade v moči.
Štúdie in vitro potvrdili, že ikatibant sa neštiepi oxidačnými metabolickými cestami a nie je inhibítorom izoenzýmov dôležitého cytochrómu P450 (CYP) (CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 a 3A4) a ani induktorom CYP 1A2 a 3A4.
Eliminácia
Ikatibant sa eliminuje hlavne metabolizmom s menej ako 10 % dávky eliminovanej v moči ako nezmenený
liek. Klírens je asi 15 – 20 l/h a nezávisí od dávky. Výsledný plazmatický polčas je asi 1 – 2 hodiny.
Osobitné populácie
Staršie osoby
Údaje naznačujú úbytok v klírense spojený s vekom, ktorého výsledkom je 50 – 60 % vyššia expozícia
u starších osôb (75 – 80 rokov) v porovnaní s pacientmi vo veku 40 rokov.
Pohlavie
Z údajov vyplýva, že v klírense nie je po korekcii vzhľadom na telesnú hmotnosť žiadny rozdiel medzi ženami a mužmi.
Porucha funkcie pečene a obličiek
Obmedzené údaje naznačujú, že expozícia ikatibantu nie je ovplyvnená poruchou funkcie pečene ani
obličiek.
Rasa
Informácie o vplyve rasy sú obmedzené. Z dostupných údajov o expozícii nevyplýva žiadny rozdiel
v klírense medzi jedincami inej ako bielej rasy (n = 40) a jedincami bielej rasy (n = 132).
Pediatrická populácia
Farmakokinetika ikatibantu u pediatrických pacientov s HAE bola charakterizovaná v štúdii HGT- FIR -086 (pozri časť 5.1). Po jednom subkutánnom podaní (0,4 mg/kg až po maximum 30 mg) je čas do maximálnej koncentrácie približne 30 minút a terminálny polčas je asi 2 hodiny. Nepozorovali sa rozdiely v expozícii ikatibantu medzi pacientmi s HAE so záchvatom alebo bez neho. Modelovanie populačnej farmakokinetiky
s použitím údajov od dospelých a detí preukázalo, že klírens ikatibantu súvisí s telesnou hmotnosťou, kde pri nižších telesných hmotnostiach boli v pediatrickej populácii s HAE zistené nižšie hodnoty klírensu. Na
základe modelovania dávkovania podľa hmotnostných kategórií, predpokladaná expozícia ikatibantu
v pediatrickej populácii s HAE (pozri časť 4.2) je nižšia ako pozorovaná expozícia v štúdiách uskutočnených
s dospelými pacientmi s HAE.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Boli vykonané štúdie s opakovanými dávkami s dĺžkou trvania až 6-mesiacov u potkanov a 9 mesiacov
u psov. U potkanov i psov došlo k zníženiu hladín pohlavných hormónov v obehu, súvisiacemu s dávkou,
a opakované používanie ikatibantu spôsobilo vratné oneskorenie sexuálnej zrelosti.
Maximálne denné expozície definované plochou pod krivkou (AUC) pri úrovniach, pri ktorých ešte neboli pozorované žiadne nepriaznivé účinky (NOAEL, No Observed Adverse Effect Levels), boli v 9-mesačnej štúdii u psov 2,3-násobne vyššie ako AUC u dospelých ľudí po subkutánnej dávke 30 mg. NOAEL nebola merateľná v štúdii na potkanoch, avšak všetky zistenia tejto štúdie preukázali úplne alebo čiastočne vratné účinky u potkanov. Pri všetkých dávkach skúšaných na potkanoch bola pozorovaná hypertrofia nadobličiek. Po prerušení terapie ikatibantom bol pozorovaný ústup hypertrofie nadobličiek. Klinický význam zistení na nadobličkách nie je známy.
Ikatibant nemal žiadny účinok na plodnosť samcov myší (najvyššia dávka 80,8 mg/kg/deň), ani potkanov
(najvyššia dávka 10 mg/kg/deň).
V 2-ročnej štúdii na vyhodnotenie karcinogénneho potenciálu ikatibantu u potkanov nemali denné dávky poskytujúce až približne 2-násobné úrovne expozície v porovnaní s úrovňami expozície, ktoré boli dosiahnuté po terapeutickej dávke u ľudí, žiaden vplyv na výskyt ani morfológiu nádorov. Výsledky nenaznačujú karcinogénny potenciál ikatibantu.
V štandardnej batérii testov in vitro a in vivo ikatibant nebol genotoxický.
Ikatibant nebol teratogénny v prípade podávania s. c. injekciou počas ranného embryonálneho a fetálneho vývoja potkanov (najvyššia dávka 25 mg/kg/deň) a králikov (najvyššia dávka 10 mg/kg/deň). Ikatibant je silným antagonistom bradykinínu, a preto pri vysokých dávkach môže mať liečba účinok na proces zahniezdenia v maternici a následnú materničnú stabilitu v rannej gravidite. Tieto účinky na maternicu sa tiež prejavujú v neskorom štádiu gravidity, kde má ikatibant tokolytický účinok spôsobujúci oneskorený pôrod u potkanov so zvýšeným distresom (hypoxiou) plodu a perinatálnou smrťou pri vysokých dávkach
(10 mg/kg/deň).
2-týždňová štúdia zisťujúca rozsah subkutánnych dávok u mladistvých potkanov identifikovala
25 mg/kg/deň ako maximálne tolerovanú dávku.
V pivotnej štúdii toxicity na mláďatách, pri ktorej bola sexuálne nezrelým potkanom podávaná denná dávka
3 mg/kg/deň počas 7 týždňov, bola zaznamenaná atrofia semenníkov a nadsemenníkov; pozorované
mikroskopické zistenia boli čiastočne reverzibilné. Podobné účinky ikatibantu na reprodukčné tkanivá boli pozorované aj u pohlavne zrelých potkanov a psov. Tieto zistenia na tkanivách zodpovedali hláseným účinkom na gonadotropíny a zdá sa, že počas následného obdobia bez podávania lieku ustupujú.
Ikatibant nevyvolával žiadnu zmenu prevodu srdca in vitro (kanál hERG) ani in vivo u normálnych psov alebo na rôznych psích modeloch (stimulácia predsiení, fyzické cvičenie a koronárna ligácia), kde neboli pozorované pridružené hemodynamické zmeny. Ukázalo sa, že ikatibant zhoršoval vyvolanú ischémiu srdca v závažných predklinických modeloch, hoci škodlivý účinok nebol pri akútnej ischémii konzistentne preukázaný.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Chlorid sodný
Ľadová kyselina octová
Hydroxid sodný (na úpravu pH)
Voda
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
2 roky.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25°C. Neuchovávajte v mrazničke.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
3 ml roztoku v 3 ml naplnenej injekčnej striekačke (sklo typu I) so sivou chlórbutylovou zátkou, Luer koncovkou s bielym polypropylénovým uzáverom. Samostatná ihla (25 G; 16 mm) je súčasťou balenia.
Obsah balenia je jedna naplnená injekčná striekačka s jednou ihlou alebo multibalenie s troma naplnenými injekčnými striekačkami s troma ihlami.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom
Roztok má byť číry a bezfarebný a nemá obsahovať viditeľné častice. Použitievpediatrickejpopulácii
Príslušná dávka, ktorá sa má podať, je založená na telesnej hmotnosti (pozri časť 4.2).
Keď je požadovaná dávka nižšia než 30 mg (3 ml), na natiahnutie a podanie príslušnej dávky je potrebné nasledujúce vybavenie:
• Adaptér (proximálny a/alebo distálny konektor/spojka luer lock samica)
• 3 ml (odporúčaná) odstupňovaná injekčná striekačka
Naplnená injekčná striekačka obsahujúca ikatibant a všetky ďalšie komponenty sú určené len na jednorazové použitie.
Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami. Všetky ihly a injekčné striekačky sa majú zlikvidovať v kontajneri na ostrý odpad.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Glenmark Pharmaceuticals s.r.o., Hvězdova 1716/2b, 140 78 Praha 4, Česká republika
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
87/0277/21-S
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
Dátum prvej registrácie:
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
10/2021