ICATIBANT FRESENIUS 30 MG sol iru 1x3 ml/30 mg (striek.skl.napln.+ihla)

zdravotníckom zariadení, až kým lekár nerozhodne, že prepustenie pacienta je bezpečné.

Ischemická  choroba srdca
Pri ischemickom ochorení môže antagonizmus bradykinínových receptorov typu 2 teoreticky spôsobiť zhoršenie funkcie srdca a zníženie prietoku krvi koronárnymi cievami. Pri podávaní Icatibantu Fresenius pacientom s akútnou ischemickou chorobou srdca alebo nestabilnou angínou pectoris je preto potrebná opatrnosť (pozri časť 5.3).

Cievna mozgovápríhoda
Hoci existujú dôkazy podporujúce priaznivý vplyv blokády B2 receptora hneď po vzniku cievnej mozgovej príhody, je teoreticky možné, že ikatibant môže oslabiť pozitívny neuroprotektívny účinok
bradykinínu v neskorej fáze. Pri podávaní Icatibantu Fresenius pacientom niekoľko týždňov po cievnej
mozgovej príhode je preto potrebná opatrnosť.

Podávanieopatrovateľom/samotnýmpacientom
U pacientov, ktorí nikdy v minulosti nedostávali Icatibant Fresenius, sa má prvá dávka podať
v zdravotníckom zariadení alebo pod dohľadom lekára.

Pri nedostatočnom zmiernení alebo opätovnom výskyte príznakov po podaní samotným pacientom
alebo opatrovateľom sa odporúča, aby pacient alebo opatrovateľ vyhľadal lekársku pomoc.
U dospelých sa majú následné dávky, potrebné pri rovnakom záchvate, podávať v zdravotníckom zariadení (pozri časť 4.2). K dispozícii nie sú žiadne údaje o podávaní následných dávok pri rovnakom záchvate u dospievajúcich alebo detí.

Pacienti s laryngeálnym záchvatom majú vždy vyhľadať lekársku pomoc a zostať na pozorovaní
v zdravotníckom zariadení, a to aj potom, čo si podali injekciu doma.

Pediatrickápopulácia
Existujú len obmedzené skúsenosti s liečbou viac ako jedného záchvatu HAE ikatibantom v pediatrickej populácii.

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej dávke, t. j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie
Farmakokinetické liekové interakcie zahŕňajúce CYP450 sa neočakávajú (pozri časť 5.2). Súbežné podávanie ikatibantu s inhibítormi enzýmu konvertujúceho angiotenzín (ACE) nebolo
skúmané. ACE inhibítory sú kontraindikované u pacientov s HAE kvôli možnému zvýšeniu hladín
bradykinínu.

Pediatrickápopulácia
Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o tehotných ženách vystavených účinku ikatibantu. Štúdie na zvieratách preukázali účinky na implantáciu embrya v maternici a pôrod (pozri časť 5.3), potenciálne
riziko u ľudí však nie je známe.

Icatibant Fresenius sa má počas tehotenstva používať len vtedy, ak potenciálny prínos prevýši možné
riziko pre plod (napr. na liečbu potenciálne život ohrozujúcich laryngeálnych záchvatov).

Dojčenie
Ikatibant sa vylučuje do mlieka laktujúcich potkanov v koncentráciách podobných ako sú koncentrácie

liečiva v krvi matiek. Nezaznamenal sa žiadny vplyv na postnatálny vývoj potkaních mláďat.

Nie je známe, či sa ikatibant vylučuje do ľudského mlieka, preto sa odporúča, aby ženy počas
dojčenia, ktoré chcú Icatibant Fresenius použiť, nedojčili dieťa 12 hodín po podaní lieku.

Fertilita
U potkanov a psov vyvolalo opakované podanie ikatibantu účinky na reprodukčné orgány. Ikatibant nemal žiadny vplyv na plodnosť samcov myší a potkanov (pozri časť 5.3). V štúdii s 39 zdravými
dospelými mužmi a ženami liečenými 3 dávkami po 30 mg každých 6 hodín vždy po 3 dňoch, t. j.
s celkovým počtom 9 dávok, neboli u žien ani u mužov pozorované žiadne klinicky významné zmeny koncentrácie pohlavných hormónov oproti východiskovým hodnotám, ako v prípade bazálnej
koncentrácie, tak aj koncentrácie po stimulácii GnRH. Nezistili sa žiadne významné účinky ikatibantu
na koncentráciu progesterónu v luteálnej fáze a na luteálnu funkciu ani na dĺžku menštruačného cyklu
u žien, ani žiadne významné účinky ikatibantu na počet, pohyblivosť a morfológiu spermií u mužov. Nie je pravdepodobné, že režim dávkovania použitý v tejto štúdii bol udržiavaný v klinickej praxi.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Ikatibant má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Po použití ikatibantu boli hlásené únava, letargia, vyčerpanosť, ospalosť a závraty. Tieto príznaky sa môžu vyskytnúť ako dôsledok záchvatu HAE. Pacientov treba poučiť, aby neviedli vozidlá a neobsluhovali stroje, ak sa cítia unavení alebo pociťujú závraty.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

V klinických štúdiách použitých pre registráciu bolo ikatibantom 30 mg, podaným subkutánne
zdravotníckym pracovníkom, liečených celkovo 999 záchvatov HAE. Ikatibant 30 mg bol podaný subkutánne zdravotníckym pracovníkom 129 zdravým osobám a 236 pacientom s HAE.

Takmer u všetkých pacientov liečených subkutánne podávaným ikatibantom v klinických skúšaniach vznikli reakcie v mieste podania injekcie (charakterizované podráždením kože, opuchmi, bolesťou, svrbením, erytémom a pocitom pálenia). Tieto reakcie boli vo všeobecnosti mierne až stredne závažné, prechodné a ustúpili bez potreby ďalšej liečby.

Tabuľkový zoznam nežiaducichreakcií

Frekvencie výskytu nežiaducich reakcií uvedených v tabuľke 2 sú definované použitím nasledujúcej
konvencie:
Veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé
(≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

Všetky nežiaduce reakcie z obdobia po uvedení lieku na trh sú znázornené kurzívou.

Tabuľka 2: Nežiaduce reakcie hlásené pri použití ikatibantu

Trieda orgánových systémov	Frekvencia
	veľmi časté	časté	neznáme
Poruchy nervového systému		závrat, bolesť hlavy
Poruchy gastrointestinálneho traktu		nauzea
Poruchy kože a podkožného tkaniva		vyrážka, erytém, pruritus	urtikária

T rieda orgánových systémov	F r ekvencia
	veľmi časté	časté	neznáme
C elkové poruchy a reakcie v mieste podania	reakcie v mieste podania injekcie*	pyrexia
L aboratórne a funkčné vyšetrenia		zvýšené hladiny transamináz

*Modrina v mieste podania injekcie, hematóm v mieste podania injekcie, pálenie v mieste podania injekcie,
erytém v mieste podania injekcie, hypestézia v mieste podania injekcie, podráždenie v mieste podania injekcie, strata citlivosti v mieste podania injekcie, edém v mieste podania injekcie, bolesť v mieste podania injekcie, pocit tlaku v mieste podania injekcie, pruritus v mieste podania injekcie, opuch v mieste podania injekcie, urtikária v mieste podania injekcie a pocit tepla v mieste podania injekcie.

Pediatrická populácia

Počas klinických štúdii bolo liečbe ikatibantom vystavených celkovo 32 pediatrických pacientov (8
detí vo veku od 2 do 11 rokov a 24 dospievajúcich vo veku od 12 do 17 rokov) s HAE. Tridsaťjeden pacientov dostalo jednu dávku ikatibantu a 1 pacient (dospievajúci) dostal ikatibant na dva záchvaty
HAE (celkovo dve dávky). Ikatibant sa podal subkutánnou injekciou v dávke 0,4 mg/kg na základe
telesnej hmotnosti, pričom maximálna dávka bola 30 mg.

U väčšiny pediatrických pacientov liečených subkutánnym ikatibantom sa vyskytli reakcie v mieste podania injekcie, ako je erytém, opuch, pocit pálenia, bolesť kože a svrbenie/pruritus; tieto reakcie boli mierne až stredne závažné a konzistentné s reakciami, ktoré boli hlásené u dospelých. U dvoch pediatrických pacientov sa vyskytli reakcie v mieste podania injekcie, ktoré boli vyhodnotené ako závažné a ktoré úplne odzneli do 6 hodín. Tieto reakcie zahŕňali erytém, opuch, pocit pálenia a tepla.

Počas klinických štúdií sa nepozorovali žiadne klinicky významné zmeny reprodukčných hormónov.

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Imunogenita
V kontrolovaných skúšaniach fázy III opakovanej liečby u dospelých sa v zriedkavých prípadoch pozorovala prechodná pozitivita na protilátky proti ikatibantu. U všetkých pacientov bola zachovaná účinnosť. Jeden pacient liečený ikatibantom mal pozitívny test na protilátky proti ikatibantu pred a po liečbe ikatibantom. Tento pacient bol sledovaný 5 mesiacov a ďalšie vzorky boli negatívne na protilátky proti ikatibantu. Pri ikatibante neboli hlásené žiadne reakcie z precitlivenosti alebo anafylaktické reakcie.

Hláseniepodozrenínanežiaducereakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili
akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

K dispozícii nie sú žiadne klinické informácie o predávkovaní.

Dávka 3,2 mg/kg podaná intravenózne (približne 8-násobok terapeutickej dávky) spôsobila u zdravých osôb prechodný erytém, svrbenie, návaly horúčavy alebo hypotenziu. Nebola potrebná žiadna terapeutická intervencia.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Iné hematologické liečivá, liečivá na dedičný angioedém; ATC kód:
B06AC02.

Mechanizmus účinku

HAE (autozomálne dominantná choroba) je spôsobená neprítomným alebo nefunkčným inhibítorom
C1-esterázy. Záchvaty HAE sú sprevádzané zvýšeným uvoľňovaním bradykinínu, ktorý je kľúčovým mediátorom vzniku klinických príznakov.

HAE sa prejavuje ako intermitentné záchvaty subkutánneho a/alebo submukózneho edému postihujúceho horné dýchacie cesty, kožu a gastrointestinálny trakt. Záchvat trvá obvykle 2 až 5 dní.

Ikatibant je selektívny kompetitívny antagonista bradykinínových receptorov typu 2 (B2). Je to syntetický dekapeptid so štruktúrou podobnou bradykinínu, obsahuje však 5 neproteinogénnych aminokyselín. Pri HAE sú zvýšené koncentrácie bradykinínu kľúčovým mediátorom vzniku klinických príznakov.

Farmakodynamické účinky

U zdravých mladých osôb ikatibant podávaný v dávkach 0,8 mg/kg počas 4 hodín a 1,5 mg/kg/deň
alebo 0,15 mg/kg/deň počas 3 dní bránil vzniku hypotenzie vyvolanej bradykinínom, vazodilatácii
a reflexnej tachykardii. Pri 4-násobnom zvýšení dávky ikatibantu sa preukázalo, že ikatibant je
kompetitívnym antagonistom.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Údaje o účinnosti boli získané z iniciálnej otvorenej štúdie fázy II a z troch kontrolovaných štúdií fázy
III.

Klinické štúdie fázy III (FAST-1 a FAST-2) boli randomizované, dvojito zaslepené, kontrolované skúšania a mali rovnaký dizajn okrem komparátora (jedna s komparátorom perorálne podávanou kyselinou tranexámovou a jedna kontrolovaná placebom). Celkovo 130 pacientov bolo randomizovaných do skupín s 30 mg dávku ikatibantu (63 pacientov) alebo komparátora (buď kyselina tranexámová u 38 pacientov, alebo placebo u 29 pacientov). Následné epizódy HAE boli liečené v nezaslepenom rozšírení štúdie. Pacienti s príznakmi laryngeálneho angioedému dostávali nezaslepenú liečbu ikatibantom. Primárnym cieľovým ukazovateľom účinnosti bol čas do nástupu zmiernenia príznakov s použitím vizuálnej analógovej škály (VAS). Tabuľka 3 uvádza výsledky účinnosti v týchto štúdiách.

FAST-3 bola randomizovaná, placebom kontrolovaná štúdia s paralelnými skupinami u 98 dospelých pacientov s mediánom veku 36 rokov. Pacienti boli randomizovaní aby dostávali buď ikatibant 30 mg alebo placebo subkutánnou injekciou. Podskupina pacientov v tejto štúdii mala akútne záchvaty HAE počas užívania androgénov, antifibrinolytík alebo inhibítorov Cl. Primárnym cieľovým ukazovateľom bol čas do nástupu zmiernenia príznakov s použitím kompozitného skóre trojzložkovej vizuálnej analógovej škály (VAS-3), pozostávajúcej z hodnotenia opuchu kože, bolestivosti kože a bolesti brucha. Tabuľka 4 uvádza výsledky účinnosti v štúdii FAST-3.

V týchto štúdiách mali pacienti dostávajúci ikatibant kratší medián času od nástupu zmiernenia príznakov (v prvej štúdii 2,0 hodiny, v druhej 2,5 a v tretej 2,0 hodiny), v porovnaní s kyselinou tranexámovou (12,0 hodín) a s placebom (4,6 a 19,8 hodín). Liečebný účinok ikatibantu bol potvrdený sekundárnymi ukazovateľmi účinnosti.

V integrovanej analýze týchto kontrolovaných štúdií fázy III, čas do nástupu zmiernenia príznakov

a čas do nástupu zmiernenia primárnych príznakov boli podobné nezávisle od vekovej skupiny, pohlavia, rasy, hmotnosti alebo toho, či pacient užíval androgény alebo antifibrinolytiká.

Odpoveď na liečbu bola tiež zhodná pri opakovaných záchvatoch v kontrolovaných skúšaniach fázy III. Celkovo 237 pacientov dostalo 1 386 dávok 30 mg ikatibantu na liečbu 1 278 akútnych záchvatov HAE. Pri prvých 15 záchvatoch liečených ikatibantom (1 114 dávok proti 1 030 záchvatom) bol medián časov do nástupu zmiernenia príznakov podobný pri všetkých záchvatoch (2,0 až 2,5 hodín).
92,4 % týchto záchvatov HAE bolo liečených jedinou dávkou ikatibantu.

Tabuľka 3. Výsledky účinnosti v štúdiách FAST-1 a FAST-2

Kontrolovaná klinická štúdia ikatibant vs. kyselina tranexámová alebo placebo: výsledky účinnosti
FAST-2			FAST-1
	Ikatibant	Kyselina tranexámová		Ikatibant	Placebo
Počet pacientov v ITT populácii	36	38	Počet pacientov v ITT populácii	27	29
Východisková hodnota VAS (mm)	63,7	61,5	Východisková hodnota VAS (mm)	69,3	67,7
Zmena oproti východiskovej hodnote na 4 hodiny	-41,6	-14,6	Zmena oproti východiskovej hodnote na 4 hodiny	-44,8	-23,5
Rozdiel medzi liečbami (95 % CI, p-hodnota)	-27,8 (-39,4; -16,2) p < 0,001		Rozdiel medzi liečbami (95 % CI, p-hodnota)	-23,3 (-37,1; -9,4) p = 0,002
Zmena oproti východiskovej hodnote na 12 hodín	-54,0	-30,3	Zmena oproti východiskovej hodnote na 12 hodín	-54,2	-42,4
Rozdiel medzi liečbami (95 % CI, p-hodnota)	-24,1 (-33,6; -14,6) p < 0,001		Rozdiel medzi liečbami (95 % CI, p-hodnota)	-15,2 (-28,6; -1,7) p = 0,028
Medián času do nástupu zmiernenia príznakov (hodiny)			Medián času do nástupu zmiernenia príznakov (hodiny)
Všetky epizódy (N = 74)	2,0	12,0	Všetky epizódy (N = 56)	2,5	4,6
Miera odpovede (%, CI) po 4 hod. od začiatku liečby			Miera odpovede (%, CI) po 4 hod. od začiatku liečby
Všetky epizódy (N = 74)	80,0 (63,1; 91,6)	30,6 (16,3; 48,1)	Všetky epizódy (N = 56)	66,7 (46,0; 83,5)	46,4 (27,5; 66,1)
Medián času od nástupu zmiernenia príznakov: všetky príznaky (hod): bolesti brucha opuch kože bolestivosť kože	1,6 2,6 1,5	3,5 18,1 12,0	Medián času od nástupu zmiernenia príznakov: všetky príznaky (hod): bolesti brucha opuch kože bolestivosť kože	2,0 3,1 1,6	3,3 10,2 9,0
Medián času do nástupu zmiernenia takmer všetkých príznakov (hodiny)			Medián času do nástupu zmiernenia takmer všetkých príznakov (hodiny)
Všetky epizódy (N = 74)	10,0	51,0	Všetky epizódy (N = 56)	8,5	19,4

Kontrolovaná klinická štúdia ikatibant vs. kyselina tranexámová alebo placebo: výsledky účinnosti
FAST-2			FAST-1
	Ikatibant	Kyselina tranexámová		Ikatibant	Placebo
Medián času do regresie príznakov, podľa pacienta (hodiny)			Medián času do regresie príznakov, podľa pacienta (hodiny)
Všetky epizódy (N = 74)	0,8	7,9	Všetky epizódy (N = 56)	0,8	16,9
Medián času do celkového zlepšenia stavu pacienta, podľa lekára (hodiny)			Medián času do celkového zlepšenia stavu pacienta, podľa lekára (hodiny)
Všetky epizódy (N = 74)	1,5	6,9	Všetky epizódy (N = 56)	1,0	5,7

T abuľka 4. Výsledky účinnosti v štúdii FAST-3

V ýsledky účinnosti: FAST-3; kontrolovaná fáza -- ITT populácia
U kazovateľ	Štatistika	Ikatibant	Placebo	p-hodnota
		(n = 43)	(n = 45)
Primárny ukazovateľ
Čas do nástupu zmiernenia príznakov – Kompozitná VAS (hod)	Medián	2,0	19,8	< 0,001'
Iné ukazovateľa
Čas do nástupu zmiernenia primárnych príznakov (hod)	Medián	1,5	18,5	< 0,001
Zmena v kompozitnom skóre VAS 2 hodiny po liečbe	Priemer	-19,74	-7,49	< 0,001
Zmena v kompozitnom skóre príznakov po 2 hodinách, hodnotené pacientom	Priemer	-0,53	-0,22	< 0,001
Zmena v kompozitnom skóre príznakov po 2 hodinách, hodnotené investigátorom	Priemer	-0,44	-0,19	< 0,001
Času do nástupu zmiernenia takmer všetkých príznakov (hod)	Medián	8,0	36,0	0,012
Čas do počiatočného zlepšenia príznakov (hod), hodnotené pacientom	Medián	0,8	3,5	< 0,001
Čas do počiatočného vizuálneho zlepšenia príznakov (hod), hodnotené investigátorom	Medián	0,8	3,4	< 0,001

Celkovo bolo v týchto kontrolovaných klinických skúšaniach fázy III liečených 66 pacientov so
záchvatmi HAE postihujúcimi hrtan. Výsledky týkajúce času do nástupu zmiernenia príznakov boli
podobné výsledkom u pacientov so záchvatmi HAE nepostihujúcimi hrtan.

Pediatrická populácia
Uskutočnila sa otvorená nerandomizovaná štúdia s jednou skupinou (HGT-FIR-086) u celkovo 32
pacientov. Všetci pacienti dostali aspoň jednu dávku ikatibantu (0,4 mg/kg telesnej hmotnosti až do maximálnej dávky 30 mg) a väčšina pacientov bola sledovaná aspoň 6 mesiacov. Jedenásť pacientov

bolo pred pubertou a 21 pacientov bolo buď v puberte alebo po puberte.

Populácia v ktorej sa hodnotila účinnosť pozostávala z 22 pacientov, u ktorých bol záchvat HAE
liečený ikatibantom (11 pred pubertou a 11 v puberte/po puberte).

Primárnym cieľovým ukazovateľom účinnosti bol čas do nástupu zmiernenia príznakov (time to onset of symptom relief, TOSR) meraný podľa kompozitného skóre príznakov hodnoteného investigátorom. Čas do nástupu zmiernenia príznakov bol definovaný ako časový úsek (v hodinách) potrebný na zlepšenie príznakov o 20 %.

Celkovo bol medián času do nástupu zmiernenia príznakov 1,0 hodina (95% interval spoľahlivosti,
1,0 – 1,1 hodiny). 1 hodinu po liečbe sa nástup zmiernenia príznakov pozoroval približne u 50 %
pacientov a po 2 hodinách u 90 % pacientov.
Celkovo bol medián času do minimálnych príznakov (najkratší čas po liečbe, keď boli všetky príznaky buď len mierne alebo sa už nevyskytovali) 1,1 hodiny (95% interval spoľahlivosti, 1, 0 – 2,0 hodiny).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika ikatibantu bola charakterizovaná štúdiami, v ktorých sa ikatibant podával intravenózne a subkutánne zdravým dobrovoľníkom a pacientom. Farmakokinetický profil ikatibantu u pacientov s HAE je podobný profilu u zdravých dobrovoľníkov.

Absorpcia

Po subkutánnom podaní je absolútna biologická dostupnosť ikatibantu 97 %. Čas potrebný na
dosiahnutie maximálnej koncentrácie je približne 30 minút.

Distribúcia

Distribučný objem ikatibantu v rovnovážnom stave (Vss) je približne 20 – 25 l. Na bielkoviny plazmy
sa viaže 44 % ikatibantu.

Eliminácia

Ikatibant je vylučovaný prevažne vo forme metabolitov, menej ako 10 % dávky sa vylučuje
v nezmenenej forme močom. Hodnota klírensu je približne 15 – 20 l/h a nezávisí od dávky. Terminálny plazmatický polčas je približne 1 – 2 hodiny.

Biotransformácia

Ikatibant je vo veľkej miere metabolizovaný proteolytickými enzýmami na neaktívne metabolity, ktoré
sa primárne vylučujú močom.

Štúdie in vitro potvrdili, že ikatibant nie je degradovaný oxidačnými metabolickými cestami, nie je
inhibítorom izoenzýmov najvýznamnejšieho cytochrómu P450 (CYP) (CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8,
2C9, 2C19, 2D6, 2E1 a 3A4) a nie je induktorom CYP 1A2 a 3A4.

Osobitné skupiny pacientov

Staršie osoby
Údaje naznačujú, že dochádza k zníženiu klírensu v súvislosti s vekom, ktorého výsledkom je
o 50 – 60 % vyššia expozícia u starších osôb (75 – 80 rokov) v porovnaní s pacientmi vo veku 40
rokov.

Pohlavie
Z údajov vyplýva, že nie je žiadny rozdiel v klírense medzi ženami a mužmi po korekcii na telesnú hmotnosť.

Porucha funkcie pečene a obličiek
Obmedzené údaje naznačujú, že expozícia ikatibantu nie je ovplyvnená poruchou funkcie pečene
alebo obličiek.

Rasa
Informácie o individuálnom vplyve rasy sú obmedzené. Z dostupných údajov o expozícii nevyplýva žiadny rozdiel v klírense medzi osobami inej ako bielej rasy (n = 40) a osobami bielej rasy (n = 132).

Pediatrická populácia
Farmakokinetika ikatibantu u pediatrických pacientov s HAE bola charakterizovaná v štúdii HGT- FIR-086 (pozri časť 5.1). Po jednom subkutánnom podaní (0,4 mg/kg až po maximum 30 mg) je čas do maximálnej koncentrácie približne 30 minút a terminálny polčas približne 2 hodiny. Nepozorovali sa rozdiely v expozícii ikatibantu medzi pacientmi s HAE so záchvatom alebo bez neho. Modelovanie populačnej farmakokinetiky s použitím údajov od dospelých a pediatrických pacientov preukázalo, že klírens ikatibantu súvisí s telesnou hmotnosťou, kde pri nižších telesných hmotnostiach boli
v pediatrickej populácii s HAE zistené nižšie hodnoty klírensu. Na základe modelovania dávkovania podľa hmotnosti je predpokladaná expozícia ikatibantu v pediatrickej populácii s HAE (pozri časť 4.2)
nižšia, ako pozorovaná expozícia v štúdiách uskutočnených u dospelých pacientov s HAE.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Vykonali sa štúdie s opakovanými dávkami s dĺžkou trvania až 6 mesiacov u potkanov a 9 mesiacov u psov. U potkanov a psov došlo k zníženiu hladín cirkulujúcich pohlavných hormónov súvisiacemu s dávkou a opakované používanie ikatibantu spôsobilo reverzibilné oneskorenie pohlavného dospievania.

V 9-mesačnej štúdii u psov bola maximálna denná expozícia definovaná plochou pod krivkou (AUC) pri dávkach, pri ktorých neboli pozorované žiadne nežiaduce účinky (No Observed Adverse Effect Levels, NOAEL) 2,3-násobne vyššia ako AUC u dospelých ľudí po subkutánnej dávke 30 mg. NOAEL nebola merateľná v štúdii na potkanoch, avšak všetky zistenia tejto štúdie preukázali úplne alebo čiastočne reverzibilné účinky u potkanov. Pri všetkých dávkach skúšaných na potkanoch bola pozorovaná hypertrofia nadobličiek. Po prerušení podávania ikatibantu sa pozoroval ústup hypertrofie nadobličiek. Klinický význam zistení týkajúcich sa nadobličiek nie je známy.

Ikatibant nemal žiadny vplyv na plodnosť samcov myší (maximálna dávka 80,8 mg/kg/deň)
a potkanov (maximálna dávka 10 mg/kg/deň).

V 2-ročnej štúdii hodnotiacej karcinogénny potenciál ikatibantu u potkanov, nemali denné dávky na
úrovni približne 2-násobne vyššej expozície, ako je expozícia dosiahnutá po terapeutickej dávke
u ľudí, žiaden vplyv na výskyt ani morfológiu nádorov. Výsledky nenaznačujú karcinogénny potenciál
ikatibantu.

Štandardná séria in vitro a in vivo testov nepreukázala genotoxicitu ikatibantu.

Ikatibant nebol teratogénny pri podávaní formou s.c. injekcie počas ranného embryonálneho a fetálneho vývoja potkanov (maximálna dávka 25 mg/kg/deň) a králikov (maximálna dávka 10 mg/kg/deň). Ikatibant je silným antagonistom bradykinínu, a preto pri vysokých dávkach môže ovplyvňovať proces implantácie embrya v maternici a následne stabilitu maternice v rannej fáze gravidity. Tieto účinky na maternicu sa prejavujú aj v neskorom štádiu gravidity, kde má ikatibant tokolytický účinok
spôsobujúci oneskorený pôrod u potkanov s častejším ohrozením plodu a pri vysokých dávkach
(10 mg/kg/deň) perinatálnu smrť.

2-týždňová štúdia subkutánneho podávania zisťujúca dávkové rozmedzie u mladých potkanov identifikovala dávku 25 mg/kg/deň ako maximálne tolerovanú. V pivotnej štúdii toxicity na mláďatách, pri ktorej bola pohlavne nezrelým potkanom podávaná denná dávka 3 mg/kg/deň počas 7 týždňov, bola zaznamenaná atrofia semenníkov a nadsemenníkov. Pozorované mikroskopické zistenia

u pohlavne zrelých potkanov a psov. Tieto nálezy v tkanivách boli konzistentné s hlásenými účinkami
na gonadotropíny a počas následného obdobia bez liečby sa javili ako reverzibilné.

Ikatibant nevyvolával žiadnu zmenu vedenia vzruchov v srdci in vitro (kanál hERG) ani in vivo
u zdravých psov alebo na rôznych psích modeloch (programovaná stimulácia komôr, fyzická námaha a ligatúra koronárnej artérie), kde neboli pozorované pridružené hemodynamické zmeny. Ukázalo sa, že ikatibant zhoršuje vyvolanú ischémiu srdca v niekoľkých neklinických modeloch, hoci pri akútnej ischémii nebol škodlivý účinok konzistentne preukázaný.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

chlorid sodný
ľadová kyselina octová (na úpravu pH)
hydroxid sodný (na úpravu pH)
voda na injekcie

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

Časpoužiteľnostilieku v originálnombalenípredotvorením:
2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30 °C. Neuchovávajte v mrazničke.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

3 ml roztoku v 3 ml naplnenej injekčnej striekačke (sklo typu I) s piestovou zátkou (brómbutyl
potiahnutý fluorkarbónovým polymérom). Hypodermická ihla (25 G; 16 mm) je súčasťou balenia.

Veľkosť balenia: jedna naplnená injekčná striekačka s jednou ihlou alebo multibalenie s tromi
naplnenými injekčnými striekačkami s tromi ihlami.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Použite ihneď po otvorení. Len na jednorazové použitie. Nepoužívajte, ak je injekčná striekačka poškodená alebo zlomená. Roztok má byť číry a bezfarebný, bez viditeľných častíc.

Použitie  v pediatrickejpopulácii
Príslušná dávka, ktorá sa má podať, je založená na telesnej hmotnosti (pozri časť 4.2).

Ak je požadovaná dávka nižšia ako 30 mg (3 ml) je na odber a podanie príslušnej dávky je potrebné nasledujúce vybavenie:

· Adaptér (proximálny a/alebo distálny samičí luer lock konektor/spojka),
· 3 ml (odporúčaná) injekčná striekačka so stupnicou.

Naplnená injekčná striekačka obsahujúca ikatibant a všetky ďalšie komponenty sú určené len na
jednorazové použitie.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami. Všetky ihly a injekčné striekačky sa majú zlikvidovať v kontajneri určenom na likvidáciu ostrých predmetov.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Fresenius Kabi s.r.o.
Na strži 1702/65, Nusle
140 00 Praha 4
Česká republika



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

87/0119/22-S



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

05/2022