HYQVIA 100 MG/ML INFÚZNY ROZTOK NA SUBKUTÁNNE POUŽITIE sol inf 1x300 ml (10 % IG)+1x15 ml (rHuPH20) (liek.inj.skl.)

U pacientov s predošlou 3-týždennou schémou dávkovania, u ktorých sa tento interval zvyšuje na 4 týždne, sa podávanie môže vykonať podávaním tých istých týždenných ekvivalentov.

Pacienti, ktorí predtým boli liečení imunoglobulínom podávaným subkutánne
U pacientov, ktorým je podávaný imunoglobulín subkutánne, je počiatočná mesačná dávka lieku
HyQvia rovnaká ako pri subkutánnej liečbe, no upravená na 3- alebo 4-týždenný interval.
U pacientov, prechádzajúcich priamo zo subkutánneho podávania imunoglobulínu, sa prvá infúzia lieku HyQvia musí podávať jeden týždeň po poslednej liečbe s predchádzajúcim imunoglobulínom.

Pediatrická populácia
Dlhodobá bezpečnosť a potenciálne riziko lieku HyQvia na fertilitu detí a dospievajúcich vo
veku 0 až 18 rokov nebola stanovená. V častiach 4.8, 5.1 a 5.2 sú opísané údaje dostupné v súčasnosti.

Spôsob podávania
Tento liek je len na subkutánne použitie.

V prípade použitia uľahčenej subkutánnej infúzie lieku HyQvia na domácu liečbu musí terapiu začať lekár so skúsenosťami v usmernení pacientov pri domácej liečbe. Pacient bude poučený o infúznych technikách, použití infúznej pumpy alebo ovládača injekčnej striekačky (ak je to potrebné), o vedení liečebného denníka a o opatreniach, ktoré majú byť vykonané v prípade nežiaducich reakcií.

Dve zložky tohto lieku sa musia podávať postupne rovnakou ihlou, pričom sa začína rekombinantnou
ľudskou hyaluronidázou, po čom nasleduje 10 % IG, ako je popísané nižšie.

Zložky lieku HyQvia môžu byť podávané elektromechanickou pumpou s premenlivou rýchlosťou, so súpravou subkutánnych ihiel s veľkosťou minimálne 24 jednotiek a podávacou súpravou kompatibilnou s pumpou.

Odporúča sa, aby sa zložka rekombinantnej ľudskej hyaluronidázy podávala s konštantnou rýchlosťou a rýchlosť podávania 10 % IG nesmie stúpať nad odporúčané rýchlosti, najmä počas začiatku liečby pacienta liekom HyQvia.

Odporúčané miesto(-a) podania infúzie tohto lieku sú brucho a stehná. Ak sa použijú dve miesta, tieto dve miesta infúzie musia byť na opačnej strane tela. Vyhnite sa výstupkom kostí.

Najprv sa vpichne celá dávka rekombinantnej ľudskej hyaluronidázy rýchlosťou 1 až 2 ml/minútu na miesto podania infúzie. Do 10 minút po ukončení infúzie rekombinantnej ľudskej hyaluronidázy sa musí v rovnakom mieste ihly začať infúzia potrebnej dávky 10 % IG. Ak sa používajú na infúziu dve miesta, celkové dávky rekombinantnej ľudskej hyaluronidázy a 10 % IG sa musia rozdeliť pred začiatkom infúzie.

Odporúčajú sa nasledujúce rýchlosti infúzie 10 % IG:

· Pacienti s telesnou hmotnosťou 40 kg alebo viac: 10 % IG sa musí vpichovať počiatočnou rýchlosťou 10 ml/hod./miesto infúzie. Ak je liek dobre tolerovaný, rýchlosť infúzie sa môže zvyšovať počas prvých jednej až dvoch infúziách v intervaloch najmenej 10 minút až po maximum 240 ml/hod./miesto infúzie. Pri nasledujúcich infúziách sa rýchlosť môže nastaviť na maximum 300 ml/hod./miesto infúzie.
· Pacienti s telesnou hmotnosťou menej ako 40 kg: 10 % IG sa má vpichovať s počiatočnou rýchlosťou 5 ml/hod./miesto infúzie. Ak je liek dobre tolerovaný, rýchlosť infúzie sa môže zvyšovať počas prvých jednej až dvoch infúziách v intervaloch najmenej 10 minút až po maximum 80 ml/hod./miesto infúzie. Pri nasledujúcich infúziách sa rýchlosť môže nastaviť na maximum 160 ml/hod./miesto infúzie.

Pokyny na použitie lieku, pozri časť 6.6.

4.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Precitlivenosť na ľudské imunoglobulíny, najmä vo veľmi zriedkavých prípadoch deficitu IgA, keď
má pacient protilátky proti IgA.

Systémová precitlivenosť na hyaluronidázu alebo rekombinantnú ľudskú hyaluronidázu. HyQvia sa nesmie podávať intravenózne.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
HyQvia sa nesmie používať u žien, ktoré sú tehotné alebo plánujú otehotnieť (pozri časť 4.6). Odporúčaná rýchlosť infúzie uvedená v časti 4.2 sa musí dodržať. Pacientov treba dôsledne sledovať
a starostlivo pozorovať, či najmä počas začiatku liečby nedochádza k nežiaducim reakciám.

Určité nežiaduce reakcie môžu nastať častejšie u pacientov, ktorí dostávajú normálny ľudský imunoglobulín po prvý raz, alebo ak sa prechádza na normálny ľudský imunoglobulín, prípadne ak bola liečba zastavená na dlhšiu dobu.

V klinických štúdiách neboli na koži pozorované žiadne chronické zmeny. Pacienti musia byť upozornení, aby hlásili každý chronický zápal, uzlíky alebo zápal vyskytujúci sa v mieste infúzie, ktorý trvá dlhšie ako pár dní.

Precitlivenosťna 10 % IG
Skutočné reakcie precitlivenosti sú zriedkavé. Môžu sa vyskytnúť hlavne vo veľmi zriedkavých prípadoch deficitu IgA s protilátkami anti-IgA a títo pacienti musia byť liečení s opatrnosťou. 10 % IG, zložka tohto lieku, obsahuje stopové množstvá IgA (maximálny obsah je 140 mikrogramov/ml).

Zriedkavo môže normálny ľudský imunoglobulín vyvolať pokles krvného tlaku s anafylaktickou reakciou, a to aj u pacientov, ktorí tolerovali predošlú liečbu normálnym ľudským imunoglobulínom.

· Ak má pacient vysoké riziko alergických reakcií, liek sa musí podávať len vtedy, ak je dostupná podporná starostlivosť pre prípad reakcií ohrozujúcich jeho život.
· Pacienti musia byť informovaní o skorých znakoch anafylaxie/precitlivenosti
(vyrážky, svrbenie, generalizovaná urtikária, dýchavičnosť, sipot a hypotenzia).
· Podľa závažnosti súvisiacej reakcie a zdravotníckej praxe, môže podanie vhodného lieku vopred zabrániť tomuto druhu reakcie.
· Ak existuje známa anafylaktická alebo ťažká precitlivenosť na ľudský imunoglobulín, musí to byť zapísané v záznamoch pacienta.

Potenciálnym komplikáciám možno často zabrániť zaistením toho, aby:

· pacienti neboli citliví na normálny ľudský imunoglobulín po prvej pomalej injekčnej aplikácii lieku (pozri časť 4.2);
· pacienti boli počas prvých infúzií starostlivo sledovaní, či nemajú počas celej doby infúzie žiadne príznaky; počas prvej infúzie a prvú hodinu po prvej infúzii treba sledovať najmä pacientov, ktorí zatiaľ neboli liečení normálnym ľudským imunoglobulínom, pacientov, ktorí na túto liečbu prešli z liečby iným liekom, alebo vtedy, ak je dlhý interval od predošlej
infúzie; všetci ďalší pacienti sa musia sledovať minimálne 20 minút po podaní;
· keď sa liečba podáva doma, musí byť k dispozícii pomoc od inej zodpovednej osoby pre prípad liečby nežiaducich reakcií alebo privolanie pomoci, ak by sa vyskytla závažná nežiaduca reakcia; pacienti, ktorí si liečbu podávajú doma, alebo osoba, ktorá im má pomôcť v prípade nežiaducich reakcií, sa musia zaškoliť, aby odhalili už skoré znaky reakcií precitlivenosti.

V prípade výskytu nežiaducej reakcie sa musí buď znížiť rýchlosť podávania alebo sa infúzia musí zastaviť. Potrebná liečba závisí od druhu a závažnosti tejto nežiaducej reakcie. V prípade šoku sa musí použiť štandardná zdravotnícka liečba šoku.

Precitlivenosťna hyaluronidázu
Každé podozrenie na reakcie podobné alergickej alebo anafylaktickej reakcii po podaní rekombinantnej ľudskej hyaluronidázy vyžaduje okamžité zastavenie infúzie a v prípade potreby musí byť podaná štandardná liečba.

Šírenie lokalizovaných infekcií
Liek sa nesmie vpichnúť do infikovaného alebo akútne zapáleného miesta prípadne jeho okolia, pretože hrozí nebezpečenstvo šírenia lokalizovanej infekcie.

Reakcie s hláseným výskytom pri intravenózne podávaných imunoglobulínoch
Pri intravenóznom podávaní 10 % IG boli pozorované tromboembolické udalosti (napr. infarkt myokardu, mozgovo-cievna príhoda, hlboká žilová trombóza a pľúcna embólia), dysfunkcia/zlyhanie obličiek, syndróm aseptickej meningitídy a hemolýza a nemožno ich vylúčiť ani pri použití lieku HyQvia.

Trombotické udalosti a hemolýza boli tiež hlásené v súvislosti so subkutánnym podávaním imunoglobulínových liekov.

Trombotické udalosti

· Ak má pacient známe rizikové faktory alebo je zaradený do rizikovej skupiny
tromboembolických udalostí (napr. vyšší vek, hypertenzia, diabetes mellitus a ochorenie ciev alebo trombotické udalosti v anamnéze, pacienti so získanými alebo vrodenými trombofilnými poruchami, pacienti s dlhšími intervalmi imobilizácie, ťažko hypovolemickí pacienti, pacienti
s chorobami zvyšujúcimi viskozitu krvi), musí to byť zapísané v jeho záznamoch. U rizikových pacientov sa musí na začiatku liečby zvážiť hodnotenie všetkých rizikových faktorov vrátane
viskozity.
· Pacienti musia byť informovaní o prvých príznakoch tromboembolických udalostí vrátane dýchavičnosti, bolesti a opuchu končatín, fokálnych neurologických deficitov a bolesti na hrudníku a musí sa im odporučiť, aby sa obrátili na svojho lekára hneď po začiatku príznakov.
· Pacienti musia byť pred podávaním imunoglobulínových liekov dostatočne hydratovaní.

Hemolytická anémia
Imunoglobulínové lieky môžu obsahovať protilátky proti krvným skupinám, ktoré môžu účinkovať ako hemolyzíny a vyvolať potiahnutie červených krviniek imunoglobulínom in vivo a spôsobiť pozitívnu priamu antiglobulínovú reakciu (Coombsov test) a zriedkavo aj hemolýzu.
Hemolytická anémia sa môže vyskytnúť po imunoglobulínovej terapii kvôli zvýšenej sekvestrácii červených krviniek. Príjemci imunoglobulínových liekov musia byť sledovaní, či nemajú klinické znaky a príznaky hemolýzy.

Akútne zlyhanie obličiek
U pacientov, ktorí dostávali imunoglobulínovú terapiu, boli hlásené prípady akútneho zlyhania obličiek. Vo väčšine prípadov boli zistené rizikové faktory, napr. vopred existujúca nedostatočnosť obličiek, diabetes mellitus, hypovolémia, nadmerná hmotnosť, súbežne podávané nefrotoxické lieky,
prípadne vek vyšší ako 65 rokov.

V prípade poškodenia obličiek sa musí zvážiť ukončenie liečby. Kým tieto správy o dysfunkcii obličiek a akútnom zlyhaní obličiek súviseli s použitím mnohých povolených intravenóznych imunoglobulínových liekov obsahujúcich rôzne pomocné látky, napr. sacharózu, glukózu a maltózu, tie, ktoré obsahujú sacharózu ako stabilizátor, predstavovali neúmerný podiel celkového počtu.
U rizikových pacientov možno zvážiť použitie imunoglobulínových liekov, ktoré neobsahujú tieto pomocné látky. HyQvia neobsahuje sacharózu, maltózu ani glukózu.

Syndróm aseptickej meningitídy (AMS)
Výskyt syndrómu aseptickej meningitídy bol hlásený v súvislosti s liečbou intravenózne podávaným imunoglobulínom. Vysadenie liečby intravenózne podávaným imunoglobulínom spôsobilo do
niekoľkých dní remisiu AMS bez následkov. Syndróm sa obvykle začína do niekoľkých hodín
až 2 dní po liečbe intravenózne podávaným imunoglobulínom. Štúdie mozgovomiechového moku zahŕňajú často pleocytózu až do niekoľko tisíc buniek na mm3, hlavne zo sérií granulocytov a zvýšené hladiny proteínov až na niekoľko stoviek mg/dl.

AMS sa môže častejšie vyskytnúť v súvislosti s liečbou intravenózne podávaným vysokodávkovým
(2 g/kg) imunoglobulínom.

Informácie o niektorých zložkách
HyQvia neobsahuje cukry. Zložka 10 % IG obsahuje stopové množstvo sodíka. Rekombinantná ľudská hyaluronidáza obsahuje 0,16 mmol (3,68 mg) sodíka na ml, s maximálnou dennou dávkou asi 120 mg. Toto sa musí vziať do úvahy pri pacientoch s diétou s kontrolovaným príjmom sodíka.

Interferencia so sérologickými testami
Prechodný rast rôznych pasívne prenášaných protilátok v krvi pacienta po injekcii imunoglobulínov môže spôsobiť falošne pozitívne výsledky sérologických testov.

Pasívny prenos protilátok proti antigénom erytrocytov, napr. A, B, D môže rušiť niektoré sérologické testy na protilátky červených krviniek napr. priamy antiglobulínový test (DAT, priamy Coombsov test).

Informácie o bezpečnosti vzhľadom na prenosné agensy
Normálny ľudský imunoglobulín a ľudský sérový albumín (stabilizátor rekombinantnej ľudskej hyaluronidázy) sa získavajú z ľudskej plazmy. Majú sa zaviesť štandardné opatrenia na zabránenie infekcií z použitia liekov pripravených z ľudskej krvi alebo plazmy, včítane výberu darcov, vyšetrenia jednotlivej darovanej krvi a zmesí plazmy, či neobsahujú špecifické markery infekcie a zaradenie efektívnych výrobných krokov na inaktiváciu/odstránenie vírusov. Napriek tomu možnosť prenosu pôvodcov infekcií pri podávaní liekov pripravených z ľudskej krvi alebo plazmy sa nedá úplne vylúčiť. Vzťahuje sa to aj na neznáme alebo objavené vírusy a iné patogény.

Prijaté opatrenia sa považujú za účinné na obalené vírusy, napr. vírus ľudskej imunitnej nedostatočnosti (HIV), vírus hepatitídy B (HBV) a vírus hepatitídy C (HCV), a aj na neobalené vírusy: vírus hepatitídy A (HAV) a parvovírus B19.

Existujú upokojujúce klinické dôkazy týkajúce sa nedostatočného prenosu hepatitídy A alebo parvovírusu B19 imunoglobulínmi a tiež sa predpokladá, že obsah protilátok významne prispieva k bezpečnosti proti vírusom.

Dôrazne odporúčame, aby pri každom podaní lieku HyQvia pacientovi, boli zaznamenané názov a číslo šarže kvôli vytvoreniu prepojenia medzi pacientom a šaržou prípravku.

4.5 Liekové a iné interakcie

Vakcíny so živými oslabenými vírusmi
Podávanie imunoglobulínov môže po dobu najmenej 6 týždňov a až 3 mesiacov znižovať účinnosť vakcín so živými oslabenými vírusmi, ako sú vakcíny proti osýpkam, rubeole, mumpsu a ovčím kiahniam. Pred očkovaním vakcínou, ktorá obsahuje živé oslabené vírusy, musia uplynúť 3 mesiace od podania tohto lieku. V prípade vakcíny proti osýpkam môže toto zníženie účinnosti pretrvávať
až 1 rok. U pacientov očkovaných proti osýpkam sa musí preto kontrolovať hladina protilátok.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
S podávaním lieku HyQvia gravidným ženám neboli vykonané žiadne klinické štúdie. HyQvia sa nesmie používať u žien, ktoré sú tehotné alebo plánujú otehotnieť a musia zvážiť inú liečbu. Odporúča sa, aby ženy, ktoré môžu otehotnieť, prijali počas liečby liekom HyQvia príslušné opatrenia na zabránenie počatiu. Ak žena otehotnie, liečba liekom HyQvia sa musí zastaviť. Okrem toho ošetrujúci lekár ju musí podporiť v možnosti účasti v registri gravidít.

Laktácia
O použití lieku HyQvia u dojčiacich žien nejestvujú žiadne bezpečnostné údaje. Liek HyQvia sa nesmie používať počas laktácie.

Fertilita
Klinické skúsenosti s imunoglobulínmi naznačujú, že netreba očakávať žiadne škodlivé účinky 10 % IG na fertilitu. O klinickej bezpečnosti lieku HyQvia na vývoj reprodukčného systému v súčasnosti neexistujú žiadne údaje

Mužskí a ženskí pacienti v plodnom veku musia byť upozornení na fakt, že neexistuje dostatok dostupných dlhodobých údajov o používaní lieku HyQvia. Jeho vplyv na ľudskú fertilitu a potenciál nežiaducich účinkov na počatie nie sú v súčasnosti známe. Týmto pacientom sa musia poskytnúť vzdelávacie materiály o lieku HyQvia pre pacientov, ktoré obsahujú ďalšie informácie.

Štúdie na zvieratách nenaznačujú priamy ani nepriamy škodlivý účinok týkajúci sa reprodukčnej toxicity v dávkach používaných na uľahčenie podávania 10 % IG (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Liek HyQvia nemá žiadne alebo má len zanedbateľné účinky na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacienti, ktorí majú počas liečby nežiaduce reakcie (napr. závrat a nauzea), musia pred začiatkom riadenia alebo obsluhy strojov počkať, kým táto reakcia neskončí.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu
Najčastejšími hlásenými nežiaducimi reakciami lieku HyQvia vyskytujúcimi sa v miere 0,203 na infúziu boli lokálne reakcie. Najčastejšie hlásenými systémovými nežiaducimi reakciami boli bolesť hlavy, únava a horúčka. Väčšina týchto nežiaducich reakcií boli mierne až stredne závažné.

Normálny ľudský imunoglobulín
Môžu sa príležitostne vyskytnúť nežiaduce reakcie, ako sú triaška, bolesť hlavy, závrat, horúčka, vracanie, alergické reakcie, nevoľnosť, artralgia, nízky krvný tlak a stredne závažná bolesť krížovej
chrbtice.

Zriedkavo môžu normálne ľudské imunoglobulíny spôsobiť náhly pokles krvného tlaku
a v ojedinelých prípadoch anafylaktický šok, a to aj v prípadoch, keď pacient pri predošlom podaní žiadne známky precitlivenosti nemal.

Pri normálnom ľudskom imunoglobulíne boli pozorované prípady prechodnej aseptickej meningitídy, prechodné hemolytické reakcie, zvýšenie hladiny sérového kreatinínu a/ alebo akútne zlyhanie obličiek, pozri časť 4.4.

Tromboembolické reakcie ako infarkt myokardu, cievna mozgová príhoda, pľúcna embólia a hlboká žilová trombóza boli zriedkavo pozorované pri IV a SC podaní gamaglobulínových prípravkov.

Lokálne reakcie v mieste infúzie: opuch, bolestivosť, začervenanie, zatvrdnutie, teplo v tomto mieste, lokálna bolesť, svrbenie, modriny a vyrážka.

Nasledujúce ďalšie nežiaduce reakcie boli hlásené pre subkutánne podávané imunoglobulínové lieky celkovo a sú uvádzané podľa tried systémových orgánov MedDRA a prednostných termínov v poradí závažnosti:

Poruchy imunitného systému: reakcie precitlivenosti Poruchy nervového systému: parestézia, tremor Poruchy srdca a srdcovej činnosti: tachykardia
Poruchy ciev: návaly, bledosť, pocit chladu v periférnych častiach tela
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína: dyspnoe
Poruchy gastrointestinálneho traktu: parestézia úst
Poruchy kože a podkožného tkaniva: opuch tváre, urtikária, alergická dermatitída, hyperhidróza, svrbenie
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva: bolesť chrbta, stuhnutosť svalov a kostí
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania: bolesť hrudníka, pocit tepla
Laboratórne a funkčné vyšetrenia: zvýšená hladina alanínaminotransferázy

V časti 4.4 sú poznámky k bezpečnosti proti vírusom.

Rekombinantná ľudská hyaluronidáza
Najčastejšími nežiaducimi reakciami hlásenými po uvedení rekombinantnej ľudskej hyaluronidázy na trh v podobných formách a podávanej subkutánne kvôli disperzii a absorpcii subkutánne podávaných tekutín alebo liekov, boli mierne lokálne reakcie v mieste vpichu, napr. erytém a bolesť. Opuch bol hlásený najčastejšie v súvislosti s podávaním veľkoobjemových subkutánnych tekutín.

Protilátky proti rekombinantnej ľudskej hyaluronidáze

Celkovo u 13 z 83 účastníkov pilotnej štúdie vznikla minimálne raz počas tejto klinickej štúdie protilátka schopná naviazať sa na rekombinantnú ľudskú hyaluronidázu (rHuPH20). Tieto protilátky neboli schopné neutralizácie rekombinantnej ľudskej hyaluronidázy. Nedala sa preukázať žiadna dočasná súvislosť medzi nežiaducimi reakciami a výskytom protilátok anti-rHuPH20. Nedošlo k žiadnemu nárastu výskytu ani závažnosti nežiaducich reakcií u pacientov, u ktorých vznikli protilátky proti rekombinantnej ľudskej hyaluronidáze.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
Bezpečnosť a znášanlivosť lieku HyQvia bola hodnotená v štúdii vo fáze 3 u 83 pacientov s primárnou imunitnou nedostatočnosťou (PID) (vrátane 21 pacientov vo veku 2 až 16 rokov), ktorí dostávali infúzie v 3- až 4-týždennom intervale.

Nežiaduce reakcie sú zhrnuté a kategorizované podľa tried orgánových systémov MedDRA
a frekvencie v tabuľke uvedenej nižšie.

Frekvencia na infúziu bola hodnotená pomocou nasledujúcich kritérií: veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), menej časté (≥1/1000 až <1/100), zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

Nežiaduce reakcie po podaní lieku HyQvia
Trieda orgánovýchsystémov podľa databázy MedDRA	Veľmi časté (≥1/10)	Časté (≥l/100 až <l/10)	Menej časté (≥l/1000 až <1/100)	Zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000)
Poruchy gastrointestinálneho traktu			Vracanie Nevoľnosť Bolesť v hornej časti brucha Hnačka Bolesť úst
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Lokálne reakcie (celkové): · dyskomfort/ bolesť	Lokálne reakcie: · erytém · opuch/ edém · svrbenie únava	Lokálne reakcie: · Zdurenie miesta vpichu · Uzlík · Reakcie v mieste infúzie: · teplo · hematóm · hemorágia Horúčka Edém periférnych častí tela Triaška Malátnosť Asténia (celková slabosť) Nezvyklé pocity Gravitačný edém
Laboratórne a funkčné vyšetrenia			Pozitívny test na protilátky Pozitívny Coombsov test Znížený počet lymfocytov Znížený počet leukocytov Pokles hmotnosti
Poruchy metabolizmu a výživy			Znížený apetít
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva			Myalgia Artralgia Bolesť slabín Bolesť končatín Bolesť svalov a kostí na hrudníku
Poruchy nervového systému		Bolesť hlavy	Migréna Závrat Pocit pálenia
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov			Vulvovaginálny pruritus Edém genitálií
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína			Upchatý nos

Nežiaduce reakcie po podaní lieku HyQvia
Trieda orgánových systémov podľa databázy MedDRA	Veľmi časté (≥1/10)	Časté (≥l/100 až <l/10)	Menej časté (≥l/1000 až <1/100)	Zriedkavé (≥1/10 000 až < 1 /1 000)
Poruchy kože a podkožného tkaniva			Erytém Makulo-papulárna vyrážka	'
Poruchy ciev			Hypertenzia Znížený krvný tlak

Opis vybratých nežiaducich reakcií
Lokálne reakcie pozorované počas tejto klinickej štúdie zahŕňajú slabý opuch miesta infúzie (prítomný pri väčšine infúzií) vzhľadom na veľký objem tekutín infúzie, ale toto sa celkovo nepovažuje za nežiaducu reakciu, iba ak by to spôsobovalo dyskomfort. Závažnými boli len dva prípady lokálnych nežiaducich reakcií, bolesť miesta infúzie a opuch miesta infúzie. Boli dva prípady prechodného
edému genitálií, jeden bol považovaný za vážny, ktoré boli dôsledkom difúzie lieku z miesta vpichu v bruchu. Počas tejto klinickej štúdie neboli pozorované žiadne kožné zmeny, ktoré by neustúpili.

Pediatrická populácia
Liek HyQvia bol hodnotený u 21 pediatrických pacientov medzi 4 a <16 rokmi (13 z nich malo 4 až 12 rokov a 8 malo medzi 12 a <16 rokmi). Výsledky štúdie naznačovali podobné bezpečnostné profily u dospelých a pediatrických pacientov, frekvenciu alebo závažnosť či reverzibilnosť nežiaducich reakcií.

4.9 Predávkovanie

Dôsledky predávkovania liekom HyQvia nie sú známe. Ak sa imunoglobulíny podávajú intravenózne, predávkovanie môže viesť k preťaženiu tekutinami a hyperviskozite.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina (normálny ľudský imunoglobulín): imunoséra a imunoglobulíny:
imunoglobulíny, normálne ľudské, ATC kód: J06BA

Mechanizmus účinku
Terapeutický účinok tohto lieku zabezpečuje zložka 10 % IG. Rekombinantná ľudská hyaluronidáza uľahčuje disperziu a absorpciu 10 % IG.

Normálny ľudský imunoglobulín obsahuje hlavne imunoglobulín G (IgG) so širokým spektrom opsonizačných a neutralizačných protilátok proti infekčným agensom.

Normálny ľudský imunoglobulín obsahuje protilátky IgG vyskytujúce sa u bežnej populácie. Obvykle sa pripravuje zo zmiešanej ľudskej plazmy nie z menej ako 1000 darovaní. Rozdelenie podtried IgG je presne úmerné rozdeleniu u natívnej ľudskej plazmy. Primerané dávky normálneho ľudského imunoglobulínu môžu obnoviť neobvykle nízke hladiny IgG na obvyklý rozsah.

Rekombinantná ľudská hyaluronidáza je rozpustná rekombinantná forma ľudskej hyaluronidázy, ktorá mení permeabilitu spojovacieho tkaniva prostredníctvom hydrolýzy hyalurónanu. Hyalurónan je polysacharid vyskytujúci sa v medzibunkovej základnej látke spojovacieho tkaniva a určitých špecializovaných tkanív. Rozkladá sa hyaluronidázou vyskytujúcou sa v prírode a má veľmi rýchly
metabolický obrat v podkožnom tkanive. Rekombinantná ľudská hyaluronidáza, ako látka zlepšujúca prenikanie, urýchľuje štiepenie hyalurónanu, čím spôsobuje dočasný rast permeability intersticiálnej látky, čo umožňuje rýchlejšiu disperziu a absorpciu a tiež lepšiu biologickú dostupnosť 10 % IG.

V prírode sa vyskytujúca rýchla regenerácia hyalurónanu vedie k úplnej obnove intersticiálnej bariéry do 24 až 48 hodín.

Klinická účinnosťa bezpečnosť
Účinnosť a bezpečnosť lieku HyQvia boli hodnotené v štúdii vo fáze 3 u 83 pacientov s PID. Pacienti boli liečení liekom HyQvia buď v 3-týždenných alebo 4-týždenných liečebných intervaloch celkovo 12 mesiacov (po krátkej titračnej dobe). Dávka lieku HyQvia bola založená na predošlej liečbe intravenóznym 10 % IG (320 až 1000 mg/kg/4 týždne) a bola individuálne upravená, čo zaisťovalo dostatočné hladiny IgG počas celej štúdie.

Výsledky tejto štúdie ukázali ročnú mieru potvrdených, akútnych, závažných bakteriálnych infekcií počas liečby liekom HyQvia rovnú 0,025 (horná hranica jednostranného 99 % intervalu spoľahlivosti 0,046). Celková miera infekcií bola nižšia počas podávania lieku HyQvia než počas troch mesiacov intravenózneho podávania 10 % IG: bodový odhad miery všetkých infekcií prepočítaných na rok bol 2,97 (95 % CI: 2,51 až 3,47) pre liek HyQvia a 4,51 (95 % CI: 3,50 až 5,69) pre intravenózne infúzie 10 % IG.

Takmer všetci účastníci boli schopní dospieť k rovnakému dávkovému intervalu pri lieku HyQvia, ako mali pri intravenóznom podávaní. Sedemdesiatosem (78) z 83 (94 %) účastníkov dosiahlo rovnaké 3-týždenné alebo 4-týždenné dávkovanie, zatiaľ čo jeden znížil dávkovanie zo 4 na 3 týždne, jeden zo 4 na 2 týždne a jeden z 3 na 2 týždne (2 účastníci odstúpili počas titračnej doby).

Medián počtu miest infúzie na mesiac pre liek HyQvia bol 1,09, čo bolo o niečo nižšie než medián počtu miest infúzie intravenózneho 10 % IG použitý v tejto štúdii (1,34) a značne nižší než medián počtu miest infúzie v štúdii subkutánneho podávania 10 % IG (21,43).

Pediatrická populácia

Liek HyQvia bol hodnotený u 21 pediatrických pacientov, vrátane 13 pacientov medzi 4 a <12 rokmi
a 8 medzi 12 a <16 rokmi, ktorí boli liečení dlhšie ako jeden rok (pozri časť Klinická účinnosť a bezpečnosť). Medzi pediatrickými pacientmi a dospelými neboli pozorované žiadne značné rozdiely farmakodynamických účinkov alebo účinnosti a bezpečnosti lieku HyQvia. Tieto údaje však nie sú dostatočné na určenie bezpečnosti a účinnosti lieku HyQvia v tejto vekovej skupine. Pozri
časti 4.2 a 4.8.

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s liekom HyQvia v jednej alebo viacerých podskupinách pediatrickej populácie v liečbe primárnej imunitnej nedostatočnosti ako model pre substitučnú terapiu. Informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Pri podaní lieku HyQvia boli maximálne sérové hladiny IgG dosiahnuté v obehu pacienta po oneskorení asi 3 až 5 dní.

Údaje z klinického skúšania lieku HyQvia ukazujú, že sérové najnižšie hladiny IgG sa môžu udržiavať schémami dávkovania od 320 do 1000 mg/kg telesnej hmotnosti/4 týždne podávaných v intervaloch 3 alebo 4 týždne.

Farmakokinetika lieku HyQvia bola hodnotená v štúdiách účinnosti a bezpečnosti vo
fáze 3 u 60 pacientov s PID, ktorí mali 12 rokov alebo viac. Farmakokinetické výsledky sú uvedené v tabuľke uvedenej nižšie, v porovnaní s údajmi pre intravenózne podávanie 10 % IG získanými v rovnakej štúdii.

Farmakokinetické parametre lieku HyQvia v porovnaní s intravenóznym podávaním 10 % IG
Parameter	HyQvia Medián (95 % Cl) N=60	IVIG 10 % Medián (95 % Cl) N=68
Cmax [g/l]	15,5 (14,5; 17,1)	21,9 (20,7; 23,9)
Cmin [g/l]	10,4 (9,4 až 11,2)	10,1 (9,5 až 10,9)
AUC na týždeň [g*dni/l]	90,52 (83,8 až 98,4)	93,9 (89,1 až 102,1)
Tmax [dni]	5,0 (3,3 až 5,1)	0,1 (0,1 až 0,1)
Zdanlivý klírens alebo klírens [ml/kg/deň]	1,6 (1,4 až 1,79)	1,4 (1,2 až 1,4)
Konečný polčas [dni]	45,3 (41,0 až 60,2)	35,7 (32,4 až 40,4)

Komplexy IgG a IgG sú štiepené v bunkách retikuloendoteliálneho systému.

Pediatrická populácia
V klinickej štúdii lieku HyQvia neboli medzi dospelými a pediatrickými pacientmi pozorované žiadne rozdiely plazmatických najnižších hladín IgG.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Imunoglobulíny sú normálnou zložkou ľudského tela.

Predklinické údaje pre zložku 10 % IG lieku HyQvia získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti a toxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí. Štúdie vplyvu toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity a toxicity na reprodukciu zvierat sú nerealizovateľné vzhľadom na indukciu vývoja protilátok a interferenciu protilátok proti heterológnym proteínom. Štúdie genotoxicity in vitro neodhalili mutagenitu. Keďže klinická prax neposkytla žiadny dôkaz
o karcinogénnom potenciáli imunoglobulínov, neboli vykonané žiadne experimentálne štúdie u heterogénnych druhov.

Hyaluronidáza sa vyskytuje vo väčšine tkanív ľudského tela. Predklinické údaje pre rekombinantnú ľudskú hyaluronidázu na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní a genotoxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí. Reverzibilné účinky na fertilitu boli hlásené u samcov a samíc morčiat imunizovaných s cieľom produkcie protilátok proti hyaluronidáze. Protilátky proti hyaluronidáze však neovplyvňujú reprodukciu u myší, králikov, oviec alebo makakov jávskych.

Štúdie genotoxicity a karcinogenity neboli vykonané, lebo hyaluronidáza je rekombinantná forma proteínu vyskytujúceho sa v prírode, a teda nepredpokladá sa u nej interakcia s DNA ani iným chromozómovým materiálom, ani sa neukázalo, že by transformovala bunky a podporovala rast normálnych alebo malígnych buniek.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Normálny ľudský imunoglobulín (10 % IG), injekčná liekovka
Glycín
Voda na injekcie

Rekombinantná ľudská hyaluronidáza (rHuPH20), injekčná liekovka
Chlorid sodný Hydrogénfosforečnan sodný Ľudský albumín
Dvojsodná soľ kyseliny etyléndiamíntetraoctovej (EDTA) Chlorid vápenatý
Hydroxid sodný (na úpravu pH)
Kyselina chlorovodíková (na úpravu pH) Voda na injekcie

6.2 Inkompatibility

Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte v chladničke (2°C – 8°C). Neuchovávajte v mrazničke.
Liekovky uchovávajte vo vonkajšej škatuľke na ochranu pred svetlom.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Normálny ľudský imunoglobulín (10 % IG), injekčná liekovka
25, 50, 100, 200 alebo 300 ml roztoku v injekčnej liekovke (sklo typu I) so zátkou
(brómbutylová guma).

Rekombinantná ľudská hyaluronidáza (rHuPH20), injekčná liekovka
1,25, 2,5, 5, 10 alebo 15 ml roztoku v injekčnej liekovke (sklo typu I) so zátkou (chlórbutylová guma).

Veľkosť balenia:
Jedna injekčná liekovka 10 % IG a jedna injekčná liekovka rekombinantnej ľudskej hyaluronidázy v jednotkovom balení s dvoma liekovkami.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Liek sa musí pred použitím ohriať na izbovú teplotu.

10 % IG je číry alebo slabo opaleskujúci a bezfarebný alebo bledožltý roztok. Rekombinantná ľudská hyaluronidáza je číry, bezfarebný roztok. Zakalené roztoky alebo roztoky s usadeninami nepoužívajte.

Nepretrepávajte.

Pred podávaním zložky lieku HyQvia nemiešajte.
Na odobratie ľudskej hyaluronidázy z injekčných liekoviek nepoužívajte vetrané prístupové pomôcky. Pri príprave a podávaní lieku HyQvia používajte aseptickú techniku. V prípadoch, že na získanie
potrebnej dávky infúzie je treba viac ako jedna injekčná liekovka lieku 10 % IG alebo rekombinantnej
ľudskej hyaluronidázy, 10 % IG a/alebo rekombinantná ľudská hyaluronidáza sa musia pripraviť

oddelene vo vhodných nádobách na roztok ešte pred podávaním. Čiastočne použité liekovky sa musia zlikvidovať.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Baxter Innovations GmbH Industriestrasse 67
A-1221-Viedeň, Rakúsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO(ČÍSLA)



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu/.