m rastového hormónu.
Pacienti so závažnou deficienciou rastového hormónu v dospelosti sú definovaní ako pacienti, u ktorých je preukázaná hypotalamo-hypofyzárna patológia a tiež aj deficiencia aspoň jedného hypofyzárneho hormónu mimo prolaktínu. U týchto pacientov sa musí vykonať dynamický test za účelom potvrdenia alebo vylúčenia nedostatočného rastu. U pacientov s izolovaniu deficienciou rastového hormónu s nástupom v detstve (bez dokázaného ochorenia hypotalamu alebo hypofýzy, prípadne ožiarenia hlavy) sa odporúčajú dva stimulačné testy, okrem pacientov s nízkymi koncentráciami IGF-1, t. j. rastového faktora podobného inzulínu (<2SDS), u ktorých môže byť vykonaný iba jeden test.
Záver dynamického testu sa musí posudzovať prísne.
4.2. Dávkovanie a spôsob podávania
Humatrope v náplniach sa po rozpustení aplikuje podkožne.
Dávkovanie a spôsob podania by mal byť individuálny. Odporúčané dávkovanie:
Pediatrickí pacienti s deficitom rastového hormónu
Odporúčaná dávka je 0,5 IU (0,17 mg)/kg telesnej hmotnosti na týždeň vo forme podkožnej injekcie. Táto dávka zodpovedá približne 12 IU (4 mg)/m2 povrchu tela na týždeň. Táto týždenná dávka by sa mala rozdeliť do 6 až 7 injekcií.
Dospelí pacienti s deficitom rastového hormónu
Odporúčaná dávka na začiatku liečby je 0,125 IU (0,042 mg)/kg telesnej hmotnosti na týždeň vo forme podkožných injekcií. U starších a obéznych pacientov môže byť potrebná nižšia počiatočná dávka.
Táto dávka sa môže postupne zvyšovať podľa individuálnych potrieb pacienta na maximálnu dávku 0,25 IU (0,084
mg)/kg/týždeň.
Smerodajné pre stanovenie dávky sú nežiaduce účinky liečby na pacienta a stanovenie hladiny IGF-1, t. j. rastového faktora podobného inzulínu v krvnom sére. Má sa užiť najnižšia účinná dávka a jej potreba sa môže s vekom znižovať.
V prípade pretrvávajúcich edémov alebo vážnej parestézie by sa mali dávky somatropínu znížiť, aby sa zabránilo syndrómu karpálneho tunela.
Pacienti s Turnerovým syndrómom
Odporúčaná dávka je od 0,5 do 1,125 IU (0,17 – 0,375 mg)/kg/týždeň. Toto zodpovedá približne 15 až 34 IU na m2
telesného povrchu na týždeň. Táto týždenná dávka by sa mala rozdeliť na 6 až 7 denných podkožných injekcií, ktoré by sa mali podať najlepšie večer.
Prepubertálni pediatrickí pacienti s chronickou renálnou insuficienciou
Odporúčaná dávka je približne 0,14 IU (0,045 – 0,050 mg)/kg/deň vo forme podkožnej injekcie.
Pediatrickí pacienti, ktorí sa narodili malí vzhľadom na svoj gestačný vek
Odporúčaná dávka je 0,2 IU (0,067 mg)/kg/deň vo forme podkožnej injekcie.
Miesta vpichu podkožných injekcií by sa mali meniť, aby sa predišlo tukovej atrofii v mieste vpichu.
4.3. Kontraindikácie
a) Humatrope sa nemá používať, pokiaľ sú u pacienta akékoľvek známky nádorového bujnenia. Pred začatím liečby rastovým hormónom musia byť intrakraniálne lézie inaktívne a protinádorová liečba ukončená. Pokiaľ sú zistené známky rastu tumoru, liečba Humatropom by sa mala prerušiť.
b) U pacientov, ktorí sú citliví na glycerol alebo metakrezol, by sa Humatrope nemal rekonštituovať dodávaným rozpúšťadlom.
c) Humatrope by sa nemal užívať na liečbu malého vzrastu u detí po uzavretí rastových štrbín.
d) Liečba liekom Humatrope sa nesmie začať u pacientov, ktorí sú v akútnom kritickom stave po operácii na otvorenom srdci, po vnútrobrušnej operácii, po mnohopočetných zraneniach alebo pri pacientoch s akútnym respiračným zlyhaním (viď časť Špeciálne upozornenia)
4.4. Špeciálne upozornenia
a) Niekdajší pediatrickí pacienti liečení v detstve rastovým hormónom by sa mali po uzatvorení rastových chrupaviek opätovne vyšetriť na deficienciu rastového hormónu a podľa biochemických ukazovateľov by sa im mala upraviť dávka rastového hormónu odporúčaná na udržiavaciu liečbu pre dospelých.
b) Liečbu Humatropom by mali vykonávať a kontrolovať lekári, ktorí majú skúsenosti s diagnózou a liečbou pacientov s deficienciou rastového hormónu.
c) Doteraz sa nepotvrdilo podozrenie, že substitúcia rastového hormónu ovplyvňuje mieru relapsov intrakraniálnych nádorov, avšak bežná klinická prax vyžaduje u pacientov s anamnézou ochorenia hypofýzy jej pravidelné snímkovanie. Pred začatím substitučnej terapie rastovým hormónom sa u týchto pacientov odporúča kontrolná snímka.
d) V prípadoch vážnej alebo opakujúcej sa bolesti hlavy, zrakových problémov, nevoľnosti a vracania sa odporúča fundoskopia na vyšetrenie opuchu papily.
Pokiaľ sa opuch papily potvrdí, mala by sa zvážiť možnosť benígnej intrakraniálnej hypertenzie a liečba rastovým hormónom prípadne vysadiť.
e) V súčasnosti nie sú k dispozícii dostatočné podklady pre návrh klinického rozhodovania u pacientov po prekonanej intrakraniálnej hypertenzie. Ak sa znovu začne liečba rastovým hormónom, je nevyhnutné príznaky intrakraniálnej hypertenzie starostlivo sledovať.
f) U pacientov s endokrinnými ochoreniami vrátane deficitu rastového hormónu môže častejšie dôjsť k epifyzeolýze v oblasti veľkých kĺbov. Každé dieťa, u ktorého sa prejaví počas liečby rastovým hormónom krívanie, je potrebné vyšetriť.
g) Pokiaľ sa rastový hormón podá podkožne, mali by sa miesta vpichu meniť pre zníženie rizika lipoatrofie.
h) Rastový hormón zvyšuje extratyroidálnu konverziu T3 na T4 a môže takto odkryť začínajúcu hypotyreózu. U všetkých pacientov by sa preto mala sledovať funkcia štítnej žľazy.
i) U pediatrických pacientov by liečba mala pokračovať až do zastavenia rastu. Odporúčané dávky by sa nemali prekračovať pre potenciálne riziko akromegálie, hyperglykémie a glykozúrie.
j) Pred začatím liečby rastovej retardácie pri chronickej renálnej insuficiencii rastovým hormónom by mal byť pacient sledovaný v priebehu jedného roku za účelom potvrdenia sekundárnej poruchy rastu. V priebehu liečby rastovým hormónom by mala byť súčasne vykonávaná konzervatívna liečba renálnej insuficiencie (vrátane kontroly acidózy, hyperparatyroidizmu a nutričného stavu počas 1 roka pred liečbou). V prípade transplantácie obličiek má byť liečba rastovým hormónom ukončená.
k) Nie sú dostatočné skúsenosti s liečbou pacientov starších ako 60 rokov. l) Nie sú dostatočné skúsenosti s dlhotrvajúcou liečbou dospelých.
m) Vplyv rastového hormónu na priebeh rekonvalescencie sa sledoval na 522 pacientoch v kritickom stave po operácii na otvorenom srdci, po vnútrobrušnej operácii, po mnohopočetných zraneniach alebo s akútnym respiračným zlyhaním vo dvoch placebom kontrolovaných štúdiách. U pacientov liečených rastovým hormónom (dávky 5,3 - 8 mg/deň) bola úmrtnosť v porovnaní s placebom vyššia (41,9% vs. 19,3%). Pri pacientoch dlhodobo liečených rastovým hormónom v schválených indikáciách, pri ktorých nastane vyššie popísaný kritický stav, nebola bezpečnosť pokračovania liečby rastovým hormónom stanovená. Preto by mal byť pri týchto pacientoch v akútnom kritickom stave zvážený pomer výhod a rizík pri pokračovaní liečby rastovým hormónom.
n) U mužov môžu na dosiahnutie liečebného cieľa stačiť nižšie dávky rastového hormónu, v porovnaní sa ženami. Taktiež sa s časom môže objaviť zvýšená senzitivita na rastový hormón (vyjadrená ako zmena IGF-1 na dávku rastového hormónu), najmä u mužov. Preto sa má primeranosť dávky rastového hormónu prehodnotiť každých 6 mesiacov.
4.5 Liekové a iné interakcie:
a) Pacienti by sa mali monitorovať na intoleranciu ku glukóze, pretože ľudský rastový hormón môže indukovať
inzulínovú rezistenciu.
b) Pacienti s diabetes mellitus by sa mali počas liečby Humatropom starostlivo monitorovať. Môže byť potrebné upraviť dávky inzulínu.
c) Terapia glukokortikoidmi inhibuje rastový efekt ľudského rastového hormónu. Pacientom, ktorí majú súčasnú deficienciu ACTH spolu s deficienciou rastového hormónu, by sa mala upraviť liečba glukokortikoidmi, aby sa predišlo ich inhibičnému účinku na rast.
d) U žien, ktoré užívajú perorálnu estrogénovú substitučnú terapiu, môže byť na dosiahnutie terapeutického zámeru potrebná zvýšená dávka rastového hormónu.
4.6. Používanie v gravidite a počas laktácie
Účinky Humatrope na reprodukciu zvierat sa neskúmali. Nie je známe, či Humatrope podaný gravidným ženám môže poškodiť plod alebo narušiť rozmnožovacie funkcie. Humatrope by sa mal podať gravidným ženám iba
v prípade nevyhnutnosti.
Nie sú k dispozícii žiadne štúdie s podávaním Humatrope dojčiacim matkám. Nie je známe, či sa tento liek vylučuje do ľudského mlieka. Pretože sa mnoho liekov do ľudského mlieka vylučuje, mal by sa Humatrope podávať dojčiacim matkám len opatrne.
4.7. Ovplyvnenie schopnosti viesť motorové vozidlá a obsluhovať stroje
Humatrope nemá vplyv na schopnosť viesť motorové vozidlá alebo obsluhovať stroje.
4.8. Nežiaduce účinky
Pediatrickí pacienti
V klinických štúdiách u pacientov s deficienciou rastového hormónu sa asi u 2% pacientov vytvorili protilátky proti rastovému hormónu. V štúdiách u pacientov s Turnerovým syndrómom, kde sa používali vyššie dávky, sa protilátky tvorili až u 8% pacientov. Afinita týchto protilátok proti rastovému hormónu však bola nízka a nedochádzalo
k ovplyvneniu rýchlosti rastu. U každého pacienta, ktorý nereaguje na liečbu, by sa mali vyšetriť protilátky proti
rastovému hormónu.
V klinických štúdiách, pri ktorých sa podávali vysoké dávy Humatrope zdravým dospelým dobrovoľníkom, sa často objavovali bolesti hlavy, ohraničené bolesti svalov, slabosť, mierna hyperglykémia a glykozúria.
V štúdiách u detí s deficitom rastového hormónu sa bolesť v mieste vpichu popisuje zriedkavo, u asi 2,5 %
pacientov na začiatku liečby došlo k miernemu prechodnému opuchu.
U malého počtu detí, ktoré sa liečili rastovým hormónom, bola hlásená leukémia. Nie je však dokázané, že u pacientov liečených rastovým hormónom by bol výskyt leukémie zvýšený.
V niekoľkých zriedkavých prípadoch došlo k benígnej intrakraniálnej hypertenzii.
Dospelí pacienti
Nežiaduce účinky, ktoré majú možnú súvislosť s pôsobením rastového hormónu, zahŕňajú opuchy (miestne alebo celkové), bolesti a ochorenia kĺbov, bolesti svalov, parestéziu a hypertenziu.
U pacientov, u ktorých sa deficit rastového hormónu vyvinul v dospelosti, boli na začiatku terapie hlásené opuchy, bolesti svalov a kĺbov, ktoré však mali tendenciu byť prechodné.
U dospelých pacientov, u ktorých sa diagnostikovala deficiencia rastového hormónu už v detstve, sa zaznamenalo menej nežiaducich účinkov ako u pacientov, u ktorých nastal deficit až v dospelosti.
4.9. Predávkovanie
Akútne predávkovanie by mohlo viesť k hypoglykémii a následnému prechodu do hyperglykémie. Dlhodobé predávkovanie by sa mohlo prejaviť symptómami akromegálie, v súlade so známym účinkom nadbytku ľudského rastového hormónu.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
Farmakoterapeutická skupina: hormóny, somatropín a analógy. ATC kód: H01AC01'
5.1. Farmakodynamické vlastnosti
Humatrope je rekombinantný polypeptidový hormón. Má 191 aminokyselín a molekulovú hmotnosť 22 125
daltonov. Sekvencia aminokyselín liečiva je rovnaká ako u ľudského rastového hormónu produkovaného
hypofýzou. Humatrope je syntetizovaný v kmeni baktérií Escherichia coli, ktorý bol modifikovaný vložením génu pre
ľudský rastový hormón.
Biologický účinok Humatrope je terapeuticky zhodný s ľudským rastovým hormónom produkovaným hypofýzou. Hlavným účinkom Humatrope je stimulácia rastových platničiek dlhých kostí. Zvyšuje tiež celulárnu proteosyntézu
a retenciu dusíka.
Humatrope stimuluje metabolizmus lipidov - zvyšuje plazmatické hladiny mastných kyselín a HDL cholestrolu a znižuje celkový plazmatický cholesterol.
Liečba liekom Humatrope pôsobí u pacientov s deficitom rastového hormónu priaznivo na stavbu tela, ubúda telesný tuk a pribúda svalová hmota. Dlhodobá terapia zvyšuje kostnú denzitu.
Humatrope môže indukovať inzulínovú rezistenciu. Veľké dávky ľudského rastového hormónu môžu zvýšiť
glukózovú toleranciu.
Doteraz dostupné údaje z klinických štúdií u pacientov s Turnerovým syndrómom ukazujú, že zatiaľ čo niektorí pacienti na liečbu nemusia reagovať, u ostatných sa pozorovalo zvýšenie predpovedanej výšky v priemere o 3,3 ±
3,9 cm.
5.2. Farmakokinetické údaje
Dávka 100 µg/kg podaná dospelým dobrovoľníkom (mužom) spôsobí maximálnu sérovú hladinu (Cmax) asi 55
ng/ml, polčas (t 1/2) takmer 4 hodiny a maximálnu absorpciu (AUC [0-∞] asi 475 ng.h/ml.
5.3. Predklinické údaje o bezpečnosti
Humatrope je ľudský rastový hormón vyrábaný rekombinantnou technológiou. Počas subchronických toxikologických štúdií sa nehlásili žiadne závažné udalosti. Dlhodobé štúdie karcinogenity a ovplyvnenia fertility neboli vykonané. Dosiaľ nie je žiadna zmienka, že by Humatrope pôsobil mutagénne.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1. Zoznam pomocných látok
Náplne Humatrope
Každá náplň obsahuje lyofilizát, v ktorom je obsiahnutý somatropín a nasledovné pomocné látky: a) mannitolum, b)
glycinum, c) natrii hydrogenophosphas heptahydricus, d) acidum phosphoricum a e) natrii hydroxidum, ak je potrebné.
Tieto látky sú použité ako a) stabilizátor, b) nosič a stabilizátor, c) tlmivý roztok, d) a e) na úpravu pH počas výroby, ak je potrebné.
Každá injekčná striekačka s rozpúšťadlom obsahuje a) 1,7%, 0,29% a 0,29% glycerolum v 18 IU (6 mg), 36 IU (12 mg) a 72 IU (24 mg) náplni, b) metacresolum 0,3%, c) aqua ad iniectabilia, d) acidum hydrochloricum a e) natrii hydroxidum ak je potrebné.
Tieto pomocné látky sú použité ako: a) na úpravu toxicity, b) konzervačná látka, c) rozpúšťadlo, d) a e) na úpravu pH počas výroby, ak je potrebné.
6.2. Inkompability
Liek Humatrope nemá žiadne známe inkompatibility.
6.3. Čas použiteľnosti
Náplne Humatrope
Pred rekonštitúciou
Kombinované balenie náplne a rozpúšťadla má čas použiteľnosti 3 roky pri teplote 2 až 8 °C.
Po rekonštitúcii
Náplne Humatrope sú po rekonštitúcii rozpúšťadlom pre Humatrope a skladovaní pri teplote 2 až 8 °C stabilné po dobu 28 dní. Denná expozícia izbovej teplote nesmie prekročiť 30 minút.
6.4. Upozornenie na podmienky a spôsob skladovania
Zabráňte zamrznutiu rozpúšťadla, ako aj rekonštituovaného lieku.
6.5. Vlastnosti a zloženie obalu, veľkosť balenia
Náplne Humatrope
Náplne: Humatrope sa dodáva v silikonizovaných náplniach z bezfarebného skla typu I. Náplne sú vybavené
silikonizovaným gumeným piestom a uzáverom z halobutylovej gumy, ktorý je zaistený plastovou obrubou. Humatrope je biely, alebo takmer biely prášok. Náplne obsahujú 18 IU (6 mg), 36 IU (12 mg) alebo 72 IU (24 mg) somatropínu.
Rozpúšťadlo: Rozpúšťadlo je číra tekutina dodávaná v silikonizovaných naplnených striekačkách z bezfarebného skla typu I. Striekačky sú vybavené silikonizovanými gumenými piestami s teflónovým poťahom. Striekačka obsahuje 3,15 ml rozpúšťadla, ktoré sa celé použije na rekonštitúciu jednej náplne Humatrope.
6.6. Upozornenie na spôsob zaobchádzania s liekom
Náplne Humatrope
Rekonštitúcia:
Každá náplň Humatrope sa má rekonštituovať pomocou priloženej striekačky s rozpúšťadlom. Pri rekonštitúcii pripojte náplň k naplnenej striekačke s rozpúšťadlom a vstreknite celý obsah naplnenej striekačky s rozpúšťadlom do náplne. Ihla rozpúšťadlasmeruje prúd tekutiny na sklenenú stenu náplne. Potom náplň 10x jemne otočte hore a dolu až do úplného rozpustenia obsahu. NETRASTE. Výsledný roztok musí byť číry, bez viditeľných častíc. Pokiaľ je roztok zakalený alebo obsahuje viditeľné častice, NESMIE sa injikovať.
Náplne Humatrope sa môžu používať s kompatibilnými injekčnými perami označenými CE. Pri vkladaní náplne, nasadzovaní injekčnej ihly a aplikácii Humatrope je potrebné riadiť sa pokynmi výrobcu konkrétneho pera.
Striekačka s rozpúšťadlom je iba na jednorazové použitie. Po použití ju zlikvidujte. Pre každú aplikáciu Humatrope sa musí použiť sterilná ihla.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII:
Eli Lilly ČR, s.r.o., Praha, Česká republika
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
56/0158/89-C/S
9. DÁTUM PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
Predĺženie registrácie do: 30.7.2004
10. DÁTUM POSLEDNEJ REVÍZIE TEXTU
október 2004