HERCEPTIN 600 MG INJEKČNÝ ROZTOK V LIEKOVKE sol inj 1x5 ml (liek.inj.skl.)

M etastatický karcinóm prsníka

Herceptin a antracyklíny sa nemajú podávať súčasne v kombinácii v prípade metastatického
karcinómu prsníka.

Pacienti s MKP, ktorí dostávali predtým antracyklíny, sú tiež vystavení riziku kardiotoxicity pri liečbe
Herceptinom, hoci riziko je nižšie ako pri súčasnom používaní Herceptinu a antracyklínov.

Včasný karcinóm prsníka

U pacientov s včasným karcinómom prsníka sa má vyšetrenie srdca, ktoré sa robilo na začiatku liečby,
opakovať každé 3 mesiace počas liečby a každých 6 mesiacov po ukončení liečby až do 24 mesiacov od posledného podania lieku. U pacientov, ktorí dostávajú atracyklínovú chemoterapiu sa odporúča ďalšie sledovanie jedenkrát ročne počas 5-tich rokov od posledného podania lieku alebo dlhšie, ak je pozorovaný kontinuálny pokles LVEF.

U pacientov s anamnézou infarktu myokardu (IM), angínou pektoris vyžadujúcou liečbu, s existujúcim kongestívnym srdcovým zlyhaním (NYHA II-IV) alebo týmto ochorením v anamnéze, LVEF < 55%, inou kardiomyopatiou, srdcovou arytmiou vyžadujúcou liečbu, klinicky významným ochorením srdcových chlopní, slabo kontrolovanou hypertenziou (hypertenzia kontrolovaná štandardnou liečbou) a hemodynamicky významným perikardiálnym výpotkom boli vylúčení z adjuvantných a neoadjuvantných pilotných štúdií VKP s Herceptinom, a preto nie je možné u týchto pacientov odporúčať liečbu.

Adjuvantná liečba

Herceptin a antracyklíny sa nemajú podávať súčasne v prípade adjuvantnej liečby.

U pacientov s VKP bol pozorovaný zvýšený výskyt symptomatických a asymptomatických srdcových udalostí keď sa Herceptin (na intravenózne použitie) podával po chemoterapii, ktorá obsahovala antracyklíny v porovnaní s podaním v režime docetaxel a karboplatina bez antracyklínov a bol výraznejší, keď sa Herceptin (na intravenózne použitie) podával súbežne s taxánmi, než keď sa podával  sekvenčne. Bez ohľadu na použitý režim, väčšina symptomatických srdcových udalostí sa vyskytla počas prvých 18 mesiacov. V jednej z 3 pivotných klinických štúdií, v ktorej bol medián sledovania 5,5 rokov (BCIRG006), bol pozorovaný kontinuálny nárast kumulatívnej miery výskytu symptomatických srdcových alebo LVEF udalostí u pacientov, ktorým bol Herceptin podávaný súbežne s taxánmi po liečbe antracyklínmi až 2,37 % v porovnaní s približne 1 % v dvoch porovnávacích ramenách (antracyklíny plus cyklofosfamid nasledované taxánmi a taxány,
karboplatina a Herceptin).

Rizikové faktory pre srdcové príhody identifikované v štyroch veľkých adjuvantných štúdiách zahŕňali vyšší vek (> 50 rokov), nízku východiskovú hodnotu LVEF (<55%) pred začiatkom liečby paklitaxelom alebo po jej začatí, zníženie LVEF o10-15 bodov a predchádzajúce alebo súčasné používanie antihypertenzív. U pacientov liečených Herceptinom po skončení adjuvantnej
chemoterapie bolo riziko srdcovej dysfunkcie spojené s vyššou kumulatívnou dávkou antracyklínu podanou pred začatím liečby Herceptinom a indexom telesnej hmotnosti (BMI) >25 kg/m2.

Neoadjuvantná-adjuvantná liečba

U pacientov s včasným karcinómom prsníka vhodných pre neoadjuvantnú-adjuvantnú liečbu sa Herceptin môže používať súbežne s antracyklínmi len u pacientov bez predchádzajúcej chemoterapie a len s nízko dávkovými antracyklínovými režimami (napr. maximálne kumulatívne dávky doxorubicínu 180 mg/m2 alebo epirubicínu 360 mg/m2).

Ak boli pacienti liečení súbežne kompletným režimom s nízko dávkovanými antracyklínmi
a Herceptinom v neoadjuvantnej liečbe, po operácii sa nemá podávať žiadna ďalšia cytotoxická chemoterapia. V ostatných prípadoch sa rozhodnutie o potrebe ďalšej cytotoxickej chemoterapie stanovuje na základe individuálnych faktorov.

Skúsenosti so súbežným podávaním trastuzumabu s nízkou dávkou antracyklínu sú v súčasnosti limitované na 2 klinické skúšania. Herceptin sa podával súbežne s neoadjuvantnou chemoterapiou, ktorá obsahovala tri až štyri cykly antracyklínu (kumulatívna dávka doxorubicínu 180 mg/m2 alebo epirubicínu 300 mg/m2). Incidencia symptomatickej srdcovej dysfunkcie bola nízka v skupinách
s Herceptinom (do 1,7 %).
Klinické skúsenosti u pacientov starších ako 65 rokov sú obmedzené. Reakcie súvisiace s podaním

O reakciách súvisiacich s podaním je známe, že sa vyskytujú pri subkutánnom podaní fixnej dávky
Herceptinu na subkutánne použitie. Na zníženie rizika výskytu reakcií súvisiacich s podaním sa môže použiť premedikácia.

Aj keď závažné reakcie súvisiace s podaním, vrátane dyspnoe, hypotenzie, dýchavičnosti, bronchospazmu, tachykardie, zníženej saturácie kyslíkom a respiračnej tiesne, neboli hlásené v klinických štúdiách s formou Herceptinu na subkutánne použitie, je potrebná opatrnosť, pretože sa vyskytovali pri intravenóznom podávaní. U pacientov treba sledovať reakcie súvisiace s podaním 6 hodín po prvej injekcii a dve hodiny po nasledujúcich injekciách. Pacienti môžu byť liečení analgetikami/antipyretikami, ako napr. meperidín alebo paracetamol alebo antihistaminikami ako napr. difenhydramín. Závažné reakcie na intravenózny Herceptin sa úspešne zvládli pomocou podpornej liečby kyslíkom, beta-agonistami a kortikosteroidmi. V zriedkavých prípadoch mali tieto reakcie fatálny koniec. U pacientov s dýchavičnosťou v pokoji v dôsledku komplikácií pokročilého
nádorového ochorenia a pridružených ochorení existuje zvýšené riziko fatálnej reakcie súvisiacej s podaním. Z toho dôvodu nesmú byť títo pacienti liečení Herceptinom (pozri časť 4.3).

Pľúcne príhody

Opatrnosť sa odporúča pri liečbe s liekovou formou Herceptinu na subkutánne podanie, pretože počas
postmarketingového sledovania sa zaznamenali prípady ťažkých pľúcnych príhod v súvislosti
s používaním fixnej dávky Herceptinu na subkutánne použitie (pozri časť 4.8). Príležitostne boli tieto príhody fatálne. Okrem toho sa zaznamenali prípady intersticiálnej choroby pľúc, vrátane pľúcnych infiltrátov, akútneho syndrómu respiračnej tiesne, pneumónie, pneumonitídy, pleurálnych výpotkov, respiračnej tiesne, akútneho edému pľúc a respiračnej insuficiencie. Rizikové faktory spájané
s intersticiálnou chorobou pľúc zahŕňajú predchádzajúcu alebo konkomitantnú liečbu s inými antineoplastickými terapiami ako taxány, gemcitabín, vinorelbín a radiačná liečba. Tieto príhody môžu byť súčasťou infúznej reakcie alebo sa môžu objaviť neskôr. U pacientov s dýchavičnosťou v pokoji
v dôsledku komplikácií pokročilého nádorového ochorenia a pridružených ochorení existuje zvýšené riziko pľúcnych príhod. Preto sa nemajú títo pacienti liečiť Herceptinom (pozri časť 4.3). Obozretnosť je potrebná pri pneumonitíde, zvlášť u pacientov, ktorí sa liečia súbežne s taxánmi.

4.5 Liekové a iné interakcie

Neuskutočnili sa žiadne oficiálne interakčné štúdie. V klinických skúšaniach neboli pozorované klinicky významné interakcie so súčasne užívanými liekmi na základe výsledkov populačnej FK analýzy (štúdie HO407g, HO551g, HO649g a HO648g).

Vplyv trastuzumabu na farmakokinetiku iných antineoplastických látok

Farmakokinetické údaje zo štúdií BO15935 a M77004 u žien s HER2-pozitívnym MKP naznačujú, že expozícia paklitaxelu a doxorubicínu (a ich hlavným metabolitom 6-α hydroxyl-paklitaxelu, POH, a doxorubicinolu, DOL) nie je zmenená za prítomnosti trastuzumabu (pri nasycovacej dávke 8 mg/kg

s udržiavacou dávkou 6 mg/kg každé 3 týždne i.v. alebo pri nasycovacej dávke 4 mg/kg i.v. s udržiavacou dávkou 2 mg/kg i.v. raz týždenne).
Trastuzumab však môže zvýšiť celkovú expozíciu jedného metabolitu doxorubicínu (7-deoxy-13 dihydro-doxorubicinónu, D7D). Biologická aktivita D7D a klinický vplyv zvýšenia tohto metabolitu nie sú známe.
Údaje zo štúdie JP16003 s jedným ramenom s trastuzumabom (4 mg/kg i.v. nasycovacia dávka
a 2 mg/kg i.v. raz týždenne) a docetaxelom (60 mg/m2 intravenózne) u japonských žien s HER2- pozitívnym MKP naznačujú, že súbežné podávanie trastuzumabu nemá žiadny vplyv na farmakokinetiku docetaxelu po jednorazovej dávke. Štúdia JP19959 bola podštúdia štúdie BO18255
(ToGA) u mužských a ženských japonských pacientov s pokročilým karcinómom žalúdka, v ktorej sa
sledovala farmakokinetika kapecitabínu a cisplatiny používanými s trastuzumabom alebo bez trastuzumabu. Výsledky tejto malej podštúdie naznačili, že expozícia biologicky aktívnym metabolitom (napr. 5-FU) kapecitabínu nebola ovplyvnená súbežným používaním cisplatiny ani súbežným používaním cisplatiny s trastuzumabom. Samotný kapecitabín však preukázal vyššie koncentrácie a dlhší polčas pri kombinovaní s trastuzumabom. Údaje tiež naznačili, že farmakokinetika cisplatiny nebola ovplyvnená súbežným používaním kapecitabínu ani súbežným používaním kapecitabínu s trastuzumabom.

Vplyv antineoplastických látok na farmakokinetiku trastuzumabu

Porovnaním simulovaných sérových koncentrácií trastuzumabu po monoterapii trastuzumabom (4 mg/kg nasycovacia dávka /2 mg/kg raz týždenne intravenózne) a pozorovaných sérových koncentrácií u japonských žien s HER2-pozitívnym MKP (štúdia JP16003) sa nezistil žiadny dôkaz o FK vplyve súbežného podávania docetaxelu na farmakokinetiku trastuzumabu.
Porovnanie FK výsledkov z dvoch štúdií fázy II (BO15935 a M77004) a jednej štúdie fázy III (H0648g), v ktorých boli pacienti liečení súčasne s Herceptinom a paklitaxelom, a z dvoch štúdií fázy II, v ktorých bol Herceptin podávaný v monoterapii (W016229 a MO16982), u žien s HER2- pozitívnym MKP naznačuje, že individuálne a priemerné minimálne sérové koncentrácie Herceptinu sa odlišujú v rámci štúdií a medzi jednotlivými štúdiami, nezistil sa však žiadny jednoznačný vplyv súbežného podávania paklitaxelu na farmakokinetiku trastuzumabu.

Nezdá sa, že súbežné podávanie anastrozolu ovplyvňuje farmakokinetiku trastuzumabu.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vo fertilnom veku / Antikoncepcia
Ženám vo fertilnom veku sa má odporučiť, aby používali účinnú antikoncepciu počas liečby
Herceptinom a až do 7 mesiacov po skončení liečby.

Gravidita
Štúdie reprodukčnej toxicity sa vykonali na opiciach makak cynomolgus, ktoré dostávali až 25- násobok týždennej udržiavacej dávky Herceptinu na intravenózne použitie u ľudí 2 mg/kg.
U exponovaných opíc sa nezistila žiadna porucha fertility, ani žiadny škodlivý vplyv na plod. Počas včasného (gestačné dni: 20 až 50) a neskorého (gestačné dni: 120 až 150) obdobia vývoja plodu bol pozorovaný prestup trastuzumabu cez placentu. Nie je známe, či Herceptin ovplyvňuje schopnosť
reprodukcie. Keďže na základe reprodukčných štúdií uskutočnených na zvieratách nie je vždy možné
predvídať odpoveď u ľudí, Herceptin sa má podávať počas gravidity iba vtedy, ak jeho možný úžitok pre matku prevýši jeho riziko pre nenarodené dieťa.

V postmarketingovom období boli u tehotných žien užívajúcich Herceptin hlásené prípady poškodenia fetálneho renálneho rastu a/alebo funkcie obličiek v súvislosti s oligohydramniou, niektoré spojené
s fatálnou pľúcnou hypopláziou plodu. Ženy, ktoré otehotnejú, treba informovať o možnosti poškodenia plodu. Ak je tehotná žena liečená Herceptinom, je potrebná prísna kontrola multidisciplinárnym tímom.

Laktácia
V štúdii uskutočnenej na dojčiacich opiciach makak cynomolgus, ktoré dostávali 25-násobok týždennej udržiavacej dávky Herceptinu na intravenózne použitie u ľudí 2 mg/kg, sa ukázalo, že
trastuzumab sa vylučuje do materského mlieka. Prítomnosť trastuzumabu v sére opičích mláďat
nemala negatívny vplyv na ich rast alebo vývoj v období medzi narodením a prvým mesiacom života. Nie je známe, či sa trastuzumab vylučuje do materského mlieka u ľudí. Keďže ľudský imunoglobulín IgG1 sa vylučuje do materského mlieka u ľudí a možnosť negatívneho ovplyvnenia plodu nie je známa, ženy nesmú dojčiť počas liečby Herceptinom a ešte 7 mesiacov po poslednej dávke.

Fertility
Nie sú dostupné žiadne údaje.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Herceptin nemá žiadny alebo zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacientom, u ktorých sa objavili reakcie na podávanie infúzie (pozri časť 4.4), sa neodporúča viesť vozidlá a obsluhovať stroje až do ústupu ťažkostí.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného rizika

Medzi najzávažnejšie a/alebo najčastejšie nežiaduce reakcie doteraz hlásené v súvislosti s používaním
Herceptinu (intravenózne a subkutánne použitie) patria srdcová dysfunkcia, reakcie súvisiace s infúziou, hematotoxicita (najmä neutropénia), infekcie a pľúcne nežiaduce reakcie.

Profil bezpečnosti Herceptinu na subkutánne použitie (hodnotený u 298 pacientov liečených liekom na intravenózne použitie a u 297 pacientov liečených Herceptinom na subkutánne použitie) v pivotnej štúdii BO22227 u včasného karcinómu prsníka bol podobný ako známy profil bezpečnosti lieku pre intravenózne použitie.

Závažné nežiaduce účinky (definované podľa kritérií National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE stupeň ≥ 3), verzia 3.0) boli rovnomerne rozdelené medzi obidva spôsoby použitia Herceptinu (52,3% pre Herceptin na intravenózne použitie oproti 53,5% fixnej dávke Herceptinu na subkutánne použitie ).

Niektoré nežiaduce účinky/reakcie boli hlásené s vyššou frekvenciou výskytu pri fixnej dávke
Herceptinu na subkutánne použitie:
• Závažné nežiaduce účinky (z ktorých väčšina bola identifikovaná kvôli hospitalizácii pacienta alebo predĺženiu existujúcej hospitalizácie): 14,1% pre intravenóznu formu oproti 21,5% pri forme na subkutánne použitie. Rozdiel v pomere závažných nežiaducich účinkov medzi hore uvedenými formami na podanie bol predovšetkým v dôsledku infekcie s neutropéniou alebo bez neutropénie (4,4 % oproti 8,1 %), a srdcových príhod (0,7 % oproti 1,7 %),
• Pooperačné infekcie rán (ťažké a/alebo závažné) 1,7 % pre intravenóznu formu oproti 3,0 %
pri forme na subkutánne použitie
• Reakcie súvisiace s podaním: 37,2 % pre intravenózne použitie oproti 47,8 % pri forme na subkutánne použitie.
• Hypertenzia: 4,7 % pre intravenózne použitie oproti 9,8 % pri forme na subkutánne použitie.

Zoznam nežiaducich reakcií s intravenóznou formou

V tejto časti boli použité nasledujúce kategórie frekvencie výskytu: veľmi časté (≥ 1/10), časté
( ≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), „neznáme“(nie je známa a nemožno ju presne vypočítať z dostupných údajov). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

V tabuľke 1 sú uvedené nežiaduce reakcie, ktoré boli hlásené v súvislosti s používaním intravenózneho Herceptinu formou monoterapie alebo v kombinácii s chemoterapiou v pivotných klinických skúšaniach a počas postmarketingového sledovania.
Všetky názvy sú uvedené podľa najvyššieho percenta výskytu v pivotných klinických skúšaniach. Tabuľka 1: Nežiaduce účinky hlásené v súvislosti s Herceptinom na intravenózne použitie v
monoterapii alebo v kombinácii s chemoterapiou v pivotných klinických skúšaniach (N=8386) a v
sledovaní po uvedení lieku na trh

Trieda orgánových systémov	Nežiaduca reakcia	Frekvencia
Infekcie a nákazy	Infekcia	Veľmi časté
	Nazofaryngitída	Veľmi časté
	Neutropenická sepsa	Časté
	Cystitída	Časté
	Herpes zoster	Časté
	Chrípka	Časté
	Sinusitída	Časté
	Infekcia kože	Časté
	Rinitída	Časté
	Infekcia horných dýchacích ciest	Časté
	Infekcia močových ciest	Časté
	Eryzipel	Časté
	Celulitída	Časté
	Faryngitída	Časté
	Sepsa	Menej časté
Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)	Progresia malígneho nádoru	Neznáme
	Progresia nádorového ochorenia	Neznáme
Poruchy krvi a lymfatického systému	Febrilná neutropénia	Veľmi časté
	Anémia	Veľmi časté
	Neutropénia	Veľmi časté
	Znížený počet bielych krviniek/leukopénia	Veľmi časté
	Trombocytopénia	Veľmi časté
	Hypoprotrombinémia	Neznáme
Poruchy imunitného systému	Precitlivenosť	Časté
	+Anafylaktická reakcia	Neznáme
	+Anafylaktický šok	Neznáme
Poruchy metabolizmu a výživy	Zníženie hmotnosti/úbytok hmotnosti	Veľmi časté
	Anorexia	Veľmi časté
	Hyperkaliémia	Neznáme
Psychické poruchy	Insomnia	Veľmi časté
	Úzkosť	Časté
	Depresia	Časté
	Neobvyklé myslenie	Časté
Poruchy nervového systému	1Tremor	Veľmi časté
	Závrat	Veľmi časté
	Bolesť hlavy	Veľmi časté
	Parestézia	Veľmi časté
	Dysgeúzia	Veľmi časté
	Periférna neuropatia	Časté
	Hypertónia	Časté
	Somnolencia	Časté
	Ataxia	Časté

Trieda orgánových systémov	Nežiaduca reakcia	Frekvencia
	Paréza	Zriedkavé
	Edém mozgu	Neznáme
Poruchy oka	Konjunktivitída	Veľmi časté
	Zvýšené slzenie	Veľmi časté
	Suchosť oka	Časté
	Edém papily	Neznáme
	Krvácanie do sietnice	Neznáme
Poruchy ucha a labyrintu	Hluchota	Menej časté
Poruchy srdca a srdcovej činnosti	1Znížený krvný tlak	Veľmi časté
	1Zvýšený krvný tlak	Veľmi časté
	1Nepravidelný tep	Veľmi časté
	1Palpitácie	Veľmi časté
	1Srdcový flutter	Veľmi časté
	Znížená ejekčná frakcia*	Veľmi časté
	+Kongestívne zlyhávanie srdca	Časté
	+1Supraventrikulárna tachyarytmia	Časté
	Kardiomyopatia	Časté
	Perikardiálny výpotok	Menej časté
	Kardiogénny šok	Neznáme
	Perikarditída	Neznáme
	Bradykardia	Neznáme
	Prítomnosť gallopového rytmu	Neznáme
Poruchy ciev	Návaly horúčavy	Veľmi časté
	+1Hypotenzia	Časté
	Vazodilatácia	Časté
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	+1Sipot	Veľmi časté
	+Dýchavičnosť	Veľmi časté
	Kašeľ	Veľmi časté
	Epistaxa	Veľmi časté
	Rinorea	Veľmi časté
	+Pneumónia	Časté
	Astma	Časté
	Ochorenie pľúc	Časté
	+ Pľúcny výpotok	Časté
	Pneumonitída	Zriedkavé
	+Pľúcna fibróza	Neznáme
	+Respiračná tieseň	Neznáme
	+Zlyhávanie dýchania	Neznáme
	+Infiltrácia pľúc	Neznáme
	+Akútny edém pľúc	Neznáme
	+Akútny syndróm respiračnej tiesne	Neznáme
	+Bronchospazmus	Neznáme
	+Hypoxia	Neznáme
	+Znížená saturácia kyslíkom	Neznáme
	Laryngeálny edém	Neznáme
	Ortopnoe	Neznáme
	Pľúcny edém	Neznáme
	Intersticiálna choroba pľúc	Neznáme

Trieda orgánových systémov	Nežiaduca reakcia	Frekvencia
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Hnačka	Veľmi časté
	Vracanie	Veľmi časté
	Nauzea	Veľmi časté
	1Opuch pier	Veľmi časté
	Bolesť brucha	Veľmi časté
	Dyspepsia	Veľmi časté
	Zápcha	Veľmi časté
	Stomatitída	Veľmi časté
	Pankreatitída	Časté
	Hemoroidy	Časté
	Sucho v ústach	Časté
Poruchy pečene a žlčových ciest	Hepatocelulárne poškodenie	Časté
	Hepatitída	Časté
	Citlivosť pečene	Časté
	Žltačka	Zriedkavé
	Zlyhávanie pečene	Neznáme
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Erytém	Veľmi časté
	Vyrážka	Veľmi časté
	1Opuch tváre	Veľmi časté
	Alopécia	Veľmi časté
	Ochorenie nechtov	Veľmi časté
	Syndróm palmárno-plantárnej erytrodyzestézie	Veľmi časté
	Akné	Časté
	Suchá koža	Časté
	Ekchymóza	Časté
	Hyperhidróza	Časté
	Makulopapulárna vyrážka	Časté
	Pruritus	Časté
	Lámavosť nechtov	Časté
	Dermatitída	Časté
	Urtikária	Menej časté
	Angioedém	Neznáme
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Artralgia	Veľmi časté
	1Svalová napätosť	Veľmi časté
	Myalgia	Veľmi časté
	Artritída	Časté
	Bolesť chrbta	Časté
	Bolesť kostí	Časté
	Svalové kŕče	Časté
	Bolesť šije	Časté
	Bolesť v končatinách	Časté
Poruchy obličiek a močových ciest	Ochorenie obličiek	Časté
	Membranózna glomerulonefritída	Neznáme
	Glomerulonefropatia	Neznáme
	Zlyhávanie obličiek	Neznáme
Stavy v gravidite, v šestonedelí a perinatálnom období	Oligohydramnión	Neznáme
	Hypoplázia obličky	Neznáme
	Hypoplázia pľúc	Neznáme
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov	Zápal prsníka/mastitída	Časté

Trieda orgánových systémov	Nežiaduca reakcia	Frekvencia
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Asténia	Veľmi časté
	Bolesť na hrudníku	Veľmi časté
	Triaška	Veľmi časté
	Únava	Veľmi časté
	Príznaky podobné chrípke	Veľmi časté
	Reakcia súvisiaca s infúziou	Veľmi časté
	Bolesť	Veľmi časté
	Pyrexia	Veľmi časté
	Zápal slizníc	Veľmi časté
	Periférny edém	Veľmi časté
	Malátnosť	Časté
	Edém	Časté
Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu	Modriny	Časté

+ Označuje nežiaduce reakcie, ktoré boli hlásené v súvislosti s úmrtím.
1 Označuje nežiaduce reakcie, ktoré boli prevažne hlásené v súvislosti s reakciami na infúziu. Presné percento nie je k dispozícii.
* Pozorované pri kombinovanej liečbe antracyklínmi a v kombinácii s taxánmi.

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Srdcová dysfunkcia

Kongestívne zlyhanie srdca (NYHA II -  IV) je častá nežiaduca reakcia na Herceptin a bola spojená
s úmrtím. U pacientov liečených Herceptinom sa pozorovali prejavy a symptómy srdcovej dysfunkcie, ako je dyspnoe, ortopnoe, zhoršenie kašľa, pľúcny edém, S3 galop alebo znížená ejekčná frakcia
ľavej komory (pozri časť 4.4).

V 3 pivotných klinických skúšaniach pri VKP s adjuvantným podávaním intravenóznej formy Herceptinu podávaného v kombinácii s chemoterapiou bol výskyt stupňa 3/4 srdcovej dysfunkcie (hlavne symptomatického kongestívneho srdcového zlyhania) podobný u pacientov, ktorým bola podávaná samotná chemoterapia (t.j. nedostali Herceptin) a u pacientov, ktorým bol Herceptin podávaný sekvenčne k taxánu (0,3 - 0,4 %). Výskyt bol najvyšší u pacientov, ktorým bol Herceptin podávaný súbežne s taxánom (2,0 %). O súčasnom podávaní Herceptinu s nízkou dávkou antracyklínu v neoadjuvancii sú obmedzené údaje (pozri časť 4.4).

Keď sa Herceptin podával po ukončení adjuvantnej chemoterapie bolo pozorované srdcové zlyhanie triedy NYHA III-IV u 0,6 % pacientov v ramene s podávaním jeden rok pri mediáne sledovania 12 mesiacov. V štúdii BO16348 bola pri mediáne sledovania 8 rokov incidencia závažného kongestívneho srdcového zlyhania (NYHA III a IV) v ramene s 1 ročnou liečbou Herceptinom 0,8 % a výskyt stredne závažnej symptomatickej a asymptomatickej dysfunkcie ľavej komory bol 4, 6 %.

Reverzibilita závažného chronického SZ (definovaná ako postupnosť aspoň dvoch po sebe idúcich hodnôt LVEF ≥ 50% po príhode) sa pozorovala u 71,4 % pacientov liečených Herceptinom. Reverzibilita stredne závažnej symptomatickej a asymptomatickej dysfunkcie ľavej komory bola preukázaná u 79,5 % pacientov. Približne 17 % príhod súvisiacich so srdcovou dysfunkciou sa vyskytlo po ukončení liečby Herceptinom.

V pivotných metastatických skúšaniach s intravenóznym Herceptinom, sa výskyt srdcovej dysfunkcie pohybuje medzi 9 % a 12 %, v kombinácii s paklitaxelom v porovnaní s 1 % - 4 % s paklitaxelom samotným. Pre monoterapiu bol výskyt 6% - 9%. Najvyšší výskyt srdcovej dysfunkcie bol pozorovaný u pacientov liečených Herceptinom súbežne s antracyklínom/cyklofosfamidom (27 %), čo je signifikatne vyšší výskyt ako pri liečbe antracyklínom/cyklofosfamidom samostatným (7% - 10%). V následnej štúdii, s prospektívnym sledovaním srdcovej funkcie, bola incidencia symptomatického

chronického SZ 2,2 % u pacientov liečených Herceptinom a docetaxelom, v porovnaní s 0 % u pacientov, ktorým sa podával len docetaxel samotný. U väčšiny pacientov (79 %), u ktorých sa vyvinula srdcová dysfunkcia v týchto skúšaniach, došlo k zlepšeniu po podaní bežnej liečby na SZ.

Reakcie v súvislosti s podaním/hypersenzitivita

Reakcie v súvislosti s podaním/hypersenzitívne reakcie ako napríklad zimnica a/alebo horúčka,
dyspnoe, hypotenzia, sipot, bronchospazmus, tachykardia, znížená saturácia krvi kyslíkom, respiračná tieseň, vyrážka, nauzea, vracanie a bolesť hlavy sa pozorovali v klinických skúšaniach s Herceptinom (pozri časť 4.4). Výskyt reakcií súvisiacich s podaním sa líšil medzi klinickými skúšaniami v
závislosti od indikácie, metódy zberu údajov a podľa toho či bol trastuzumab podávaný súbežne s chemoterapiou alebo ako monoterapia.

V izolovaných prípadoch sa pozorovali anafylaktoidné reakcie.

Hematotoxicita

Febrilná neutropénia sa vyskytuje veľmi často. Často sa vyskytujúce nežiaduce reakcie zahŕňali
anémiu, leukopéniu, trombocytopéniu a neutropéniu. Frekvencia výskytu hypoprotrombinémie nie je známa. Môže byť mierne zvýšené riziko neutropénie, keď sa podáva trastuzumab s docetaxelom po antracyklínovej liečbe.

Pľúcne príhody

Závažné pľúcne nežiaduce reakcie sa v súvislosti s používaním Herceptinu vyskytujú zriedkavo a boli
spojené s úmrtím. Zahŕňajú nasledovné, ale neobmedzujú sa iba na ne: pľúcne infiltráty, akútny syndróm respiračnej tiesne, pneumóniu, pneumonitídu, pleurálne výpotky, respiračnú tieseň, akútny edém pľúc a respiračnú insuficienciu (pozri časť 4.4).

Popis vybraných nežiaducich reakcií s fixnou dávkou pri subkutánnom použití

Reakcie v súvislosti s podaním

V pivotnej štúdii BO22227 , výskyt všetkých stupňov nežiaducich reakcií súvisiacich s podaním bol
37,2 % pre Herceptin na intravenózne použitie a 47,8% pre fixnú dávku Herceptinu na subkutánne použitie, závažné príhody stupňa 3 boli hlásené u 2 % pacientov s intravenóznou formou a 1,7 % u pacientov so subkutánnou formou, žiadne závažné príhody stupňa 4 alebo 5 neboli pozorované. Všetky závažné nežiaduce reakcie súvisiace s podaním fixnej dávky Herceptinu na subkutánne
podanie sa vyskytli počas súbežného podávania s chemoterapiou. Najčastejšie sa vyskytujúca závažná príhoda bola hypersenzitivita.

Systémové reakcie zahŕňali hypersenzitivitu, hypotenziu, tachykardiu, kašeľ a dýchavičnosť. Lokálne reakcie boli erytém, svrbenie, opuch a vyrážka v mieste podania injekcie.

Infekcie
Výskyt závažných infekcií (NCI-CTC stupeň ≥3) bol 5,0 % pre Herceptin na intravenózne použitie oproti 7,1 % v ramene s formou Herceptinu na subkutánne použitie.

Výskyt závažných infekcií (z ktorých väčšina bola identifikovaná kvôli hospitalizácii alebo predĺženiu existujúcej hospitalizácie pacienta) bol 4,4% pre Herceptinu na intravenózne použitie a 8,1% pre
formu Herceptinu na subkutánne použitie. Rozdiel medzi formami na podanie bol pozorovaný hlavne počas adjuvantnej liečby (monoterapie) a bol spôsobený predovšetkým pooperačnými infekciami rán, ale aj na rôznymi inými infekciami, ako je infekcia dýchacích ciest, akútna pyelonefritrída a sepsa. Prípady boli vyriešené v priemere 13 dní v ramene liečenom intravenóznym Herceptinom a v priemere
17 dní v ramene liečenom subkutánnym Herceptinom.

Príhody hypertenzie

V pivotnej štúdii BO22227 bolo viac než dvakrát toľko pacientov, ktorí hlásili všetky stupne
hypertenzie s formou Herceptinu na subkutánne použitie (4,7% pre intravenóznu formu oproti 9,8% pre subkutánnu formu), s väčším podielom pacientov so závažnými nežiaducimi účinkami (NCI CTCAE stupeň ≥ 3), pre intravenóznu formu podania <1% oproti 2,0% subkutánnej forme. Všetci, okrem jedného z pacientov, ktorí hlásili ťažkú hypertenziu mali v anamnéze hypertenziu, predtým než vstúpili do štúdie. K niektorým zo závažných príhod došlo v deň podania injekcie.

Imunogenicita

Pri neoadjuvantnom-adjuvantnom podávaní u 7,1 % pacientov liečených Herceptinom na intravenózne
použitie a 14,6 % pacientov liečených formou Herceptinu na subkutánne použitie vznikli protilátky proti trastuzumabu (bez ohľadu na prítomnosť protilátok pred začatím liečby). U 15,3 % pacientov liečených formou Herceptinu na subkutánne použitie vznikli protilátky proti pomocnej látke hyaluronidáze (rHuPH20).

Klinický význam týchto protilátok nie je známy. Avšak farmakokinetika, účinnosť (určená patologickou kompletnou odpoveďou [pCR]) a bezpečnosť liečby Herceptinu na intravenózne použitie a Herceptinu na subkutánne použitie nepreukázali nepriaznivé ovplyvnenie týmito protilátkami.

Podrobnosti o opatreniach na minimalizáciu rizík, ktoré sú v súlade s EÚ Plánu riadenia rizík sú uvedené v časti 4.4.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného
v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Jednotlivé dávky do 960 mg Herceptinu na subkutánne použitie sa podávali bez hlásenia nežiaducich účinkov.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antineoplastické látky, monoklonálne protilátky, ATC kód: L01XC03

Forma Herceptinu na subkutánne použitie obsahuje rekombinantnú ľudskú hyaluronidázu (rHuPH20), čo je enzým používaný na vyššiu disperziu a absorpciu súbežne podaného lieku, keď sa podáva subkutánne.

Trastuzumab je rekombinantná humanizovaná monoklonálna protilátka typu IgG1 proti receptoru 2 ľudského epidermálneho rastového faktora (HER2). Nadmerná expresia receptora HER2 sa pozoruje pri 20 až 30 % primárnych nádorov prsníka. V štúdiách sa zistilo, že u pacientov s karcinómom prsníka s nadmernou expresiou receptora HER2 je v porovnaní s pacientmi s tumormi bez nadmernej expresie tohto receptora skrátená doba prežívania bez prejavov ochorenia. Extracelulárna doména receptora (ECD, p105) sa môže dostať do krvi, a preto je možné ju stanoviť vo vzorkách séra.

Mechanizmus účinku

Trastuzumab sa viaže s vysokou afinitou a špecifickosťou na subdoménu IV, juxta-membránovú
oblasť extracelulárnej domény receptora HER2. Väzba trastuzumabu na receptor HER2 inhibuje ligandovo-nezávislú signálnu dráhu receptora HER2 a bráni proteolytickému odštiepeniu jeho extracelulárnej domény, čo je mechanizmus aktivácie receptora HER2. V dôsledku toho sa v štúdiách na zvieratách aj v pokusoch in vitro zistilo, že trastuzumab inhibuje proliferáciu ľudských nádorových buniek s nadmernou expresiou receptora HER2. Okrem toho, trastuzumab je silným mediátorom bunkami sprostredkovanej cytotoxicity závislej od protilátky (ADCC). V pokusoch in vitro sa zistilo,
že trastuzumabom sprostredkovaná ADCC je zameraná viac na nádorové bunky s nadmernou
expresiou receptora HER2 ako na nádorové bunky bez nadmernej expresie receptora HER2.

Stanovenie nadmernej expresie receptora HER2 alebo amplifikácie HER2 génu

Stanovenie nadmernej expresie receptora HER2 alebo amplifikácie HER2 génu pri karcinóme prsníka
Herceptin sa má použiť iba u pacientov, ktorých tumory vykazujú nadmernú expresiu receptora HER2 alebo amplifikáciu HER2 génu, ak je stanovené presnou a validovanou metódou. Nadmerná expresia receptora HER2 sa má stanoviť imunohistochemicky (IHC) - hodnotenie fixovaných blokov nádoru (pozri časť 4.4). Amplifikácia HER2 génu sa má stanoviť použitím fluorescenčnej in situ hybridizácie
(FISH) alebo chromogénnej in situ hybridizácie (CISH) fixovaných blokov nádoru. Pacienti sú vhodní
na liečbu Herceptinom, ak vykazujú nadmernú expresiu receptora HER2, vyjadrenú ako skóre
3+ pomocou IHC alebo majú pozitívne výsledky FISH alebo CISH.

Kvôli zaručeniu presných a opakovateľných výsledkov sa má vyšetrenie vykonať v špecializovanom laboratóriu, ktoré dokáže zabezpečiť validitu vyšetrovacích postupov.

Odporúčaný systém vyhodnocovania zafarbenia vzoriek na základe imunohistochemického vyšetrenia je v tabuľke 2:

Tabuľka 2: Odporúčaný systém vyhodnocovania imunohistochemického farbenia

Skóre	Spôsob sfarbenia	Hodnotenie nadmernej expresie receptora HER2
0	Sfarbenie neprítomné, prípadne sfarbenie membrány je prítomné u < 10 % nádorových buniek.	Negatívny výsledok
1+	Slabé/ťažko pozorovateľné sfarbenie membrány je prítomné u > 10 % nádorových buniek. Farbí sa iba časť membrány nádorových buniek.	Negatívny výsledok
2+	Slabé až mierne sfarbenie celej membrány je prítomné u > 10 % nádorových buniek.	Neurčitý výsledok
3+	Silné sfarbenie celej membrány je prítomné u > 10 % nádorových buniek.	Pozitívny výsledok

Všeobecne, FISH sa považuje za pozitívne, ak pomer počtu kópií HER2 génu na nádorovú bunku
k počtu kópií chromozómu 17 je väčší alebo rovný 2, alebo ak sú viac než 4 kópie HER2 génu na nádorovú bunku, pričom sa nepoužije kontrola chromozóm 17.

Všeobecne, CISH sa považuje za pozitívne, ak je viac než 5 kópií HER2 génu na jadro vo viac než
50 % nádorových buniek.

Podrobné návody na vykonanie testov a ich interpretáciu si pozrite v písomných informáciách pre stanovenie FISH a CISH. Môžu sa tiež použiť oficiálne odporúčania na testovanie HER2.

Pre ostatné metódy hodnotenia HER2 proteínu alebo génovej expresie musia byť použité analýzy vykonávané v laboratóriách, ktoré poskytujú adekvátnu úroveň techniky vykonávanej validovanými metódami. Tieto metódy musia jasne, presne správne a dostatočne preukázať nadmernú expresiu

HER2 a musia byť schopné rozoznávať medzi miernou (zodpovedá 2+) a silnou (zodpovedá 3+)
nadmernou expresiou HER2.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Metastatický karcinóm prsníka

Intravenózna lieková forma

V klinických skúšaniach bol Herceptin použitý v rámci monoterapie pacientov s metastatickým nádorom prsníka, ktorých nádory vykazovali nadmernú expresiu receptora HER2 a u ktorých nebol úspešný jeden alebo viac režimov chemoterapie metastatického ochorenia (samotný Herceptin).

Herceptin bol tiež použitý v kombinácii s paklitaxelom alebo docetaxelom na liečbu pacientov, ktorí ešte nedostali chemoterapiu kvôli metastatickému nádorovému ochoreniu. Pacienti, ktorí boli predtým liečení adjuvantnou chemoterapiou na báze antracyklínu, boli liečení paklitaxelom (175 mg/m2, aspoň
3-hodinová infúzia) v kombinácii s Herceptinom alebo bez Herceptinu. V pilotnej štúdii docetaxel (100 mg/m2 aspoň 1-hodinová infúzia) s alebo bez Herceptinu dostávalo 60 % pacientov predtým adjuvantnú antracyklínovú chemoterapiu. Pacienti boli liečení Herceptinom až do progresie ochorenia.

Účinnosť Herceptinu v kombinácii s paklitaxelom nebola študovaná u pacientov, ktorí predtým nedostávali adjuvantnú antracyklínovú chemoterapiu. Avšak Herceptin s docetaxelom bol účinný u pacientov nezávisle od toho, či dostávali alebo nedostávali antracyklíny v adjuvancii.

Na stanovenie vhodnosti pacientov pre účasť v pilotnej klinickej štúdii s Herceptinom v monoterapii
a v klinických štúdiách Herceptinu s paklitaxelom zameraných na nadmernú expresiu receptora HER2 sa použila metóda imunohistochemického farbenia receptora HER2 vo fixovanej vzorke nádoru prsníka pomocou myších monoklonálnych protilátok CB11 a 4D5. Tkanivá sa fixovali vo formalíne alebo v Bouinovom fixačnom roztoku. Pri hodnotení výsledkov v centrálnom laboratóriu sa používala stupnica od 0 do 3+. Pacienti s intenzitou sfarbenia 2+ alebo 3+ boli zaradení do štúdie, kým pacienti
s hodnotením 0 alebo 1+ boli zo štúdie vylúčení. Viac ako 70 % z pacientov zaradených do štúdie
vykazovalo nadmernú expresiu 3+. Na základe zistených údajov je možné povedať, že priaznivejšie účinky liečby sa pozorovali u pacientov s vyšším stupňom nadmernej expresie receptora HER2 (3+).

Imunohistochémia bola hlavná testovacia metóda na stanovenie HER2 pozitivity v pilotnej klinickej štúdii docetaxel s alebo bez Herceptinu. Menšina pacientov bola testovaná použitím fluorescenčnej in-situ hybridizácie (FISH). V týchto skúškach 87 % pacientov, ktorí vstúpili do štúdie, malo
ochorenie, ktoré bolo IHC3+ a 95 % pacientov, ktorí vstúpili do štúdie, malo ochorenie IHC3+ a/alebo
FISH pozitívne.

Týždenné dávkovanie pri MKP
V tabuľke 3 sú zhrnuté výsledky účinnosti zo štúdií v monoterapii a v kombinovanej terapii:

Tabuľka 3: Výsledky účinnosti zo štúdii v monoterapii a v kombinovanej terapii

Parameter	Monoterapia	Kombinovaná liečba
	Herceptin1 N = 172	Herceptin a paklitaxel2 N = 68	paklitaxel2 N = 77	Herceptin a docetaxel3 N=92	docetaxel3 N=94
Vyhodnotenie odpovede (95 % CI)	18 % (13 – 25)	49 % (36 – 61)	17 % (9 – 27)	61 % (50 – 71)	34 % (25 – 45)
Stredná dĺžka odpovede (mesiace) (95 % CI)	9,1 (5,6 – 10,3)	8,3 (7,3 – 8,8)	4,6 (3,7 – 7,4)	11,7 (9,3 – 15,0)	5,7 (4,6 – 7,6)
Stredný čas TTP (mesiace) (95 % CI)	3,2 (2,6 – 3,5)	7,1 (6,2 – 12,0)	3,0 (2,0 – 4,4)	11,7 (9,2 – 13,5)	6,1 (5,4 – 7,2)
Stredná doba prežívania (mesiace) (95 % CI)	16,4 (12,3 – ne)	24,8 (18,6 – 33,7)	17,9 (11,2 – 23,8)	31,2 (27,3 – 40,8)	22,74 (19,1 – 30,8)

TTP = čas trvajúci do progresie, “ne“ – nebolo možné určiť alebo ešte pokračuje.
1. Štúdia H0649g: IHC3+ podsúbor pacientov
2. Štúdia H0648g: IHC3+ podsúbor pacientov
3. Štúdia M77001: Plne analyzovaný súbor (zameraný na liečbu), výsledky po 24 mesiacoch

Kombinovaná liečba s Herceptinom a anastrozolom
Herceptin sa študoval v kombinácii s anastrozolom v prvej línii liečby metastatického karcinómu prsníka s nadmernou expresiou HER2 a s pozitivitou hormonálneho receptora (t.j. pacienti s
pozitivitou estrogénového receptora (ER) a/alebo progesterónového receptora (PR)). Prežívanie bez
progresie bolo dvojnásobné v ramene Herceptin plus anastrozol v porovnaní s anastrozolom samotným (4,8 mesiacov oproti 2,4 mesiacom). Iné parametre ukazujúce zlepšenie pri kombinácii boli celková odpoveď (16,5 % oproti 6,7 %); klinický prínos (42,7 % oproti 27,9 %); čas do progresie (4,8
mesiacov oproti 2,4 mesiacom). Nebol zaznamenaný žiadny rozdiel medzi ramenami, pokiaľ ide o odpoveď a trvanie odpovede. Medián celkového prežívania bol predĺžený na 4,6 mesiacov
u pacientov v ramene s kombinovanou liečbou. Rozdiel nebol štatisticky významný, avšak viac ako polovica pacientov v ramene so samotným anastrozolom po progresii choroby prešlo na režim s Herceptinom.

Trojtýždenné dávkovanie pri metastatickom karcinóme prsníka
V tabuľke 4 sú zhrnuté výsledky účinnosti z nekomparatívnych štúdií v monoterapii a v kombinovanej terapii:

Tabuľka 4: Výsledky účinnosti z non-komparatívnych štúdií s monoterapiou a kombinovanou terapiou

Parameter	Monoterapia		Kombinovaná liečba
	Herceptin1 N=105	Herceptin2 N=72	Herceptin a paklitaxel3 N=32	Herceptin a docetaxel4 N=110
Vyhodnotenie odpovede (95 % CI)	24 % (15 – 35)	27 % (14 – 43)	59 % (41 – 76)	73 % (63 – 81)
Stredná dĺžka odpovede (mesiace) (rozsah)	10,1 (2,8 – 35,6)	7,9 (2,1 – 18.8)	10,5 (1,8 – 21)	13,4 (2,1 – 55,1)
Stredný čas TTP (mesiace) (95 % CI)	3,4 (2,8 – 4,1)	7,7 (4,2 – 8,3)	12,2 (6,2 – ne)	13,6 (11 – 16)
Stredná doba prežívania (mesiace) (95 % CI)	ne	ne	ne	47,3 (32 – ne)

TTP = čas trvajúci do progresie, “ne“ – nebolo možné určiť alebo ešte pokračuje.
1. Štúdia WO16229: úvodná dávka 8 mg/kg telesnej hmotnosti, pokračuje v 3-týždňových intervaloch dávkou 6 mg/kg telesnej hmotnosti
2. Štúdia MO16982: úvodná dávka 6 mg/kg telesnej hmotnosti týždenne x 3; pokračuje v 3- týždňových intervaloch dávkou 6 mg/kg telesnej hmotnosti
3. Štúdia BO15935
4. Štúdia MO16419

Miesta progresie ochorenia
U pacientov liečených Herceptinom v kombinácii s paklitaxelom sa v porovnaní s pacientmi liečenými samotným paklitaxelom významne znížil výskyt progresie ochorenia do pečene (21,8 % oproti
45,7 %; p=0,004). Progresia ochorenia do centrálneho nervového systému bola častejšia u pacientov liečených Herceptinom a paklitaxelom ako u pacientov liečených samotným paklitaxelom (12,6 %
oproti 6,5 %, p=0,377).

Včasný karcinóm prsníka (adjuvantná liečba)

Intravenózna lieková forma

Včasný karcinóm prsníka sa definuje ako nemetastatický primárny invazívny karcinóm prsníka. Herceptin použitý v adjuvantnej terapii sa skúmal v 4 rozsiahlych multicentrických, randomizovaných štúdiách.
- Štúdia BO16348 bola zameraná na porovnanie jednoročnej a dvojročnej liečby Herceptinom, ktorý sa podával každé tri týždne oproti pozorovaniu u pacientov s včasným karcinómom prsníka s pozitivitou HER2 po operácii, overenej chemoterapii a rádioterapii (ak je to aplikovateľné). Navyše, bolo urobené porovnanie liečby Herceptinom počas dvoch rokov oproti liečbe počas jedného roku. Pacienti randomizovaní na liečbu Herceptinom dostali úvodnú nasycovaciu dávku 8 mg/kg, po ktorej dostávali dávku 6 mg/kg každé tri týždne buď počas jedného alebo dvoch rokov.

- Štúdie NSABP B-31 a NCCTG N9831, ktoré obsahovali aj zmiešanú analýzu (tzv. joint analysis) boli zamerané na zhodnotenie klinického významu kombinovanej liečby Herceptinom s paklitaxelom po AC chemoterapii; okrem toho sa v štúdii NCCTG N9831 hodnotilo sekvenčné podanie Herceptinu po chemoterapii AC→P u pacientov s včasným karcinómom prsníka s pozitivitou HER2 po operácii.
- Štúdia BCIRG 006 bola zameraná na preskúmanie kombinovanej liečby Herceptinom s docetaxelom buď následne po AC chemoterapii alebo v kombinácii s docetaxelom a karboplatinou u pacientov s včasným karcinómom prsníka s pozitivitou HER2 po operácii.

V klinickom skúšaní BO16348 bol včasný karcinóm prsníka definovaný ako operabilný, primárny, invazívny adenokarcinóm prsníka s pozitívnymi alebo negatívnymi axilárnymi uzlinami, ak bol priemer nádoru minimálne 1 cm.

V zmiešanej analýze štúdií NSABP B-31 a NCCTG N9831 bol včasný karcinóm prsníka definovaný na pacientky s operabilným karcinómom prsníka s vysokým rizikom, definovaným ako pozitivita HER2 a pozitívna axilárna lymfatická uzlina alebo pozitivita HER2 a lymfatická uzlina negatívna so známkami vysokého rizika (veľkosť nádoru > 1 cm a negativita ER alebo veľkosť nádoru > 2 cm, bez ohľadu na hormonálny status).'

V štúdii BCIRG 006 VKP s pozitivitou HER2 bol definovaný buď ako pozitívna lymfatická uzlina alebo ako vysokorizikové pacientky s negatívnou lymfatickou uzlinou (bez postihnutia lymfatických uzlín (pN0) a najmenej 1 z nasledujúcich faktorov: veľkosť nádoru viac než 2 cm, negativita estrogénového a progesterónového receptora, histologický stupeň a/alebo jadrový stupeň 2-3, alebo vek < 35 rokov).

Výsledky účinnosti zo štúdie BO16348 po mediáne sledovania 12 mesiacov* a  8 rokov** sú zhrnuté v tabuľke 5:

Tabuľka 5: Výsledky účinnosti zo štúdie BO16348

	Medián sledovania 12 mesiacov*		Medián sledovania 8 rokov**
Parameter	Pozorovanie N=1693	Herceptin 1 rok N = 1693	Pozorovanie N=1697***	Herceptin 1 rok N = 1702***
Prežívanie bez prejavov ochorenia - Počet pacientov s príhodou - Počet pacientov bez príhody Hodnota p oproti pozorovaniu Pomer rizík oproti pozorovaniu	219 (12,9 %) 127 (7,5 %) 1474 (87,1 %) 1566 (92,5 %) < 0,0001 0,54		570 (33,6 %) 471 (27,7 %) 1127 (66,4 %) 1231 (72,3 %) < 0,0001 0,76
Prežívanie bez recidívy - Počet pacientov s príhodou - Počet pacientov bez príhody Hodnota p oproti pozorovaniu Pomer rizík oproti pozorovaniu	208 (12,3 %) 113 (6,7 %) 1485 (87,7 %) 1580 (93,3 %) < 0,0001 0,51		506 (29,8 %) 399 (23,4 %) 1191 (70,2 %) 1303 (76.6 %) < 0,0001 0,73
Prežívanie bez vzdialených metastáz - Počet pacientov s príhodou - Počet pacientov bez príhody Hodnota p oproti pozorovaniu Pomer rizík oproti pozorovaniu	184 (10,9 %) 99 (5,8 %) 1508 (89,1 %) 1594 (94,6 %) < 0,0001 0,50		488 (28,8 %) 399 (23,4 %) 1209 (71,2 %) 1303 (76,6 %) < 0,0001 0,76
Celkové prežívanie (úmrtie) - Počet pacientov s príhodou - Počet pacientov bez príhody Hodnota p oproti pozorovaniu Pomer rizík oproti pozorovaniu	40 (2,4 %) 31 (1,8 %) 1653 (97,6 %) 1662 (98,2 %) 0,24 0,75		350 (20,6 %) 278 (16,3 %) 1347 (79,4 %) 1424 (83,7 %) 0,0005 0,76

*Spoločný primárny cieľ prežívania bez prejavov ochorenia pri liečbe 1 rok oproti pozorovaniu dosiahol predefinovanú štatistickú hodnotu
**Záverečná analýza (vrátane prechodu 52 % pacientov z pozorovania do ramena liečby Herceptinom)
*** Je nesúlad v celkovej veľkosti hodnotenej vzorky kvôli nízkemu počtu pacientov, ktorí boli randomizovaní po dátume “cut-off” analýzy pri mediáne sledovania 12 mesiacov

Účinnosť z interim analýzy prekročila protokolom predšpecifikovanú štatistickú hodnotu pre porovnanie 1 ročnej liečby Herceptinom oproti pozorovaniu. Pri mediáne sledovania 12 mesiacov bol pomer rizík (HR) 0,54 (95 % CI 0,44; 0,67) pre prežívanie bez prejavov ochorenia , ktorý je interpretovaný z hľadiska 2-ročného prežívania bez prejavov ochorenia ako absolútny prínos 7,6 percentuálnych bodov (85,8 % oproti 78,2 %) v prospech skupiny s Herceptinom.

Finálna analýza bola vykonaná pri mediáne sledovania 8 rokov a ukázala, že jeden rok liečby
Herceptinom je spojený s 24 % znížením rizika v porovnaní so samotnou observáciou (HR = 0,76,
95% CI 0,67, 0,86). Pri 8-ročnom prežívaní bez prejavov ochorenia sa to premieta do absolútneho prínosu 6,4 percentuálnych bodov v prospech 1-ročnej liečby Herceptinom.

V tejto záverečnej analýze predĺženie liečby Herceptinom na dva roky nepreukázalo ďalší prínos oproti jednoročnej liečbe [HR pre prežívanie bez prejavov ochorenia v ITT (intent to treat) 2 roky oproti 1 roku = 0,99 (95% CI: 0,87; 1,13), p-hodnota = 0,90 a HR pre celkové prežívanie = 0,98 (0,83;
1,15), p-hodnota = 0,78]. Výskyt asymptomatickej srdcovej dysfunkcie sa zvýšil v ramene s 2-ročnou liečbou (8,1% oproti 4,6% v ramene s 1-ročnou liečbou). Viac pacientov v ramene s 2-ročnou liečbou

malo aspoň jednu nežiaducu príhodu stupňa 3 alebo 4 (20,4%) v porovnaní s ramenom s 1-ročnou liečbou (16,3%).

V štúdiách NSABP B-31 a NCCTG N9831 sa Herceptin podával v kombinácii s paklitaxelom po AC
chemoterapii.

Doxorubicín a cyklofosfamid boli podávané súbežne takto:

- intravenózny doxorubicín, 60 mg/m2, podávaný každé 3 týždne v 4 cykloch

- intravenózny cyklofosfamid, 600 mg/m2, viac ako 30 minút, podávaný každé 3 týždne v 4
cykloch

alebo

Paklitaxel v kombinácii s Herceptinom bol podávaný takto:

- intravenózny paklitaxel – 80 mg/m2 v kontinuálnej i. v. infúzii podávanej každý týždeň po obdobie 12 týždňov

- intravenózny paklitaxel – 175 mg/m2 v kontinuálnej i. v. infúzii podávanej každé 3 týždne v 4 cykloch (v 1. deň každého cyklu).

Výsledky účinnosti zo zmiešanej analýzy klinických štúdií NSABP B-31 a NCCTG 9831 v čase
definitívnej analýzy DFS* sú zhrnuté v tabuľke 6. Medián ďalšieho sledovania bol 1,8 roka u pacientov v skupine AC→P a 2,0 roky u pacientov v skupine AC→PH.

Tabuľka 6: Súhrn výsledkov účinnosti zo spoločnej analýzy štúdií NSABP B-31 a NCCTG N9831
v čase definitívnej analýzy DFS*

Parameter	AC→P (n = 1 697)	AC→PH (n = 1 672)	Pomer rizík oproti AC→P (95 % CI) p-hodnota
Prežívanie bez prejavov ochorenia Počet pacientov s príhodou	261 (15,5)	133 (8,0)	0,48 (0,39, 0,59) p<0,0001
Vzdialená recidíva Počet pacientov	193 (11,5)	96 (5,7)	0,47 (0,37, 0,60) p<0,0001
Úmrtie (príhoda OS): Počet pacientov s príhodou	92 (5,5)	62 (3,7)	0,67 (0,48, 0,92) p=0,014**

A: doxorubicín; C: cyklofosfamid; P: paklitaxel; H: trastuzumab
* pri mediáne ďalšieho sledovania 1,8 roka u pacientov v skupine AC→P a 2,0 roky u pacientov v skupine AC→PH
** p-hodnota pre OS neprekročila predurčenú štatistickú hranicu na porovnanie AC→PH oproti
AC→P

Pre primárny cieľ, prežívanie bez prejavov ochorenia, pridanie Herceptinu ku chemoterapii paklitaxelom znížilo riziko recidívy ochorenia o 52 %. Pomer rizík sa premieta do absolútneho prínosu
3–ročného prežívania bez prejavov ochorenia 11,8 percentuálnych bodov (87,2 % oproti 75,4 %) v prospech skupiny s AC→PH (Herceptinom).
V čase aktualizácie údajov o bezpečnosti po mediáne 3,5-3,8 rokov ďalšieho sledovania, analýza DFS opätovne potvrdila jeho prínos preukázaný v definitívnej analýze. Napriek “cross-over”na Herceptin v kontrolnej skupine, pridanie Herceptinu k chemoterapii paklitaxelom viedlo k 52 % zníženiu rizika návratu ochorenia. Pridanie Herceptinu k chemoterapii paklitaxelom tiež viedlo k 37 % zníženiu rizika
úmrtia.

Plánovaná finálna analýza OS zo spoločnej analýzy štúdií NSABP B-31 a NCCTG N9831 bola vykonaná po 707 úmrtiach (medián sledovania 8,3 roka v skupine AC→P). V skupine AC→PH sa dosiahlo štatisticky významné zlepšenie OS v porovnaní s AC→P (stratifikované HR=0,64; 95 % CI
[0,55, 0,74]; log-rank p-hodnota < 0,0001). V 8 rokoch bolo odhadované prežívanie 86,9 % v skupine
AC→PH a 79,4 % v skupine AC→P, absolútnym rozdielom 7,4% (95 % CI 4,9 %, 10,0 %).
Finálne výsledky zo spoločnej analýzy štúdií NSABP B-31 and NCCTG N9831 sú zhrnuté v tabuľke 7
nižšie:

Tabuľka 7: Finálna analýza celkového prežívania zo spoločnej analýzy štúdií NSABP B-31 a NCCTG N9831

Parameter	AC→P (N=2032)	AC→PH (N=2031)	p-hodnota oproti AC→P	Hazard Ratio oproti AC→P (95 % CI)
Úmrtie (OS udalosť): Počet pacientov s udalosťou (%)	418 (20,6 %)	289 (14,2 %)	< 0,0001	0,64 (0,55, 0,74)

A: doxorubicín; C: cyclofosfamid; P: paklitaxel; H: trastuzumab

Analýza DFS bola tiež vykonaná pri finálnej analýze OS zo spoločnej analýzy štúdií NSABP B-31
a NCCTG N9831. Aktualizované výsledky analýzy DFS (stratifikované HR=0,61; 95 %CI [0,55,
0,74]) potvrdili podobný prínos DFS porovnateľný k definitívnej primárnej analýze DFS,
napriek 24,8 % pacientom v ramene AC → P, ktorí prešli na Herceptin. V 8 rokoch bolo odhadované prežívanie bez známok ochorenia 77,2 % (95 % CI: 75,4, 79,1) v skupine AC→PH, s absolútnym prínosom 11,8 % v porovnaní so skupinou AC→P.

V štúdii BCIRG 006 sa Herceptin podával buď v kombinácii s docetaxelom po AC chemoterapii
(AC→DH), alebo v kombinácii s docetaxelom a karboplatinou (DCarbH).

Docetaxel sa podával takto:
- intravenózny docetaxel 100 mg/m2 ako 1– hodinová i. v. infúzia podávaná každé 3 týždne v 4 cykloch (v deň 2 prvého cyklu a v deň 1 každého nasledujúceho cyklu)

alebo


- intravenózny docetaxel – 75 mg/m2 ako 1-hodinová i. v. infúzia podávaná každé 3 týždne v
6 cykloch (v deň 2 prvého cyklu, v deň 1 každého cyklu);

po čom nasledovala:
- karboplatina – v cieľovej hodnote AUC = 6 mg/ml/min, podávaný v i. v. infúzii počas 30 –
60 minút, opakovane každé 3 týždne, celkovo v šiestich cykloch.


Herceptin sa podával týždenne s chemoterapiou a následne každé 3 týždne celkovo počas 52 týždňov.

Výsledky účinnosti zo štúdie BCIRG 006 sú zhrnuté v tabuľkách 8 a 9. Medián ďalšieho sledovania bol 2,9 rokov v AC→D ramene a 3,0 roky v AC→DH a DCarbH ramenách.

Tabuľka 8: Prehľad analýz účinnosti v štúdii BCIRG 006 AC→D oproti AC→DH

Parameter	AC→D (N = 1 073)	AC→DH (N = 1 074)	Pomer rizík oproti AC→D (95 % CI) p-hodnota
Prežívanie bez prejavov ochorenia Počet pacientov s príhodou	195	134	0,61 (0,49, 0,77) p<0,0001
Vzdialená recidíva Počet pacientov s príhodou	144	95	0,59 (0,46, 0,77) p<0,0001
Celkové prežívanie (úmrtie) Počet pacientov s príhodou	80	49	0,58 (0,40, 0,83) p=0,0024

AC→D = doxorubicín plus cyklofosfamid, po ktorých nasleduje docetaxel; AC→DH = doxorubicín
plus cyklofosfamid, po ktorých nasleduje docetaxel plus trastuzumab; CI = interval spoľahlivosti

Tabuľka 9: Prehľad analýz účinnosti v štúdii BCIRG 006 AC→D oproti DCarbH

Parameter	AC→D (N = 1 073)	DCarbH (N = 1 074)	Pomer rizík oproti AC→D (95 % CI)
Prežívanie bez prejavov ochorenia Počet pacientov s príhodou	195	145	0,67 (0,54, 0,83) p=0,0003
Vzdialená recidíva Počet pacientov s príhodou	144	103	0,65 (0,50, 0,84) p=0,0008
Úmrtie (príhoda OS) Počet pacientov s príhodou	80	56	0,66 (0,47, 0,93) p=0,0182

AC→D = doxorubicín plus cyklofosfamid, po ktorých nasleduje docetaxel; DCarbH = docetaxel,
karboplatina a trastuzumab; CI = interval spoľahlivosti

V BCIRG 006 klinickej štúdii pre primárny cieľový ukazovateľ, DFS (prežívanie bez prejavov ochorenia), pomer rizík sa premieta do absolútneho prínosu 3–ročného prežívania bez prejavov ochorenia 5,8 percentuálnych bodov (86,7 % oproti 80,9 %) v prospech skupiny s AC→DH (Herceptinom) a 4,6 percentuálnych bodov (85,5 % oproti 80,9 %) v prospech skupiny DCarbH (Herceptin) v porovnaní s AC → D.

V klinickej štúdii BCIRG 006, 213/1075 pacientov v skupine DCarbH (TCH), 221/1074 pacientov v skupine AC → DH (AC → TH) a 217/1073 v skupine AC → D (AC → T) mali stav výkonnosti podľa Karnofského ≤ 90 (buď 80 alebo 90). V tejto podskupine pacientov nebol zaznamenaný žiaden prínos prežívania bez prejavov ochorenia (DFS) (pomer rizík = 1,16, 95 % CI [0,73, 1,83] v DCarbH (TCH) oproti AC → D (AC → T), pomer rizík 0,97, 95 % CI [0,60, 1,55], v AC → DH (AC → TH) oproti AC → D).

V ďalšej post-hoc exploračnej analýze bola uskutočnená združená analýza súboru údajov z klinických skúšaní NSABP B-31/NCCTG N9831 a BCIRG006 spájajúcich DFS príhody a symptomatické srdcové príhody, ktoré sú zhrnuté v tabuľke 10:

Tabuľka 10: Výsledky post-hoc exploračnej zmiešanej analýzy z klinických skúšaní NSABP B-
31/NCCTG N9831 a BCIRG006 spájajúcich DFS príhody a symptomatické srdcové príhody

	AC→PH (oproti AC→P) (NSABP B-31 a NCCTG N9831) *	AC→DH (oproti AC→D) (BCIRG 006)	DCarbH (oproti AC→D) (BCIRG 006)
Primárna analýza účinnosti DFS Pomer rizík (95 % CI) p-hodnota	0,48 (0,39; 0,59) p<0,0001	0,61 (0,49; 0,77) p< 0,0001	0,67 (0,54; 0,83) p=0,0003
Post-hoc exploračná analýza s DFS a symptomatickými kardiálnymi príhodami Pomer rizík (95% CI)	0.64 (0,53; 0,77)	0,70 (0,57; 0,87)	0,71 (0,57; 0,87)

A: doxorubicín; C: cyklofosfamid; P: paklitaxel; D: docetaxel; Carb: karboplatina; H: trastuzumab
CI = interval spoľahlivosti
*V čase definitívnej analýzy DFS. Medián ďalšieho sledovania bol 1,8 roka u pacientov v skupine
AC→P a 2,0 roky u pacientov v skupine AC→PH.

Včasný karcinóm prsníka (neoadjuvantná a adjuvantná liečba)

Intravenózna lieková forma

Zatiaľ nie sú dostupné výsledky porovnávajúce účinnosť Herceptinu podávaného s chemoterapiou v adjuvantnej liečbe s výsledkami získanými v neoadjuvantnej/adjuvantnej liečbe.

V neoadjuvantnej-adjuvantnej liečbe bola štúdia MO16432, multicentrické, randomizované klinické skúšanie, navrhnuté na skúmanie klinickej účinnosti súbežného podávania Herceptinu
s neoadjuvantnou chemoterapiou vrátane antracyklínu aj taxánu, po ktorých nasledovalo adjuvantné podávanie Herceptinu, až do celkového trvania liečby 1 rok. Do štúdie boli zaradení pacienti
s novodiagnostikovaným lokálne pokročilým (štádium III) alebo inflamatórnym včasným karcinómom prsníka. Pacienti s HER2+ nádormi boli randomizovaní tak, aby dostávali buď neoadjuvantnú chemoterapiu súčasne s neoadjuvantnou-adjuvantnou liečbou Herceptinom alebo samotnú neoadjuvantnú chemoterapiu.

V štúdii MO16432 sa Herceptin (nárazová dávka 8 mg/kg nasledovaná udržiavacou dávkou 6 mg/kg každé 3 týždne) podával súbežne s 10 cyklami neoadjuvantej chemoterapie

nasledovne:
• Doxorubicín 60 mg/m2 a paklitaxel 150 mg/m2 podávané každé 3 týždne počas 3 cyklov, po ktorých nasledoval
• Paklitaxel 175 mg/m2 podávaný každé 3 týždne počas 4 cyklov,

po ktorých nasledovalo
• CMF v 1. a 8. deň každé 4 týždne počas 3 cyklov

po ktorých po operácii nasledovalo
• Podávanie ďalších cyklov adjuvantného Herceptinu (na dokončenie 1 roka liečby)

Výsledky účinnosti zo štúdie MO16432 sú zhrnuté v tabuľke 11. Medián trvania sledovania v skupine s Herceptinom bol 3,8 rokov.

Tabuľka 11: Výsledky účinnosti zo štúdie MO16432

Parameter	Chemo + Herceptin (n=115)	Len chemo (n=116)
Prežívanie bez príhody Počet pacientov s príhodou	46	59	Pomer rizík (95 % CI) 0,65 (0,44; 0,96) p=0,0275
Celková patologická kompletná odpoveď* (95 % CI)	40 % (31,0; 49,6)	20,7 % (13,7; 29,2)	p=0,0014
Celkové prežívanie Počet pacientov s príhodou	22	33	Pomer rizík (95 % CI) 0,59 (0,35; 1,02) p=0,0555

* definovaná ako žiadny invazívny karcinóm v prsníku a axilárnych uzlinách

Absolútny prínos 13 percentuálnych bodov v prospech skupiny s Herceptinom bol odhadovaný z hľadiska 3-ročného prežívania bez príhody (65 % oproti 52 %).

Subkutánna lieková forma

Štúdia BO22227 sa uskutočnila za účelom preukázania non-inferiority formy Herceptinu
na subkutánne použitie v porovnaní Herceptinom na intravenózne použitie na základe ko-primárnych cieľových ukazovateľov - FK a účinnosti. Celkovo 595 pacientov s HER2-pozitívnym operovateľným alebo lokálne pokročilým karcinómom prsníka, vrátane inflamatórneho karcinómu prsníka, bolo liečených v ôsmych cykloch Herceptinom na intravenózne použitie alebo formou Herceptinu
na subkutánne použitie súčasne s chemoterapiou (4 cykly docetaxelu, 75 mg/m2 vo forme intravenóznej infúzie, po ktorých nasledovali 4 cykly FEC [5-fluórouracil 500 mg/m2; epirubicín
75 mg/m2; cyklofosfamid 500 mg/m2, vo forme každého intravenózneho bolusu alebo infúzie])
s následným chirurgickým zákrokom a pokračujúcou liečbou Herceptinom na intravenózne použitie alebo formou Herceptinu na subkutánne použitie podľa pôvodnej randomizácie v ďalších 10 cykloch do celkovej doby liečby trvajúcej 1 rok.

Analýza ko-primárneho cieľového ukazovateľa pCR, definovaného ako neprítomnosť invazívnych nádorových buniek v prsníku, vykázala početnosť 40,7 % (95 % CI: 34,7; 46,9) v skupine s Herceptinom na intravenózne použitie a 45,4 % (95 % CI: 39,2; 51,7) v skupine s fixnou dávkou Herceptinu na subkutánne použitie, s rozdielom 4,7 % percentuálnych bodov v prospech skupiny s formou Herceptinu na subkutánne použitie. Spodná hranica jednostranného 97,5 % intervalu spoľahlivosti pre rozdiel pCR bola -4,0, čo potvrdzuje non-inferioritu fixnej dávky Herceptinu
na subkutánne použitie v porovnaní s Herceptinom na intravenózne použitie. Informácie o ko- primárnom cieľovom ukazovateli FK pozri v časti 5.2. Porovnávajúci profil bezpečnosti, pozri časť 4.8.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Herceptinom vo
všetkých podskupinách pediatrickej populácie pri karcinóme prsníka (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Karcinóm prsníka

Herceptin sa podrobne hodnotil po intravenóznom podaní u MKP a VKP. Najčastejšie sa podávali
intravenózne dávky: 8 mg/kg ako nárazová dávka prvý deň nasledovaná udržiavacími dávkami
6 mg/kg každé 3 týždne. Toto dávkovanie bolo zvolené preto, aby sa v rovnovážnom stave udržiavali najnižšie koncentrácie nevyhnutné na úplnú saturáciu ligandu HER2. Intravenózna farmakokinetika bola dobre popísaná vo všetkých uskutočnených štúdiách a výsledky boli ďalej analyzované použitím postupu populačnej farmakokinetiky. Eliminačný polčas je 28 - 38 dní a úplné vylúčenie je až 27 týždňov (190 dní alebo 5 eliminačných polčasov). Rovnovážny stav sa má dosiahnuť približne po 27 týždňoch. Hodnotenie populačnej farmakokinetiky (s dvoma kompartmentami, závislá od modelu) klinických štúdií fázy I, II a III MKP a VKP odhadovaná hodnota pre typický klírens trastuzumabu (pre telesnú hmotnosť 68 kg) bola 0,241 l/deň. U typického pacienta bol distribučný objem centrálneho kompartmentu (Vc) 3,02 l a periférneho kompartmentu (Vp) 2,68 l. Skúmali sa účinky charakteristík pacienta (ako je vek alebo hladina sérového kreatinínu) na dispozíciu trastuzumabu a údaje naznačujú, že dispozícia trastuzumabu nebola ovplyvnená u žiadnej z týchto skupín pacientov.

Subkutánna lieková forma

Farmakokinetika trastuzumabu v dávke 600 mg podanej subkutánne každé tri týždne sa porovnávala
s intravenóznym podaním (úvodná dávka 8 mg/kg, udržiavacia dávka 6 mg/kg každé tri týždne) v štúdii BO22227 fázy III. Farmakokinetické výsledky ko-primárneho cieľového ukazovateľa Ctrough pred podaním v 8. cykle (Ctrough) preukázali non-inferioritu Herceptinu na subkutánne použitie
v porovnaní s Herceptinom na intravenózne použitie upravenej podľa telesnej hmotnosti. Priemerná koncentrácia Ctrough v neoadjuvantnej fáze liečby pred podaním v 8. cykle bola vyššia v študijnej skupine so subkutánnou liekovou formou Herceptinu (78,7 µg/ml) ako v skupine
s intravenóznou liekovou formou Herceptinu (57,8 µg/ml). Počas adjuvantnej fázy liečby pred podaním v 13. cykle boli priemerné hodnoty Ctrough 90,4 µg/ml a 62,1 µg/ml, v uvedenom poradí. Zatiaľ čo pri intravenóznom použití bol dosiahnutý ustálený stav v cykle 8, pri podkožnom použití bol trend k zvyšovaniu koncentrácie až do cyklu 13. Priemerná koncentrácia (Ctrough) pred subkutánnym použitím v cykle 18 bola 90,7 µg/ml, čo je podobná koncentrácia ako v cykle 13 a naznačuje to teda, že od cyklu 13 koncentrácia ďalej nestúpa.

Medián Tmax po subkutánnom podaní bol približne 3 dni s vysokou interindividuálnou variabilitou (rozsah 1-14 dní). Podľa očakávania bola priemerná hodnota Cmax nižšia pri fixnej dávke trastuzumabu na subkutánne použitie (149 μg/ml) ako v ramene s intravenóznou formou použitia (hodnota pri ukončení infúzie: 221 μg/ml).
Priemerná hodnota AUC0.-21.deň po podaní v 7. cykle bola približne o 10 % vyššia v skupine so subkutánnou liekovou formou Herceptinu v porovnaní s intravenóznou liekovou formou Herceptinu, s priemernými hodnotami AUC 2 268 µg/ml•deň pre subkutánnu liekovú formu Herceptinu
a 2 056 µg/ml•deň pre skupinu s intravenóznou liekovou formou Herceptinu. Hodnota AUC0.-21.deň po podaní v 12. cykle bola približne o 20 % vyššia v skupine so subkutánnou liekovou formou Herceptinu v porovnaní so skupinou s intravenóznou liekovou formou Herceptinu, s priemernými
hodnotami AUC 2 610 µg/ml•deň a 2 179 µg/ml•deň, v uvedenom poradí. Vzhľadom na významný vplyv telesnej hmotnosti na klírens trastuzumabu a subkutánne použitie fixnej dávky bol rozdiel
v expozícii medzi subkutánnym a intravenóznym podaním závislý na telesnej hmotnosti: u pacientov s telesnou hmotnosťou < 51 kg bola priemerná plocha pod koncentračnou krivkou (AUC) trastuzumabu pri ustálenom stave okolo 80 % vyššia po subkutánnom podaní ako po intravenóznom podaní, zatiaľ čo v skupine s najvyššou telesnou hmotnosťou (> 90 kg) bola AUC o 20 % nižšia po subkutánnom podaní ako po intravenóznom podaní.

Subkutánna forma v aplikačnom systéme
V štúdii fázy I (BO25532) sa preukázalo, že Herceptin 600 mg injekčný roztok v aplikačnom systéme je porovnateľný (s použitím štandardného intervalu spoľahlivosti pre bioekvivalenciu s hodnotou
0,8 - 1,25) s Herceptinom 600 mg injekčným roztokom v injekčnej liekovke podaným injekčnou striekačkou. 114 zdravým mužským dobrovoľníkom bola podaná jednorazová 600 mg fixná dávka (n = 58, aplikačný systém, n = 56, injekčná striekačka). Pomer geometrických priemerov a 90 % CI pre primárne FK cieľové ukazovatele bol 1,01 [90 % CI: 0,959 - 1,07] pre AUC0-21 dní a 1,02
[90 % CI: 0,956 - 1,10] pre Cmax.


5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Intravenózna lieková forma
V štúdiách trvajúcich až 6 mesiacov, v teratologických štúdiách reprodukčnej toxicity, štúdiách fertility u žien a v štúdiách zameraných na neskorú gestačnú toxicitu a prestup liečiva cez placentu neboli získané žiadne dôkazy o jednorazovej alebo opakovanej toxicite liečiva. Herceptin nie je genotoxický. Trehalóza - hlavná pomocná látka lieku v štúdii nevykazovala žiadne známky toxicity.

Neboli vykonané žiadne dlhodobé štúdie na zvieratách na stanovene karcinogénneho potenciálu
Herceptinu, alebo kvôli zisteniu jeho vplyvu na plodnosť samcov.

Subkutánna lieková forma
Uskutočnila sa štúdia s jednorazovým podaním u králikov a štúdia toxicity po opakovanom podaní počas 13 týždňov u opíc rodu Cynomolgus. Štúdia u králikov bola špecificky zameraná na preskúmanie aspektov lokálnej tolerancie. 13-týždňová štúdia bola uskutočnená pre potvrdenie, že zmena spôsobu podania a použitie novej pomocnej látky, rekombinantnej ľudskej hyaluronidázy (rHuPH20), nemala vplyv na bezpečnosť Herceptinu. Herceptin na subkutánne použitie bola dobre tolerovaná ako lokálne tak aj systémovo.

Hyaluronidáza sa nachádza vo väčšine tkanív ľudského tela. Predklinické údaje pre ľudskú rekombinantnú hyaluronidázu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí na základe obvyklých štúdií toxicity po opakovanom podávaní, vrátane farmakologických skúšaní na bezpečnosť. Reprodukčné štúdie toxicity s rHuPH20 ukazujú na embryofetotoxicitu u myší pri vysokej systémovej expozícii, ale nepreukázali teratogénny potenciál.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

rekombinantná ľudská hyaluronidáza (rHuPH20) L-histidín
L-histidín hydrochlorid monohydrát
α,α-dihydrát trehalózy
L-metionín polysorbát 20 voda na injekciu

6.2 Inkompatibility

Lieková forma Herceptinu na subkutánne použitie v aplikačnom systéme jepripravená na použitie.,

6.3 Čas použiteľnosti

18 mesiacov.
.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Aplikačný systém uchovávajte v chladničke pri teplote (2°C – 8°C). Neuchovávajte v mrazničke.
Aplikačný systém uchovávajte v pôvodnom vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.
Po vybratí aplikačného systému z chladničky sa musí podať v priebehu 6 hodín a nemá sa uchovávať
pri teplote prevyšujúcej 30 °C.



6.5 Druh obalu a obsah balenia

Jeden aplikačný systém obsahuje 5 ml roztoku (600 mg trastuzumabu).

Každá krabička obsahuje 1 aplikačný systém , ktorý pozostáva z 5 ml roztoku na injekciu v zásobníku (silikónové sklo typu I) uzavretom piestom a zátkou (obidva z butylkaučuku potiahnuté fluoro- živicovým povlakom), obrúbené (hliníkovým) tesnením.

Uzavretý zásobník je uložený vnútri (plastového) púzdra na aplikáciu lieku, v ktorom je zároveň vnútorné (plastové) púzdro s ihlou a obalom na ihlu (obidva z nehrdzavejúcej ocele) navzájom spojených hadičkou (z polyetylénu a polyuretánu s nízkou hustotou).

Aplikačný systém obsahuje tiež (plastový) napájací zdroj, (plastový) telový senzor a styčnú plochu na kontakt s telom (polyetylénový nosič s akrylovou priľnavou podložkou).



6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Herceptin sa má pred podaním vizuálne skontrolovať, či neobsahuje častice alebo či nezmenil farbu. Prítomnosť malých vzduchových bubliniek je prijateľná. Liek sa nemá použiť, ak spadol alebo ak je viditeľne poškodený. Zabráňte styku aplikačného systému s vodou.



Aplikačný systém je určený len na jednorazové použitie.



Aplikačný systém sa po vybratí z chladičky musí uchovávať 1 hodinu pri izbovej teplote neprevyšujúcej 30 °C, aby sa liek mohol ohriať na izbovú teplotu. Nevystavujte priamemu slnečnému žiareniu, ani nezohrievajte žiadnym iným spôsobom (napr. vystavenie tepelnému zdroju), mohlo by to znehodnotiť liek.

Aplikačný systém sa nemá používať v blízkosti silných zdrojov elektromagnetického žiarenia, akými sú RTG prístroj a MRI prístroj v zdravotníckom zariadení.

Aplikačný systém a batéria sa majú zlikvidovať v súlade s miestnymi požiadavkami. Ak po podaní ihla stále vyčnieva z aplikačného systému, liek sa má vložiť do vonkajšieho obalu a vonkajší obal sa má uzavrieť a zalepiť páskou, aby sa predišlo poraneniu spôsobenému ihlou. Použitý aplikačný systém v uzavretom vonkajšom obale a batéria sa potom majú zlikvidovať v súlade s miestnymi
požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Roche Registration Limited
6 Falcon Way
Shire Park
Welwyn Garden City
AL7 1TW Veľká Británia



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/00/145/003



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 28. august 2000
Dátum posledného predĺženia: 28. august 2010



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.