HEPLISAV B 20 MIKROGRAMOV INJEKČNÝ ROZTOK V NAPLNENEJ INJEKČNEJ STRIEKAČKE sol iru 5x0,5 ml/20 µg (striek.inj.napl.skl.)

K dispozícii sú veľmi obmedzené údaje o imunitnej odpovedi na HEPLISAV u jedincov, ktorí nedosiahli ochrannú imunitnú odpoveď na inú vakcínu proti hepatitíde B.

Imunodeficiencia

Osoby s poruchou imunity môžu mať zníženú imunitnú odpoveď na HEPLISAV B. O populácii
s poruchou imunity sú k dispozícii veľmi obmedzené údaje. Je potrebné venovať pozornosť tomu, aby sa zabezpečilo udržanie hladiny ochranných protilátok, ako je definované vo vnútroštátnych
odporúčaniach a usmerneniach. Pozri časť 4.2.

Pacienti s chronickým ochorením pečene alebo s infekciou HIV alebo nositelia hepatitídy C nemajú byť vylúčení z očkovania proti hepatitíde B. Očkovacia látka sa môže odporučiť, pretože infekcia HBV môže byť u týchto pacientov závažná: očkovanie pomocou HEPLISAVU B má preto
v jednotlivých prípadoch zvážiť lekár.

Porucha funkcie obličiek

Keďže pacienti pred hemodialýzou a hemodialyzovaní pacienti sú obzvlášť ohrození rizikom
vystavenia HBV a majú vyššie riziko chronickej infekcie, je potrebné venovať pozornosť zabezpečeniu udržania hladiny ochranných protilátok, ako je definované vo vnútroštátnych odporúčaniach a usmerneniach. Pozri časť 4.2.

Pomocné látky

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej dávke, t. j. v podstate zanedbateľné
množstvo sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

K dispozícii nie sú žiadne údaje o súbežnom podávaní očkovacej látky HEPLISAV B s inými očkovacími látkami, preto sa súbežné použitie očkovacej látky HEPLISAV B s inými očkovacími látkami neodporúča.

K dispozícii nie sú žiadne údaje o očkovacej látke HEPLISAV B u jedincov so známou alebo predpokladanou expozíciou HBV.

Súbežné podávanie očkovacej látky HEPLISAV B s imunoglobulínom proti hepatitíde B (HBIG) sa neskúmalo. Za okolností, keď sa HEPLISAV B podáva so štandardnou dávkou HBIG, sa však tieto majú podať na samostatné miesta vpichu.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

K dispozícii je iba obmedzené množstvo údajov o použití očkovacej látky HEPLISAV B u gravidných
žien.

Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky relevantné pre človeka z hľadiska reprodukčnej toxicity (pozri časť 5.3).

Ako preventívne opatrenie je vhodnejšie sa vyhnúť použitiu očkovacej látky HEPLISAV B počas gravidity. Očkovanie počas gravidity sa má vykonať iba vtedy, ak pomer prínosu a rizika na individuálnej úrovni prevyšuje možné riziká pre plod.

D ojčenie

Nie je známe, či sa HEPLISAV B vylučuje do ľudského mlieka. Riziko u dojčených
novorodencov/dojčiat nemôže byť vylúčené.

Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo či sa zdržať očkovania očkovacou látkou HEPLISAV B sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu očkovania pre ženu.

Fertilita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o účinku očkovacej látky HEPLISAV B na fertilitu u ľudí.

Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky z hľadiska reprodukčnej toxicity (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

HEPLISAV B môže mať mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Niektoré z účinkov uvedených v časti 4.8 „Nežiaduce účinky“ (napr. malátnosť) môžu ovplyvniť schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostnéhoprofilu:

Bezpečnostný profil v klinických skúšaniach je založený na údajoch od 9 365 účastníkov sledovaných
v 3 pivotných štúdiách.

V dvoch štúdiách bolo 3 777 z 9 365 účastníkov sledovaných z hľadiska lokálnych a systémových reakcií po podaní injekcie pomocou denníkových záznamov počas 7-dňového obdobia odo dňa očkovania. Najčastejšie pozorované nežiaduce reakcie boli reakcie po podaní injekcie, bolesť v mieste vpichu, bolesť hlavy, malátnosť, únava, myalgia a horúčka.

Zoznam nežiaducich reakcií v tabuľke:

Frekvencia nežiaducich reakcií je definovaná ako:

Veľmi časté: (≥1/10) Časté:  (≥1/100 až <1/10)
Menej časté: (≥1/1 000 až <1/100)
Zriedkavé: (≥1/10 000 až <1/1 000) Veľmi zriedkavé: (<1/10 000)

V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky uvedené v poradí podľa klesajúcej závažnosti.

T rieda orgánových systémov	Frekvencia	N ežiaduce reakcie
Klinické skúšania
Poruchy nervového systému	Veľmi časté	Bolesť hlavy1
	Zriedkavé	Závrat
	Zriedkavé	Parestézia
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Veľmi časté	Myalgia1
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Veľmi časté	Malátnosť1, únava1, bolesť v mieste vpichu1
	Časté	Opuch v mieste vpichu, erytém v mieste vpichu, horúčka1
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Menej časté	Gastrointestinálne symptómy2
Poruchy imunitného systému	Menej časté	Precitlivenosť3
Skúsenosti po uvedení na trh
Poruchy imunitného systému	Veľmi zriedkavé	Anafylaxia

1. Miestne a systémové nežiaduce reakcie zistené pomocou denníkových záznamov.
2. Zahŕňa individuálne preferované výrazy nevoľnosť, vracanie, hnačka a abdominálna bolesť.
3. Zahŕňa individuálne preferované výrazy urtikária, pruritus, vyrážka.

Ďalšieinformácievosobitnýchskupináchpacientov
Údaje o bezpečnosti sú obmedzené v prípade dospelých so zníženou imunitou, dospelých, ktorí už boli očkovaní proti hepatitíde B a dospelých s chronickým zlyhávaním obličiek vrátane pacientov na
hemodialýze.

Hláseniepodozrenínanežiaducereakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili
akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Neboli hlásené žiadne prípady predávkovania.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Očkovacie látky, vírusové očkovacie látky, očkovacia látka proti hepatitíde, ATC kód: J07BC01

Mechanizmus účinku

HEPLISAV B sa skladá z rekombinantného povrchového antigénu vírusu hepatitídy B a adjuvansu
CpG 1018, čo je 22-mérny oligonukleotid s imunostimulačnou sekvenciou.

HEPLISAV B indukuje špecifické protilátky proti HBsAg (anti-HBs).

Biologické účinky CpG 1018 prebiehajú lokálne v mieste vpichu a drenážou lymfatických uzlín. Adjuvantná zložka CpG 1018 očkovacej látky HEPLISAV B má tieto účinky: (1) aktivuje

plazmacytoidné dendritické bunky (pDC) prostredníctvom Toll-like receptora 9 na rozpoznávanie vzorcov; (2) konvertuje pDC na vysoko účinné bunky prezentujúce antigén, ktoré prezentujú upravený HBsAg bunkám CD4 + T; a (3) podporuje diferenciáciu Th1 T-buniek produkciou IFN-alfa a IL-12. Táto aktivácia vedie k vysokej a pretrvávajúcej protilátkovej odpovedi, pravdepodobne v dôsledku rýchleho vytvárania veľkého počtu anti-HBs vylučujúcich plazmocytov a HBsAg špecifických pamäťových B a T buniek.

Imunitné odpovede na HEPLISAV B

Neuskutočnili sa žiadne skúšania účinnosti z dôvodu použitia osvedčeného imunitného korelátu
ochrany a imunitnej odpovede (koncentrácia anti-HBs ≥ 10 mIU/ml koreluje s ochranou pred infekciou HBV). Imunogenita HEPLISAVU B sa hodnotila v 3 randomizovaných, aktívne kontrolovaných, pre pozorovateľa zaslepených multicentrických klinických skúšaniach 3. fázy (HBV-
10 s randomizáciou v pomere 3 : 1, HBV-16 s randomizáciou v pomere 4 : 1 a HBV-23
s randomizáciou v pomere 2 : 1) zahŕňajúcich 9 365 dospelých vo veku od 18 do 70 rokov, ktorým bola podaná očkovacia látka HEPLISAV B, a 3 867 dospelých, ktorým bola podaná komparatívna
očkovacia látka proti hepatitíde B (Engerix-B 20 mcg HBsAg). Očkovacia látka HEPLISAV B sa
podávala v 2-dávkovej očkovacej schéme v 0. a 1. mesiaci a očkovacia látka Engerix-B sa podávala v 3-dávkovej očkovacej schéme v 0., 1. a 6. mesiaci.

Východiskové charakteristiky boli vyvážené medzi liečebnými ramenami podľa veku, pohlavia, rasy, etnickej príslušnosti a indexu telesnej hmotnosti (BMI). V súhrnnej analýze zahŕňajúcej všetky
3 skúšania bol priemerný vek 49,3 roka v ramene s HEPLISAVOM B a 49,4 roka v ramene
s Engerixom-B, pričom 50,8 % účastníčok dostávalo HEPLISAV B a 51,5 % účastníčok dostávalo
Engerix-B.

V skúšaniach sa hodnotila miera sérologickej ochrany (SPR: percento očkovaných osôb, ktorých hladiny protilátok anti-HBs boli po očkovaní ≥ 10 mIU/ml) po druhej dávke HEPLISAVU B
v porovnaní so stavom po tretej dávke Engerixu-B. SPR a geometrické priemery maximálnej koncentrácie (GMC) po 2-dávkovej očkovacej schéme s HEPLISAVOM B boli štatisticky významne
vyššie ako po 3-dávkovej očkovacej schéme s Engerixom-B (dolná hranica 95 % intervalu spoľahlivosti rozdielu v SPR medzi očkovacími látkami HEPLISAV B a Engerix-B bola väčšia ako
0 %; dolná hranica 95 % intervalu spoľahlivosti pomeru GMC medzi očkovacími látkami HEPLISAV B a Engerix-B bola väčšia ako 1,0) vo všetkých 3 skúšaniach (tabuľka 1, tabuľka 2).

Tabuľka 1 Porovnanie mier sérologickej ochrany medzi očkovacími látkami HEPLISAV B a Engerix-B v týždňoch s maximom v združených skúšaniach HBV-23, HBV-16 a HBV-10 (populácia mITT)

HEPLISAV B		Engerix-B			Rozdiel
N n	SPR (%)  (95 % IS)	N	n	SPR (%)  (95 % IS)	(HEPLISAVB– Engerix-B)  (95 % IS)
8 701  8 327	95,7 (95,3 – 96,1)	3 643	2 898	79,5 (78,2 – 80,8)	16,2  (14,8 – 17,6)

N = počet hodnotiteľných účastníkov; n = počet účastníkov so sérologickou ochranou; SPR = miera sérologickej ochrany, IS
= interval spoľahlivosti.
Sérologická ochrana je definovaná ako anti-HBs ≥ 10 mIU/ml.
Porovnanie týždňa s maximom je pre HEPLISAV B v 24. týždni a pre Engerix-B v 28. týždni.
Intervaly spoľahlivosti pre miery sérologickej ochrany sa vypočítajú pomocou dvojstrannej Clopperovej-Pearsonovej metódy.
Interval spoľahlivosti pre rozdiel medzi liečebnými skupinami sa vypočíta pomocou Miettinenovej a Nurminenovej metódy bez stratifikácie.

T abuľka 2 Porovnanie geometrických priemerov koncentrácií anti-HBs v týždňoch
s maximom medzi očkovacími látkami HEPLISAV B a Engerix-B v združených skúšaniach HBV-23, HBV-16 a HBV-10 (populácia mITT)

H E P L I SAV B		E ngerix-B		Po m er GMC
N	G M C   (9 5 % IS)	N	G M C   (9 5 % IS)	(H E P LI S AV B / E ngerix-B)   (9 5 % IS)
8 701	329,1 (317,1 – 341,5)	3 642	262,3 (236,4 – 291,1)	1,3  (1,1 – 1,4)

Týždeň s maximom pre HEPLISAV B je 24. týždeň. Týždeň s maximom pre Engerix-B je 28. týždeň.

Výsledky SPR sa zhromaždili pri každej návšteve v rámci štúdie v dvoch pivotných štúdiách, HBV-10 (4. až 28. týždeň) a HBV-16 (4. až 52. týždeň). Očkovacia látka HEPLISAV B indukovala výrazne vyššie SPR ako Engerix-B pri všetkých návštevách v rámci štúdie v obidvoch štúdiách (obrázok 1).

Obrázok 1 Miera sérologickej ochrany pri návštevách v rámci skúšaní HBV-16 a HBV-10
(populácia podľa protokolu)


Vo všetkých troch skúšaniach boli SPR indukované očkovacou látkou HEPLISAV B štatisticky významne vyššie ako SPR indukované očkovacou látkou Engerix-B u starších dospelých, mužov, obéznych osôb, fajčiarov a účastníkov s diabetom mellitus 2. typu (tabuľka 3).

Tabuľka 3 Porovnanie mier sérologickej ochrany medzi očkovacími látkami HEPLISAV B a Engerix-B v týždňoch s maximom podľa kategórie v združených skúšaniach HBV-23, HBV-16 a HBV-10 (populácia mITT)

Kategória	HEPLISAV B			Engerix-B			Rozdiel
	N	n	SPR (%)  (95 % IS)	N	n	SPR (%)  (95 % IS)	(HEPLISAVB– Engerix-B)  (95 % IS)
Všetci účastníci	8 701	8 327	95,7 (95,3 – 96,1)	3 643	2 898	79,5 (78,2 – 80,8)	16,2 (14,8 – 17,6)
Veková skupina (roky)
18 – 29	527	526	99,8 (98,9 – 100,0)	211	196	92,9 (88,5 – 96,0)	6,9 (4,1 – 11,2)

30 – 39	1 239	1 227	99,0 (98,3 – 99,5)	545	483	88,6 (85,7 – 91,2)	10,4 (7,9 – 13,4)
40 – 49	2 377	2 310	97,2 (96,4 – 97,8)	963	771	80,1 (77,4 – 82,5)	17,1 (14,6 – 19,8)'
50 – 59	2 712	2 578	95,1 (94,2 – 95,8)	1 120	872	77,9 (75,3 – 80,3)	17,2 (14,7 – 19,8)
≥ 60	1 846	1 686	91,3 (90,0 – 92,6)	804	576	71,6 (68,4 – 74,7)	19,7 (16,4 – 23,1)
Pohlavie
Muži	4 274	4 055	94,9 (94,2 – 95,5)	1 765	1 361	77,1 (75,1 – 79,1)	17,8 (15,7 – 19,9)
Ženy	4 427	4 272	96,5 (95,9 – 97,0)	1 878	1 537	81,8 (80,0 – 83,6)	14,7 (12,9 – 16,5)
Vrstva podľa BMI
< 30 kg/m2	4 904	4 728	96,4 (95,9 – 96,9)	2 069	1 756	84,9 (83,3 – 86,4)	11,5 (10,0 – 13,2)
≥ 30 kg/m2	3 789	3 591	94,8 (94,0 – 95,5)	1 570	1 140	72,6 (70,3 – 74,8)	22,2 (19,9 – 24,5)
Stav fajčenia
Fajčiar	2 634	2 538	96,4 (95,6 – 97,0)	1 130	852	75,4 (72,8 – 77,9)	21,0 (18,4 – 23,6)
Nefajčiar	6 067	5 789	95,4 (94,9 – 95,9)	2 513	2 046	81,4 (79,8 – 82,9)	14,0 (12,4 – 15,7)
Stav diabetu 2. typu a veková skupina (roky)
S T2D 20 – 39	38	37	97,4 (86,2 – 99,9)	16	12	75,0 (47,6 – 92,7)	22,4 (5,1 – 47,5)
40 – 49	163	151	92,6 (87,5 – 96,1)	67	49	73,1 (60,9 – 83,2)	19,5 (9,2 – 31,7)
50 – 59	334	303	90,7 (87,1 – 93,6)	160	108	67,5 (59,7 – 74,7)	23,2 (15,6 – 31,4)
≥ 60	377	320	84,9 (80,9 – 88,3)	165	97	58,8 (50,9 – 66,4)	26,1 (17,9 – 34,5)

BMI = index telesnej hmotnosti; IS = interval spoľahlivosti; N = počet hodnotiteľných účastníkov; n = počet účastníkov so sérologickou ochranou; SPR = miera sérologickej ochrany; T2D = diabetes 2. typu.
Sérologická ochrana je definovaná ako anti-HBs ≥ 10 mIU/ml.
Porovnanie týždňa s maximom je pre HEPLISAV B v 24. týždni a pre Engerix-B v 28. týždni.
Intervaly spoľahlivosti pre miery sérologickej ochrany sa vypočítajú pomocou dvojstrannej Clopperovej-Pearsonovej metódy.
Interval spoľahlivosti pre rozdiel medzi liečenými skupinami sa vypočíta pomocou Miettinenovej a Nurminenovej metódy bez stratifikácie.

Hemodialýza
V randomizovanej, otvorenej, multicentrickej štúdii 3. fázy zahŕňajúcej 116 dospelých účastníkov s chronickým ochorením obličiek (CKD) závislým od hemodialýzy, ktorí neodpovedali na predchádzajúce očkovanie proti hepatitíde B, účastníci dostali jednu posilňovaciu dávku očkovacej látky HEPLISAV B alebo Fendrix, alebo dvojnásobnú posilňovaciu dávku očkovacej látky Engerix-B.

SPR v 4. týždni v skupine s očkovacou látkou HEPLISAV B (42,1 % n = 16/38) bola vyššia ako SPR v skupine s očkovacou látkou Engerix-B (18,9 %, n = 7/37) a v skupine s očkovacou látkou Fendrix (29,3 %, n = 12/41). SPR v 12. týždni bola 24,3 % (n = 9/37) v skupine s očkovacou látkou HEPLISAV B, 13,9 % (n = 11/41) v skupine s očkovacou látkou Engerix-B a 26,8 % (n = 11/41)
v skupine s očkovacou látkou Fendrix.

Pediatrickápopulácia
Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s očkovacou látkou HEPLISAV B v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pre prevenciu infekcie spôsobenej vírusom hepatitídy B (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické vlastnosti povrchového antigénu vírusu hepatitídy B použitého v očkovacej látke
HEPLISAV B sa neposudzovali.

Porucha funkcie obličiek
Adjuvans CpG 1018 sa vylučuje z plazmy u dospelých s poruchou funkcie obličiek do 24 hodín po jednej dávke 3 000 mikrogramov. Úprava dávky nie je potrebná.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých štúdií toxicity po jednorazovom a opakovanom podávaní (vrátane lokálnej tolerancie) a reprodukčnej toxicity a vývinu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok
• chlorid sodný
• dodekahydrát fosforečnanu sodného
• dihydrát dihydrogénfosforečnanu sodného
• polysorbát 80
• voda na injekcie

Adjuvansy, pozri časť 2.

6.2 Inkompatibility

Nevykonali sa žiadne štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2 °C – 8 °C). Neuchovávajte v mrazničke.
Naplnenú injekčnú striekačku uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

0,5 ml roztoku v naplnenej injekčnej striekačke (zo skla typu I) s krytom špičky(zmes syntetického izoprénového a brómbutylového kaučuku) a zátkou piestu (z chlórbutylovej gumy). Injekčné striekačky sa dodávajú bez ihiel v baleniach po 5 injekčných striekačiek. Kryty špičky a zátky naplnených injekčných striekačiek neobsahujú latex z prírodného kaučuku.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

HEPLISAV B je číra až mierne opalizujúca bezfarebná až svetložltá kvapalina a v podstate nemá obsahovať viditeľné častice. Nepodávajte, ak vyzerá inak.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Dynavax GmbH Eichsfelder Strasse 11
D-40595 Düsseldorf
Nemecko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/1/20/1503/001

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: {DD. mesiac RRRR}



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu