HARVONI 45 MG/200 MG OBALENÝ GRANULÁT VO VRECKU gra obs 28x45 mg/200 mg (vre.PET/Al/PE)

Vyber Skontrolovať interakcie Porovnať Sledovať cenu

Prehľad

Príbalový leták

SPC

P-gp)
Pri súbežnom podávaní dabigatránetexilátu s Harvoni sa odporúča klinické sledovanie
zamerané na príznaky krvácania
a anémie. Pacientov so zvýšeným rizikom krvácania z dôvodu zvýšenej expozície dabigatránu je možné identifikovať pomocou koagulačného testu.
Antagonisty vitamínu K
Interakcia sa neskúmala.
V prípade všetkých antagonistov vitamínu K sa odporúča pozorné sledovanie INR. Dôvodom sú zmeny
vo funkcii pečene počas liečby liekom
Harvoni.
A NTIKONVULZÍVA
fenobarbital fenytoín
Interakcia sa neskúmala.
Očakáva sa:
↓ ledipasvir
↓ sofosbuvir
↔ GS-331007

(indukcia P-gp)
Harvoni je kontraindikovaný
s fenobarbitalom a fenytoínom (pozri časť 4.3).

L iek podľa terapeutickej oblasti	Účinky na koncentrácie lieku. Pomer priemerných hodnôt (90 % interval spoľahlivosti) pre hodnoty AUC, C max , C a, b min	O dporúčania týkajúce sa súbežného podávania s Harvoni
karbamazepín	Interakcia sa neskúmala. Očakáva sa: ↓ ledipasvir Pozorované: sofosbuvir ↓ Cmax 0,52 (0,43; 0,62) ↓ AUC 0,52 (0,46; 0,59) Cmin (NA) GS-331007 ↔ Cmax 1,04 (0,97; 1,11) ↔ AUC 0,99 (0,94; 1,04) Cmin (NA) (indukcia P-gp)	Harvoni je kontraindikovaný s karbamazepínom (pozri časť 4.3).
oxkarbazepín	Interakcia sa neskúmala. Očakáva sa: ↓ ledipasvir ↓ sofosbuvir ↔ GS-331007 (indukcia P-gp)	Pri súbežnom podávaní Harvoni s oxkarbazepínom sa očakáva zníženie koncentrácie ledipasviru a sofosbuviru, čo vedie k zníženému terapeutickému účinku Harvoni. Takéto súbežné podávanie sa neodporúča (pozri časť 4.4).
A *NTIMYKOBAKTERIÁLNE LIEKY*
rifampicín (600 mg jedenkrát denne)/ ledipasvir (90 mg jednorazová dávka)d rifampicín (600 mg jedenkrát denne)/sofosbuvir (400 mg jednorazová dávka)d	Interakcia sa neskúmala. Očakáva sa: rifampicín ↔ Cmax ↔ AUC ↔ Cmin Pozorované: ledipasvir ↓ Cmax 0,65 (0,56; 0,76) ↓ AUC 0,41 (0,36; 0,48) (indukcia P-gp) Interakcia sa neskúmala. Očakáva sa: rifampicín ↔ Cmax ↔ AUC ↔ Cmin Pozorované: sofosbuvir ↓ Cmax 0,23 (0,19; 0,29) ↓ AUC 0,28 (0,24; 0,32) GS-331007 ↔ Cmax 1,23 (1,14; 1,34) ↔ AUC 0,95 (0,88; 1,03) (indukcia P-gp)	Harvoni je kontraindikovaný s rifampicínom (pozri časť 4.3).

L iek podľa terapeutickej oblasti	Účinky na koncentrácie lieku. Pomer priemerných hodnôt (90 % interval spoľahlivosti) pre hodnoty AUC, C max , C a, b min	O dporúčania týkajúce sa súbežného podávania s Harvoni
rifabutín	Interakcia sa neskúmala. Očakáva sa: ↓ ledipasvir Pozorované: sofosbuvir ↓ Cmax 0,64 (0,53; 0,77) ↓ AUC 0,76 (0,63; 0,91) Cmin (NA) GS-331007 ↔ Cmax 1,15 (1,03; 1,27) ↔ AUC 1,03 (0,95; 1,12) Cmin (NA) (indukcia P-gp)	Harvoni je kontraindikovaný s rifabutínom (pozri časť 4.3).
rifapentín	Interakcia sa neskúmala. Očakáva sa: ↓ ledipasvir ↓ sofosbuvir ↔ GS-331007 (indukcia P-gp)	Pri súbežnom podávaní Harvoni s rifapentínom sa očakáva zníženie koncentrácie ledipasviru a sofosbuviru, čo vedie k zníženému terapeutickému účinku Harvoni. Takéto súbežné podávanie sa neodporúča.
*SEDATÍVA/HYPNOTIKÁ*
midazolam (2,5 mg jednorazová dávka)/ ledipasvir (90 mg jednorazová dávka) ledipasvir (90 mg jedenkrát denne)	Po z o r o vané: midazolam ↔ Cmax 1,07 (1,00; 1,14) ↔ AUC 0,99 (0,95; 1,04) (inhibícia CYP3A) midazolam ↔ Cmax 0,95 (0,87; 1,04) ↔ AUC 0,89 (0,84; 0,95) (indukcia CYP3A) Očakáva sa: ↔ sofosbuvir ↔ GS-331007	Nie je potrebná žiadna úprava dávky Harvoni ani midazolamu.

L iek podľa terapeutickej oblasti	Účinky na koncentrácie lieku. Pomer priemerných hodnôt (90 % interval spoľahlivosti) pre hodnoty AUC, C max , C a, b min	O dporúčania týkajúce sa súbežného podávania s Harvoni
H I *V ANTIVIROTIKÁ: INHIBÍTORY REVERZNEJ TRANSKRIPTÁZY*
efavirenz/ emtricitabín/ tenofovir-dizoproxilfumarát (600 mg/ 200 mg/ 300 mg/ jedenkrát denne)/ ledipasvir (90 mg jedenkrát denne)c/ sofosbuvir (400 mg jedenkrát denne)c, d	efavirenz ↔ Cmax 0,87 (0,79; 0,97) ↔ AUC 0,90 (0,84; 0,96) ↔ Cmin 0,91 (0,83; 0,99) emtricitabín ↔ Cmax 1,08 (0,97; 1,21) ↔ AUC 1,05 (0,98; 1,11) ↔ Cmin 1,04 (0,98; 1,11) tenofovir ↑ Cmax 1,79 (1,56; 2,04) ↑ AUC 1,98 (1,77; 2,23) ↑ Cmin 2,63 (2,32; 2,97) ledipasvir ↓ Cmax 0,66 (0,59; 0,75) ↓ AUC 0,66 (0,59; 0,75) ↓ Cmin 0,66 (0,57; 0,76) sofosbuvir ↔ Cmax 1,03 (0,87; 1,23) ↔ AUC 0,94 (0,81; 1,10) GS-331007 ↔ Cmax 0,86 (0,76; 0,96) ↔ AUC 0,90 (0,83; 0,97) ↔ Cmin 1,07 (1,02; 1,13)	Nie je potrebná žiadna úprava dávky Harvoni ani efavirenzu/ emtricitabínu/ tenofovir-dizoproxilfumarátu.
emtricitabín/rilpivirín/tenofovir- dizoproxilfumarát (200 mg/25 mg/300 mg jedenkrát denne)/ ledipasvir (90 mg jedenkrát denne)c/sofosbuvir (400 mg jedenkrát denne)c, d	emtricitabín ↔ Cmax 1,02 (0,98; 1,06) ↔ AUC 1,05 (1,02; 1,08) ↔ Cmin 1,06 (0,97; 1,15) rilpivirín ↔ Cmax 0,97 (0,88; 1,07) ↔ AUC 1,02 (0,94; 1,11) ↔ Cmin 1,12 (1,03; 1,21) tenofovir ↔ Cmax 1,32 (1,25; 1,39) ↑ AUC 1,40 (1,31; 1,50) ↑ Cmin 1,91 (1,74; 2,10) ledipasvir ↔ Cmax 1,01 (0,95; 1,07) ↔ AUC 1,08 (1,02; 1,15) ↔ Cmin 1,16 (1,08; 1,25) sofosbuvir ↔ Cmax 1,05 (0,93; 1,20) ↔ AUC 1,10 (1,01; 1,21) GS-331007 ↔ Cmax 1,06 (1,01; 1,11) ↔ AUC 1,15 (1,11; 1,19) ↔ Cmin 1,18 (1,13; 1,24)	Nie je potrebná žiadna úprava dávky Harvoni ani emtricitabínu/ rilpivirínu/ tenofovir-dizoproxilfumarátu.

L iek podľa terapeutickej oblasti	Účinky na koncentrácie lieku. Pomer priemerných hodnôt (90 % interval spoľahlivosti) pre hodnoty AUC, C max , C a, b min	O dporúčania týkajúce sa súbežného podávania s Harvoni
abakavir/ lamivudín (600 mg/ 300 mg jedenkrát denne)/ ledipasvir (90 mg jedenkrát denne)c/ sofosbuvir (400 mg jedenkrát denne)c, d	abakavir ↔ Cmax 0,92 (0,87; 0,97) ↔ AUC 0,90 (0,85; 0,94) lamivudín ↔ Cmax 0,93 (0,87; 1,00) ↔ AUC 0,94 (0,90; 0,98) ↔ Cmin 1,12 (1,05; 1,20) ledipasvir ↔ Cmax 1,10 (1,01; 1,19) ↔ AUC 1,18 (1,10; 1,28) ↔ Cmin 1,26 (1,17; 1,36) sofosbuvir ↔ Cmax 1,08 (0,85; 1,35) ↔ AUC 1,21 (1,09; 1,35) GS-331007 ↔ Cmax 1,00 (0,94; 1,07) ↔ AUC 1,05 (1,01; 1,09) ↔ Cmin 1,08 (1,01; 1,14)	Nie je potrebná žiadna úprava dávky Harvoni ani abakaviru/ lamivudínu.
H I *V ANTIVIROTIKÁ: INHIBÍTORY HIV PROTEÁZY*
atazanavir posilnený ritonavirom (300 mg/ 100 mg jedenkrát denne)/ ledipasvir (90 mg jedenkrát denne)c/ sofosbuvir (400 mg jedenkrát denne)c, d	atazanavir ↔ Cmax 1,07 (1,00; 1,15) ↔ AUC 1,33 (1,25; 1,42) ↑ Cmin 1,75 (1,58; 1,93) ledipasvir ↑ Cmax 1,98 (1,78; 2,20) ↑ AUC 2,13 (1,89; 2,40) ↑ Cmin 2,36 (2,08; 2,67) sofosbuvir ↔ Cmax 0,96 (0,88; 1,05) ↔ AUC 1,08 (1,02; 1,15) GS-331007 ↔ Cmax 1,13 (1,08; 1,19) ↔ AUC 1,23 (1,18; 1,29) ↔ Cmin 1,28 (1,21; 1,36)	Nie je potrebná žiadna úprava dávky Harvoni ani atazanaviru (posilneného ritonavirom). Pre kombináciu tenofoviru/emtricitabínu a atazanaviru/ritonaviru pozri informácie uvedené nižšie.

L iek podľa terapeutickej oblasti	Účinky na koncentrácie lieku. Pomer priemerných hodnôt (90 % interval spoľahlivosti) pre hodnoty AUC, C max , C a, b min	O dporúčania týkajúce sa súbežného podávania s Harvoni
atazanavir posilnený ritonavirom (300 mg/ 100 mg jedenkrát denne) + emtricitabín/ tenofovir-dizoproxilfumarát (200 mg/ 300 mg jedenkrát denne)/ ledipasvir (90 mg jedenkrát denne)c/ sofosbuvir (400 mg jedenkrát denne)c, d súbežné podávanief	atazanavir ↔ Cmax 1,07 (0,99; 1,14) ↔ AUC 1,27 (1,18; 1,37) ↑ Cmin 1,63 (1,45; 1,84) ritonavir ↔ Cmax 0,86 (0,79; 0,93) ↔ AUC 0,97 (0,89; 1,05) ↑ Cmin 1,45 (1,27; 1,64) emtricitabín ↔ Cmax 0,98 (0,94; 1,02) ↔ AUC 1,00 (0,97; 1,04) ↔ Cmin 1,04 (0,96; 1,12) tenofovir ↑ Cmax 1,47 (1,37; 1,58) ↔ AUC 1,35 (1,29; 1,42) ↑ Cmin 1,47 (1,38; 1,57) ledipasvir ↑ Cmax 1,68 (1,54; 1,84) ↑ AUC 1,96 (1,74; 2,21) ↑ Cmin 2,18 (1,91; 2,50) sofosbuvir ↔ Cmax 1,01 (0,88; 1,15) ↔ AUC 1,11 (1,02; 1,21) GS-331007 ↔ Cmax 1,17 (1,12; 1,23) ↔ AUC 1,31 (1,25; 1,36) ↑ Cmin 1,42 (1,34; 1,49)	Harvoni pri podávaní s tenofovir- dizoproxilfumarátom používaným spolu s atazanavirom/ritonavirom zvyšoval koncentráciu tenofoviru. Bezpečnosť tenofovir- dizoproxilfumarátu pri súbežnom podávaní s Harvoni a posilňovačom farmakokinetických vlastností (napr. ritonavirom alebo kobicistátom) nebola stanovená. Pokiaľ nie sú k dispozícii iné alternatívy, má sa táto kombinácia používať opatrne spolu s častým sledovaním činnosti obličiek (pozri časť 4.4). Koncentrácie atazanaviru sú tiež zvýšené a existuje riziko zvýšených hladín bilirubínu/žltačky. Toto riziko je ešte vyššie, ak sa ribavirín používa v rámci liečby HCV.
darunavir posilnený ritonavirom (800 mg/ 100 mg jedenkrát denne)/ ledipasvir (90 mg jedenkrát denne)d darunavir posilnený ritonavirom (800 mg/ 100 mg jedenkrát denne)/ sofosbuvir (400 mg jedenkrát denne)	darunavir ↔ Cmax 1,02 (0,88; 1,19) ↔ AUC 0,96 (0,84; 1,11) ↔ Cmin 0,97 (0,86; 1,10) ledipasvir ↑ Cmax 1,45 (1,34; 1,56) ↑ AUC 1,39 (1,28; 1,49) ↑ Cmin 1,39 (1,29; 1,51) darunavir ↔ Cmax 0,97 (0,94; 1,01) ↔ AUC 0,97 (0,94; 1,00) ↔ Cmin 0,86 (0,78; 0,96) sofosbuvir ↑ Cmax 1,45 (1,10; 1,92) ↑ AUC 1,34 (1,12; 1,59) GS-331007 ↔ Cmax 0,97 (0,90; 1,05) ↔ AUC 1,24 (1,18; 1,30)	Nie je potrebná žiadna úprava dávky Harvoni ani darunaviru (posilneného ritonavirom). Pre kombináciu tenofoviru/emtricitabínu a darunaviru/ritonaviru pozri informácie uvedené nižšie.

L iek podľa terapeutickej oblasti	Účinky na koncentrácie lieku. Pomer priemerných hodnôt (90 % interval spoľahlivosti) pre hodnoty AUC, C max , C a, b min	O dporúčania týkajúce sa súbežného podávania s Harvoni
darunavir posilnený ritonavirom (800 mg/ 100 mg jedenkrát denne/) + emtricitabín/ tenofovir-dizoproxilfumarát (200 mg/ 300 mg jedenkrát denne)/ ledipasvir (90 mg jedenkrát denne)c/ sofosbuvir (400 mg jedenkrát denne)c, d súbežné podávanief	darunavir ↔ Cmax 1,01 (0,96; 1,06) ↔ AUC 1,04 (0,99; 1,08) ↔ Cmin 1,08 (0,98; 1,20) ritonavir ↔ Cmax 1,17 (1,01; 1,35) ↔ AUC 1,25 (1,15; 1,36) ↑ Cmin 1,48 (1,34; 1,63) emtricitabín ↔ Cmax 1,02 (0,96; 1,08) ↔ AUC 1,04 (1,00; 1,08) ↔ Cmin 1,03 (0,97; 1,10) tenofovir ↑ Cmax 1,64 (1,54; 1,74) ↑ AUC 1,50 (1,42; 1,59) ↑ Cmin 1,59 (1,49; 1,70) ledipasvir ↔ Cmax 1,11 (0,99; 1,24) ↔ AUC 1,12 (1,00; 1,25) ↔ Cmin 1,17 (1,04; 1,31) sofosbuvir ↓ Cmax 0,63 (0,52; 0,75) ↓ AUC 0,73 (0,65; 0,82) GS-331007 ↔ Cmax 1,10 (1,04; 1,16) ↔ AUC 1,20 (1,16; 1,24) ↔ Cmin 1,26 (1,20; 1,32)	Harvoni pri podávaní s darunavirom/ritonavirom používaným spolu s tenofovir- dizoproxilfumarátom zvyšoval koncentráciu tenofoviru. Bezpečnosť tenofovir- dizoproxilfumarátu pri súbežnom podávaní s Harvoni a posilňovačom farmakokinetických vlastností (napr. ritonavirom alebo kobicistátom) nebola stanovená. Pokiaľ nie sú k dispozícii iné alternatívy, má sa táto kombinácia používať opatrne spolu s častým sledovaním činnosti obličiek (pozri časť 4.4).
lopinavir posilnený ritonavirom + emtricitabín/ tenofovir-dizoproxilfumarát	Interakcia sa neskúmala. Očakáva sa: ↑ lopinavir ↑ ritonavir ↔ emtricitabín ↑ tenofovir ↑ ledipasvir ↔ sofosbuvir ↔ GS-331007	Očakáva sa, že Harvoni pri podávaní s lopinavirom/ritonavirom používaným spolu s tenofovir- dizoproxilfumarátom bude zvyšovať koncentráciu tenofoviru. Bezpečnosť tenofovir- dizoproxilfumarátu pri súbežnom podávaní s Harvoni a posilňovačom farmakokinetických vlastností (napr. ritonavirom alebo kobicistátom) nebola stanovená. Pokiaľ nie sú k dispozícii iné alternatívy, má sa táto kombinácia používať opatrne spolu s častým sledovaním činnosti obličiek (pozri časť 4.4).
tipranavir posilnený ritonavirom	Interakcia sa neskúmala. Očakáva sa: ↓ ledipasvir ↓ sofosbuvir ↔ GS-331007 (indukcia P-gp)	Pri súbežnom podávaní Harvoni s tipranavirom (posilneným ritonavirom) sa očakáva zníženie koncentrácie ledipasviru, čo vedie k zníženému terapeutickému účinku Harvoni. Súbežné podávanie sa neodporúča.

L iek podľa terapeutickej oblasti	Účinky na koncentrácie lieku. Pomer priemerných hodnôt (90 % interval spoľahlivosti) pre hodnoty AUC, C max , C a, b min	O dporúčania týkajúce sa súbežného podávania s Harvoni
H I *V ANTIVIROTIKÁ: INHIBÍTORY INTEGRÁZY*
raltegravir (400 mg dvakrát denne)/ ledipasvir (90 mg jedenkrát denne)d raltegravir (400 mg dvakrát denne)/ sofosbuvir (400 mg jedenkrát denne)d	raltegravir ↓ Cmax 0,82 (0,66; 1,02) ↔ AUC 0,85 (0,70; 1,02) ↑ Cmin 1,15 (0,90; 1,46) ledipasvir ↔ Cmax 0,92 (0,85; 1,00) ↔ AUC 0,91 (0,84; 1,00) ↔ Cmin 0,89 (0,81; 0,98) raltegravir ↓ Cmax 0,57 (0,44; 0,75) ↓ AUC 0,73 (0,59; 0,91) ↔ Cmin 0,95 (0,81; 1,12) sofosbuvir ↔ Cmax 0,87 (0,71; 1,08) ↔ AUC 0,95 (0,82; 1,09) GS-331007 ↔ Cmax 1,09 (0,99; 1,19) ↔ AUC 1,02 (0,97; 1,08)	Nie je potrebná žiadna úprava dávky Harvoni ani raltegraviru.
elvitegravir/ kobicistát/ emtricitabín/ tenofovir- dizoproxilfumarát (150 mg/ 150 mg/ 200 mg/ 300 mg jedenkrát denne)/ ledipasvir (90 mg jedenkrát denne)c/ sofosbuvir (400 mg jedenkrát denne)c	Interakcia sa neskúmala. Očakáva sa: ↔ emtricitabín ↑ tenofovir Pozorované: elvitegravir ↔ Cmax 0,88 (0,82; 0,95) ↔ AUC 1,02 (0,95; 1,09) ↑ Cmin 1,36 (1,23; 1,49) kobicistát ↔ Cmax 1,25 (1,18; 1,32) ↑ AUC 1,59 (1,49; 1,70) ↑ Cmin 4,25 (3,47; 5,22) ledipasvir ↑ Cmax 1,63 (1,51; 1,75) ↑ AUC 1,78 (1,64; 1,94) ↑ Cmin 1,91 (1,76; 2,08) sofosbuvir ↑ Cmax 1,33 (1,14; 1,56) ↑ AUC 1,36 (1,21; 1,52) GS-331007 ↑ Cmax 1,33 (1,22; 1,44) ↑ AUC 1,44 (1,41; 1,48) ↑ Cmin 1,53 (1,47; 1,59)	Očakáva sa, že Harvoni pri podávaní s elvitegravirom/kobicistátom/emtricit abínom/tenofovir- dizoproxilfumarátom bude zvyšovať koncentráciu tenofoviru. Bezpečnosť tenofovir- dizoproxilfumarátu pri súbežnom podávaní s Harvoni a posilňovačom farmakokinetických vlastností (napr. ritonavirom alebo kobicistátom) nebola stanovená. Pokiaľ nie sú k dispozícii iné alternatívy, má sa táto kombinácia používať opatrne spolu s častým sledovaním činnosti obličiek (pozri časť 4.4).
dolutegravir	Interakcia sa neskúmala. Očakáva sa: ↔ dolutegravir ↔ ledipasvir ↔ sofosbuvir ↔ GS-331007	Nie je potrebná žiadna úprava dávky.

L iek podľa terapeutickej oblasti	Účinky na koncentrácie lieku. Pomer priemerných hodnôt (90 % interval spoľahlivosti) pre hodnoty AUC, C max , C a, b min	O dporúčania týkajúce sa súbežného podávania s Harvoni
R A *STLINNÉ DOPLNKY*
ľubovník bodkovaný	Interakcia sa neskúmala. Očakáva sa: ↓ ledipasvir ↓ sofosbuvir ↔ GS-331007 (indukcia P-gp)	Harvoni je kontraindikovaný s ľubovníkom bodkovaným (pozri časť 4.3).
I *NHIBÍTORY REDUKTÁZY HMG-CoA*
rosuvastatíng	↑ rosuvastatín (inhibícia liekových transportérov OATP a BCRP)	Súbežné podávanie Harvoni s rosuvastatínom môže výrazne zvýšiť koncentráciu rosuvastatínu (niekoľkonásobné zvýšenie hodnoty AUC), čo je spojené so zvýšeným rizikom myopatie vrátane rabdomyolýzy. Súbežné podávanie Harvoni s rosuvastatínom je kontraindikované (pozri časť 4.3).
pravastatíng	↑ pravastatín	Súbežné podávanie Harvoni s pravastatínom môže výrazne zvýšiť koncentráciu pravastatínu, čo je spojené so zvýšeným rizikom myopatie. U týchto pacientov sa odporúča klinické a biochemické sledovanie a môže byť potrebná úprava dávky (pozri časť 4.4).
iné statíny	Očakáva sa: ↑ statíny	Nemožno vylúčiť interakcie s inými inhibítormi reduktázy HMG-CoA. Pri súbežnom podávaní s Harvoni sa má zvážiť zníženie dávky statínov a má sa vykonávať dôkladné sledovanie nežiaducich reakcií na statíny (pozri časť 4.4).
*NARKOTICKÉ ANALGETIKÁ*
metadón metadón (udržiavacia liečba metadónom [30 až 130 mg/denne])/ sofosbuvir (400 mg jedenkrát denne)d	Interakcia sa neskúmala. Očakáva sa: ↔ ledipasvir R-metadón ↔ Cmax 0,99 (0,85; 1,16) ↔ AUC 1,01 (0,85; 1,21) ↔ Cmin 0,94 (0,77; 1,14) S-metadón ↔ Cmax 0,95 (0,79; 1,13) ↔ AUC 0,95 (0,77; 1,17) ↔ Cmin 0,95 (0,74; 1,22) sofosbuvir ↓ Cmax 0,95 (0,68; 1,33) ↑ AUC 1,30 (1,00; 1,69) GS-331007 ↓ Cmax 0,73 (0,65; 0,83) ↔ AUC 1,04 (0,89; 1,22)	Nie je potrebná žiadna úprava dávky Harvoni ani metadónu.

L iek podľa terapeutickej oblasti

I M UNOSUPRESÍVA

Účinky na koncentrácie lieku. Pomer priemerných hodnôt (90 % interval spoľahlivosti) pre hodnoty AUC, C max , C a, b

O dporúčania týkajúce sa súbežného
podávania s Harvoni

cyklosporíng Interakcia sa neskúmala.
Očakáva sa:
↑ ledipasvir
↔ cyklosporín

Nie je potrebná žiadna úprava dávky Harvoni ani cyklosporínu na začiatku súbežného podávania. Následne môže byť potrebné pozorné sledovanie

cyklosporín
(600 mg jednorazová dávka)/ sofosbuvir (400 mg jednorazová dávka)h

cyklosporín
↔ Cmax 1,06 (0,94; 1,18)
↔ AUC 0,98 (0,85; 1,14)

sofosbuvir
↑ Cmax 2,54 (1,87; 3,45)

min

↑ AUC 4,53 (3,26; 6,30)

a prípadne úprava dávky cyklosporínu.

GS-331007
↓ Cmax 0,60 (0,53; 0,69)
↔ AUC 1,04 (0,90; 1,20)
takrolimus Interakcia sa neskúmala.
Očakáva sa:
↔ ledipasvir

Nie je potrebná žiadna úprava dávky Harvoni ani takrolimusu na začiatku súbežného podávania. Následne môže

takrolimus
(5 mg jednorazová dávka)/ sofosbuvir (400 mg jednorazová dávka)h

takrolimus
↓ Cmax 0,73 (0,59; 0,90)
↑ AUC 1,09 (0,84; 1,40)

sofosbuvir
↓ Cmax 0,97 (0,65; 1,43)
↑ AUC 1,13 (0,81; 1,57)

byť potrebné pozorné sledovanie
a prípadne úprava dávky takrolimusu.

GS-331007
↔ Cmax 0,97 (0,83; 1,14)
↔ AUC 1,00 (0,87; 1,13)
PERORÁLNA ANTIKONCEPCIA

norgestimát/ etinylestradiol
(norgestimát 0,180 mg/
0,215 mg/ 0,25 mg/ etinylestradiol 0,025 mg)/ ledipasvir (90 mg jedenkrát denne)d

norelgestromín
↔ Cmax 1,02 (0,89; 1,16)
↔ AUC 1,03 (0,90; 1,18)
↔ Cmin 1,09 (0,91; 1,31)

norgestrel
↔ Cmax 1,03 (0,87; 1,23)
↔ AUC 0,99 (0,82; 1,20)
↔ Cmin 1,00 (0,81; 1,23)

etinylestradiol
↑ Cmax 1,40 (1,18; 1,66)
↔ AUC 1,20 (1,04; 1,39)
↔ Cmin 0,98 (0,79; 1,22)

Nie je potrebná žiadna úprava dávky perorálnej antikoncepcie.

L iek podľa terapeutickej oblasti

norgestimát/ etinylestradiol
(norgestimát 0,180 mg/
0,215 mg/ 0,25 mg/ etinylestradiol 0,025 mg)/ sofosbuvir (400 mg jedenkrát denne)d

Účinky na koncentrácie lieku. Pomer priemerných hodnôt (90 % interval spoľahlivosti) pre hodnoty AUC, Cmax, C a, b
norelgestromín
↔ Cmax 1,07 (0,94; 1,22)

min

↔ AUC 1,06 (0,92; 1,21)
↔ Cmin 1,07 (0,89; 1,28)

norgestrel
↔ Cmax 1,18 (0,99; 1,41)
↑ AUC 1,19 (0,98; 1,45)
↑ Cmin 1,23 (1,00; 1,51)

Odporúčania týkajúce sa súbežného
podávania s Harvoni

etinylestradiol
↔ Cmax 1,15 (0,97; 1,36)
↔ AUC 1,09 (0,94; 1,26)
↔ Cmin 0,99 (0,80; 1,23)
a. Pomer priemerných hodnôt (90 % IS) farmakokinetických vlastností súbežne podávaného lieku so skúmaným liekom samostatne alebo v kombinácii skúmaných liekov. Žiadny účinok = 1,00.
b. Všetky interakčné štúdie vykonané u zdravých dobrovoľníkov.
c. Podávané ako Harvoni.
d. Hranice bez farmakokinetickej interakcie sú na úrovni 70-143 %.
e. Toto sú lieky z rovnakej triedy, pri ktorej možno predpokladať podobné interakcie.
f. Rozdelené podávanie (s odstupom 12 hodín) atazanaviru/ritonaviru + emtricitabínu/tenofovir-dizoproxilfumarátu alebo darunaviru/ritonaviru + emtricitabínu/tenofovir-dizoproxilfumarátu a Harvoni malo podobné výsledky.
g. Táto štúdia sa vykonala spolu s ďalšími dvoma priamo účinkujúcimi antivirotikami.
h. Hranice biologickej ekvivalencie/ekvivalencie sú na úrovni 80-125 %.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vofertilnomveku/antikoncepciaumužovažien

Keď sa Harvoni používa v kombinácii s ribavirínom, treba postupovať veľmi opatrne, aby sa zabránilo
gravidite u pacientok a partneriek pacientov mužského pohlavia. U všetkých druhov zvierat vystavených ribavirínu boli preukázané významné teratogénne účinky a/alebo účinky spôsobujúce embryonálne úmrtie. Ženy vo fertilnom veku alebo ich partneri mužského pohlavia musia počas liečby a po určitú dobu po skončení liečby používať účinnú formu antikoncepcie v súlade s odporúčaním
v súhrne charakteristických vlastností lieku pre ribavirín. Ďalšie informácie nájdete v súhrne charakteristických vlastností lieku pre ribavirín.

Gravidita

Nie sú k dispozícii alebo je iba obmedzené množstvo údajov (menej ako 300 ukončených gravidít)
o použití ledipasviru, sofosbuviru alebo Harvoni u gravidných žien.

Štúdie na zvieratách nepreukázali priame účinky z hľadiska reprodukčnej toxicity. U potkanov
a králikov sa nepozorovali žiadne významné účinky ledipasviru ani sofosbuviru na vývoj plodu. Nebolo však možné úplne odhadnúť hranice expozícií dosiahnuté pre sofosbuvir u potkanov
v porovnaní s expozíciami u ľudí pri odporúčanej klinickej dávke (pozri časť 5.3).
Ako preventívne opatrenie je vhodnejšie vyhnúť sa užívaniu Harvoni počas gravidity. Dojčenie

Nie je známe, či sa ledipasvir alebo sofosbuvir a ich metabolity vylučujú do ľudského mlieka.

Dostupné farmakokinetické údaje u zvierat preukázali vylučovanie ledipasviru a metabolitov sofosbuviru do mlieka (pozri časť 5.3).

Riziko u novorodencov/dojčiat nemôže byť vylúčené. Preto sa Harvoni nemá užívať počas laktácie.

Fertilita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o účinku Harvoni na fertilitu u ľudí. Štúdie na zvieratách nepreukázali
škodlivé účinky ledipasviru ani sofosbuviru na fertilitu.

Ak sa ribavirín podáva súbežne s Harvoni, platia kontraindikácie týkajúce sa používania ribavirínu počas gravidity a laktácie (pozri tiež súhrn charakteristických vlastností lieku pre ribavirín).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Harvoni (podávaný samostatne alebo v kombinácii s ribavirínom) nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacientov je však potrebné informovať, že
u pacientov liečených ledipasvirom/sofosbuvirom sa v porovnaní s placebom častejšie vyskytovala
únava.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostnéhoprofiluudospelých

Hodnotenie bezpečnosti Harvoni bolo založené hlavne na súhrne klinických štúdií fázy 3 bez kontroly,
ktorých sa zúčastnilo 1952 pacientov, ktorí dostávali Harvoni počas 8, 12 alebo 24 týždňov, vrátane
872 pacientov, ktorí dostávali Harvoni v kombinácii s ribavirínom.

Podiel pacientov, ktorí natrvalo ukončili liečbu z dôvodu nežiaducich udalostí, bol 0 %, < 1 % a 1 %
v prípade pacientov dostávajúcich ledipasvir/sofosbuvir počas 8, 12 a 24 týždňov, v uvedenom poradí, a < 1 %, 0 % a 2 % v prípade pacientov dostávajúcich kombinovanú liečbu
ledipasvirom/sofosbuvirom a ribavirínom počas 8, 12 a 24 týždňov, v uvedenom poradí.

V klinických štúdiách sa únava a bolesť hlavy vyskytovali častejšie u pacientov liečených ledipasvirom/sofosbuvirom v porovnaní s placebom. Pri skúmaní ledipasviru/sofosbuviru
s ribavirínom boli najčastejšie nežiaduce účinky kombinovanej liečby ledipasvirom/sofosbuvirom a ribavirínom v súlade so známym bezpečnostným profilom liečby ribavirínom, bez zvýšenia frekvencie alebo závažnosti očakávaných nežiaducich reakcií na liek.

Tabuľkový zoznamnežiaducichudalostí

Nasledujúce nežiaduce reakcie na liek boli identifikované pri liečbe Harvoni (tabuľka 7). Nežiaduce
reakcie sú uvedené nižšie podľa tried telesných orgánových systémov a frekvencií. Frekvencie sú definované nasledovne: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1000 až
< 1/100), zriedkavé (≥ 1/10000 až < 1/1000) alebo veľmi zriedkavé (< 1/10000).

Tabuľka 7: Nežiaduce reakcie na liek identifikované pri liečbe Harvoni

Frekvencia	Nežiaduca reakcia na liek
Poruchy nervového systému:
Veľmi časté	bolesť hlavy
Poruchy kože a podkožného tkaniva:
Časté	vyrážka
Neznáme	angioedém
Celkové poruchy:
Veľmi časté	únava

hodnotil v dvoch otvorených štúdiách (SOLAR-1 a SOLAR-2). U pacientov s dekompenzovanou cirhózou a/alebo u tých, ktorí boli po transplantácii pečene a ktorí dostávali ledipasvir/sofosbuvir s ribavirínom, neboli zistené žiadne nové nežiaduce reakcie na liek. Aj keď sa nežiaduce udalosti vrátane závažných nežiaducich udalostí vyskytli v tejto štúdii častejšie v porovnaní so štúdiami,
z ktorých boli vylúčení dekompenzovaní pacienti a/alebo pacienti, ktorí boli po transplantácii pečene, tieto pozorované nežiaduce udalosti boli očakávanými nežiaducimi udalosťami, ktoré sú klinickým
následkom pokročilého ochorenia pečene a/alebo transplantácie alebo boli v súlade so známym
bezpečnostným profilom ribavirínu (pozri časť 5.1 s podrobnými informáciami tejto štúdie).

Počas liečby došlo u 39 % pacientov liečených ledipasvirom/sofosbuvirom s ribavirínom k poklesu koncentrácie hemoglobínu na < 10 g/dl a u 13 % na < 8,5 g/dl. Liečba ribavirínom sa ukončila u 15 % pacientov.
U 7 % príjemcov transplantovanej pečene došlo k modifikácii ich imunosupresívnych látok. Pacientispoškodenímobličiek

Ledipasvir/sofosbuvir sa podával počas 12 týždňov 18 pacientom s CHC genotypu 1 a so závažným
poškodením obličiek v otvorenej štúdii (štúdia 0154). V tomto obmedzenom súbore údajov o klinickej bezpečnosti nebola miera nežiaducich udalostí jasne zvýšená oproti očakávaniam u pacientov so závažným poškodením obličiek.

Bezpečnosť lieku Harvoni sa hodnotila v 12-týždňovej nekontrolovanej štúdii s 95 pacientmi s ESRD
vyžadujúcim dialýzu (štúdia 4063). Za týchto podmienok sa expozícia metabolitu sofosbuviru
GS-331007 zvýšila 20-násobne a prekročila hladiny, pri ktorých boli v predklinických skúšaniach pozorované nežiaduce reakcie. V tomto obmedzenom súbore údajov o klinickej bezpečnosti nebola
miera nežiaducich udalostí a prípadov smrti jasne zvýšená oproti očakávaniam u pacientov s ESRD.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť Harvoni u pediatrických pacientov vo veku 3 rokov a starších sú založené na
údajoch z otvorenej klinickej štúdie fázy 2 (štúdia 1116), do ktorej bolo zaradených 226 pacientov, ktorí boli liečení ledipasvirom/sofosbuvirom počas obdobia 12 alebo 24 týždňov, alebo
ledipasvirom/sofosbuvirom a ribavirínom počas obdobia 24 týždňov. Pozorované nežiaduce reakcie
boli v súlade s reakciami pozorovanými v klinických štúdiách s ledipasvirom/sofosbuvirom u dospelých (pozri tabuľku 7).

Opis vybraných nežiaducichreakcií

Srdcové arytmie
Keď sa Harvoni používa s amiodarónom a/alebo inými liekmi, ktoré znižujú srdcovú frekvenciu, pozorovali sa prípady závažnej bradykardie a srdcovej blokády (pozri časti 4.4 a 4.5).

Poruchy kože
Frekvencia neznáma: Stevensov-Johnsonov syndróm

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné

monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Najvyššími zdokumentovanými dávkami ledipasviru a sofosbuviru boli dávky 120 mg dvakrát denne počas 10 dní a jednorazová dávka 1200 mg, v uvedenom poradí. V týchto štúdiách vykonávaných
u zdravých dobrovoľníkov sa nepozorovali žiadne neobvyklé účinky pri týchto úrovniach dávok

a nežiaduce reakcie sa vyskytovali v podobnej frekvencii a závažnosti, aké boli hlásené v skupinách s placebom. Účinky vyšších dávok nie sú známe.

Pri predávkovaní Harvoni nie je k dispozícii žiadna špecifická protilátka. Ak dôjde k predávkovaniu, musia sa u pacienta sledovať príznaky toxicity. Liečba predávkovania Harvoni zahŕňa všeobecné podporné opatrenia vrátane sledovania životných funkcií, ako aj pozorovanie klinického stavu pacienta. Nie je pravdepodobné, že by hemodialýza viedla k významnému odstráneniu ledipasviru, pretože ledipasvir je vysoko viazaný na plazmatické proteíny. Hemodialýza môže efektívne odstrániť metabolit sofosbuviru prevládajúci v obehu, GS-331007, s podielom vylučovania 53 %.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: priamo pôsobiace antivirotiká, ATC kód: J05AP51

Mechanizmus účinku

Ledipasvir je inhibítor HCV cielený na proteín HCV NS5A, ktorý je nevyhnutný na replikáciu RNA aj
zoskupovanie viriónov HCV. Biochemické potvrdenie inhibície NS5A ledipasvirom nie je momentálne možné, pretože NS5A nemá žiadnu enzymatickú funkciu. Štúdie in vitro selektívnej rezistencie a skríženej rezistencie naznačujú, že účinok ledipasviru je cielený na NS5A.

Sofosbuvir je inhibítor RNA polymerázy NS5B vírusu HCV všetkých genotypov závislej od RNA, ktorá je nevyhnutná na vírusovú replikáciu. Sofosbuvir je nukleotidový prekurzor, ktorý prechádza vnútrobunkovým metabolizmom, pričom sa tvorí farmakologicky aktívny trifosfát uridínového analógu (GS-461203), ktorý môže byť začlenený do HCV RNA prostredníctvom polymerázy NS5B a spôsobuje termináciu reťazca. GS-461203 (aktívny metabolit sofosbuviru) nie je inhibítorom polymeráz ľudskej DNA a RNA ani inhibítorom polymerázy mitochondriálnej RNA.

Antivírusová aktivita

Hodnoty EC50 ledipasviru a sofosbuviru voči replikónom s úplnou dĺžkou alebo chimérickým replikónom kódujúcim sekvencie NS5A a NS5B z klinických izolátov sú uvedené v tabuľke 8.
Prítomnosť 40 % ľudského séra nemala žiadny vplyv na anti-HCV aktivitu sofosbuviru, ale
12-násobne znížila anti-HCV aktivitu ledipasviru voči replikónom HCV genotypu 1a.

Tabuľka 8: Aktivita ledipasviru a sofosbuviru voči chimérickým replikónom

Genotyp replikónov	Aktivita ledipasviru (EC50, nM)		Aktivita sofosbuviru (EC50, nM)
Genotyp replikónov	Stabilné replikóny	Nestále replikóny NS5A Medián (rozsah)a	Stabilné replikóny	Nestále replikóny NS5B Medián (rozsah)a
Genotyp 1a	0,031	0,018 (0,009-0,085)	40	62 (29-128)
Genotyp 1b	0,004	0,006 (0,004-0,007)	110	102 (45-170)
Genotyp 2a	21-249	-	50	29 (14-81)
Genotyp 2b	16-530b	–	15b	–
Genotyp 3a	168	–	50	81 (24-181)
Genotyp 4a	0,39	–	40	–
Genotyp 4d	0,60	–	–	–
Genotyp 5a	0,15b	–	15b	–
Genotyp 6a	1,1b	–	14b	–
Genotyp 6e	264b	–	–	–

R ezistencia

V bunkovej kultúre
Replikóny HCV so zníženou citlivosťou voči ledipasviru boli vybraté v bunkovej kultúre pre genotyp 1a a 1b. Znížená citlivosť voči ledipasviru bola spojená s primárnou substitúciou Y93H
v NS5A u genotypov 1a aj 1b. Okrem toho sa vyvinula substitúcia Q30E v replikónoch genotypu 1a. Cielená mutagenéza RAV NS5A preukázala, že substitúciami vedúcimi k > 100-násobnej až
≤ 1000-násobnej zmene citlivosti voči ledipasviru sú Q30H/R, L31I/M/V, P32L a Y93T u genotypu 1a
a P58D a Y93S u genotypu 1b; substitúciami vedúcimi k > 1000-násobnej zmene sú M28A/G, Q30E/G/K, H58D, Y93C/H/N/S u genotypu 1a a A92K a Y93H u genotypu 1b.

Replikóny HCV so zníženou citlivosťou voči sofosbuviru boli vybraté v bunkovej kultúre pre viacero genotypov vrátane 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a a 6a. Znížená citlivosť voči sofosbuviru bola spojená
s primárnou substitúciou S282T v NS5B u všetkých skúmaných replikónových genotypov. Cielená mutagenéza substitúcie S282T v replikónoch 8 genotypov viedla k 2- až 18-násobnému zníženiu
citlivosti voči sofosbuviru a znížila schopnosť vírusovej replikácie o 89 % až 99 % v porovnaní s príslušným divokým typom.

V klinických štúdiách – dospelí s genotypom 1
V analýze súhrnných údajov od pacientov, ktorí dostávali ledipasvir/sofosbuvir v štúdiách fázy 3
(ION-3, ION-1 a ION-2), splnilo 37 pacientov (29 s genotypom 1a a 8 s genotypom 1b) podmienky pre zaradenie do analýzy rezistencie z dôvodu virologického zlyhania alebo predčasného ukončenia užívania skúmaného lieku a úrovne HCV RNA > 1000 IU/ml. Údaje z hlbokého sekvenovania NS5A a NS5B (limit testu 1 %) po začatí štúdie boli k dispozícii pre 37/37 a 36/37 pacientov, v uvedenom poradí.

Varianty NS5A súvisiace s rezistenciou (Resistance-Associated Variants, RAV) sa pozorovali
v izolátoch po začatí štúdie u 29/37 pacientov (22/29 s genotypom 1a a 7/8 s genotypom 1b), ktorí nedosiahli trvalú virologickú odpoveď (Sustained Virologic Response, SVR). Z 29 pacientov
s genotypom 1a, ktorí splnili podmienky pre zaradenie do testovania rezistencie, vykazovalo
22/29 (76 %) pacientov pri virologickom zlyhaní najmenej jeden RAV NS5A na pozíciách K24, M28, Q30, L31, S38 a Y93, zatiaľ čo u zvyšných 7/29 pacientov sa nezistili v čase virologického zlyhania žiadne RAV NS5A. Najčastejšími variantmi boli Q30R, Y93H a L31M. Z 8 pacientov
s genotypom 1b, ktorí splnili podmienky pre zaradenie do testovania rezistencie, vykazovalo
7/8 (88 %) pacientov v čase virologického zlyhania najmenej jeden RAV NS5A na pozíciách
L31 a Y93, zatiaľ čo u 1/8 pacientov sa nezistili pri virologickom zlyhaní žiadne RAV NS5A. Najčastejším variantom bol Y93H. Spomedzi 8 pacientov, u ktorých sa nezistili v čase virologického zlyhania žiadne RAV NS5A, podstúpilo 7 pacientov 8 týždňov liečby (n = 3
s ledipasvirom/sofosbuvirom, n = 4 s ledipasvirom/sofosbuvirom a ribavirínom) a 1 pacient dostával ledipasvir/sofosbuvir počas 12 týždňov. Izoláty získané po začatí štúdie od pacientov, ktorí v čase
virologického zlyhania vykazovali RAV NS5A, mali na základe fenotypových analýz 20- až najmenej
243-násobne (najvyššia testovaná dávka) zníženú citlivosť voči ledipasviru. Cielená mutagenéza substitúcie Y93H u genotypu 1a aj 1b, ako aj substitúcia Q30R a L31M u genotypu 1a viedli
k vysokým hodnotám zníženia citlivosti voči ledipasviru (544- až 1677-násobná zmena hodnoty EC50).

Medzi pacientmi po transplantácii s kompenzovaným ochorením pečene alebo pacientmi
s dekompenzovaným ochorením pečene pred transplantáciou alebo po nej (štúdie SOLAR–1
a SOLAR–2) bol relaps spojený so zistením jednej alebo viacerých z NS5A RAV: K24R, M28T, Q30R/H/K, L31V, H58D a Y93H/C na 12/14 pacientov s genotypom 1a a L31M, Y93H/N u 6/6 pacientov s genotypom 1b.

Substitúcia E237G v NS5B bola zistená u 3 pacientov (u jedného genotyp 1b a u dvoch genotyp 1a) v štúdiách fázy 3 (ION-3, ION-1 a ION-2) a u 3 pacientov s infekciou genotypu 1a v štúdiách SOLAR-1 a SOLAR-2 v čase relapsu. Substitúcia E237G preukázala 1,3-násobné zníženie citlivosti
voči sofosbuviru v teste replikónu genotypu 1a. Klinický význam tejto substitúcie zatiaľ nie je známy.

V štúdiách fázy 3 sa u žiadneho izolátu s virologickým zlyhaním nezistila substitúcia S282T v NS5B súvisiaca s rezistenciou voči sofosbuviru. U jedného pacienta sa však zistila v čase virologického zlyhania po 8 týždňoch liečby ledipasvirom/sofosbuvirom v štúdii fázy 2 (LONESTAR) substitúcia S282T v NS5B v kombinácii so substitúciami L31M, Y93H a Q30L v NS5A. Tento pacient sa následne znova liečil ledipasvirom/sofosbuvirom a ribavirínom počas 24 týždňov a po opätovnej liečbe dosiahol SVR.

V štúdii SIRIUS (pozri nižšie „Klinická účinnosť a bezpečnosť“) došlo po liečbe ledipasvirom/sofosbuvirom s ribavirínom alebo bez neho u 5 pacientov s infekciou genotypu 1 k relapsu ochorenia. RAV NS5A sa pozorovali v čase relapsu u 5/5 pacientov (pre genotyp 1a: Q30R/H + L31M/V [n = 1] a Q30R [n = 1]; pre genotyp 1b: Y93H [n = 3]).

V klinických štúdiách – dospelí s genotypom 2, 3, 4, 5 a 6
RAV NS5A: U pacientov infikovaných genotypom 2 nedošlo v tejto klinickej štúdii k relapsu ochorenia, a preto neexistujú žiadne údaje týkajúce sa RAV NS5A v čase virologického zlyhania.

U pacientov infikovaných genotypom 3, u ktorých došlo k virologickému zlyhaniu, sa v čase zlyhania obvykle nezistil vývoj RAV NS5A (vrátane zvýšenia RAV prítomných vo východiskovom stave)
(n = 17).

V prípade infekcie genotypom 4, 5 a 6 sa vyhodnocovali iba malé počty pacientov (spolu 5 pacienti
s virologickým zlyhaním). Substitúcia Y93C v NS5A vznikla v HCV u 1 pacienta (genotyp 4), zatiaľ čo RAV NS5A prítomné vo východiskovom stave sa pozorovali v čase virologického zlyhania
u všetkých pacientov. V štúdii SOLAR-2 sa u jedného pacienta s genotypom 4d vyvinula substitúcia
E237G v NS5B v čase relapsu. Klinický význam tejto substitúcie zatiaľ nie je známy.

RAV NS5B: Substitúcia S282T v NS5B vznikla v HCV v prípade 1/17 zlyhaní s genotypom 3, a v HCV v prípade 1/3, 1/1 a 1/1 zlyhaní s genotypom 4, 5 a 6 v uvedenom poradí.

Vplyv východiskovýchvariantovHCVsúvisiacichsrezistenciounavýsledokliečby

Dospelí s genotypom 1
Vykonali sa analýzy na preskúmanie súvislosti medzi vopred existujúcimi východiskovými
RAV NS5A a výsledkom liečby. V analýze súhrnných údajov zo štúdií fázy 3 malo 16 % pacientov východiskové RAV NS5A zistené pomocou populačného alebo hlbokého sekvenovania bez ohľadu na
podtyp. Výskyt východiskových RAV NS5A bol nadmerne zvýšený u pacientov, u ktorých došlo v štúdiách fázy 3 k relapsu ochorenia (pozri časť „Klinická účinnosť a bezpečnosť“).

Po 12 týždňoch liečby ledipasvirom/sofosbuvirom (bez ribavirínu) predtým liečených pacientov (skupina 1 v štúdii ION-2) dosiahli SVR 4/4 pacientov s východiskovými RAV NS5A vedúcimi k ≤ 100-násobnej zmene citlivosti voči ledipasviru. V rovnakej liečebnej skupine sa u pacientov s východiskovými RAV NS5A vedúcimi k > 100-násobnej zmene vyskytol relaps ochorenia
u 4/13 (31 %) pacientov, v porovnaní s 3/95 (3 %) pacientmi bez akýchkoľvek východiskových RAV
alebo s RAV vedúcim k ≤ 100-násobnej zmene.

Po 12 týždňoch liečby ledipasvirom/sofosbuvirom s ribavirínom u predtým liečených pacientov s kompenzovanou cirhózou (SIRIUS, n = 77) dosiahlo SVR12 8/8 pacientov s východiskovými RAV NS5A vedúcimi k >100–násobnému zníženiu citlivosti voči ledipasviru.

V skupine pacientov po transplantácii s kompenzovaným ochorením pečene (štúdie SOLAR-1
a SOLAR-2) nedošlo k žiadnemu relapsu u pacientov s východiskovými RAV NS5A (n = 23) po 12 týždňoch liečby ledipasvirom/sofosbuvirom + ribavirínom. V skupine pacientov s dekompenzovaným ochorením pečene (pred transplantáciou a po nej) u 4/16 (25 %) pacientov s RAV NS5A vedúcimi k >
100-násobnej odolnosti došlo k relapsu po 12 týždňoch liečby ledipasvirom/sofosbuvirom +
ribavirínom v porovnaní so 7/120 (6 %) pacientov bez akýchkoľvek východiskových RAV NS5A
alebo RAV vedúcich k ≤ 100-násobnej zmene.

Skupinu RAV NS5A pozorovaných u pacientov, ktoré viedli k > 100-násobnému posunu, tvorili nasledujúce substitúcie v genotype 1a (M28A, Q30H/R/E, L31M/V/I, H58D, Y93H/N/C) alebo
v genotype 1b (Y93H). Podiel takýchto východiskových RAV NS5A pozorovaný pri hlbokom
sekvenovaní sa líšil od veľmi nízkeho (limit testu = 1 %) až po vysoký (hlavná časť populácie v plazme).

Vo východiskovej sekvencii NS5B sa populačným ani hlbokým sekvenovaním nezistila u žiadneho pacienta v štúdiách fázy 3 substitúcia S282T súvisiaca s rezistenciou voči sofosbuviru. SVR sa dosiahla u všetkých 24 pacientov (n = 20 s L159F+C316N, n = 1 s L159F a n = 3 s N142T), ktorí mali východiskové varianty súvisiace s rezistenciou voči nukleozidovým inhibítorom NS5B.

Dospelí s genotypom 2, 3, 4, 5 a 6
Z dôvodu obmedzenej veľkosti štúdií sa vplyv východiskových RAV NS5A na výsledok liečby
u pacientov s CHC s genotypom 2, 3, 4, 5 alebo 6 úplne nevyhodnotil. Na základe prítomnosti alebo neprítomnosti východiskových RAV NS5A sa nepozorovali žiadne významné rozdiely vo výsledkoch.

Pediatrickí pacienti

Prítomnosť RAV NS5A a/alebo NS5B pred liečbou nemala vplyv na výsledok liečby, pretože všetci
jedinci s RAV pred liečbou dosiahli SVR12 a SVR24. Jeden 8-ročný jedinec infikovaný vírusom HCV
genotypu 1a, ktorý nedosiahol SVR12, nemal RAV nukleozidových inhibítorov NS5A ani NS5B vo východiskovom stave a mal nečakaný Y93H RAV NS5A pri relapse.

Skrížená rezistencia

Ledipasvir bol plne aktívny proti substitúcii S282T v NS5B súvisiacej s rezistenciou voči sofosbuviru,
zatiaľ čo všetky substitúcie v NS5A súvisiace s rezistenciou voči ledipasviru boli plne citlivé na sofosbuvir. Sofosbuvir aj ledipasvir boli plne aktívne voči substitúciám súvisiacim s rezistenciou na
iné triedy priamo účinkujúcich antivirotík s rôznymi mechanizmami účinku, ako sú napríklad
nenukleozidové inhibítory NS5B a inhibítory proteázy NS3. Substitúcie NS5A vedúce k rezistencii voči ledipasviru môžu znižovať antivírusovú aktivitu iných inhibítorov NS5A.

Klinická účinnosť abezpečnosť

Účinnosť ledipasviru [LDV]/sofosbuviru [SOF] sa vyhodnocovala v troch otvorených štúdiách fázy 3
s údajmi dostupnými pre spolu 1950 pacientov s CHC genotypu 1. Tieto tri štúdie fázy 3 zahŕňali jednu štúdiu vykonávanú u predtým neliečených pacientov bez cirhózy (ION-3), jednu štúdiu vykonávanú u predtým neliečených pacientov s cirhózou a bez cirhózy (ION-1) a jednu štúdiu vykonávanú u pacientov s cirhózou a bez cirhózy, u ktorých zlyhala predchádzajúca liečba na báze interferónu vrátane režimov liečby obsahujúcich inhibítor proteázy HCV (ION-2). Pacienti v týchto štúdiách mali kompenzované ochorenie pečene. Všetky tri štúdie fázy 3 vyhodnocovali účinnosť ledipasviru/sofosbuviru s ribavirínom alebo bez ribavirínu.

Trvanie liečby bolo v každej štúdii pevne určené. Sérové hodnoty HCV RNA boli počas klinických štúdií merané použitím testu COBAS TaqMan HCV (verzia 2.0) určeného na použitie so systémom High Pure System. Test mal spodný limit kvantifikácie (Lower Limit of Quantification, LLOQ) na úrovni 25 IU/ml. SVR bola primárnym koncovým ukazovateľom určenia miery vyliečenia z infekcie HCV a bola definovaná ako hladina HCV RNA nižšia ako LLOQ po 12 týždňoch od skončenia liečby.

Predtým neliečení dospelí bez cirhózy – ION-3 (štúdia 0108) – genotyp 1
Štúdia ION-3 vyhodnocovala 8 týždňov liečby ledipasvirom/sofosbuvirom s ribavirínom alebo bez ribavirínu a 12 týždňov liečby ledipasvirom/sofosbuvirom u predtým neliečených pacientov bez cirhózy s CHC genotypu 1. Pacienti boli randomizovaní v pomere 1:1:1 do jednej z troch liečebných skupín a rozvrstvení podľa genotypu HCV (1a oproti 1b).

T a buľka 9: Demografické a východiskové charakteristiky v štúdii ION-3

Charakteristika pacientov	L DV/SOF 8 týždňov ( n = 215)	L DV/SOF+RBV 8 týždňov ( n = 216)	L DV/SOF 1 2 týždňov ( n = 216)	SPOLU ( n = 647)
Vek (roky): medián (rozsah)	53 (22-75)	51 (21-71)	53 (20-71)	52 (20-75)
Mužské pohlavie	60 % (130)	54 % (117)	59 % (128)	58 % (375)
Rasa: Černosi/afro-američania	21 % (45)	17 % (36)	19 % (42)	19 % (123)
Belosi	76 % (164)	81 % (176)	77 % (167)	78 % (507)
Genotyp 1a	80 % (171)	80 % (172)	80 % (172)	80 % (515)a
Genotyp IL28CC	26 % (56)	28 % (60)	26 % (56)	27 % (172)
S kóre Metavir podľa testu FibroTest b
F0-F1	33 % (72)	38 % (81)	33 % (72)	35 % (225)
F2	30 % (65)	28 % (61)	30 % (65)	30 % (191)
F3-F4	36 % (77)	33 % (71)	37 % (79)	35 % (227)
Neinterpretovateľné	< 1 % (1)	1 % (3)	0 % (0)	< 1 % (4)

a. Jeden pacient v skupine s 8-týždňovou liečbou LDV/SOF nemal potvrdený podtyp genotypu 1.
b. Dostupné výsledky testu FibroTest sú priradené ku skóre Metavir nasledovne: 0-0,31 = F0-F1; 0,32-0,58 = F2;
0,59-1,00 = F3-F4.

Tabuľka 10: Miery odpovede v štúdii ION-3

	LDV/SOF 8 týždňov (n = 215)	LDV/SOF+RBV 8 týždňov (n = 216)	LDV/SOF 12 týždňov (n = 216)
SVR	94 % (202/215)	93 % (201/216)	96 % (208/216)
Výsledok pre pacientov bez SVR
Virologické zlyhanie počas liečby	0/215	0/216	0/216
Relapsa	5 % (11/215)	4 % (9/214)	1 % (3/216)
Inéb	< 1 % (2/215)	3 % (6/216)	2 % (5/216)
Genotyp
Genotyp 1a	93 % (159/171)	92 % (159/172)	96 % (165/172)
Genotyp 1b	98 % (42/43)	95 % (42/44)	98 % (43/44)

a. Menovateľom pre relaps je počet pacientov s HCV RNA < LLOQ pri ich poslednom vyhodnotení počas liečby.
b. Kategória „Iné“ zahŕňa pacientov, ktorí nedosiahli SVR a nesplnili kritériá virologického zlyhania (napr. nedostupnosť na vyšetrenie po skončení liečby).

8-týždňová liečba ledipasvirom/sofosbuvirom bez ribavirínu bola porovnateľná s 8-týždňovou liečbou ledipasvirom/sofosbuvirom s ribavirínom (0,9 % rozdiel v liečbe, 95 % interval spoľahlivosti: -3,9 % až 5,7 %) a 12-týždňovou liečbou ledipasvirom/sofosbuvirom (-2,3 % rozdiel v liečbe, 97,5 % interval spoľahlivosti: -7,2 % až 3,6 %). Medzi pacientmi s východiskovými hladiny HCV RNA
< 6 miliónov IU/ml bola SVR na úrovni 97 % (119/123) pri 8-týždňovej liečbe ledipasvirom/sofosbuvirom a na úrovni 96 % (126/131) pri 12-týždňovej liečbe
ledipasvirom/sofosbuvirom.

	L DV/SOF 8 týždňov ( n = 213)	L DV/SOF+RBV 8 týždňov ( n = 210)	L DV/SOF 1 2 týždňov ( n = 211)
Poh lavie
Muži	8 % (10/129)	7 % (8/114)	2 % (3/127)
Ženy	1 % (1/84)	1 % (1/96)	0 % (0/84)
Genotyp IL28
CC	4 % (2/56)	0 % (0/57)	0 % (0/54)
Iné ako CC	6 % (9/157)	6 % (9/153)	2 % (3/157)
V ýchodisková hladina HCV RNA a
HCV RNA < 6 miliónov IU/ml	2 % (2/121)	2 % (3/136)	2 % (2/128)
HCV RNA ≥ 6 miliónov IU/ml	10 % (9/92)	8 % (6/74)	1 % (1/83)

T a buľka 11: Miery výskytu relapsu ochorenia podľa východiskových charakteristík v štúdii ION-3, populácia s virologickým zlyhaním*

* Pacienti, ktorí boli nedostupní na vyšetrenie po skončení liečby alebo ktorí odvolali súhlas, boli vylúčení.
a. Hodnoty HCV RNA sa určovali pomocou testu Roche TaqMan; hodnoty HCV RNA sa môžu u pacienta medzi jednotlivými návštevami líšiť.

Predtým neliečení dospelí s cirhózou alebo bez cirhózy – ION-1 (štúdia 0102) – genotyp 1
ION-1 bola randomizovaná, otvorená štúdia, ktorá vyhodnocovala 12 a 24 týždňov liečby ledipasvirom/sofosbuvirom s ribavirínom alebo bez ribavirínu u 865 predtým neliečených pacientov
s CHC genotypu 1 vrátane pacientov s cirhózou (randomizovaných v pomere 1:1:1:1). Randomizácia
bola rozvrstvená podľa prítomnosti alebo neprítomnosti cirhózy a podľa genotypu HCV (1a oproti 1b).

Tabuľka 12: Demografické a východiskové charakteristiky v štúdii ION-1

Charakteristika pacientov	LDV/SOF 12 týždňov (n = 214)	LDV/SOF+ RBV 12 týždňov (n = 217)	LDV/SOF 24 týždňo v (n = 217)	LDV/SOF+ RBV 24 týždňov (n = 217)	SPOLU (n=865)
Vek (roky): medián (rozsah)	52 (18-75)	52 (18-78)	53 (22-80)	53 (24-77)	52 (18-80)
Mužské pohlavie	59 % (127)	59 % (128)	64 % (139)	55 % (119)	59 % (513)
Rasa: Černosi/afroameričania	11 % (24)	12 % (26)	15 % (32)	12 % (26)	12 % (108)
Belosi	87 % (187)	87 % (188)	82 % (177)	84 % (183)	85 % (735)
Genotyp 1aa	68 % (145)	68 % (148)	67 % (146)	66 % (143)	67 % (582)
Genotyp IL28CC	26 % (55)	35 % (76)	24 % (52)	34 % (73)	30 % (256)
Skóre Metavir podľa testu FibroTestb
F0-F1	27 % (57)	26 % (56)	29 % (62)	30 % (66)	28 % (241)
F2	26 % (56)	25 % (55)	22 % (47)	28 % (60)	25 % (218)
F3-F4	47 % (100)	48 % (104)	49 % (107)	42 % (91)	46 % (402)
Neinterpretovateľné	< 1 % (1)	1 % (2)	< 1 % (1)	0 % (0)	< 1 % (4)

a. Dvaja pacienti v skupine s 12-týždňovou liečbou LDV/SOF, jeden pacient v skupine s 12-týždňovou liečbou LDV/SOF+RBV, dvaja pacienti v skupine s 24-týždňovou liečbou LDV/SOF a dvaja pacienti v skupine s 24-týždňovou liečbou LDV/SOF+RBV nemali potvrdený podtyp genotypu 1.
b. Dostupné výsledky testu FibroTest sú priradené ku skóre Metavir nasledovne: 0-0,31 = F0-F1; 0,32-0,58 = F2;
0,59-1,00 = F3-F4.

T a buľka 13: Miery odpovede v štúdii ION-1

	L DV/SOF 1 2 týždňov ( n = 214)	L DV/SOF+RBV 1 2 týždňov ( n = 217)	L DV/SOF 2 4 týždňov ( n = 217)	L DV/SOF+RBV 2 4 týždňov ( n = 217)
SVR	99 % (210/213)	97 % (211/217)	98 % (213/217)	99 % (215/217)
V ýsledok pre pacientov bez SVR
Virologické zlyhanie počas liečby	0/213a	0/217	< 1 % (1/217)	0/216
Relapsb	< 1 % (1/212)	0/217	< 1 % (1/215)	0/216
Inéc	< 1 % (2/213)	3 % (6/217)	< 1 % (2/217)	< 1 % (2/217)
Miery SVR pre vybrané podskupiny
Genotyp
Genotyp 1a	98 % (142/145)	97 % (143/148)	99 % (144/146)	99 % (141/143)
Genotyp 1b	100 % (67/67)	99 % (67/68)	97 % (67/69)	100 % (72/72)
C irhóza d
Nie	99 % (176/177)	97 % (177/183)	98 % (181/184)	99 % (178/180)
Áno	94 % (32/34)	100 % (33/33)	97 % (32/33)	100 % (36/36)

a. Jeden pacient bol vylúčený zo skupiny s 12-týždňovou liečbou LDV/SOF a jeden pacient bol vylúčený zo skupiny s 24-týždňovou liečbou LDV/SOF+RBV, pretože obaja pacienti boli infikovaní CHC genotypu 4.
b. Menovateľom pre relaps je počet pacientov s HCV RNA < LLOQ pri ich poslednom vyhodnotení počas liečby.
c. Kategória „Iné“ zahŕňa pacientov, ktorí nedosiahli SVR a nesplnili kritériá virologického zlyhania (napr. nedostupnosť na vyšetrenie po skončení liečby).
d. Pacienti s chýbajúcimi informáciami o stave cirhózy boli vylúčení z tejto analýzy podskupín.

Predtým liečení dospelí s cirhózou alebo bez cirhózy – ION-2 (štúdia 0109) – genotyp 1
ION-2 bola randomizovaná, otvorená štúdia, ktorá vyhodnocovala 12 a 24 týždňov liečby ledipasvirom/sofosbuvirom s ribavirínom alebo bez ribavirínu (randomizácia v pomere 1:1:1:1) u pacientov infikovaných HCV genotypu 1 s cirhózou alebo bez cirhózy, u ktorých zlyhala
predchádzajúca liečba na báze interferónu vrátane režimov liečby obsahujúcich inhibítor proteázy
HCV. Randomizácia bola rozvrstvená podľa prítomnosti alebo neprítomnosti cirhózy, podľa genotypu
HCV (1a oproti 1b) a podľa odpovede na predchádzajúcu liečbu HCV (relaps/prepuknutie ochorenia oproti chýbajúcej odpovedi).

Charakteristika pacientov	LDV/SOF 12 týždňov (n = 109)	LDV/SOF+ RBV 12 týždňov (n = 111)	LDV/SOF 24 týždňov (n = 109)	LDV/SOF+ RBV 24 týždňov (n = 111)	SPOLU (n = 440)
Vek (roky): medián (rozsah)	56 (24-67)	57 (27-75)	56 (25-68)	55 (28-70)	56 (24-75)
Mužské pohlavie	68 % (74)	64 % (71)	68 % (74)	61 % (68)	65 % (287)
Rasa: Černosi/afroa meričania	22 % (24)	14 % (16)	16 % (17)	18 % (20)	18 % (77)
Belosi	77 % (84)	85 % (94)	83 % (91)	80 % (89)	81 % (358)
Genotyp 1a	79 % (86)	79 % (88)	78 % (85)	79 % (88)	79 % (347)
Predchádzajúca liečba HCV
PEG-IFN+RBV	39 % (43)	42 % (47)	53 % (58)	53 % (59)	47 % (207)a
Inhibítor proteázy HCV + PEG-IFN+RBV	61 % (66)	58 % (64)	46 % (50)	46 % (51)	53 % (231)a
Genotyp IL28CC	9 % (10)	10 % (11)	14 % (16)	16 % (18)	13 % (55)
Skóre Metavir podľa testu FibroTestb
F0-F1	14 % (15)	10 % (11)	12 % (13)	16 % (18)	13 % (57)
F2	28 % (31)	26 % (29)	28 % (31)	30 % (33)	28 % (124)
F3-F4	58 % (63)	64 % (71)	58 % (63)	54 % (60)	58 % (257)
Neinterpretovateľ né	0 % (0)	0 % (0)	2 % (2)	0 % (0)	< 1 % (2)

Tabuľka 14: Demografické a východiskové charakteristiky v štúdii ION-2

a. U jedného pacienta v skupinách s 24-týždňovou liečbou LDV/SOF a jedného pacienta v skupine s 24-týždňovou liečbou
LDV/SOF+RBV zlyhala predchádzajúca liečba na báze nepegylovaného interferónu.
b. Dostupné výsledky testu FibroTest sú priradené ku skóre Metavir nasledovne: 0-0,31 = F0-F1; 0,32-0,58 = F2;
0,59-1,00 = F3-F4.

Tabuľka 15: Miery odpovede v štúdii ION-2

	LDV/SOF 12 týždňov (n = 109)	LDV/SOF+RBV 12 týždňov (n = 111)	LDV/SOF 24 týždňov (n = 109)	LDV/SOF+RBV 24 týždňov (n = 111)
SVR	94 % (102/109)	96 % (107/111)	99 % (108/109)	99 % (110/111)
Výsledok pre pacientov bez SVR
Virologické zlyhanie počas liečby	0/109	0/111	0/109	< 1 % (1/111)
Relapsa	6 % (7/108)	4 % (4/111)	0/109	0/110
Inéb	0/109	0/111	< 1 % (1/109)	0/111
Miery SVR pre vybrané podskupiny
Genotyp
Genotyp 1a	95 % (82/86)	95 % (84/88)	99 % (84/85)	99 % (87/88)
Genotyp 1b	87 % (20/23)	100 % (23/23)	100 % (24/24)	100 % (23/23)
Cirhóza
Nie	95 % (83/87)	100 % (88/88)c	99 % (85/86)c	99 % (88/89)
Ánod	86 % (19/22)	82 % (18/22)	100 % (22/22)	100 % (22/22)
Predchádzajúca liečba HCV
PEG-IFN+RBV	93 % (40/43)	96 % (45/47)	100 % (58/58)	98 % (58/59)
Inhibítor proteázy HCV + PEG-IFN+RBV	94 % (62/66)	97 % (62/64)	98 % (49/50)	100 % (51/51)

a. Menovateľom pre relaps je počet pacientov s HCV RNA < LLOQ pri ich poslednom vyhodnotení počas liečby.
b. Kategória „Iné“ zahŕňa pacientov, ktorí nedosiahli SVR a nesplnili kritériá virologického zlyhania (napr. nedostupnosť na vyšetrenie po skončení liečby).
c. Pacienti s chýbajúcimi informáciami o stave cirhózy boli vylúčení z tejto analýzy podskupín.
d. Skóre Metavir = 4 alebo skóre Ishak ≥ 5 na základe biopsie pečene alebo skóre FibroTest > 0,75 a (APRI) > 2.

Tabuľka 16 uvádza miery výskytu relapsu ochorenia pri 12-týždňových režimoch liečby
(s ribavirínom alebo bez ribavirínu) pre vybrané podskupiny (pozri tiež predchádzajúcu časť „Vplyv východiskových variantov HCV súvisiacich s rezistenciou na výsledok liečby“). U pacientov bez
cirhózy sa relapsy ochorenia vyskytovali iba v prítomnosti východiskových RAV NS5A a počas liečby ledipasvirom/sofosbuvirom bez ribavirínu. U pacientov s cirhózou sa relapsy ochorenia
vyskytovali v oboch režimoch liečby, v neprítomnosti aj v prítomnosti východiskových RAV NS5A.

Tabuľka 16: Miery relapsu ochorenia pre vybrané podskupiny v štúdii ION-2

	LDV/SOF 12 týždňov (n = 109)	LDV/SOF+RBV 12 týždňov (n = 111)	LDV/SOF 24 týždňov (n = 109)	LDV/SOF+RBV 24 týždňov (n = 111)
Počet pacientov s odpoveďou na liečbu na jej konci	108	111	109	110
Cirhóza
Nie	5 % (4/86)a	0 % (0/88)b	0 % (0/86)b	0 % (0/88)
Áno	14 % (3/22)	18 % (4/22)	0 % (0/22)	0 % (0/22)
Prítomnosť východiskových substitúcií v NS5A súvisiacich s rezistenciouc
Nie	3 % (3/91)d	2 % (2/94)	0 % (0/96)	0 % (0/95)f
Áno	24 % (4/17)e	12 % (2/17)	0 % (0/13)	0 % (0/14)

P r edtým liečení dospelí s cirhózou – SIRIUS – genotyp 1
Štúdia SIRIUS zahŕňala pacientov s kompenzovanou cirhózou, u ktorých najprv zlyhala liečba pegylovaným interferónom (PEG-IFN) + ribavirínom a potom u nich zlyhal režim liečby obsahujúci pegylovaný interferón + ribavirín + inhibítor proteázy NS3/4A. Cirhóza bola definovaná biopsiou, výsledkom testu Fibroscan (> 12,5 kPa) alebo FibroTest > 0,75 a indexom pomeru AST:trombocyty (APRI) > 2.

Štúdia (dvojito zalepená a placebom kontrolovaná) hodnotila 24-týždňovú liečbu ledipasvirom/sofosbuvirom (s placebom pre ribavirín) oproti 12-týždňovej liečbe ledipasvirom/sofosbuvirom s ribavirínom. Pacienti v druhej liečebnej skupine dostávali počas prvých
12 týždňov placebo (pre ledipasvir/sofosbuvir a ribavirín), potom nasledovala ďalších 12 týždňov aktívna zaslepená liečba. Pacienti boli rozvrstvení podľa genotypu HCV (1a oproti 1b) a podľa odpovede na predchádzajúcu liečbu (či dosiahli HCV RNA < LLOQ).

Demografické a východiskové charakteristiky boli v rámci týchto dvoch liečebných skupín vyvážené. Medián veku bol 56 rokov (rozsah: 23 až 77), 74 % pacientov boli muži, 97 % pacientov boli belosi,
63 % malo infekciu HCV genotypu 1a, 94 % malo alely IL28B iné ako CC (CT alebo TT).

Zo 155 zaradených pacientov ukončil 1 pacient liečbu vo fáze podávania placeba. Zo zvyšných
154 pacientov celkovo 149 dosiahlo SVR12 v rámci oboch liečebných skupín; 96 % (74/77) pacientov zo skupiny s 12-týždňovou liečbou ledipasvirom/sofosbuvirom s ribavirínom a 97 % (75/77) pacientov
zo skupiny s 24-týždňovou liečbou ledipasvirom/sofosbuvirom. U všetkých 5 pacientov, ktorí
nedosiahli SVR12, došlo po odpovedi na konci liečby k relapsu ochorenia (pozri časť „Rezistencia“ –
„V klinických štúdiách“ vyššie).

Predtým liečení dospelí, u ktorých zlyhala liečba sofosbuvirom + ribavirínom ± PEG-IFN Účinnosť ledipasviru/sofosbuviru u pacientov, u ktorých predtým zlyhala liečba sofosbuvirom + ribavirínom ± PEG-IFN, je podporovaná dvoma klinickými štúdiami. V štúdii 1118 sa 44 pacientov s infekciou genotypu 1, vrátane 12 pacientov s cirhózou, u ktorých predtým zlyhala liečba sofosbuvirom + ribavirínom + PEG-IFN alebo sofosbuvirom + ribavirínom, liečilo ledipasvirom/sofosbuvirom + ribavirínom 12 týždňov. Úroveň SVR bola 100 % (44/44). Do
štúdie ION-4 bolo zaradených 13 pacientov súbežne infikovaných HCV/HIV s genotypom 1, vrátane
1 pacienta s cirhózou, u ktorých zlyhal režim liečby sofosbuvirom + ribavirínom. Po 12 týždňoch liečby ledipasvirom/sofosbuvirom bola úroveň SVR 100 % (13/13).

Dospelí súbežne infikovaní HCV/HIV – ION-4
ION-4 bola otvorená klinická štúdia, ktorá hodnotila bezpečnosť a účinnosť 12-týždňovej liečby ledipasvirom/sofosbuvirom bez ribavirínu u predtým neliečených a už liečených pacientov
infikovaných HCV s CHC genotypu 1 alebo 4, ktorí boli súbežne infikovaní HIV-1. U predtým
liečených pacientov zlyhala predchádzajúca liečba PEG-INF + ribavirínom ± inhibítorom HCV
proteázy alebo sofosbuvirom + ribavirínom ± PEG-INF. Pacienti podstupovali stabilnú antiretrovírusovú liečbu HIV-1, ktorá zahŕňala emtricitabín/tenofovir-dizoproxilfumarát podávané s efavirenzom, rilpivirínom alebo raltegravirom.

Medián veku bol 52 rokov (rozsah: 26 až 72), 82 % pacientov boli muži, 61 % pacientov boli belosi,
34 % boli černosi, 75 % malo infekciu HCV genotypu 1a, 2 % malo infekciu genotypu 4, 76 % malo alely IL28B iné ako CC (CT alebo TT) a 20 % malo kompenzovanú cirhózu. Päťdesiatpäť percent (55%) pacientov bolo už predtým liečených.

T a buľka 17: Miery odpovede v štúdii ION-4

	L DV/SOF 1 2 týždňov ( n = 335)
SVR	96 % (321/335)a
V ýsledok pre pacientov bez SVR
Virologické zlyhanie počas liečby	< 1 % (2/335)
Relapsb	3 % (10/333)
Inéc	< 1 % (2/335)
Miery SVR pre vybrané podskupiny
Pacienti s cirhózou	94 % (63/67)
Predtým liečení pacienti s cirhózou	98 % (46/47)

a. Do štúdie bolo zaradených 8 pacientov s infekciou HCV genotypu 4, pričom 8/8 dosiahlo SVR12.
b. Menovateľom pre relaps je počet pacientov s HCV RNA < LLOQ pri ich poslednom vyhodnotení počas liečby.
c. Kategória „Iné“ zahŕňa pacientov, ktorí nedosiahli SVR a nesplnili kritériá virologického zlyhania (napr. nedostupnosť na vyšetrenie po skončení liečby).

Dospelí súbežne infikovaní HCV/HIV – ERADICATE
ERADICATE bola otvorená štúdia na vyhodnotenie 12-týždňovej liečby ledipasvirom/sofosbuvirom u 50 pacientov s CHC genotypu 1 súbežne infikovaných HIV. Všetci pacienti boli predtým neliečení na HCV a boli bez cirhózy, 26 % (13/50) pacientov predtým nedostávalo antiretrovírusovú liečbu HIV a 74 % (37/50) pacientov dostávalo súbežnú antiretrovírusovú liečbu HIV. V čase predbežnej analýzy dokončilo 40 pacientov 12-týždňovú liečbu a hodnota SVR12 bola na úrovni 98 % (39/40).

Pacienti čakajúci na transplantáciu pečene a po transplantácii pečene – SOLAR-1 a SOLAR–2
SOLAR-1 a SOLAR–2 boli dve otvorené klinické štúdie, ktoré vyhodnocovali 12 a 24-týždňovú liečbu ledipasvirom/sofosbuvirom v kombinácii s ribavirínom u pacientov s infekciou HCV genotypu
1 a 4, ktorí podstúpili transplantáciu pečene a/alebo majú dekompenzované ochorenie pečene. Tieto dve štúdie mali rovnaký dizajn. Pacienti boli zaradení do jednej zo siedmich skupín na základe stavu transplantácie pečene a závažnosti poškodenia pečene (pozri tabuľku 18). Pacienti so skóre CPT >12
boli vylúčení. V rámci každej skupiny boli pacienti randomizovaní v pomere 1 : 1, aby dostávali ledipasvir/sofosbuvir + ribavirín počas 12 alebo 24 týždňov.

Demografické a východiskové charakteristiky boli vyrovnané v rámci liečebných skupín. V skupine
670 liečených pacientov bol medián veku 59 rokov (rozsah: 21 až 81 rokov); 77 % pacientov boli muži; 91 % boli belosi; priemerný index telesnej hmotnosti bol 28 kg/m2 (rozsah: 18 až 49 kg/m2);
94 % malo infekciu HCV genotypu 1 a 6 % infekciu HCV genotypu 4; u 78 % pacientov bola
predchádzajúca liečba HCV neúspešná. V skupine pacientov s dekompenzovanou cirhózou (pred transplantáciou alebo po nej) malo 64 % CPT triedy B a 36 % CPT triedy C pri skríningu, 24 % malo východiskové skóre Model for End Stage Liver Disease (MELD, Model pre konečné štádium ochorenia pečene) väčšie ako 15.

	LDV/SOF+RBV 12 týždňov (n = 307)a,b	LDV/SOF+RBV 24 týždňov (n = 307)a,b
	SVR	SVR
Pred transplantáciou
CPT B	87 % (45/52)	92 % (46/50)
CPT C	88 % (35/40)	83 % (38/46)
Po transplantácii
Skóre Metavir F0 – F3	95 % (94/99)	99 % (99/100)
CPT Ac	98 % (55/56)	96 % (51/53)
CPT Bc	89 % (41/46)	96 % (43/45)
CPT Cc	57% (4/7)	78 % (7/9)
FCH	100 % (7/7)	100 % (4/4)

Tabuľka 18: Kombinované miery odpovede (SVR12) v štúdiách SOLAR-1 a SOLAR–2

a. Dvanásti pacienti, ktorí podstúpili transplantáciu do 12 týždňov po ukončení liečby s HCV RNA<LLOQ pri poslednom meraní pred transplantáciou, boli vylúčení.
b. Dvaja pacienti, ktorí nemali dekompenzovanú cirhózu a tiež nepodstúpili transplantáciu pečene boli vylúčení v dôsledku nesplnenia kritérií na zaradenie do akejkoľvek liečebnej skupiny.
c. CPT = Child-Pugh-Turcotte, FCH = fibrotizujúca cholestatická hepatitída. CPT A = skóre CPT 5 – 6 (kompenzovaní),
CPT B = skóre CPT 7 – 9 (dekompenzovaní), CPT C = skóre CPT 10 – 12 (dekompenzovaní).

Štyridsať pacientov s CHC genotypu 4 bolo zaradených do štúdií SOLAR–1 a SOLAR–2, pričom SVR 12 bolo 92 % (11/12) a 100 % (10/10) u pacientov po transplantácii bez dekompenzovanej cirhózy a 60 % (6/10) a 75 % (6/8) u pacientov s dekompenzovanou cirhózou (pred transplantáciou pečene a po nej) liečených 12 (v prvom prípade) a 24 týždňov (v druhom prípade). Zo 7 pacientov, ktorí nedosiahli SVR 12, mali 3 relaps, pričom všetci mali dekompenzovanú cirhózu a boli liečení ledipasvirom/sofosbuvirom + ribavirínom počas 12 týždňov.

U všetkých pacientov s dekompenzovanou cirhózou (pred transplantáciou a po nej), ktorí dosiahli SVR12 a ktorých údaje boli k dispozícii na hodnotenie účinku SVR12 na funkciu pečene (n = 123), sa analyzovali zmeny skóre MELD a CPT v 12. týždni po ukončení liečby oproti východiskovej hodnote.

Zmena skóre MELD: Spomedzi tých, ktorí dosiahli SVR12 pri 12-týždňovej liečbe ledipasvirom/sofosbuvirom + ribavirínom, malo 57 % (70/123) pacientov zlepšené a 19 % (23/123) nezmenené skóre MELD od východiskových hodnôt do 12 týždňov po ukončení liečby.
Z 32 pacientov, ktorých východiskové skóre MELD bolo ≥ 15, malo 59 % (19/32) 12 týždňov po ukončení liečby skóre MELD < 15. Pozorované zlepšenie skóre MELD bolo dôsledkom do značnej
miery zlepšených hodnôt celkového bilirubínu.

Zmena skóre a trieda CPT: Spomedzi tých, ktorí dosiahli SVR12 pri 12-týždňovej liečbe ledipasvirom/sofosbuvirom + ribavirínom, malo 60 % (74/123) a 34 % (42/123) pacientov zlepšené alebo nezmenené skóre CPT od východiskových hodnôt do 12 týždňov po ukončení liečby,
v uvedenom poradí. Z 32 pacientov, ktorí mali cirhózu CPT C vo východiskovom stave, malo 53 %
(17/32) pacientov 12 týždňov po ukončení liečby cirhózu CPT B. Z 88 pacientov, ktorí mali cirhózu
CPT B vo východiskovom stave, malo 25 % (22/88) pacientov 12 týždňov po ukončení liečby cirhózu CPT A. Pozorované zlepšenie skóre CPT bolo dôsledkom do značnej miery zlepšených hodnôt celkového bilirubínu a albumínu.

Klinická účinnosť a bezpečnosť pri genotype 2, 3, 4, 5 a 6 (pozri tiež časť 4.4) Ledipasvir/sofosbuvir sa hodnotili pri liečbe inej infekcie ako je infekcia genotypu 1 v malých štúdiách fázy 2, ako je zhrnuté nižšie.

Do týchto klinických štúdií boli zaradení pacienti s cirhózou alebo bez cirhózy, ktorí predtým neboli liečení alebo u ktorých zlyhala predchádzajúca liečba PEG-IFN + ribavirínom +/- inhibítorom proteázy HCV.

V prípade infekcie s genotypom 2, 4, 5 a 6 pozostávala liečba z ledipasviru/sofosbuviru bez ribavirínu, podávala sa počas 12 týždňov (tabuľka 19). Pri infekcii s genotypom 3 sa ledipasvir/sofosbuvir
podával s ribavirínom alebo bez ribavirínu, tiež počas 12 týždňov (tabuľka 20).

Štúdia	GT	n	TEa	SVR12		Relapsb
Štúdia	GT	n	TEa	Celkovo	Cirhóza
Štúdia 1468 (LEPTON)	2	26	19 % (5/26)	96 % (25/26)	100 % (2/2)	0 % (0/25)
Štúdia 1119	4	44	50 % (22/44)	93 % (41/44)	100 % (10/10)	7 % (3/44)
Štúdia 1119	5	41	49 % (20/41)	93 % (38/41)	89 % (8/9)	5 % (2/40)
Štúdia 0122 (ELEKTRON-2)	6	25	0 % (0/25)	96 % (24/25)	100 % (2/2)	4 % (1/25)

Tabuľka 19: Miery odpovedí (SVR12) pri liečbe ledipasvirom/sofosbuvirom počas 12 týždňov u pacientov s HCV s genotypom 2, 4, 5 a 6

a. TE: počet predtým liečených pacientov.
b. Menovateľom pre relaps je počet pacientov s HCV RNA < LLOQ pri ich poslednom vyhodnotení počas liečby.

T a buľka 20: Miery odpovedí (SVR12) u pacientov s infekciou s genotypom 3 (ELEKTRON-2)

	L DV/SOF+RBV 1 2 týždňov		L DV/SOF 1 2 týždňov
	SVR	Relaps a	SVR	Relaps a
P r edtým neliečení	100 % (26/26)	0 % (0/26)	64 % (16/25)	33 % (8/24)
Pacienti bez cirhózy	100 % (20/20)	0 % (0/21)	71 % (15/21)	25 % (5/20)
Pacienti s cirhózou	100 % (6/6)	0 % (0/5)	25 % (1/4)	75 % (3/4)
P r edtým liečení	82 % (41/50)	16 % (8/49)	NS	NS
Pacienti bez cirhózy	89 % (25/28)	7 % (2/27)	NS	NS
Pacienti s cirhózou	73 % (16/22)	27 % (6/22)	NS	NS

NS: neskúmané.
a. Menovateľom pre relaps je počet pacientov s HCV RNA < LLOQ pri ich poslednom vyhodnotení počas liečby.

Pacienti s poškodením obličiek
Štúdia 0154 bola otvorená klinická štúdia, ktorá hodnotila bezpečnosť a účinnosť 12-týždňovej liečby ledipasvirom/sofosbuvirom u 18 pacientov infikovaných HCV genotypu 1 so závažným poškodením obličiek nevyžadujúcim dialýzu. Na začiatku liečby mali dvaja pacienti cirhózu a priemerná eGFR bola 24,9 ml/min (rozsah: 9,0-39,6). SVR12 dosiahlo 18/18 pacientov.

Štúdia 4063 bola otvorená trojramenná klinická štúdia, v ktorej sa hodnotilo 8, 12 a 24 týždňov liečby ledipasvirom/sofosbuvirom u celkovo 95 pacientov s CHC genotypu 1 (72 %), 2 (22 %), 4 (2 %), 5
(1 %) alebo 6 (2 %) a ESRD vyžadujúcim dialýzu: 45 predtým neliečených pacientov infikovaných HCV genotypu 1 bez cirhózy dostávalo ledipasvir/sofosbuvir počas 8 týždňov; 31 pacientov so skúsenosťou s liečbou infikovaných HCV genotypu 1 a predtým neliečených pacientov alebo
pacientov so skúsenosťou s liečbou s infekciou genotypu 2, 5 a 6 bez cirhózy dostávalo ledipasvir/sofosbuvir počas 12 týždňov; a 19 pacientov infikovaných HCV genotypu 1, 2 a 4
s kompenzovanou cirhózou dostávalo ledipasvir/sofosbuvir počas 24 týždňov. Z celkovo 95 pacientov malo na začiatku liečby 20 % pacientov cirhózu, 22 % malo skúsenosť s liečbou, 21 % dostalo transplantát obličky, 92 % bolo na hemodialýze a 8 % bolo na peritoneálnej dialýze. Priemerný čas na
dialýze bol 11,5 roka (rozsah: 0,2 až 43,0 roka). Miery SVR pre skupiny s 8, 12 a 24 týždňami liečby ledipasvirom/sofosbuvirom boli 93 % (42/45), 100 % (31/31) a 79 % (15/19), v uvedenom poradí. Zo
siedmich pacientov, ktorí nedosiahli SVR12, sa u žiadneho nevyskytlo virologické zlyhanie alebo relaps.

Pediatrická populácia
Účinnosť ledipasviru/sofosbuviru u pacientov infikovaných HCV vo veku 3 rokov a starších sa vyhodnocovala v otvorenej klinickej štúdii fázy 2, do ktorej bolo zaradených 226 pacientov: 221
pacientov s genotypom 1, 2 pacienti s genotypom 3 a 3 pacienti s genotypom 4 CHC (štúdia 1116)
(pre informácie o pediatrickom použití pozri časť 4.2).

Pacienti vo veku 12 až < 18 rokov:
Ledipasvir/sofosbuvir sa vyhodnocoval u 100 pacientov vo veku 12 až < 18 rokov s infekciou HCV genotypu 1. Celkom 80 pacientov (n = 80) nebolo predtým liečených, zatiaľ čo 20 pacienti (n = 20) už boli predtým liečení. Všetci pacienti boli liečení ledipasvirom/sofosbuvirom počas obdobia
12 týždňov.

Demografické a východiskové charakteristiky boli medzi predtým neliečenými a už liečenými pacientmi vyvážené. Medián veku bol 15 rokov (rozsah: 12 až 17); 63 % pacientov boli ženy; 91 % pacientov boli belosi, 7 % pacientov boli černosi a 2 % boli ázijského pôvodu; 13 % bolo hispánskeho/latinskoamerického pôvodu; priemerná hmotnosť bola 61,3 kg (rozsah: 33,0 až 126,0 kg);
55 % malo východiskové hladiny HCV RNA vyššie alebo rovnaké ako 800 000 IU/ml; 81 % malo infekciu HCV genotypu 1a a u 1 predtým neliečeného pacienta bola známa cirhóza. Väčšina pacientov
(84 %) bola infikovaná vertikálnym prenosom.

Celková miera SVR12 bola 98 % (98 % [78/80] u predtým neliečených pacientov a 100 % [20/20] u predtým liečených pacientov). Celkom 2 zo 100 pacientov (2 %), obaja predtým neliečení, nedosiahli SVR12 (z dôvodu nedostavenia sa na následné vyšetrenie). U žiadneho pacienta nedošlo k virologickému zlyhaniu.

Pacienti vo veku 6 až < 12 rokov:
Ledipasvir/sofosbuvir sa vyhodnocoval u 92 pacientov vo veku 6 až < 12 rokov s infekciou HCV
genotypu 1, 3 alebo 4. Celkom 72 pacientov (78 %) nebolo predtým liečených a 20 pacienti (22 %) už boli predtým liečení. Osemdesiatdeväť pacientov (87 pacientov s infekciou HCV genotypu 1 a 2 pacienti s infekciou HCV genotypu 4) bolo liečených ledipasvirom/sofosbuviom počas 12 týždňov, 1 predtým liečený pacient s infekciou HCV genotypu 1 a cirhózou bol liečený
ledipasvirom/sofosbuviom počas 24 týždňov a 2 predtým liečení pacienti s infekciou HCV genotypu 3
boli liečení ledipasvirom/sofosbuviom a ribavirínom počas 24 týždňov.

Medián veku bol 9 rokov (rozsah: 6 až 11); 59 % pacientov boli muži; 79 % pacientov boli belosi, 8 % pacientov boli černosi a 5 % boli ázijského pôvodu; 10 % bolo hispánskeho/latinskoamerického pôvodu; priemerná telesná hmotnosť bola 32,8 kg (rozsah: 17,5 až 76,4 kg); 59 % malo východiskové hladiny HCV RNA vyššie alebo rovnaké ako 800 000 IU/ml; 84 % malo infekciu HCV genotypu 1a a u 2 pacientov (1 predtým neliečený, 1 predtým liečený) bola známa cirhóza. Väčšina pacientov (97 %) bola infikovaná vertikálnym prenosom.

Celková miera SVR bola 99 % (99 % [88/89] u pacientov liečených ledipasvirom/sofosbuvirom počas
12 týždňov, 100 % [1/1] pre ledipasvir/sofosbuvir počas 24 týždňov a 100 % [2/2] pre ledipasvir/sofosbuvir a ribavirín počas 24 týždňov). Jeden predtým neliečený pacient s infekciou HCV genotypu 1 a cirhózou, ktorý bol liečený Harvoni počas 12 týždňov, nedosiahol SVR12 a mal relaps.

Pacienti vo veku 3 až < 6 rokov:
Ledipasvir/sofosbuvir sa vyhodnocoval u 34 pacientov vo veku 3 až < 6 rokov s infekciou HCV genotypu 1 (n = 33) alebo genotypu 4 (n = 1). Všetci pacienti boli predtým neliečení a boli liečení ledipasvirom/sofosbuvirom počas obdobia 12 týždňov. Medián veku bol 5 rokov (rozsah: 3 až 5);
71 % pacientov boli ženy; 79 % pacientov boli belosi, 3 % pacientov boli černosi a 6 % boli ázijského pôvodu; 18 % bolo hispánskeho/latinskoamerického pôvodu; priemerná telesná hmotnosť bola 19,2 kg
(rozsah: 10,7 až 33,6 kg); 56 % malo východiskové hladiny HCV RNA vyššie alebo rovnaké ako
800 000 IU/ml; 82 % malo infekciu HCV genotypu 1a a u žiadneho pacienta nebola známa cirhóza. Všetci pacienti (100 %) boli infikovaní vertikálnym prenosom.

Celková miera SVR bola 97 % (97 % [32/33] u pacientov s infekciou HCV genotypu 1 a 100 % [1/1] u pacientov s infekciou HCV genotypu 4). Jeden pacient, ktorý predčasne ukončil skúšanú liečbu po piatich dňoch z dôvodu abnormálnej chuti lieku, nedosiahol SVR.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Po perorálnom podaní ledipasviru/sofosbuviru pacientom infikovaným HCV sa medián maximálnej
plazmatickej koncentrácie ledipasviru pozoroval 4,0 hodiny po podaní dávky. Sofosbuvir sa rýchlo absorboval a medián maximálnej plazmatickej koncentrácie sa pozoroval ~ 1 hodinu po podaní dávky.
Medián maximálnej plazmatickej koncentrácie GS-331007 sa pozoroval 4 hodiny po podaní dávky.

Geometrické priemerné hodnoty AUC0-24 v ustálenom stave pre ledipasvir (n = 2113), sofosbuvir
(n = 1542) a GS-331007 (n = 2113) dosahovali na základe populačnej farmakokinetickej analýzy
u pacientov infikovaných HCV hodnoty 7290, 1320 a 12000 ng•h/ml, v uvedenom poradí. Hodnoty Cmax v ustálenom stave pre ledipasvir, sofosbuvir a GS-331007 boli 323, 618 a 707 ng/ml, v uvedenom poradí. Hodnoty AUC0-24 a Cmax pre sofosbuvir a GS-331007 boli u zdravých dospelých osôb a pacientov s infekciou HCV podobné. U pacientov infikovaných HCV boli hodnoty AUC0-24 a Cmax pre ledipasvir v porovnaní so zdravými osobami (n = 191) o 24 % nižšie a o 32 % nižšie, v uvedenom poradí. Hodnota AUC pre ledipasvir je úmerná dávke v rozsahu dávok 3 až 100 mg. Hodnoty AUC
pre sofosbuvir a GS-331007 sú takmer úmerné dávke v rozsahu dávok od 200 mg do 400 mg.

V plyv jedla
Podanie jednej dávky ledipasviru/sofosbuviru s jedlom so stredným alebo s vysokým obsahom tukov spôsobilo približne 2-násobné zvýšenie hodnoty AUC0-inf sofosbuviru v porovnaní so stavom nalačno, ale na hodnotu Cmax sofosbuviru to nemalo významný vplyv. Expozície GS-331007 a ledipasviru sa nemenili v prítomnosti žiadneho typu jedla. Harvoni sa môže podávať bez ohľadu na jedlo.

Distribúcia

Ledipasvir sa viaže z > 99,8 % na ľudské plazmatické proteíny. Po jednorazovej 90 mg dávke
[14C]-ledipasviru zdravým osobám bol pomer [14C]-rádioaktivity v krvi oproti plazme v rozsahu medzi
0,51 až 0,66.

Sofosbuvir sa viaže približne zo 61-65 % na ľudské plazmatické proteíny a táto väzba je nezávislá od koncentrácie lieku v rozsahu od 1 μg/ml do 20 μg/ml. Väzba GS-331007 na proteíny je v ľudskej plazme minimálna. Po jednorazovej 400 mg dávke [14C]-sofosbuviru zdravým osobám bol pomer
[14C]-rádioaktivity v krvi oproti plazme približne 0,7.

Biotransformácia

In vitro sa nepozoroval žiadny merateľný metabolizmus ledipasviru prostredníctvom ľudských
enzýmov CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 a CYP3A4. Pozorovali sa známky pomalého oxidačného metabolizmu prostredníctvom neznámeho mechanizmu. Po jednorazovej dávke
90 mg [14C]-ledipasviru bola systémová expozícia takmer výhradne spôsobená východiskovým liekom
(> 98 %). Nezmenený ledipasvir je tiež hlavnou látkou prítomnou v stolici.

Sofosbuvir sa vo veľkej miere metabolizuje v pečeni, kde sa tvorí farmakologicky aktívny trifosfát nukleozidového analógu GS-461203. Aktívny metabolit nebol pozorovaný. Dráha metabolickej aktivácie zahŕňa postupnú hydrolýzu karboxylesterovej skupiny katalyzovanú ľudským katepsínom A alebo karboxylesterázou 1 a štiepenie fosforamidátov proteínom 1 viažucim nukleotidy s histidínovou triádou, po čom nasleduje fosforylácia prostredníctvom dráhy pyrimidínovej nukleotidovej biosyntézy. Defosforylácia má za následok tvorbu nukleozidového metabolitu GS-331007, ktorý sa nemôže efektívne refosforylovať a nepreukazuje anti-HCV aktivitu in vitro. Pre ledipasvir/sofosbuvir predstavuje GS-331007 približne 85 % celkovej systémovej expozície.

Eliminácia

Po jednorazovej 90 mg perorálnej dávke [14C]-ledipasviru bolo priemerné celkové vylúčenie dávky
[14C]-rádioaktivity v stolici a moči 87 %, pričom väčšina rádioaktívnej dávky sa vylúčila v stolici
(86 %). Nezmenený ledipasvir vylúčený v stolici predstavoval v priemere 70 % z podanej dávky
a oxidačný metabolit M19 predstavoval 2,2 % z dávky. Tieto údaje naznačujú, že žlčové vylučovanie nezmeneného ledipasviru predstavuje hlavnú cestu vylučovania a renálne vylučovanie predstavuje
vedľajšiu cestu (približne 1 %). Medián terminálneho polčasu ledipasviru bol u zdravých
dobrovoľníkov po podaní ledipasviru/sofosbuviru v stave nalačno 47 hodín.

Po jednorazovej 400 mg perorálnej dávke [14C]-sofosbuviru bolo priemerné celkové vylúčenie dávky vyššie ako 92 %, z čoho sa približne 80 % vylúčilo v moči, 14 % v stolici a 2,5 % vo vydýchnutom vzduchu. Najväčšia časť dávky sofosbuviru vylúčenej v moči bola vo forme GS-331007 (78 %)
a 3,5 % sa vylúčilo ako sofosbuvir. Tieto údaje naznačujú, že renálny klírens predstavuje hlavnú dráhu eliminácie GS-331007, ktorý sa vylučuje z veľkej časti aktívne. Mediány terminálnych polčasov sofosbuviru a GS-331007 po podaní ledipasviru/sofosbuviru boli 0,5 a 27 hodín, v uvedenom poradí.

Ledipasvir ani sofosbuvir nie sú substrátmi pečeňových absorpčných transportérov, transportéra organických katiónov (OCT) 1, polypeptidu transportujúceho organické anióny (OATP) 1B1 ani OATP1B3. GS-331007 nie je substrátom obličkových transportérov vrátane transportéra organických aniónov (OAT) 1, OAT3 alebo OCT2.

Potenciál účinku ledipasviru/sofosbuviru nainéliekyin vitro

Pri koncentráciách dosahovaných klinicky nie je ledipasvir inhibítorom pečeňových transportérov
vrátane OATP 1B1 alebo 1B3, BSEP, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, transportéra extrudujúceho mnoholiekové a toxické zlúčeniny (MATE) 1, proteínu mnoholiekovej rezistencie (MRP) 2 alebo MRP4. Sofosbuvir a GS-331007 nie sú inhibítormi liekových transportérov P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 a GS-331007 nie je inhibítorom OAT1, OCT2 a MATE1.

Sofosbuvir a GS-331007 nie sú inhibítormi ani induktormi enzýmov CYP ani uridíndifosfát-
glukuronozyltransferázy (UGT) 1A1.

Farmakokinetické vlastnosti u osobitnýchskupínpacientov

Rasa a pohlavie
Pre ledipasvir, sofosbuvir a GS-331007 sa nezistili žiadne klinicky významné farmakokinetické rozdiely v dôsledku rasy. Pre sofosbuvir a GS-331007 sa nezistili žiadne klinicky významné
farmakokinetické rozdiely v dôsledku pohlavia. Hodnoty AUC a Cmax ledipasviru boli u žien o 77 %
a 58 % vyššie než u mužov, v uvedenom poradí, avšak vzťah medzi pohlavím a expozíciou ledipasviru
sa nepovažoval za klinicky významný.

Starší pacienti
Populačná farmakokinetická analýza u pacientov infikovaných HCV preukázala, že v rámci analyzovaného vekového rozsahu (18 až 80 rokov) nemal vek žiadny klinicky významný vplyv na
expozíciu ledipasviru, sofosbuviru ani GS-331007. Klinické štúdie s ledipasvirom/sofosbuvirom zahŕňali 235 pacientov (8,6 % z celkového počtu pacientov) vo veku 65 rokov a starších.

Poškodenie obličiek
Súhrn účinkov rôznych stupňov poškodenia obličiek (PO) na expozície zložiek lieku Harvoni
v porovnaní s osobami s normálnou funkciou obličiek, ako je opísané v texte nižšie, je uvedený v tabuľke 21.

Tabuľka 21: Účinky rôznych stupňov poškodenia obličiek na expozície (AUC) sofosbuviru, GS-331007
a ledipasviru v porovnaní s osobami s normálnou funkciou obličiek

	HCV negatívne osoby					Osoby infikované vírusom HCV
	Mierne PO (eGFR ≥ 50 a < 80 ml/ min/ 1,73 m2)	Stredné PO (eGFR ≥ 30 a < 50 ml/ min/ 1,73 m2)	Závažné PO (eGFR < 30 ml/ min/ 1,73 m2)	ESRD vyžadujúce dialýzu		Závažné PO (eGFR < 30 ml/mi n/ 1,73 m2)	ESRD vyžadujúce dialýzu
	Mierne PO (eGFR ≥ 50 a < 80 ml/ min/ 1,73 m2)		Závažné PO (eGFR < 30 ml/ min/ 1,73 m2)	Podané 1 hod. pred dialýzou	Podané 1 hod po dialýze	Závažné PO (eGFR < 30 ml/mi n/ 1,73 m2)	ESRD vyžadujúce dialýzu
Sofosbuvir	1,6-krát ↑	2,1-krát ↑	2,7-krát ↑	1,3-krát ↑	1,6-krát ↑	~2-krát ↑	1,9-krát ↑
GS-331007	1,6-krát ↑	1,9-krát ↑	5,5-krát ↑	≥ 10-krát ↑	≥ 20-krát ↑	~6-krát ↑	23-krát ↑
Ledipasvir	–	–	↔	–	–	–	1,6-krát ↑

U dospelých pacientov infikovaných HCV so závažným poškodením obličiek, ktorí boli liečení 12 týždňov ledipasvirom/sofosbuvirom (n = 18), boli farmakokinetické vlastnosti ledipasviru, sofosbuviru a GS-331007 rovnaké ako u HCV negatívnych pacientov so závažným poškodením obličiek.

Farmakokinetické vlastnosti ledipasviru, sofosbuviru a GS-331007 sa skúmali u dospelých pacientov infikovaných HCV s ESRD vyžadujúcim dialýzu liečených ledipasvirom/sofosbuvirom (n = 94) počas
8, 12 alebo 24 týždňov a porovnávali sa s pacientmi bez poškodenia obličiek v skúšaniach 2./3. fázy s ledipasvirom/sofosbuvirom.

Poškodenie pečene
Farmakokinetické vlastnosti ledipasviru sa skúmali s jednorazovou dávkou 90 mg ledipasviru u HCV negatívnych dospelých pacientov so závažným poškodením pečene (CPT triedy C).
Plazmatická expozícia ledipasviru (AUCinf) bola u pacientov so závažným poškodením pečene
a kontrolných osôb s normálnou funkciou pečene podobná. Populačná farmakokinetická analýza
u dospelých pacientov infikovaných HCV ukázala, že cirhóza (vrátane dekompenzovanej cirhózy)
nemala žiadny klinicky významný vplyv na expozíciu ledipasviru.

Farmakokinetické vlastnosti sofosbuviru sa skúmali po 7-dňovom podávaní 400 mg dávok sofosbuviru u dospelých pacientov infikovaných HCV so stredným a závažným poškodením pečene (CPT triedy B a C). V porovnaní s osobami s normálnou funkciou pečene bola hodnota AUC0-24 pre sofosbuvir vyššia o 126 % a 143 % u pacientov so stredným a závažným poškodením pečene, zatiaľ čo hodnota AUC0-24 pre GS-331007 bola vyššia o 18 % a 9 %, v uvedenom poradí. Populačná farmakokinetická analýza u pacientov infikovaných HCV ukázala, že cirhóza (vrátane dekompenzovanej cirhózy) nemala žiadny klinicky významný vplyv na expozíciu sofosbuviru
a GS-331007.

Telesná hmotnosť
Telesná hmotnosť nemala na základe populačnej farmakokinetickej analýzy významný vplyv na expozíciu sofosbuviru. Expozícia ledipasviru sa znižuje so zvyšovaním telesnej hmotnosti, tento vplyv
sa však nepovažuje za klinicky významný.

Pediatrická populácia
Expozície ledipasviru, sofosbuviru a GS-331007 u pediatrických pacientov vo veku 3 rokov a starších boli podobné ako tie, ktoré sa pozorovali u dospelých v štúdiách fázy 2/3 po podaní
ledipasviru/sofosbuviru. 90 % intervaly spoľahlivosti miery geometrických priemerov najmenších
štvorcov pre všetky požadované parametre PK boli obsiahnuté v rámci vopred určených hraníc podobnosti menej ako 2-násobne (50 % až 200 %) s výnimkou Ctau ledipasviru u pediatrických pacientov vo veku 12 rokov a starších, ktorá bola o 84 % vyššia (90 % CI: 168 % až 203 %) a nepovažovala sa za klinicky významnú.

Farmakokinetické vlastnosti ledipasviru, sofosbuviru a GS-331007 u pediatrických pacientov vo veku
< 3 rokov neboli stanovené (pozri časť 4.2).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Ledipasvir

V štúdiách ledipasviru na potkanoch a psoch pri AUC expozíciách, ktoré boli približne 7-násobkom
ľudskej expozície pri odporúčanej klinickej dávke, sa nezistili žiadne orgány postihnuté toxicitou.

Ledipasvir nebol genotoxický v skupine in vitro a in vivo testov vrátane bakteriálnej mutagenity, chromozómovej aberácie použitím lymfocytov z ľudskej periférnej krvi a in vivo testoch mikrojadier potkanov.

V 26-týždňovej štúdii vykonávanej u transgénnych rasH2 myší a 2-ročnej štúdii karcinogenicity vykonávanej na potkanoch pri expozíciách až 26-násobne vyšších ako je ľudská expozícia u myší a 8- násobne vyšších ako je ľudská expozícia u potkanov nebol ledipasvir karcinogénny.

Ledipasvir nemal žiadne nežiaduce účinky na párenie ani plodnosť. U samíc potkanov bol priemerný počet žltých teliesok a miest implantácie mierne nižší pri materských expozíciách, ktoré boli
6-násobkom expozície u ľudí pri odporúčanej klinickej dávke. Pri úrovni bez akýchkoľvek pozorovaných účinkov bola AUC expozícia ledipasviru u samcov približne 7-násobkom a u samíc
približne 3-násobkom ľudskej expozície pri odporúčanej klinickej dávke.

V štúdiách vývojovej toxicity ledipasviru na potkanoch a králikoch sa nepozorovali žiadne teratogénne účinky.

V pre- a postnatálnej štúdii na potkanoch pri dávke toxickej pre matku vykazovalo vyvíjajúce sa potomstvo potkanov zníženú priemernú telesnú hmotnosť a znížený priemerný prírastok telesnej hmotnosti pri expozícii in utero (prostredníctvom dávok podávaných matke) a počas laktácie (prostredníctvom materského mlieka) pri materskej expozícii, ktorá bola 4-násobkom expozície u ľudí pri odporúčanej klinickej dávke. U potomstva sa pri materských expozíciách podobných expozícii
u ľudí pri odporúčanej klinickej dávke nepozorovali žiadne účinky na prežívanie, telesný vývoj ani vývoj správania a reprodukčné funkcie.

Pri podávaní dojčiacim potkanom sa ledipasvir zistil v plazme dojčených mláďat potkanov pravdepodobne z dôvodu vylučovania ledipasviru do mlieka.

Hodnotenie environmentálneho rizika(ERA)

Štúdie hodnotenia environmentálneho rizika preukázali, že ledipasvir má v životnom prostredí
potenciál byť veľmi perzistentný a veľmi bioakumulatívny (vPvB) (pozri časť 6.6).

Sofosbuvir

V toxikologických štúdiách po opakovanom podávaní na potkanoch a psoch spôsobovali vysoké
dávky diastereomerickej zmesi v pomere 1:1 nežiaduce účinky na pečeň (u psov) a srdce (u potkanov) a gastrointestinálne reakcie (u psov). V štúdiách vykonávaných na hlodavcoch sa nepodarilo zistiť expozíciu sofosbuviru pravdepodobne z dôvodu vysokej esterázovej aktivity; avšak expozícia hlavnému metabolitu GS-331007 pri dávkach, ktoré spôsobujú nežiaduce účinky, bola 16-násobne
(u potkanov) a 71-násobne (u psov) vyššia než klinická expozícia pri dávke 400 mg sofosbuviru.
V štúdiách chronickej toxicity pri expozíciách 5-násobne (u potkanov) a 16-násobne (u psov) vyšších než klinické expozície sa nepozorovali žiadne nálezy na pečeni ani na srdci. V 2-ročných štúdiách karcinogenity pri expozíciách 17-násobne (u myší) a 9-násobne (u potkanov) vyšších než klinické expozície sa nepozorovali žiadne nálezy na pečene ani na srdci.

Sofosbuvir nebol genotoxický v skupine in vitro a in vivo testov vrátane bakteriálnej mutagenity, chromozómovej aberácie použitím lymfocytov z ľudskej periférnej krvi a in vivo testoch mikrojadier myší.

Štúdie karcinogenity vykonávané na myšiach a potkanoch nenaznačujú žiadny karcinogénny potenciál sofosbuviru podávaného v dávkach do 600 mg/kg/deň u myší a 750 mg/kg/deň u potkanov. Expozícia GS-331007 v týchto štúdiách bola až 17-násobne (u myší) a 9-násobne (u potkanov) vyššia než klinická expozícia pri dávke 400 mg sofosbuviru.

Sofosbuvir nemal žiadny vplyv na embryofetálnu životaschopnosť ani na plodnosť u potkanov a nebol teratogénny v štúdiách vývojovej toxicity vykonávaných na potkanoch a králikoch. U potkanov neboli hlásené žiadne nežiaduce účinky na správanie, rozmnožovanie ani vývoj potomstva. V štúdiách
na králikoch bola expozícia sofosbuviru 6-násobkom očakávanej klinickej expozície. V štúdiách vykonávaných na potkanoch nebolo možné určiť expozíciu sofosbuviru, ale hranice expozície určené

na základe hlavného ľudského metabolitu boli približne 5-násobne vyššie než klinická expozícia pri podávaní 400 mg sofosbuviru.

Deriváty sofosbuviru boli prenášané cez placentu u gravidných potkanov a do mlieka dojčiacich potkanov.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety

kopovidón
monohydrát laktózy mikrokryštalická celulóza
sodná soľ kroskarmelózy
bezvodý koloidný oxid kremičitý stearát horečnatý

Obal tablety

polyvinylalkohol
čiastočne hydrolyzovaný oxid titaničitý makrogol
mastenec
oranžová žlť FCF (E110) (iba Harvoni 90 mg/400 mg filmom obalené tablety)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

6 rokov.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Tablety Harvoni sa dodávajú vo fľašiach z polyetylénu s vysokou hustotou (HDPE)
s polypropylénovým detským bezpečnostným uzáverom obsahujúcich 28 filmom obalených tabliet so silikagélovým vysúšadlom a polyesterovou vatou.

K dispozícii sú nasledujúce veľkosti balení:
• vonkajšie škatule obsahujúce 1 fľašu po 28 filmom obalených tabliet
• a iba pre 90 mg/400 mg tablety: vonkajšie škatule obsahujúce 84 (3 fľaše po 28) filmom obalených tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

Tento liek môže predstavovať riziko pre životné prostredie (pozri časť 5.3).

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill
County Cork, T45 DP77
Írsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/14/958/001
EU/1/14/958/002
EU/1/14/958/003

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 17. november 2014
Dátum posledného predĺženia registrácie: 01. august 2019

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

Tento liek je predmetom ďalšieho monitorovania. To umožní rýchle získanie nových informácií o bezpečnosti. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie. Informácie o tom, ako hlásiť nežiaduce reakcie, nájdete v časti 4.8.

1. NÁZOV LIEKU

Harvoni 33,75 mg/150 mg obalený granulát vo vrecku
Harvoni 45 mg/200 mg obalený granulát vo vrecku

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Harvoni33,75mg/150mgobalenýgranulátvovrecku
Jedno vrecko obsahuje 33,75 mg ledipasviru a 150 mg sofosbuviru.

Pomocnélátkysoznámymúčinkom
Jedno vrecko obsahuje 220 mg laktózy (ako monohydrát).

Harvoni45mg/200mgobalenýgranulátvovrecku
Jedno vrecko obsahuje 45 mg ledipasviru a 200 mg sofosbuviru.

Pomocnélátkysoznámymúčinkom
Jedno vrecko obsahuje 295 mg laktózy (ako monohydrát). Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Obalený granulát vo vrecku.

Oranžový obalený granulát vo vrecku.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Harvoni je indikovaný na liečbu chronickej hepatitídy C (CHC) dospelým a pediatrickým pacientom vo veku 3 rokov a starším (pozri časti 4.2, 4.4 a 5.1).

Pre informácie o aktivite špecifickej pre genotypy vírusu hepatitídy C (HCV), pozri časti 4.4 a 5.1.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Liečbu Harvoni má začať a monitorovať lekár so skúsenosťami s liečením pacientov s CHC. Dávkovanie
Odporúčaná dávka Harvoni u pediatrických pacientov vo veku 3 rokov a starších je založená na
telesnej hmotnosti (podrobnosti v tabuľke 2) a môže sa užívať s jedlom alebo bez jedla (pozri časť
5.2).

Po pulácia pacientov (vrátane pacientov súčasne infikovaných HIV)	L iečba a trvanie liečby
Dospelí a pediatrickí pacienti vo veku 3 rokov a starší a s CHC genotypu 1, 4, 5 alebo 6
Pacienti bez cirhózy	Harvoni počas 12 týždňov. - Harvoni počas 8 týždňov sa môže zvážiť u predtým neliečených pacientov s infekciou genotypu 1 (pozri časť 5.1, štúdia ION-3).
Pacienti s kompenzovanou cirhózou	Harvoni + ribavirínb,c počas 12 týždňov alebo Harvoni (bez ribavirínu) počas 24 týždňov. - Harvoni (bez ribavirínu) počas 12 týždňov sa môže zvážiť u pacientov, ktorí sa považujú za pacientov s nízkym rizikom klinickej progresie ochorenia a pre ktorých sú k dispozícii ďalšie možnosti opätovnej liečby (pozri časť 4.4).
Pacienti, ktorí sú po transplantácii pečene bez cirhózy alebo s kompenzovanou cirhózou	Harvoni + ribavirínb,c počas 12 týždňov (pozri časť 5.1). - Harvoni (bez ribavirínu) počas 12 týždňov (u pacientov bez cirhózy) alebo 24 týždňov (u pacientov s cirhózou) sa môže zvážiť u pacientov, u ktorých nie je vhodná liečba ribavirínom alebo s intoleranciou ribavirínu.
Pacienti s dekompenzovanou cirhózou bez ohľadu na stav transplantácie	Harvoni + ribavirínd počas 12 týždňov (pozri časť 5.1). - Harvoni (bez ribavirínu) počas 24 týždňov sa môže zvážiť u pacientov, u ktorých nie je vhodná liečba ribavirínom alebo s intoleranciou ribavirínu.
Dospelí a pediatrickí pacienti vo veku 3 rokov a starší a s CHC genotypu 3
Pacienti s kompenzovanou cirhózou a/alebo zlyhaním predchádzajúcej liečby	Harvoni + ribavirínb počas 24 týždňov (pozri časti 4.4 a 5.1).

T a buľka 1: Odporúčané trvanie liečby Harvoni a odporúčané používanie súbežne podávaného ribavirínu pre určité podskupiny pacientov

a Odporúčania na dávkovanie Harvoni na základe telesnej hmotnosti u pediatrických pacientov vo veku 3 rokov a starších
nájdete v tabuľke 2.
b Dospelí: ribavirín na základe telesnej hmotnosti (< 75 kg = 1 000 mg a ≥ 75 kg = 1 200 mg), podáva sa perorálne, v dvoch rozdelených dávkach, s jedlom.
c Pediatrickí pacienti: odporúčania na dávkovanie ribavirínu nájdete v tabuľke 4 nižšie.
d Odporúčania na dávkovanie ribavirínu u dospelých pacientov s dekompenzovanou cirhózou nájdete v tabuľke 3 nižšie.

Telesná hmotnosť (kg)	Dávkovanie perorálneho granulátu vo vrecku	Denná dávka ledipasviru/sofosbuviru
≥ 35	dve vrecká s granulátom 45 mg/200 mg jedenkrát denne	90 mg/400 mg/deň
17 až < 35	jedno vrecko s granulátom 45 mg/200 mg jedenkrát denne	45 mg/200 mg/deň
< 17	jedno vrecko s granulátom 33,75 mg/150 mg jedenkrát denne	33,75 mg/150 mg/deň

Tabuľka 2: Dávkovanie u pediatrických pacientov vo veku 3 rokov a starších užívajúcich perorálny granulát Harvoni*

* Harvoni je dostupný aj ako filmom obalené tablety 45 mg/200 mg a 90 mg/400 mg (pozri časť 5.1). Prečítajte si súhrn
charakteristických vlastností lieku Harvoni filmom obalené tablety.

T a buľka 3: Pokyny na dávkovanie ribavirínu podávaného spolu s Harvoni dospelým pacientom
s dekompenzovanou cirhózou

Pa cient	Dávka ribavirínu*
Childovo-Pughovo-Turcotteovo skóre (CPT) triedy B cirhózy pred transplantáciou	1 000 mg denne u pacientov s hmotnosťou < 75 kg a 1 200 mg u pacientov s hmotnosťou ≥ 75 kg
Skóre CPT triedy C cirhózy pred transplantáciou Skóre CPT triedy B alebo C cirhózy po transplantácii	Ak je začiatočná dávka 600 mg dobre znášaná, môže sa titrovať až do maximálne 1 000/1 200 mg (1 000 mg u pacientov s hmotnosťou < 75 kg a 1200 mg u pacientov s hmotnosťou ≥ 75 kg). Ak začiatočná dávka nie je dobre znášaná, má sa znížiť v súlade s klinickou indikáciou na základe hladín hemoglobínu.

* - Ak nie je možné z dôvodov znášanlivosti dosiahnuť lepšiu normalizáciu dávky ribavirínu (podľa hmotnosti alebo renálnej funkcie), je potrebné zvážiť 24-týždňovú liečbu kombináciou Harvoni + ribavirínu, aby sa minimalizovalo riziko relapsu.

Pri používaní Harvoni v kombinácii s ribavirínom u dospelých si pozrite aj súhrn charakteristických vlastností lieku pre ribavirín.

U pediatrických pacientov vo veku 3 rokov a starších sa odporúča nasledujúce dávkovanie ribavirínu,
pri ktorom je ribavirín rozdelený do dvoch denných dávok a podáva sa s jedlom:

Tabuľka 4: Pokyny na dávkovanie ribavirínu pri podávaní s Harvoni pediatrickým pacientom vo veku 3
rokov a starším.

Telesná hmotnosť v kg	Dávka ribavirínu*
< 47	15 mg/kg/deň
47-49	600 mg/deň
50-65	800 mg/deň
66-74	1 000 mg/deň
> alebo = 75	1 200 mg/deň

* Denná dávka ribavirínu je založená na telesnej hmotnosti a podáva sa perorálne v dvoch rozdelených dávkach s jedlom.

Úprava dávky ribavirínu u dospelých užívajúcich 1 000-1 200 mg denne
Ak sa Harvoni používa v kombinácii s ribavirínom a u pacienta sa vyskytne závažná nežiaduca reakcia potenciálne súvisiaca s ribavirínom, má sa podľa potreby upraviť jeho dávka alebo sa má prerušiť
liečba ribavirínom, až do ustúpenia nežiaducej reakcie alebo zmiernenia jej závažnosti. Tabuľka 5
obsahuje pokyny na úpravu dávky a na prerušenie liečby na základe koncentrácie hemoglobínu a stavu srdcovej činnosti pacienta.

Tabuľka 5: Pokyny na úpravu dávky ribavirínu pri súbežnom podávaní s Harvoni u dospelých

Laboratórne výsledky	Dávka ribavirínu sa má znížiť na 600 mg/deň, ak:	Liečba ribavirínom sa má prerušiť ak:
Hodnoty hemoglobínu u pacientov bez ochorenia srdca	< 10 g/dl	< 8,5 g/dl
Hodnoty hemoglobínu u pacientov s anamnézou stabilného ochorenia srdca	poklesne koncentrácia hemoglobínu o ≥ 2 g/dl počas ktoréhokoľvek 4-týždňového obdobia liečby	< 12 g/dl napriek 4-týždňovému podávaniu zníženej dávky

Po vysadení ribavirínu z dôvodu laboratórnej anomálie alebo akéhokoľvek klinického prejavu je
možné skúsiť obnoviť podávanie ribavirínu v dávke 600 mg denne a ďalej zvýšiť dávku na 800 mg
denne. Neodporúča sa však zvýšiť dávku ribavirínu na pôvodnú dávku (1 000 mg až 1 200 mg denne).

Pediatrická populácia vo veku < 3 rokov
Bezpečnosť a účinnosť Harvoni u pediatrických pacientov vo veku < 3 rokov neboli stanovené.
K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Vynechaná dávka
Pacientov treba poučiť, že ak do 5 hodín od podania lieku dôjde k vracaniu, má sa užiť ďalšia dávka. Ak dôjde k vracaniu viac než 5 hodín po podaní lieku, nie je potrebná žiadna ďalšia dávka (pozri
časť 5.1).

Ak sa dávka zabudne užiť a zistí sa to do 18 hodín od zvyčajného času podávania, treba pacientov poučiť, aby užili ďalšiu dávku čo najskôr a potom užili nasledujúcu dávku v obvyklom čase. Ak uplynulo viac ako 18 hodín, treba pacientov poučiť, aby počkali a užili nasledujúcu dávku v obvyklom čase. Pacientov treba poučiť, aby neužívali dvojnásobnú dávku.

Starší pacienti
U starších pacientov nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2).

Poškodenie obličiek
U pacientov s miernym alebo stredným poškodením obličiek nie je potrebná žiadna úprava dávky
Harvoni.

Údaje o bezpečnosti u pacientov so závažným poškodením obličiek (odhadovaná rýchlosť glomerulárnej filtrácie [estimated glomerular filtration rate, eGFR] < 30 ml/min/1,73 m2)
a s ochorením obličiek v konečnom štádiu (End Stage Renal Disease, ESRD) vyžadujúcim dialýzu sú obmedzené. Harvoni možno u týchto pacientov použiť bez úpravy dávkovania, ak nie sú k dispozícii žiadne iné relevantné možnosti liečby (pozri časti 4.4, 4.8, 5.1 a 5.2).

Poškodenie pečene
U pacientov s miernym, stredným alebo závažným poškodením pečene (Childovo - Pughovo - Turcotteovo skóre [CPT] triedy A, B alebo C) nie je potrebná žiadna úprava dávky Harvoni (pozri časť 5.2). Bezpečnosť a účinnosť ledipasviru/sofosbuviru boli stanovené u pacientov
s dekompenzovanou cirhózou (pozri časť 5.1).

Spôsob podávania

Na perorálne použitie.

Harvoni možno užívať s jedlom alebo bez jedla.

Na pomoc pri prehĺtaní perorálneho granulátu Harvoni môžete použiť jedlo alebo vodu podľa opisu nižšie. Harvoni možno prehltnúť aj bez jedla alebo vody.

Užívanie granulátu Harvoni s jedlom na pomoc pri prehĺtaní
V prípade podávania s jedlom na pomoc pri prehĺtaní granulátu treba pacientov poučiť, aby granulát nasypali na jednu alebo viacero lyžíc nekyslého, mäkkého jedla, ktoré má izbovú teplotu alebo nižšiu. Pacientov treba poučiť, aby granulát Harvoni užili do 30 minút od opatrného zmiešania s jedlom a prehltli celý obsah bez žuvania, aby sa vyhli horkej chuti. Medzi príklady nekyslého jedla patria čokoládový sirup, zemiaková kaša a zmrzlina.

Užívanie granulátu Harvoni s vodou na pomoc pri prehĺtaní
V prípade podávania s vodou treba pacientov poučiť, že granulát možno vložiť priamo do úst a prehltnúť s vodou.

Užívanie granulátu Harvoni bez jedla alebo vody
V prípade podávania bez jedla alebo vody treba pacientov poučiť, že granulát možno vložiť priamo do úst a prehltnúť. Pacientov treba poučiť, aby prehltli celý obsah bez žuvania (pozri časť 5.2).

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Súbežné podávanie s rosuvastatínom (pozri časť 4.5).

Použitie so silnými induktormi P-gp

Lieky, ktoré sú silnými induktormi P-glykoproteínu (P-gp) v črevách (karbamazepín, fenobarbital,
fenytoín, rifampicín, rifabutín a ľubovník bodkovaný). Súbežné podávanie bude výrazne znižovať plazmatické koncentrácie ledipasviru a sofosbuviru a môže spôsobiť stratu účinnosti Harvoni (pozri časť 4.5).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Harvoni sa nemá podávať súbežne s inými liekmi obsahujúcimi sofosbuvir. Aktivitašpecifickáprejednotlivégenotypy

Ohľadne odporúčaných režimov liečby pri rôznych genotypoch HCV, pozri časť 4.2. Ohľadne
virologickej a klinickej aktivity špecifickej pre jednotlivé genotypy, pozri časť 5.1.

Klinické údaje podporujúce používanie Harvoni u dospelých infikovaných HCV genotypu 3 sú obmedzené (pozri časť 5.1). Relatívna účinnosť 12-týždňového režimu liečby pozostávajúceho
z ledipasviru/sofosbuviru a ribavirínu v porovnaní s 24-týždňovým režimom liečby sofosbuvirom a ribavirínom sa neskúmala. Konzervatívna 24-týždňová liečba sa odporúča pre všetkých predtým
liečených pacientov s genotypom 3 a pre predtým neliečených pacientov s genotypom 3, ktorí majú cirhózu (pozri časť 4.2). Pri infekcii s genotypom 3 zvážte použitie Harvoni (vždy v kombinácii
s ribavirínom) len u pacientov, u ktorých sa predpokladá vysoké riziko progresie klinického ochorenia
a u ktorých nie sú dostupné alternatívne možnosti liečby.

Klinické údaje podporujúce používanie Harvoni u dospelých infikovaných HCV genotypu 2 a 6 sú obmedzené (pozri časť 5.1).

Závažná bradykardia a srdcová blokáda

Ak sa režimy obsahujúce sofosbuvir použili v kombinácii s amiodarónom, pozorovali sa život
ohrozujúce prípady závažnej bradykardie a srdcovej blokády. Bradykardia sa zvyčajne objavila v priebehu niekoľkých hodín až dní, ale boli pozorované aj prípady s dlhším časom do nástupu,
väčšinou do 2 týždňov od začatia liečby HCV.

Amiodarón sa má používať u pacientov užívajúcich Harvoni, len ak iné alternatívne antiarytmické liečby nie sú tolerované alebo sú kontraindikované.

Ak sa súbežné použitie amiodarónu považuje za nevyhnutné, odporúča sa pacientov hospitalizovať na účely sledovania srdca počas prvých 48 hodín súbežného podávania a následne sa má u pacientov sledovať srdcová frekvencia ambulantne alebo prostredníctvom samosledovania každý deň aspoň počas prvých 2 týždňov liečby.

Z dôvodu dlhého polčasu amiodarónu sa má vykonať sledovanie srdca opísané vyššie aj u pacientov, ktorí v posledných mesiacoch prestali užívať amiodarón a ktorí majú začať užívať Harvoni.

Všetci pacienti, ktorí súbežne užívajú alebo nedávno užívali amiodarón, majú byť upozornení na príznaky bradykardie a srdcovej blokády a má sa im odporučiť, aby ihneď vyhľadali lekársku pomoc, ak sa u nich tieto príznaky vyskytnú.

Použitie u diabetickýchpacientov

U pacientov s cukrovkou sa môže po začatí liečby vírusu hepatitídy C (HCV) priamo pôsobiacimi
antivirotikami zlepšiť kontrola glykémie, čo môže potenciálne viesť k symptomatickej hypoglykémii. Hladina glukózy u pacientov s cukrovkou, začínajúcich liečbu priamo pôsobiacimi antivirotikami sa
má dôkladne sledovať, najmä počas prvých troch mesiacov, a v prípade potreby sa má upraviť ich

súčasná diabetická liečba. Lekár, ktorý má na starosti diabetickú liečbu pacienta, má byť informovaný
o začatí liečby priamo pôsobiacimi antivirotikami.

Súbežná infekcia HCV/HBV (vírus hepatitídy B)

Počas liečby alebo po liečbe priamo pôsobiacimi antivirotikami boli hlásené prípady reaktivácie vírusu
hepatitídy typu B (HBV), z ktorých niektoré mali fatálne následky. Pred začiatkom liečby sa má
u všetkých pacientov vykonať skríning HBV. Pacienti so súbežne prebiehajúcou infekciou HBV/HCV
majú zvýšené riziko reaktivácie HBV, a preto majú byť monitorovaní a ich liečba má byť vedená v súlade so súčasnými klinickými odporúčaniami.

Liečba pacientov s predchádzajúcou expozíciou priamoúčinkujúcimHCVantivirotikám

U pacientov, u ktorých zlyhala liečba ledipasvirom/sofosbuvirom, sa vo väčšine prípadov pozoruje
selekcia rezistenčných mutácií NS5A, ktoré podstatne znižujú citlivosť voči ledipasviru (pozri
časť 5.1). Obmedzené údaje naznačujú, že ani po dlhodobom následnom sledovaní sa takéto mutácie NS5A nerevertujú. Momentálne nie sú k dispozícii žiadne údaje, ktoré by podporovali účinnosť opätovnej liečby u pacientov, u ktorých zlyhala liečba ledipasvirom/sofosbuvirom s následným režimom liečby obsahujúcim inhibítor NS5A. Podobne nie sú momentálne k dispozícii ani žiadne údaje, ktoré by podporovali účinnosť inhibítorov proteázy NS3/4A u pacientov, u ktorých zlyhala predchádzajúca liečba zahŕňajúca inhibítor proteázy NS3/4A. Takíto pacienti môžu preto vyžadovať na liečbu infekcie HCV iné skupiny liečiv. Z tohto dôvodu sa má zvážiť dlhšia liečba u pacientov
s neistými ďalšími možnosťami opätovnej liečby.

Poškodenie obličiek

Údaje o bezpečnosti u pacientov so závažným poškodením obličiek (odhadovaná rýchlosť
glomerulárnej filtrácie [eGFR] < 30 ml/min/1,73 m2) a s ESRD vyžadujúcim hemodialýzu sú obmedzené. Harvoni možno u týchto pacientov použiť bez úpravy dávkovania, ak nie sú k dispozícii žiadne iné relevantné možnosti liečby (pozri časti 4.8, 5.1 a 5.2). Pri používaní Harvoni v kombinácii
s ribavirínom si pozrite aj súhrn charakteristických vlastností lieku pre ribavirín ohľadne pacientov s klírensom kreatinínu (CrCl) < 50 ml/min (pozri časť 5.2).

Dospelísdekompenzovanoucirhózoua/aleboktoríčakajúnatransplantáciupečenealebosúpotransplantáciipečene

Účinnosť ledipasviru/sofosbuviru u pacientov s infekciou HCV s genotypom 5 a genotypom 6
s dekompenzovanou cirhózou a/alebo u tých, ktorí čakajú na transplantáciu pečene alebo sú po transplantácii pečene, sa neskúmala. Liečba Harvoni sa má riadiť vyhodnotením možných prínosov a rizík pre individuálneho pacienta.

Použitie so stredne silnými induktormi P-glykoproteínu (P-gp)

Lieky, ktoré sú stredne silnými induktormi P-gp v črevách (napr. oxkarbazepín), môžu znížiť
plazmatické koncentrácie ledipasviru a sofosbuviru, a tým viesť k zníženému terapeutickému účinku
Harvoni. Súbežné podávanie takýchto liekov s Harvoni sa neodporúča (pozri časť 4.5).

Použitie s niektorými antiretrovírusovými režimami liečby HIV

Harvoni preukázateľne zvyšoval expozíciu tenofoviru, najmä pri súbežnom používaní v režime liečby
HIV obsahujúcom tenofovir-dizoproxilfumarát a posilňovač farmakokinetických vlastností (ritonavir alebo kobicistát). Bezpečnosť tenofovir-dizoproxilfumarátu pri súbežnom podávaní s Harvoni
a posilňovačom farmakokinetických vlastností nebola stanovená. Treba zvážiť možné riziká a prínosy spojené so súbežným podávaním Harvoni s kombinovanou tabletou s pevnou dávkou obsahujúcou
elvitegravir/kobicistát/emtricitabín/tenofovir-dizoproxilfumarát alebo s tenofovir-dizoproxilfumarátom podávaným spolu s posilneným inhibítorom proteázy HIV (napr. atazanavirom alebo darunavirom),
a to najmä u pacientov so zvýšeným rizikom renálnej dysfunkcie. U pacientov dostávajúcich Harvoni

súbežne s elvitegravirom/kobicistátom/emtricitabínom/tenofovir-dizoproxilfumarátom alebo
s tenofovir-dizoproxilfumarátom a posilneným inhibítorom proteázy HIV sa majú sledovať nežiaduce reakcie spojené s tenofovirom. Pozrite si odporúčania týkajúce sa sledovania činnosti obličiek
v súhrne charakteristických vlastností lieku pre tenofovir-dizoproxilfumarát, emtricitabín/tenofovir-
dizoproxilfumarát alebo elvitegravir/kobicistát/emtricitabín/tenofovir-dizoproxilfumarát.

Použitie s inhibítormi reduktázy HMG-CoA

Súbežné podávanie Harvoni a inhibítorov reduktázy HMG-CoA (statíny) môže výrazne zvýšiť
koncentráciu statínu, čo zvyšuje riziko myopatie a rabdomyolýzy (pozri časť 4.5).

Pediatrická populácia

Harvoni sa neodporúča používať u pediatrických pacientov vo veku < 3 rokov, pretože bezpečnosť
a účinnosť lieku neboli v tejto populácii stanovené.

Pomocné látky

Harvoni obsahuje azofarbivo oranžovú žlť FCF (E110), ktorá môže spôsobiť alergické reakcie.
Obsahuje aj laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Keďže Harvoni obsahuje ledipasvir a sofosbuvir, všetky interakcie zistené u týchto liečiv samostatne sa môžu vyskytnúť aj u Harvoni.

Potenciál účinku Harvoni na iné lieky

Ledipasvir je in vitro inhibítorom liekového transportéra P-gp a proteínu rezistencie voči rakovine
prsníka (BCRP) a môže zvyšovať črevnú absorpciu súbežne podávaných substrátov týchto transportérov.

Potenciál účinku iných liekovnaHarvoni

Ledipasvir a sofosbuvir sú substrátmi liekového transportéra P-gp a BCRP, zatiaľ čo GS-331007 nie je
substrátom týchto proteínov.

Lieky, ktoré sú silnými induktormi P-gp (karbamazepín, fenobarbital, fenytoín, rifampicín, rifabutín a ľubovník bodkovaný), môžu výrazne znížiť plazmatické koncentrácie ledipasviru a sofosbuviru,
a tým viesť k zníženému terapeutickému účinku ledipasviru/sofosbuviru, a preto sú kontraindikované s Harvoni (pozri časť 4.3). Lieky, ktoré sú stredne silnými induktormi P-gp v črevách (napr.
oxkarbazepín), môžu znížiť plazmatické koncentrácie ledipasviru a sofosbuviru, a tým viesť
k zníženému terapeutickému účinku Harvoni. Súbežné podávanie Harvoni s takýmito liekmi sa neodporúča (pozri časť 4.4). Súbežné podávanie s liekmi, ktoré inhibujú P-gp a/alebo BCRP, môže
zvýšiť plazmatické koncentrácie ledipasviru a sofosbuviru bez zvýšenia plazmatickej koncentrácie
GS-331007, takže Harvoni sa môže podávať súbežne s inhibítormi P-gp a/alebo BCRP. Neočakávajú sa žiadne klinicky významné liekové interakcie s ledipasvirom/sofosbuvirom sprostredkované
enzýmami CYP450 alebo UGT1A1.

Pacienti liečení antagonistami vitamínuK

Keďže funkcia pečene sa počas liečby liekom Harvoni môže zmeniť, odporúča sa pozorné sledovanie
hodnôt medzinárodného normalizovaného pomeru (INR, international normalised ratio).

V plyv liečbypriamopôsobiacimiantivirotikami(DAA)naliekymetabolizovanépečeňou

Farmakokinetika liekov, ktoré sú metabolizované pečeňou (napr. imunosupresíva ako sú inhibítory
kalcineurínu), môže byť ovplyvnená zmenami funkcie pečene počas liečby DAA v súvislosti s klírensom vírusu HCV.

Interakcie medzi Harvoni a inými liekmi

Tabuľka 6 uvádza zoznam stanovených alebo potenciálne klinicky významných liekových interakcií
(pričom 90 % interval spoľahlivosti [IS] pomeru priemerných hodnôt zistených geometrickou metódou najmenších štvorcov [GLSM] bol v rámci „↔“, presahoval „↑“ alebo nedosahoval „↓“
vopred stanovené hranice ekvivalencie). Uvedené liekové interakcie sa zakladajú na štúdiách
vykonaných buď s ledipasvirom/sofosbuvirom alebo ledipasvirom a sofosbuvirom ako samostatnými látkami alebo sú predpokladanými liekovými interakciami, ktoré sa môžu vyskytnúť
s ledipasvirom/sofosbuvirom. Táto tabuľka nezahŕňa všetky interakcie.

Liek podľa terapeutickej oblasti	Účinky na koncentrácie lieku. Pomer priemerných hodnôt (90 % interval spoľahlivosti) pre hodnoty AUC, Cmax, C a, b min	Odporúčania týkajúce sa súbežného podávania s Harvoni
LÁTKY ZNIŽUJÚCE KYSELINY
		Rozpustnosť ledipasviru sa znižuje so zvyšovaním pH. Očakáva sa, že lieky, ktoré zvyšujú žalúdočné pH, znižujú koncentráciu ledipasviru.
Antacidá
napr. hydroxid hlinitý alebo horečnatý, uhličitan vápenatý	Interakcia sa neskúmala. Očakáva sa: ↓ ledipasvir ↔ sofosbuvir ↔ GS-331007 (zvýšenie žalúdočnej pH)	Odporúča sa podávať antacidum a Harvoni s odstupom 4 hodín.
Antagonisty H2-receptorov
famotidín (40 mg jednorazová dávka)/ ledipasvir (90 mg jednorazová dávka)c/ sofosbuvir (400 mg jednorazová dávka)c, d famotidín podávaný súbežne s Harvonid cimetidíne nizatidíne ranitidíne	ledipasvir ↓ Cmax 0,80 (0,69; 0,93) ↔ AUC 0,89 (0,76; 1,06) sofosbuvir ↑ Cmax 1,15 (0,88; 1,50) ↔ AUC 1,11 (1,00; 1,24) GS-331007 ↔ Cmax 1,06 (0,97; 1,14) ↔ AUC 1,06 (1,02; 1,11) (zvýšenie žalúdočnej pH)	Antagonisty H2-receptorov sa môžu podávať súbežne s Harvoni alebo s odstupom v dávke, ktorá neprekročí dávky porovnateľné s famotidínom 40 mg dvakrát denne.

Tabuľka 6: Interakcie medzi Harvoni a inými liekmi

L iek podľa terapeutickej oblasti famotidín (40 mg jednorazová dávka)/ ledipasvir (90 mg jednorazová dávka)c/ sofosbuvir (400 mg jednorazová dávka)c, d famotidín podávaný 12 hodín pred Harvonid	Účinky na koncentrácie lieku. Pomer priemerných hodnôt (90 % interval spoľahlivosti) pre hodnoty AUC, C max , C a, b min ledipasvir ↓ Cmax 0,83 (0,69; 1,00) ↔ AUC 0,98 (0,80; 1,20) sofosbuvir ↔ Cmax 1,00 (0,76; 1,32) ↔ AUC 0,95 (0,82; 1,10) GS-331007 ↔ Cmax 1,13 (1,07; 1,20) ↔ AUC 1,06 (1,01; 1,12) (zvýšenie žalúdočnej pH)	O dporúčania týkajúce sa súbežného podávania s Harvoni

Inh ibítory protónovej pumpy
omeprazol (20 mg jedenkrát denne)/ ledipasvir (90 mg jednorazová dávka)c/ sofosbuvir (400 mg jednorazová dávka)c omeprazol podávaný súbežne s Harvoni lanzoprazole rabeprazole pantoprazole ezomeprazole	ledipasvir ↓ Cmax 0,89 (0,61; 1,30) ↓ AUC 0,96 (0,66; 1,39) sofosbuvir ↔ Cmax 1,12 (0,88; 1,42) ↔ AUC 1,00 (0,80; 1,25) GS-331007 ↔ Cmax 1,14 (1,01; 1,29) ↔ AUC 1,03 (0,96; 1,12) (zvýšenie žalúdočnej pH)	Dávky inhibítorov protónovej pumpy porovnateľné s omeprazolom 20 mg sa môžu podávať súbežne s Harvoni. Inhibítory protónovej pumpy sa nemajú užívať pred Harvoni.
A *NTIARYTMIKÁ*
amiodarón	Neznámy účinok na koncentrácie amiodarónu, sofosbuviru a ledipasviru.	Súbežné podávanie amiodarónu s režimom obsahujúcim sofosbuvir môže viesť k závažnej symptomatickej bradykardii. Používajte len v prípade, ak k dispozícii nie je žiadna iná alternatíva. Ak sa tento liek podáva spolu s Harvoni, odporúča sa pozorné sledovanie pacienta (pozri časti 4.4 a 4.8).
digoxín	Interakcia sa neskúmala. Očakáva sa: ↑ digoxín ↔ ledipasvir ↔ sofosbuvir ↔ GS-331007 (inhibícia P-gp)	Súbežné podávanie Harvoni s digoxínom môže zvýšiť koncentráciu digoxínu. Pri súbežnom podávaní s Harvoni treba postupovať opatrne a odporúča sa sledovanie terapeutickej koncentrácie digoxínu.
A *NTIKOAGULANCIÁ*
dabigatránetexilát	Interakcia sa neskúmala. Očakáva sa: ↑ dabigatrán ↔ ledipasvir ↔ sofosbuvir ↔ GS-331007 (inhibícia P-gp)	Pri súbežnom podávaní dabigatránetexilátu s Harvoni sa odporúča klinické sledovanie zamerané na príznaky krvácania a anémie. Pacientov so zvýšeným rizikom krvácania z dôvodu zvýšenej expozície dabigatránu je možné identifikovať pomocou koagulačného testu.

L iek podľa terapeutickej oblasti	Účinky na koncentrácie lieku. Pomer priemerných hodnôt (90 % interval spoľahlivosti) pre hodnoty AUC, C max , C a, b min	O dporúčania týkajúce sa súbežného podávania s Harvoni
Antagonisty vitamínu K	Interakcia sa neskúmala.	V prípade všetkých antagonistov vitamínu K sa odporúča pozorné sledovanie INR. Dôvodom sú zmeny vo funkcii pečene počas liečby liekom Harvoni.
A *NTIKONVULZÍVA*
fenobarbital fenytoín	Interakcia sa neskúmala. Očakáva sa: ↓ ledipasvir ↓ sofosbuvir ↔ GS-331007 (indukcia P-gp)	Harvoni je kontraindikovaný s fenobarbitalom a fenytoínom (pozri časť 4.3).
karbamazepín	Interakcia sa neskúmala. Očakáva sa: ↓ ledipasvir Pozorované: sofosbuvir ↓ Cmax 0,52 (0,43; 0,62) ↓ AUC 0,52 (0,46; 0,59) Cmin (NA) GS-331007 ↔ Cmax 1,04 (0,97; 1,11) ↔ AUC 0,99 (0,94; 1,04) Cmin (NA) (indukcia P-gp)	Harvoni je kontraindikovaný s karbamazepínom (pozri časť 4.3).
oxkarbazepín	Interakcia sa neskúmala. Očakáva sa: ↓ ledipasvir ↓ sofosbuvir ↔ GS-331007 (indukcia P-gp)	Pri súbežnom podávaní Harvoni s oxkarbazepínom sa očakáva zníženie koncentrácie ledipasviru a sofosbuviru, čo vedie k zníženému terapeutickému účinku Harvoni. Takéto súbežné podávanie sa neodporúča (pozri časť 4.4).
A *NTIMYKOBAKTERIÁLNE LIEKY*
rifampicín (600 mg jedenkrát denne)/ ledipasvir (90 mg jednorazová dávka)d	Interakcia sa neskúmala. Očakáva sa: rifampicín ↔ Cmax ↔ AUC ↔ Cmin Pozorované: ledipasvir ↓ Cmax 0,65 (0,56; 0,76) ↓ AUC 0,41 (0,36; 0,48) (indukcia P-gp)	Harvoni je kontraindikovaný s rifampicínom (pozri časť 4.3).

L iek podľa terapeutickej oblasti rifampicín (600 mg jedenkrát denne)/sofosbuvir (400 mg jednorazová dávka)d	Účinky na koncentrácie lieku. Pomer priemerných hodnôt (90 % interval spoľahlivosti) pre hodnoty AUC, C max , C a, b min Interakcia sa neskúmala. Očakáva sa: rifampicín ↔ Cmax ↔ AUC ↔ Cmin Pozorované: sofosbuvir ↓ Cmax 0,23 (0,19; 0,29) ↓ AUC 0,28 (0,24; 0,32) GS-331007 ↔ Cmax 1,23 (1,14; 1,34) ↔ AUC 0,95 (0,88; 1,03) (indukcia P-gp)	O dporúčania týkajúce sa súbežného podávania s Harvoni
rifabutín	Interakcia sa neskúmala. Očakáva sa: ↓ ledipasvir Pozorované: sofosbuvir ↓ Cmax 0,64 (0,53; 0,77) ↓ AUC 0,76 (0,63; 0,91) Cmin (NA) GS-331007 ↔ Cmax 1,15 (1,03; 1,27) ↔ AUC 1,03 (0,95; 1,12) Cmin (NA) (indukcia P-gp)	Harvoni je kontraindikovaný s rifabutínom (pozri časť 4.3).
rifapentín	Interakcia sa neskúmala. Očakáva sa: ↓ ledipasvir ↓ sofosbuvir ↔ GS-331007 (indukcia P-gp)	Pri súbežnom podávaní Harvoni s rifapentínom sa očakáva zníženie koncentrácie ledipasviru a sofosbuviru, čo vedie k zníženému terapeutickému účinku Harvoni. Takéto súbežné podávanie sa neodporúča.
*SEDATÍVA/HYPNOTIKÁ*
midazolam (2,5 mg jednorazová dávka)/ ledipasvir (90 mg jednorazová dávka) ledipasvir (90 mg jedenkrát denne)	Po z o r o vané: midazolam ↔ Cmax 1,07 (1,00; 1,14) ↔ AUC 0,99 (0,95; 1,04) (inhibícia CYP3A) midazolam ↔ Cmax 0,95 (0,87; 1,04) ↔ AUC 0,89 (0,84; 0,95) (indukcia CYP3A) Očakáva sa: ↔ sofosbuvir ↔ GS-331007	Nie je potrebná žiadna úprava dávky Harvoni ani midazolamu.

L iek podľa terapeutickej oblasti	Účinky na koncentrácie lieku. Pomer priemerných hodnôt (90 % interval spoľahlivosti) pre hodnoty AUC, C max , C a, b min	O dporúčania týkajúce sa súbežného podávania s Harvoni
H I *V ANTIVIROTIKÁ: INHIBÍTORY REVERZNEJ TRANSKRIPTÁZY*
efavirenz/ emtricitabín/ tenofovir-dizoproxilfumarát (600 mg/ 200 mg/ 300 mg/ jedenkrát denne)/ ledipasvir (90 mg jedenkrát denne)c/ sofosbuvir (400 mg jedenkrát denne)c, d	efavirenz ↔ Cmax 0,87 (0,79; 0,97) ↔ AUC 0,90 (0,84; 0,96) ↔ Cmin 0,91 (0,83; 0,99) emtricitabín ↔ Cmax 1,08 (0,97; 1,21) ↔ AUC 1,05 (0,98; 1,11) ↔ Cmin 1,04 (0,98; 1,11) tenofovir ↑ Cmax 1,79 (1,56; 2,04) ↑ AUC 1,98 (1,77; 2,23) ↑ Cmin 2,63 (2,32; 2,97) ledipasvir ↓ Cmax 0,66 (0,59; 0,75) ↓ AUC 0,66 (0,59; 0,75) ↓ Cmin 0,66 (0,57; 0,76) sofosbuvir ↔ Cmax 1,03 (0,87; 1,23) ↔ AUC 0,94 (0,81; 1,10) GS-331007 ↔ Cmax 0,86 (0,76; 0,96) ↔ AUC 0,90 (0,83; 0,97) ↔ Cmin 1,07 (1,02; 1,13)	Nie je potrebná žiadna úprava dávky Harvoni ani efavirenzu/ emtricitabínu/ tenofovir-dizoproxilfumarátu.
emtricitabín/rilpivirín/tenofo vir-dizoproxilfumarát (200 mg/25 mg/300 mg jedenkrát denne)/ ledipasvir (90 mg jedenkrát denne)c/sofosbuvir (400 mg jedenkrát denne)c, d	emtricitabín ↔ Cmax 1,02 (0,98; 1,06) ↔ AUC 1,05 (1,02; 1,08) ↔ Cmin 1,06 (0,97; 1,15) rilpivirín ↔ Cmax 0,97 (0,88; 1,07) ↔ AUC 1,02 (0,94; 1,11) ↔ Cmin 1,12 (1,03; 1,21) tenofovir ↔ Cmax 1,32 (1,25; 1,39) ↑ AUC 1,40 (1,31; 1,50) ↑ Cmin 1,91 (1,74; 2,10) ledipasvir ↔ Cmax 1,01 (0,95; 1,07) ↔ AUC 1,08 (1,02; 1,15) ↔ Cmin 1,16 (1,08; 1,25) sofosbuvir ↔ Cmax 1,05 (0,93; 1,20) ↔ AUC 1,10 (1,01; 1,21) GS-331007 ↔ Cmax 1,06 (1,01; 1,11) ↔ AUC 1,15 (1,11; 1,19) ↔ Cmin 1,18 (1,13; 1,24)	Nie je potrebná žiadna úprava dávky Harvoni ani emtricitabínu/ rilpivirínu/ tenofovir-dizoproxilfumarátu.

L iek podľa terapeutickej oblasti	Účinky na koncentrácie lieku. Pomer priemerných hodnôt (90 % interval spoľahlivosti) pre hodnoty AUC, C max , C a, b min	O dporúčania týkajúce sa súbežného podávania s Harvoni
abakavir/ lamivudín (600 mg/ 300 mg jedenkrát denne)/ ledipasvir (90 mg jedenkrát denne)c/ sofosbuvir (400 mg jedenkrát denne)c, d	abakavir ↔ Cmax 0,92 (0,87; 0,97) ↔ AUC 0,90 (0,85; 0,94) lamivudín ↔ Cmax 0,93 (0,87; 1,00) ↔ AUC 0,94 (0,90; 0,98) ↔ Cmin 1,12 (1,05; 1,20) ledipasvir ↔ Cmax 1,10 (1,01; 1,19) ↔ AUC 1,18 (1,10; 1,28) ↔ Cmin 1,26 (1,17; 1,36) sofosbuvir ↔ Cmax 1,08 (0,85; 1,35) ↔ AUC 1,21 (1,09; 1,35) GS-331007 ↔ Cmax 1,00 (0,94; 1,07) ↔ AUC 1,05 (1,01; 1,09) ↔ Cmin 1,08 (1,01; 1,14)	Nie je potrebná žiadna úprava dávky Harvoni ani abakaviru/ lamivudínu.
H I *V ANTIVIROTIKÁ: INHIBÍTORY HIV PROTEÁZY*
atazanavir posilnený ritonavirom (300 mg/ 100 mg jedenkrát denne)/ ledipasvir (90 mg jedenkrát denne)c/ sofosbuvir (400 mg jedenkrát denne)c, d	atazanavir ↔ Cmax 1,07 (1,00; 1,15) ↔ AUC 1,33 (1,25; 1,42) ↑ Cmin 1,75 (1,58; 1,93) ledipasvir ↑ Cmax 1,98 (1,78; 2,20) ↑ AUC 2,13 (1,89; 2,40) ↑ Cmin 2,36 (2,08; 2,67) sofosbuvir ↔ Cmax 0,96 (0,88; 1,05) ↔ AUC 1,08 (1,02; 1,15) GS-331007 ↔ Cmax 1,13 (1,08; 1,19) ↔ AUC 1,23 (1,18; 1,29) ↔ Cmin 1,28 (1,21; 1,36)	Nie je potrebná žiadna úprava dávky Harvoni ani atazanaviru (posilneného ritonavirom). Pre kombináciu tenofoviru/emtricitabínu a atazanaviru/ritonaviru pozri informácie uvedené nižšie.

L iek podľa terapeutickej oblasti	Účinky na koncentrácie lieku. Pomer priemerných hodnôt (90 % interval spoľahlivosti) pre hodnoty AUC, C max , C a, b min	O dporúčania týkajúce sa súbežného podávania s Harvoni
atazanavir posilnený ritonavirom (300 mg/ 100 mg jedenkrát denne) + emtricitabín/ tenofovir-dizoproxilfumarát (200 mg/ 300 mg jedenkrát denne)/ ledipasvir (90 mg jedenkrát denne)c/ sofosbuvir (400 mg jedenkrát denne)c, d súbežné podávanief	atazanavir ↔ Cmax 1,07 (0,99; 1,14) ↔ AUC 1,27 (1,18; 1,37) ↑ Cmin 1,63 (1,45; 1,84) ritonavir ↔ Cmax 0,86 (0,79; 0,93) ↔ AUC 0,97 (0,89; 1,05) ↑ Cmin 1,45 (1,27; 1,64) emtricitabín ↔ Cmax 0,98 (0,94; 1,02) ↔ AUC 1,00 (0,97; 1,04) ↔ Cmin 1,04 (0,96; 1,12) tenofovir ↑ Cmax 1,47 (1,37; 1,58) ↔ AUC 1,35 (1,29; 1,42) ↑ Cmin 1,47 (1,38; 1,57) ledipasvir ↑ Cmax 1,68 (1,54; 1,84) ↑ AUC 1,96 (1,74; 2,21) ↑ Cmin 2,18 (1,91; 2,50) sofosbuvir ↔ Cmax 1,01 (0,88; 1,15) ↔ AUC 1,11 (1,02; 1,21) GS-331007 ↔ Cmax 1,17 (1,12; 1,23) ↔ AUC 1,31 (1,25; 1,36) ↑ Cmin 1,42 (1,34; 1,49)	Harvoni pri podávaní s tenofovir- dizoproxilfumarátom používaným spolu s atazanavirom/ritonavirom zvyšoval koncentráciu tenofoviru. Bezpečnosť tenofovir-dizoproxilfumarátu pri súbežnom podávaní s Harvoni a posilňovačom farmakokinetických vlastností (napr. ritonavirom alebo kobicistátom) nebola stanovená. Pokiaľ nie sú k dispozícii iné alternatívy, má sa táto kombinácia používať opatrne spolu s častým sledovaním činnosti obličiek (pozri časť 4.4). Koncentrácie atazanaviru sú tiež zvýšené a existuje riziko zvýšených hladín bilirubínu/žltačky. Toto riziko je ešte vyššie, ak sa ribavirín používa v rámci liečby HCV.
darunavir posilnený ritonavirom (800 mg/ 100 mg jedenkrát denne)/ ledipasvir (90 mg jedenkrát denne)d darunavir posilnený ritonavirom (800 mg/ 100 mg jedenkrát denne)/ sofosbuvir (400 mg jedenkrát denne)	darunavir ↔ Cmax 1,02 (0,88; 1,19) ↔ AUC 0,96 (0,84; 1,11) ↔ Cmin 0,97 (0,86; 1,10) ledipasvir ↑ Cmax 1,45 (1,34; 1,56) ↑ AUC 1,39 (1,28; 1,49) ↑ Cmin 1,39 (1,29; 1,51) darunavir ↔ Cmax 0,97 (0,94; 1,01) ↔ AUC 0,97 (0,94; 1,00) ↔ Cmin 0,86 (0,78; 0,96) sofosbuvir ↑ Cmax 1,45 (1,10; 1,92) ↑ AUC 1,34 (1,12; 1,59) GS-331007 ↔ Cmax 0,97 (0,90; 1,05) ↔ AUC 1,24 (1,18; 1,30)	Nie je potrebná žiadna úprava dávky Harvoni ani darunaviru (posilneného ritonavirom). Pre kombináciu tenofoviru/emtricitabínu a darunaviru/ritonaviru pozri informácie uvedené nižšie.

L iek podľa terapeutickej oblasti	Účinky na koncentrácie lieku. Pomer priemerných hodnôt (90 % interval spoľahlivosti) pre hodnoty AUC, C max , C a, b min	O dporúčania týkajúce sa súbežného podávania s Harvoni
darunavir posilnený ritonavirom (800 mg/ 100 mg jedenkrát denne/) + emtricitabín/ tenofovir-dizoproxilfumarát (200 mg/ 300 mg jedenkrát denne)/ ledipasvir (90 mg jedenkrát denne)c/ sofosbuvir (400 mg jedenkrát denne)c, d súbežné podávanief	darunavir ↔ Cmax 1,01 (0,96; 1,06) ↔ AUC 1,04 (0,99; 1,08) ↔ Cmin 1,08 (0,98; 1,20) ritonavir ↔ Cmax 1,17 (1,01; 1,35) ↔ AUC 1,25 (1,15; 1,36) ↑ Cmin 1,48 (1,34; 1,63) emtricitabín ↔ Cmax 1,02 (0,96; 1,08) ↔ AUC 1,04 (1,00; 1,08) ↔ Cmin 1,03 (0,97; 1,10) tenofovir ↑ Cmax 1,64 (1,54; 1,74) ↑ AUC 1,50 (1,42; 1,59) ↑ Cmin 1,59 (1,49; 1,70) ledipasvir ↔ Cmax 1,11 (0,99; 1,24) ↔ AUC 1,12 (1,00; 1,25) ↔ Cmin 1,17 (1,04; 1,31) sofosbuvir ↓ Cmax 0,63 (0,52; 0,75) ↓ AUC 0,73 (0,65; 0,82) GS-331007 ↔ Cmax 1,10 (1,04; 1,16) ↔ AUC 1,20 (1,16; 1,24) ↔ Cmin 1,26 (1,20; 1,32)	Harvoni pri podávaní s darunavirom/ritonavirom používaným spolu s tenofovir-dizoproxilfumarátom zvyšoval koncentráciu tenofoviru. Bezpečnosť tenofovir-dizoproxilfumarátu pri súbežnom podávaní s Harvoni a posilňovačom farmakokinetických vlastností (napr. ritonavirom alebo kobicistátom) nebola stanovená. Pokiaľ nie sú k dispozícii iné alternatívy, má sa táto kombinácia používať opatrne spolu s častým sledovaním činnosti obličiek (pozri časť 4.4).
lopinavir posilnený ritonavirom + emtricitabín/ tenofovir-dizoproxilfumarát	Interakcia sa neskúmala. Očakáva sa: ↑ lopinavir ↑ ritonavir ↔ emtricitabín ↑ tenofovir ↑ ledipasvir ↔ sofosbuvir ↔ GS-331007	Očakáva sa, že Harvoni pri podávaní s lopinavirom/ritonavirom používaným spolu s tenofovir-dizoproxilfumarátom bude zvyšovať koncentráciu tenofoviru. Bezpečnosť tenofovir-dizoproxilfumarátu pri súbežnom podávaní s Harvoni a posilňovačom farmakokinetických vlastností (napr. ritonavirom alebo kobicistátom) nebola stanovená. Pokiaľ nie sú k dispozícii iné alternatívy, má sa táto kombinácia používať opatrne spolu s častým sledovaním činnosti obličiek (pozri časť 4.4).
tipranavir posilnený ritonavirom	Interakcia sa neskúmala. Očakáva sa: ↓ ledipasvir ↓ sofosbuvir ↔ GS-331007 (indukcia P-gp)	Pri súbežnom podávaní Harvoni s tipranavirom (posilneným ritonavirom) sa očakáva zníženie koncentrácie ledipasviru, čo vedie k zníženému terapeutickému účinku Harvoni. Súbežné podávanie sa neodporúča.

L iek podľa terapeutickej oblasti	Účinky na koncentrácie lieku. Pomer priemerných hodnôt (90 % interval spoľahlivosti) pre hodnoty AUC, C max , C a, b min	O dporúčania týkajúce sa súbežného podávania s Harvoni
H I *V ANTIVIROTIKÁ: INHIBÍTORY INTEGRÁZY*
raltegravir (400 mg dvakrát denne)/ ledipasvir (90 mg jedenkrát denne)d raltegravir (400 mg dvakrát denne)/ sofosbuvir (400 mg jedenkrát denne)d	raltegravir ↓ Cmax 0,82 (0,66; 1,02) ↔ AUC 0,85 (0,70; 1,02) ↑ Cmin 1,15 (0,90; 1,46) ledipasvir ↔ Cmax 0,92 (0,85; 1,00) ↔ AUC 0,91 (0,84; 1,00) ↔ Cmin 0,89 (0,81; 0,98) raltegravir ↓ Cmax 0,57 (0,44; 0,75) ↓ AUC 0,73 (0,59; 0,91) ↔ Cmin 0,95 (0,81; 1,12) sofosbuvir ↔ Cmax 0,87 (0,71; 1,08) ↔ AUC 0,95 (0,82; 1,09) GS-331007 ↔ Cmax 1,09 (0,99; 1,19) ↔ AUC 1,02 (0,97; 1,08)	Nie je potrebná žiadna úprava dávky Harvoni ani raltegraviru.
elvitegravir/ kobicistát/ emtricitabín/ tenofovir- dizoproxilfumarát (150 mg/ 150 mg/ 200 mg/ 300 mg jedenkrát denne)/ ledipasvir (90 mg jedenkrát denne)c/ sofosbuvir (400 mg jedenkrát denne)c	Interakcia sa neskúmala. Očakáva sa: ↔ emtricitabín ↑ tenofovir Pozorované: elvitegravir ↔ Cmax 0,88 (0,82; 0,95) ↔ AUC 1,02 (0,95; 1,09) ↑ Cmin 1,36 (1,23; 1,49) kobicistát ↔ Cmax 1,25 (1,18; 1,32) ↑ AUC 1,59 (1,49; 1,70) ↑ Cmin 4,25 (3,47; 5,22) ledipasvir ↑ Cmax 1,63 (1,51; 1,75) ↑ AUC 1,78 (1,64; 1,94) ↑ Cmin 1,91 (1,76; 2,08) sofosbuvir ↑ Cmax 1,33 (1,14; 1,56) ↑ AUC 1,36 (1,21; 1,52) GS-331007 ↑ Cmax 1,33 (1,22; 1,44) ↑ AUC 1,44 (1,41; 1,48) ↑ Cmin 1,53 (1,47; 1,59)	Očakáva sa, že Harvoni pri podávaní s elvitegravirom/kobicistátom/emtricitabí nom/tenofovir-dizoproxilfumarátom bude zvyšovať koncentráciu tenofoviru. Bezpečnosť tenofovir-dizoproxilfumarátu pri súbežnom podávaní s Harvoni a posilňovačom farmakokinetických vlastností (napr. ritonavirom alebo kobicistátom) nebola stanovená. Pokiaľ nie sú k dispozícii iné alternatívy, má sa táto kombinácia používať opatrne spolu s častým sledovaním činnosti obličiek (pozri časť 4.4).
dolutegravir	Interakcia sa neskúmala. Očakáva sa: ↔ dolutegravir ↔ ledipasvir ↔ sofosbuvir ↔ GS-331007	Nie je potrebná žiadna úprava dávky.

L iek podľa terapeutickej oblasti

R A STLINNÉ DOPLNKY

Účinky na koncentrácie lieku. Pomer priemerných hodnôt (90 % interval spoľahlivosti) pre hodnoty AUC, C max , C a, b

O dporúčania týkajúce sa súbežného
podávania s Harvoni

Ľubovník bodkovaný Interakcia sa neskúmala.

min

Očakáva sa:
↓ ledipasvir
↓ sofosbuvir
↔ GS-331007

(indukcia P-gp) INHIBÍTORY REDUKTÁZY HMG-CoA rosuvastatíng ↑ rosuvastatín

(inhibícia liekových transportérov
OATP a BCRP)

Harvoni je kontraindikovaný
s ľubovníkom bodkovaným (pozri časť 4.3).

Súbežné podávanie Harvoni
s rosuvastatínom môže výrazne zvýšiť koncentráciu rosuvastatínu (niekoľkonásobné zvýšenie hodnoty AUC), čo je spojené so zvýšeným rizikom myopatie vrátane rabdomyolýzy. Súbežné podávanie Harvoni
s rosuvastatínom je kontraindikované
(pozri časť 4.3).

pravastatíng ↑ pravastatín Súbežné podávanie Harvoni
s pravastatínom môže výrazne zvýšiť koncentráciu pravastatínu, čo je spojené so zvýšeným rizikom myopatie. U týchto pacientov sa odporúča klinické
a biochemické sledovanie a môže byť potrebná úprava dávky (pozri časť 4.4).

iné statíny Očakáva sa:
↑ statíny

NARKOTICKÉ ANALGETIKÁ
metadón Interakcia sa neskúmala.
Očakáva sa:
↔ ledipasvir

Nemožno vylúčiť interakcie s inými inhibítormi reduktázy HMG-CoA. Pri súbežnom podávaní s Harvoni sa má zvážiť zníženie dávky statínov a má sa vykonávať dôkladné sledovanie nežiaducich reakcií na statíny (pozri časť 4.4).

Nie je potrebná žiadna úprava dávky
Harvoni ani metadónu.

metadón (udržiavacia liečba metadónom [30 až
130 mg/denne])/sofosbuvir
(400 mg jedenkrát denne)d

IMUNOSUPRESÍVA

R-metadón
↔ Cmax 0,99 (0,85; 1,16)
↔ AUC 1,01 (0,85; 1,21)
↔ Cmin 0,94 (0,77; 1,14)

S-metadón
↔ Cmax 0,95 (0,79; 1,13)
↔ AUC 0,95 (0,77; 1,17)
↔ Cmin 0,95 (0,74; 1,22)

sofosbuvir
↓ Cmax 0,95 (0,68; 1,33)
↑ AUC 1,30 (1,00; 1,69)

GS-331007
↓ Cmax 0,73 (0,65; 0,83)
↔ AUC 1,04 (0,89; 1,22)

L iek podľa terapeutickej oblasti

cyklosporín
(600 mg jednorazová dávka)/ sofosbuvir (400 mg jednorazová dávka)h

Účinky na koncentrácie lieku. Pomer priemerných hodnôt (90 % interval spoľahlivosti) pre hodnoty AUC, Cmax, C a, b
cyklosporín

min

↔ Cmax 1,06 (0,94; 1,18)
↔ AUC 0,98 (0,85; 1,14)

sofosbuvir
↑ Cmax 2,54 (1,87; 3,45)
↑ AUC 4,53 (3,26; 6,30)

Odporúčania týkajúce sa súbežného
podávania s Harvoni

a prípadne úprava dávky cyklosporínu.

GS-331007
↔ Cmax 0,97 (0,83; 1,14)
↔ AUC 1,00 (0,87; 1,13)
PERORÁLNA ANTIKONCEPCIA

norgestimát/ etinylestradiol
(norgestimát 0,180 mg/
0,215 mg/ 0,25 mg/ etinylestradiol 0,025 mg)/ ledipasvir (90 mg jedenkrát denne)d

norgestimát/ etinylestradiol
(norgestimát 0,180 mg/
0,215 mg/ 0,25 mg/ etinylestradiol 0,025 mg)/ sofosbuvir (400 mg jedenkrát denne)d

norelgestromín
↔ Cmax 1,02 (0,89; 1,16)
↔ AUC 1,03 (0,90; 1,18)
↔ Cmin 1,09 (0,91; 1,31)

norgestrel
↔ Cmax 1,03 (0,87; 1,23)
↔ AUC 0,99 (0,82; 1,20)
↔ Cmin 1,00 (0,81; 1,23)

etinylestradiol
↑ Cmax 1,40 (1,18; 1,66)
↔ AUC 1,20 (1,04; 1,39)
↔ Cmin 0,98 (0,79; 1,22)
norelgestromín
↔ Cmax 1,07 (0,94; 1,22)
↔ AUC 1,06 (0,92; 1,21)
↔ Cmin 1,07 (0,89; 1,28)

norgestrel
↔ Cmax 1,18 (0,99; 1,41)
↑ AUC 1,19 (0,98; 1,45)
↑ Cmin 1,23 (1,00; 1,51)

Nie je potrebná žiadna úprava dávky perorálnej antikoncepcie.

e. Toto sú lieky z rovnakej triedy, pri ktorej možno predpokladať podobné interakcie.
f. Rozdelené podávanie (s odstupom 12 hodín) atazanaviru/ritonaviru + emtricitabínu/tenofovir-dizoproxilfumarátu alebo darunaviru/ritonaviru + emtricitabínu/tenofovir-dizoproxilfumarátu a Harvoni malo podobné výsledky.
g. Táto štúdia sa vykonala spolu s ďalšími dvoma priamo účinkujúcimi antivirotikami. h. Hranice biologickej ekvivalencie/ekvivalencie sú na úrovni 80-125 %.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia'

Ženy vofertilnomveku/antikoncepciaumužovažien

Keď sa Harvoni používa v kombinácii s ribavirínom, treba postupovať veľmi opatrne, aby sa zabránilo
gravidite u pacientok a partneriek pacientov mužského pohlavia. U všetkých druhov zvierat vystavených ribavirínu boli preukázané významné teratogénne účinky a/alebo účinky spôsobujúce
embryonálne úmrtie. Ženy vo fertilnom veku alebo ich partneri mužského pohlavia musia počas liečby
a po určitú dobu po skončení liečby používať účinnú formu antikoncepcie v súlade s odporúčaním v súhrne charakteristických vlastností lieku pre ribavirín. Ďalšie informácie nájdete v súhrne
charakteristických vlastností lieku pre ribavirín.

Gravidita

Nie sú k dispozícii alebo je iba obmedzené množstvo údajov (menej ako 300 ukončených gravidít)
o použití ledipasviru, sofosbuviru alebo Harvoni u gravidných žien.

Štúdie na zvieratách nepreukázali priame účinky z hľadiska reprodukčnej toxicity. U potkanov
a králikov sa nepozorovali žiadne významné účinky ledipasviru ani sofosbuviru na vývoj plodu. Nebolo však možné úplne odhadnúť hranice expozícií dosiahnuté pre sofosbuvir u potkanov
v porovnaní s expozíciami u ľudí pri odporúčanej klinickej dávke (pozri časť 5.3).
Ako preventívne opatrenie je vhodnejšie vyhnúť sa užívaniu Harvoni počas gravidity. Dojčenie

Nie je známe, či sa ledipasvir alebo sofosbuvir a ich metabolity vylučujú do ľudského mlieka.

Dostupné farmakokinetické údaje u zvierat preukázali vylučovanie ledipasviru a metabolitov sofosbuviru do mlieka (pozri časť 5.3).
Riziko u novorodencov/dojčiat nemôže byť vylúčené. Preto sa Harvoni nemá užívať počas laktácie. Fertilita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o účinku Harvoni na fertilitu u ľudí. Štúdie na zvieratách nepreukázali
škodlivé účinky ledipasviru ani sofosbuviru na fertilitu.

Ak sa ribavirín podáva súbežne s Harvoni, platia kontraindikácie týkajúce sa používania ribavirínu počas gravidity a laktácie (pozri tiež súhrn charakteristických vlastností lieku pre ribavirín).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Harvoni (podávaný samostatne alebo v kombinácii s ribavirínom) nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacientov je však potrebné informovať, že
u pacientov liečených ledipasvirom/sofosbuvirom sa v porovnaní s placebom častejšie vyskytovala
únava.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu u dospelých
Hodnotenie bezpečnosti Harvoni bolo založené hlavne na súhrne klinických štúdií fázy 3 bez kontroly, ktorých sa zúčastnilo 1952 pacientov, ktorí dostávali Harvoni počas 8, 12 alebo 24 týždňov, vrátane
872 pacientov, ktorí dostávali Harvoni v kombinácii s ribavirínom.

Podiel pacientov, ktorí natrvalo ukončili liečbu z dôvodu nežiaducich udalostí, bol 0 %, < 1 % a 1 %
v prípade pacientov dostávajúcich ledipasvir/sofosbuvir počas 8, 12 a 24 týždňov, v uvedenom poradí, a < 1 %, 0 % a 2 % v prípade pacientov dostávajúcich kombinovanú liečbu
ledipasvirom/sofosbuvirom a ribavirínom počas 8, 12 a 24 týždňov, v uvedenom poradí.

V klinických štúdiách sa únava a bolesť hlavy vyskytovali častejšie u pacientov liečených ledipasvirom/sofosbuvirom v porovnaní s placebom. Pri skúmaní ledipasviru/sofosbuviru
s ribavirínom boli najčastejšie nežiaduce účinky kombinovanej liečby ledipasvirom/sofosbuvirom
a ribavirínom v súlade so známym bezpečnostným profilom liečby ribavirínom, bez zvýšenia frekvencie alebo závažnosti očakávaných nežiaducich reakcií na liek.

Tabuľkový zoznamnežiaducichudalostí

Nasledujúce nežiaduce reakcie na liek boli identifikované pri liečbe Harvoni (tabuľka 7). Nežiaduce
reakcie sú uvedené nižšie podľa tried telesných orgánových systémov a frekvencií. Frekvencie sú definované nasledovne: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1000 až
< 1/100), zriedkavé (≥ 1/10000 až < 1/1000) alebo veľmi zriedkavé (< 1/10000).

Tabuľka 7: Nežiaduce reakcie na liek identifikované pri liečbe Harvoni

Frekvencia	Nežiaduca reakcia na liek
Poruchy nervového systému:
Veľmi časté	bolesť hlavy
Poruchy kože a podkožného tkaniva:
Časté	vyrážka
Neznáme	angioedém
Celkové poruchy:
Veľmi časté	únava

Dospelísdekompenzovanoucirhózoua/aleboktoríčakajúnatransplantáciupečenealebosúpo
transplantácii pečene

Bezpečnostný profil ledipasviru/sofosbuviru s ribavirínom počas 12 alebo 24 týždňov liečby
u dospelých s dekompenzovaným ochorením pečene a/alebo u pacientov po transplantácii pečene sa hodnotil v dvoch otvorených štúdiách (SOLAR-1 a SOLAR-2). U pacientov s dekompenzovanou cirhózou a/alebo u tých, ktorí boli po transplantácii pečene a ktorí dostávali ledipasvir/sofosbuvir
s ribavirínom, neboli zistené žiadne nové nežiaduce reakcie na liek. Aj keď sa nežiaduce udalosti vrátane závažných nežiaducich udalostí vyskytli v tejto štúdii častejšie v porovnaní so štúdiami,
z ktorých boli vylúčení dekompenzovaní pacienti a/alebo pacienti, ktorí boli po transplantácii pečene, tieto pozorované nežiaduce udalosti boli očakávanými nežiaducimi udalosťami, ktoré sú klinickým
následkom pokročilého ochorenia pečene a/alebo transplantácie alebo boli v súlade so známym bezpečnostným profilom ribavirínu (pozri časť 5.1 s podrobnými informáciami tejto štúdie).

Počas liečby došlo u 39 % pacientov liečených ledipasvirom/sofosbuvirom s ribavirínom k poklesu koncentrácie hemoglobínu na < 10 g/dl a u 13 % na < 8,5 g/dl. Liečba ribavirínom sa ukončila u 15 % pacientov.
U 7 % príjemcov transplantovanej pečene došlo k modifikácii ich imunosupresívnych látok. Pacientispoškodenímobličiek
Ledipasvir/sofosbuvir sa podával počas 12 týždňov 18 pacientom s CHC genotypu 1 a so závažným
poškodením obličiek v otvorenej štúdii (štúdia 0154). V tomto obmedzenom súbore údajov o klinickej

bezpečnosti nebola miera nežiaducich udalostí jasne zvýšená oproti očakávaniam u pacientov so závažným poškodením obličiek.

Bezpečnosť lieku Harvoni sa hodnotila v 12-týždňovej nekontrolovanej štúdii s 95 pacientmi s ESRD
vyžadujúcim dialýzu (štúdia 4063). Za týchto podmienok sa expozícia metabolitu sofosbuviru
GS-331007 zvýšila 20-násobne a prekročila hladiny, pri ktorých boli v predklinických skúšaniach pozorované nežiaduce reakcie. V tomto obmedzenom súbore údajov o klinickej bezpečnosti nebola miera nežiaducich udalostí a prípadov smrti jasne zvýšená oproti očakávaniam u pacientov s ESRD.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť Harvoni u pediatrických pacientov vo veku 3 rokov a starších sú založené na
údajoch z otvorenej klinickej štúdie fázy 2 (štúdia 1116), do ktorej bolo zaradených 226 pacientov, ktorí boli liečení ledipasvirom/sofosbuvirom počas obdobia 12 alebo 24 týždňov, alebo
ledipasvirom/sofosbuvirom a ribavirínom počas obdobia 24 týždňov. Pozorované nežiaduce reakcie
boli v súlade s reakciami pozorovanými v klinických štúdiách s ledipasvirom/sofosbuvirom u dospelých (pozri tabuľku 7).

Opis vybraných nežiaducichreakcií

Srdcové arytmie
Keď sa Harvoni používa s amiodarónom a/alebo inými liekmi, ktoré znižujú srdcovú frekvenciu, pozorovali sa prípady závažnej bradykardie a srdcovej blokády (pozri časti 4.4 a 4.5).

Poruchy kože
Frekvencia neznáma: Stevensov-Johnsonov syndróm

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Najvyššími zdokumentovanými dávkami ledipasviru a sofosbuviru boli dávky 120 mg dvakrát denne počas 10 dní a jednorazová dávka 1200 mg, v uvedenom poradí. V týchto štúdiách vykonávaných
u zdravých dobrovoľníkov sa nepozorovali žiadne neobvyklé účinky pri týchto úrovniach dávok
a nežiaduce reakcie sa vyskytovali v podobnej frekvencii a závažnosti, aké boli hlásené v skupinách s placebom. Účinky vyšších dávok nie sú známe.

Pri predávkovaní Harvoni nie je k dispozícii žiadna špecifická protilátka. Ak dôjde k predávkovaniu, musia sa u pacienta sledovať príznaky toxicity. Liečba predávkovania Harvoni zahŕňa všeobecné podporné opatrenia vrátane sledovania životných funkcií, ako aj pozorovanie klinického stavu pacienta. Nie je pravdepodobné, že by hemodialýza viedla k významnému odstráneniu ledipasviru, pretože ledipasvir je vysoko viazaný na plazmatické proteíny. Hemodialýza môže efektívne odstrániť metabolit sofosbuviru prevládajúci v obehu, GS-331007, s podielom vylučovania 53 %.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: priamo pôsobiace antivirotiká, ATC kód: J05AP51

Mechanizmus účinku

Ledipasvir je inhibítor HCV cielený na proteín HCV NS5A, ktorý je nevyhnutný na replikáciu RNA aj
zoskupovanie viriónov HCV. Biochemické potvrdenie inhibície NS5A ledipasvirom nie je momentálne možné, pretože NS5A nemá žiadnu enzymatickú funkciu. Štúdie in vitro selektívnej rezistencie a skríženej rezistencie naznačujú, že účinok ledipasviru je cielený na NS5A.

Sofosbuvir je inhibítor RNA polymerázy NS5B vírusu HCV všetkých genotypov závislej od RNA, ktorá je nevyhnutná na vírusovú replikáciu. Sofosbuvir je nukleotidový prekurzor, ktorý prechádza vnútrobunkovým metabolizmom, pričom sa tvorí farmakologicky aktívny trifosfát uridínového analógu (GS-461203), ktorý môže byť začlenený do HCV RNA prostredníctvom polymerázy NS5B a spôsobuje termináciu reťazca. GS-461203 (aktívny metabolit sofosbuviru) nie je inhibítorom polymeráz ľudskej DNA a RNA ani inhibítorom polymerázy mitochondriálnej RNA.

Antivírusová aktivita

Hodnoty EC50 ledipasviru a sofosbuviru voči replikónom s úplnou dĺžkou alebo chimérickým replikónom kódujúcim sekvencie NS5A a NS5B z klinických izolátov sú uvedené v tabuľke 8.
Prítomnosť 40 % ľudského séra nemala žiadny vplyv na anti-HCV aktivitu sofosbuviru, ale
12-násobne znížila anti-HCV aktivitu ledipasviru voči replikónom HCV genotypu 1a.

Tabuľka 8: Aktivita ledipasviru a sofosbuviru voči chimérickým replikónom

Genotyp replikónov	Aktivita ledipasviru (EC50, nM)		Aktivita sofosbuviru (EC50, nM)
Genotyp replikónov	Stabilné replikóny	Nestále replikóny NS5A Medián (rozsah)a	Stabilné replikóny	Nestále replikóny NS5B Medián (rozsah)a
Genotyp 1a	0,031	0,018 (0,009-0,085)	40	62 (29-128)
Genotyp 1b	0,004	0,006 (0,004-0,007)	110	102 (45-170)
Genotyp 2a	21-249	-	50	29 (14-81)
Genotyp 2b	16-530b	–	15b	–
Genotyp 3a	168	–	50	81 (24-181)
Genotyp 4a	0,39	–	40	–
Genotyp 4d	0,60	–	–	–
Genotyp 5a	0,15b	–	15b	–
Genotyp 6a	1,1b	–	14b	–
Genotyp 6e	264b	–	–	-

a. Nestále replikóny prenášajúce NS5A alebo NS5B z izolátov pacienta.
b. Na testovanie ledipasviru boli použité chimérické replikóny prenášajúce gény NS5A genotypu 2b, 5a, 6a a 6e a na testovanie sofosbuviru boli použité chimérické replikóny prenášajúce gény NS5B genotypu 2b, 5a alebo 6a.

Rezistencia

V bunkovej kultúre
Replikóny HCV so zníženou citlivosťou voči ledipasviru boli vybraté v bunkovej kultúre pre genotyp 1a a 1b. Znížená citlivosť voči ledipasviru bola spojená s primárnou substitúciou Y93H
v NS5A u genotypov 1a aj 1b. Okrem toho sa vyvinula substitúcia Q30E v replikónoch genotypu 1a. Cielená mutagenéza RAV NS5A preukázala, že substitúciami vedúcimi k > 100-násobnej až
≤ 1000-násobnej zmene citlivosti voči ledipasviru sú Q30H/R, L31I/M/V, P32L a Y93T u genotypu 1a a P58D a Y93S u genotypu 1b; substitúciami vedúcimi k > 1000-násobnej zmene sú M28A/G, Q30E/G/K, H58D, Y93C/H/N/S u genotypu 1a a A92K a Y93H u genotypu 1b.

Replikóny HCV so zníženou citlivosťou voči sofosbuviru boli vybraté v bunkovej kultúre pre viacero genotypov vrátane 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a a 6a. Znížená citlivosť voči sofosbuviru bola spojená
s primárnou substitúciou S282T v NS5B u všetkých skúmaných replikónových genotypov. Cielená mutagenéza substitúcie S282T v replikónoch 8 genotypov viedla k 2- až 18-násobnému zníženiu
citlivosti voči sofosbuviru a znížila schopnosť vírusovej replikácie o 89 % až 99 % v porovnaní s príslušným divokým typom.

V klinických štúdiách – dospelí s genotypom 1
V analýze súhrnných údajov od pacientov, ktorí dostávali ledipasvir/sofosbuvir v štúdiách fázy 3 (ION-3, ION-1 a ION-2), splnilo 37 pacientov (29 s genotypom 1a a 8 s genotypom 1b) podmienky pre zaradenie do analýzy rezistencie z dôvodu virologického zlyhania alebo predčasného ukončenia užívania skúmaného lieku a úrovne HCV RNA > 1000 IU/ml. Údaje z hlbokého sekvenovania NS5A a NS5B (limit testu 1 %) po začatí štúdie boli k dispozícii pre 37/37 a 36/37 pacientov, v uvedenom poradí.

Varianty NS5A súvisiace s rezistenciou (Resistance-Associated Variants, RAV) sa pozorovali
v izolátoch po začatí štúdie u 29/37 pacientov (22/29 s genotypom 1a a 7/8 s genotypom 1b), ktorí nedosiahli trvalú virologickú odpoveď (Sustained Virologic Response, SVR). Z 29 pacientov
s genotypom 1a, ktorí splnili podmienky pre zaradenie do testovania rezistencie, vykazovalo
22/29 (76 %) pacientov pri virologickom zlyhaní najmenej jeden RAV NS5A na pozíciách K24, M28, Q30, L31, S38 a Y93, zatiaľ čo u zvyšných 7/29 pacientov sa nezistili v čase virologického zlyhania
žiadne RAV NS5A. Najčastejšími variantmi boli Q30R, Y93H a L31M. Z 8 pacientov
s genotypom 1b, ktorí splnili podmienky pre zaradenie do testovania rezistencie, vykazovalo
7/8 (88 %) pacientov v čase virologického zlyhania najmenej jeden RAV NS5A na pozíciách
L31 a Y93, zatiaľ čo u 1/8 pacientov sa nezistili pri virologickom zlyhaní žiadne RAV NS5A. Najčastejším variantom bol Y93H. Spomedzi 8 pacientov, u ktorých sa nezistili v čase virologického
zlyhania žiadne RAV NS5A, podstúpilo 7 pacientov 8 týždňov liečby (n = 3
s ledipasvirom/sofosbuvirom, n = 4 s ledipasvirom/sofosbuvirom a ribavirínom) a 1 pacient dostával ledipasvir/sofosbuvir počas 12 týždňov. Izoláty získané po začatí štúdie od pacientov, ktorí v čase virologického zlyhania vykazovali RAV NS5A, mali na základe fenotypových analýz 20- až najmenej
243-násobne (najvyššia testovaná dávka) zníženú citlivosť voči ledipasviru. Cielená mutagenéza substitúcie Y93H u genotypu 1a aj 1b, ako aj substitúcia Q30R a L31M u genotypu 1a viedli
k vysokým hodnotám zníženia citlivosti voči ledipasviru (544- až 1677-násobná zmena hodnoty EC50).

Medzi pacientmi po transplantácii s kompenzovaným ochorením pečene alebo pacientmi
s dekompenzovaným ochorením pečene pred transplantáciou alebo po nej (štúdie SOLAR–1
a SOLAR–2) bol relaps spojený so zistením jednej alebo viacerých z NS5A RAV: K24R, M28T, Q30R/H/K, L31V, H58D a Y93H/C na 12/14 pacientov s genotypom 1a a L31M, Y93H/N u 6/6
pacientov s genotypom 1b.

Substitúcia E237G v NS5B bola zistená u 3 pacientov (u jedného genotyp 1b a u dvoch genotyp 1a) v štúdiách fázy 3 (ION-3, ION-1 a ION-2) a u 3 pacientov s infekciou genotypu 1a v štúdiách SOLAR-1 a SOLAR-2 v čase relapsu. Substitúcia E237G preukázala 1,3-násobné zníženie citlivosti
voči sofosbuviru v teste replikónu genotypu 1a. Klinický význam tejto substitúcie zatiaľ nie je známy.

V štúdiách fázy 3 sa u žiadneho izolátu s virologickým zlyhaním nezistila substitúcia S282T v NS5B súvisiaca s rezistenciou voči sofosbuviru. U jedného pacienta sa však zistila v čase virologického zlyhania po 8 týždňoch liečby ledipasvirom/sofosbuvirom v štúdii fázy 2 (LONESTAR) substitúcia S282T v NS5B v kombinácii so substitúciami L31M, Y93H a Q30L v NS5A. Tento pacient sa následne znova liečil ledipasvirom/sofosbuvirom a ribavirínom počas 24 týždňov a po opätovnej liečbe dosiahol SVR.

V štúdii SIRIUS (pozri nižšie „Klinická účinnosť a bezpečnosť“) došlo po liečbe ledipasvirom/sofosbuvirom s ribavirínom alebo bez neho u 5 pacientov s infekciou genotypu 1 k relapsu ochorenia. RAV NS5A sa pozorovali v čase relapsu u 5/5 pacientov (pre genotyp 1a: Q30R/H + L31M/V [n = 1] a Q30R [n = 1]; pre genotyp 1b: Y93H [n = 3]).

V klinických štúdiách – dospelí s genotypom 2, 3, 4, 5 a 6
RAV NS5A: U pacientov infikovaných genotypom 2 nedošlo v tejto klinickej štúdii k relapsu ochorenia, a preto neexistujú žiadne údaje týkajúce sa RAV NS5A v čase virologického zlyhania.

U pacientov infikovaných genotypom 3, u ktorých došlo k virologickému zlyhaniu, sa v čase zlyhania obvykle nezistil vývoj RAV NS5A (vrátane zvýšenia RAV prítomných vo východiskovom stave)
(n = 17).

V prípade infekcie genotypom 4, 5 a 6 sa vyhodnocovali iba malé počty pacientov (spolu 5 pacienti
s virologickým zlyhaním). Substitúcia Y93C v NS5A vznikla v HCV u 1 pacienta (genotyp 4), zatiaľ čo RAV NS5A prítomné vo východiskovom stave sa pozorovali v čase virologického zlyhania
u všetkých pacientov. V štúdii SOLAR-2 sa u jedného pacienta s genotypom 4d vyvinula substitúcia
E237G v NS5B v čase relapsu. Klinický význam tejto substitúcie zatiaľ nie je známy.

RAV NS5B: Substitúcia S282T v NS5B vznikla v HCV v prípade 1/17 zlyhaní s genotypom 3, a v HCV v prípade 1/3, 1/1 a 1/1 zlyhaní s genotypom 4, 5 a 6 v uvedenom poradí.

Vplyv východiskovýchvariantovHCVsúvisiacichsrezistenciounavýsledokliečby

Dospelí s genotypom 1
Vykonali sa analýzy na preskúmanie súvislosti medzi vopred existujúcimi východiskovými
RAV NS5A a výsledkom liečby. V analýze súhrnných údajov zo štúdií fázy 3 malo 16 % pacientov východiskové RAV NS5A zistené pomocou populačného alebo hlbokého sekvenovania bez ohľadu na
podtyp. Výskyt východiskových RAV NS5A bol nadmerne zvýšený u pacientov, u ktorých došlo
v štúdiách fázy 3 k relapsu ochorenia (pozri časť „Klinická účinnosť a bezpečnosť“).

Po 12 týždňoch liečby ledipasvirom/sofosbuvirom (bez ribavirínu) predtým liečených pacientov (skupina 1 v štúdii ION-2) dosiahli SVR 4/4 pacientov s východiskovými RAV NS5A vedúcimi k ≤ 100-násobnej zmene citlivosti voči ledipasviru. V rovnakej liečebnej skupine sa u pacientov s východiskovými RAV NS5A vedúcimi k > 100-násobnej zmene vyskytol relaps ochorenia
u 4/13 (31 %) pacientov, v porovnaní s 3/95 (3 %) pacientmi bez akýchkoľvek východiskových RAV
alebo s RAV vedúcim k ≤ 100-násobnej zmene.

Po 12 týždňoch liečby ledipasvirom/sofosbuvirom s ribavirínom u predtým liečených pacientov s kompenzovanou cirhózou (SIRIUS, n = 77) dosiahlo SVR12 8/8 pacientov s východiskovými RAV NS5A vedúcimi k >100–násobnému zníženiu citlivosti voči ledipasviru.

V skupine pacientov po transplantácii s kompenzovaným ochorením pečene (štúdie SOLAR-1
a SOLAR-2) nedošlo k žiadnemu relapsu u pacientov s východiskovými RAV NS5A (n = 23) po 12
týždňoch liečby ledipasvirom/sofosbuvirom + ribavirínom. V skupine pacientov s dekompenzovaným ochorením pečene (pred transplantáciou a po nej) u 4/16 (25 %) pacientov s RAV NS5A vedúcimi k >
100-násobnej odolnosti došlo k relapsu po 12 týždňoch liečby ledipasvirom/sofosbuvirom +
ribavirínom v porovnaní so 7/120 (6 %) pacientov bez akýchkoľvek východiskových RAV NS5A
alebo RAV vedúcich k ≤ 100-násobnej zmene.

Skupinu RAV NS5A pozorovaných u pacientov, ktoré viedli k > 100-násobnému posunu, tvorili nasledujúce substitúcie v genotype 1a (M28A, Q30H/R/E, L31M/V/I, H58D, Y93H/N/C) alebo
v genotype 1b (Y93H). Podiel takýchto východiskových RAV NS5A pozorovaný pri hlbokom sekvenovaní sa líšil od veľmi nízkeho (limit testu = 1 %) až po vysoký (hlavná časť populácie
v plazme).

Vo východiskovej sekvencii NS5B sa populačným ani hlbokým sekvenovaním nezistila u žiadneho pacienta v štúdiách fázy 3 substitúcia S282T súvisiaca s rezistenciou voči sofosbuviru. SVR sa dosiahla u všetkých 24 pacientov (n = 20 s L159F+C316N, n = 1 s L159F a n = 3 s N142T), ktorí mali východiskové varianty súvisiace s rezistenciou voči nukleozidovým inhibítorom NS5B.

Dospelí s genotypom 2, 3, 4, 5 a 6
Z dôvodu obmedzenej veľkosti štúdií sa vplyv východiskových RAV NS5A na výsledok liečby
u pacientov s CHC s genotypom 2, 3, 4, 5 alebo 6 úplne nevyhodnotil. Na základe prítomnosti alebo neprítomnosti východiskových RAV NS5A sa nepozorovali žiadne významné rozdiely vo výsledkoch.

Pediatrickí pacienti

Prítomnosť RAV NS5A a/alebo NS5B pred liečbou nemala vplyv na výsledok liečby, pretože všetci
účastníci s RAV pred liečbou dosiahli SVR12 a SVR24. Jeden 8-ročný účastník infikovaný vírusom HCV genotypu 1a, ktorý nedosiahol SVR12, nemal RAV nukleozidových inhibítorov NS5A ani NS5B pri východiskom vyšetrení a mal nový Y93H RAV NS5A pri relapse.

Skrížená rezistencia

Ledipasvir bol plne aktívny proti substitúcii S282T v NS5B súvisiacej s rezistenciou voči sofosbuviru,
zatiaľ čo všetky substitúcie v NS5A súvisiace s rezistenciou voči ledipasviru boli plne citlivé na sofosbuvir. Sofosbuvir aj ledipasvir boli plne aktívne voči substitúciám súvisiacim s rezistenciou na iné triedy priamo účinkujúcich antivirotík s rôznymi mechanizmami účinku, ako sú napríklad nenukleozidové inhibítory NS5B a inhibítory proteázy NS3. Substitúcie NS5A vedúce k rezistencii voči ledipasviru môžu znižovať antivírusovú aktivitu iných inhibítorov NS5A.

Klinická účinnosť abezpečnosť

Účinnosť ledipasviru [LDV]/sofosbuviru [SOF] sa vyhodnocovala v troch otvorených štúdiách fázy 3
s údajmi dostupnými pre spolu 1950 pacientov s CHC genotypu 1. Tieto tri štúdie fázy 3 zahŕňali jednu štúdiu vykonávanú u predtým neliečených pacientov bez cirhózy (ION-3), jednu štúdiu
vykonávanú u predtým neliečených pacientov s cirhózou a bez cirhózy (ION-1) a jednu štúdiu
vykonávanú u pacientov s cirhózou a bez cirhózy, u ktorých zlyhala predchádzajúca liečba na báze interferónu vrátane režimov liečby obsahujúcich inhibítor proteázy HCV (ION-2). Pacienti v týchto
štúdiách mali kompenzované ochorenie pečene. Všetky tri štúdie fázy 3 vyhodnocovali účinnosť
ledipasviru/sofosbuviru s ribavirínom alebo bez ribavirínu.

Trvanie liečby bolo v každej štúdii pevne určené. Sérové hodnoty HCV RNA boli počas klinických štúdií merané použitím testu COBAS TaqMan HCV (verzia 2.0) určeného na použitie so systémom High Pure System. Test mal spodný limit kvantifikácie (Lower Limit of Quantification, LLOQ) na úrovni 25 IU/ml. SVR bola primárnym koncovým ukazovateľom určenia miery vyliečenia z infekcie HCV a bola definovaná ako hladina HCV RNA nižšia ako LLOQ po 12 týždňoch od skončenia liečby.

Predtým neliečení dospelí bez cirhózy – ION-3 (štúdia 0108) – genotyp 1
Štúdia ION-3 vyhodnocovala 8 týždňov liečby ledipasvirom/sofosbuvirom s ribavirínom alebo bez ribavirínu a 12 týždňov liečby ledipasvirom/sofosbuvirom u predtým neliečených pacientov bez
cirhózy s CHC genotypu 1. Pacienti boli randomizovaní v pomere 1:1:1 do jednej z troch liečebných
skupín a rozvrstvení podľa genotypu HCV (1a oproti 1b).

Tabuľka 9: Demografické a východiskové charakteristiky v štúdii ION-3

Charakteristika pacientov	LDV/SOF 8 týždňov (n = 215)	LDV/SOF+RBV 8 týždňov (n = 216)	LDV/SOF 12 týždňov (n = 216)	SPOLU (n = 647)
Vek (roky): medián (rozsah)	53 (22-75)	51 (21-71)	53 (20-71)	52 (20-75)
Mužské pohlavie	60 % (130)	54 % (117)	59 % (128)	58 % (375)
Rasa: Černosi/afro-američania	21 % (45)	17 % (36)	19 % (42)	19 % (123)
Belosi	76 % (164)	81 % (176)	77 % (167)	78 % (507)
Genotyp 1a	80 % (171)	80 % (172)	80 % (172)	80 % (515)a
Genotyp IL28CC	26 % (56)	28 % (60)	26 % (56)	27 % (172)
Skóre Metavir podľa testu FibroTestb
F0-F1	33 % (72)	38 % (81)	33 % (72)	35 % (225)
F2	30 % (65)	28 % (61)	30 % (65)	30 % (191)
F3-F4	36 % (77)	33 % (71)	37 % (79)	35 % (227)
Neinterpretovateľné	< 1 % (1)	1 % (3)	0 % (0)	< 1 % (4)

T a buľka 10: Miery odpovede v štúdii ION-3

	LDV/SOF 8 týždňov (n = 215)	LDV/SOF+RBV 8 týždňov (n = 216)	LDV/SOF 12 týždňov (n = 216)
SVR	94 % (202/215)	93 % (201/216)	96 % (208/216)
V ýsledok pre pacientov bez SVR
Virologické zlyhanie počas liečby	0/215	0/216	0/216
Relapsa	5 % (11/215)	4 % (9/214)	1 % (3/216)
Inéb	< 1 % (2/215)	3 % (6/216)	2 % (5/216)
Genotyp
Genotyp 1a	93 % (159/171)	92 % (159/172)	96 % (165/172)
Genotyp 1b	98 % (42/43)	95 % (42/44)	98 % (43/44)

	LDV/SOF 8 týždňov (n = 213)	LDV/SOF+RBV 8 týždňov (n = 210)	LDV/SOF 12 týždňov (n = 211)
Pohlavie
Muži	8 % (10/129)	7 % (8/114)	2 % (3/127)
Ženy	1 % (1/84)	1 % (1/96)	0 % (0/84)
Genotyp IL28
CC	4 % (2/56)	0 % (0/57)	0 % (0/54)
Iné ako CC	6 % (9/157)	6 % (9/153)	2 % (3/157)
Východisková hladina HCV RNAa
HCV RNA < 6 miliónov IU/ml	2 % (2/121)	2 % (3/136)	2 % (2/128)
HCV RNA ≥ 6 miliónov IU/ml	10 % (9/92)	8 % (6/74)	1 % (1/83)

Tabuľka 11: Miery výskytu relapsu ochorenia podľa východiskových charakteristík v štúdii ION-3, populácia s virologickým zlyhaním*

* Pacienti, ktorí boli nedostupní na vyšetrenie po skončení liečby alebo ktorí odvolali súhlas, boli vylúčení.
a. Hodnoty HCV RNA sa určovali pomocou testu Roche TaqMan; hodnoty HCV RNA sa môžu u pacienta medzi jednotlivými návštevami líšiť.

Predtým neliečení dospelí s cirhózou alebo bez cirhózy – ION-1 (štúdia 0102) – genotyp 1
ION-1 bola randomizovaná, otvorená štúdia, ktorá vyhodnocovala 12 a 24 týždňov liečby ledipasvirom/sofosbuvirom s ribavirínom alebo bez ribavirínu u 865 predtým neliečených pacientov
s CHC genotypu 1 vrátane pacientov s cirhózou (randomizovaných v pomere 1:1:1:1). Randomizácia
bola rozvrstvená podľa prítomnosti alebo neprítomnosti cirhózy a podľa genotypu HCV (1a oproti 1b).

T a buľka 12: Demografické a východiskové charakteristiky v štúdii ION-1

Charakteristika pacientov	L DV/SOF 1 2 týždňov ( n = 214)	L DV/SOF+ RBV 1 2 týždňov ( n = 217)	L DV/SOF 2 4 týždňov ( n = 217)	L DV/SOF+ RBV 2 4 týždňov ( n = 217)	SPOLU ( n=865)
Vek (roky): medián (rozsah)	52 (18-75)	52 (18-78)	53 (22-80)	53 (24-77)	52 (18-80)
Mužské pohlavie	59 % (127)	59 % (128)	64 % (139)	55 % (119)	59 % (513)
Rasa: Černosi/afroameričania	11 % (24)	12 % (26)	15 % (32)	12 % (26)	12 % (108)
Belosi	87 % (187)	87 % (188)	82 % (177)	84 % (183)	85 % (735)
Genotyp 1aa	68 % (145)	68 % (148)	67 % (146)	66 % (143)	67 % (582)
Genotyp IL28CC	26 % (55)	35 % (76)	24 % (52)	34 % (73)	30 % (256)
S kóre Metavir podľa testu FibroTest b
F0-F1	27 % (57)	26 % (56)	29 % (62)	30 % (66)	28 % (241)
F2	26 % (56)	25 % (55)	22 % (47)	28 % (60)	25 % (218)
F3-F4	47 % (100)	48 % (104)	49 % (107)	42 % (91)	46 % (402)
Neinterpretovateľné	< 1 % (1)	1 % (2)	< 1 % (1)	0 % (0)	< 1 % (4)

	LDV/SOF 12 týždňov (n = 214)	LDV/SOF+RBV 12 týždňov (n = 217)	LDV/SOF 24 týždňov (n = 217)	LDV/SOF+RBV 24 týždňov (n = 217)
SVR	99 % (210/213)	97 % (211/217)	98 % (213/217)	99 % (215/217)
Výsledok pre pacientov bez SVR
Virologické zlyhanie počas liečby	0/213a	0/217	< 1 % (1/217)	0/216
Relapsb	< 1 % (1/212)	0/217	< 1 % (1/215)	0/216
Inéc	< 1 % (2/213)	3 % (6/217)	< 1 % (2/217)	< 1 % (2/217)
Miery SVR pre vybrané podskupiny
Genotyp
Genotyp 1a	98 % (142/145)	97 % (143/148)	99 % (144/146)	99 % (141/143)
Genotyp 1b	100 % (67/67)	99 % (67/68)	97 % (67/69)	100 % (72/72)
Cirhózad
Nie	99 % (176/177)	97 % (177/183)	98 % (181/184)	99 % (178/180)
Áno	94 % (32/34)	100 % (33/33)	97 % (32/33)	100 % (36/36)

T a buľka 14: Demografické a východiskové charakteristiky v štúdii ION-2

Charakteristika pacientov	LDV/SOF 12 týždňov (n = 109)	LDV/SOF+ RBV 12 týždňov (n = 111)	LDV/SOF 24 týždňov (n = 109)	LDV/SOF+ RBV 24 týždňov (n = 111)	SPOLU (n = 440)
Vek (roky): medián (rozsah)	56 (24-67)	57 (27-75)	56 (25-68)	55 (28-70)	56 (24-75)
Mužské pohlavie	68 % (74)	64 % (71)	68 % (74)	61 % (68)	65 % (287)
Rasa: Černosi/afroameričan ia	22 % (24)	14 % (16)	16 % (17)	18 % (20)	18 % (77)
Belosi	77 % (84)	85 % (94)	83 % (91)	80 % (89)	81 % (358)
Genotyp 1a	79 % (86)	79 % (88)	78 % (85)	79 % (88)	79 % (347)
P r edchádzajúca liečba HCV
PEG-IFN+RBV	39 % (43)	42 % (47)	53 % (58)	53 % (59)	47 % (207)a
Inhibítor proteázy HCV + PEG-IFN+RBV	61 % (66)	58 % (64)	46 % (50)	46 % (51)	53 % (231)a
Genotyp IL28CC	9 % (10)	10 % (11)	14 % (16)	16 % (18)	13 % (55)
S kóre Metavir podľa testu FibroTest b
F0-F1	14 % (15)	10 % (11)	12 % (13)	16 % (18)	13 % (57)
F2	28 % (31)	26 % (29)	28 % (31)	30 % (33)	28 % (124)
F3-F4	58 % (63)	64 % (71)	58 % (63)	54 % (60)	58 % (257)
Neinterpretovateľné	0 % (0)	0 % (0)	2 % (2)	0 % (0)	< 1 % (2)

	LDV/SOF 12 týždňov (n = 109)	LDV/SOF+RBV 12 týždňov (n = 111)	LDV/SOF 24 týždňov (n = 109)	LDV/SOF+RBV 24 týždňov (n = 111)
SVR	94 % (102/109)	96 % (107/111)	99 % (108/109)	99 % (110/111)
Výsledok pre pacientov bez SVR
Virologické zlyhanie počas liečby	0/109	0/111	0/109	< 1 % (1/111)
Relapsa	6 % (7/108)	4 % (4/111)	0/109	0/110
Inéb	0/109	0/111	< 1 % (1/109)	0/111
Miery SVR pre vybrané podskupiny
Genotyp
Genotyp 1a	95 % (82/86)	95 % (84/88)	99 % (84/85)	99 % (87/88)
Genotyp 1b	87 % (20/23)	100 % (23/23)	100 % (24/24)	100 % (23/23)
Cirhóza
Nie	95 % (83/87)	100 % (88/88)c	99 % (85/86)c	99 % (88/89)
Ánod	86 % (19/22)	82 % (18/22)	100 % (22/22)	100 % (22/22)
Predchádzajúca liečba HCV
PEG-IFN+RBV	93 % (40/43)	96 % (45/47)	100 % (58/58)	98 % (58/59)
Inhibítor proteázy HCV + PEG-IFN+RBV	94 % (62/66)	97 % (62/64)	98 % (49/50)	100 % (51/51)

a. Menovateľom pre relaps je počet pacientov s HCV RNA < LLOQ pri ich poslednom vyhodnotení počas liečby.
b. Kategória „Iné“ zahŕňa pacientov, ktorí nedosiahli SVR a nesplnili kritériá virologického zlyhania (napr. nedostupnosť na vyšetrenie po skončení liečby).
c. Pacienti s chýbajúcimi informáciami o stave cirhózy boli vylúčení z tejto analýzy podskupín.
d. Skóre Metavir = 4 alebo skóre Ishak ≥ 5 na základe biopsie pečene alebo skóre FibroTest > 0,75 a (APRI) > 2.

Tabuľka 16 uvádza miery výskytu relapsu ochorenia pri 12-týždňových režimoch liečby
(s ribavirínom alebo bez ribavirínu) pre vybrané podskupiny (pozri tiež predchádzajúcu časť „Vplyv východiskových variantov HCV súvisiacich s rezistenciou na výsledok liečby“). U pacientov bez cirhózy sa relapsy ochorenia vyskytovali iba v prítomnosti východiskových RAV NS5A a počas liečby ledipasvirom/sofosbuvirom bez ribavirínu. U pacientov s cirhózou sa relapsy ochorenia vyskytovali v oboch režimoch liečby, v neprítomnosti aj v prítomnosti východiskových RAV NS5A.

T a buľka 16: Miery relapsu ochorenia pre vybrané podskupiny v štúdii ION-2

	LDV/SOF 12 týždňov (n = 109)	LDV/SOF+RBV 12 týždňov (n = 111)	LDV/SOF 24 týždňov (n = 109)	LDV/SOF+RBV 24 týždňov (n = 111)
Počet pacientov s odpoveďou na liečbu na jej konci	108	111	109	110
C irhóza
Nie	5 % (4/86)a	0 % (0/88)b	0 % (0/86)b	0 % (0/88)
Áno	14 % (3/22)	18 % (4/22)	0 % (0/22)	0 % (0/22)
P r ítomnosť východiskových substitúcií v NS5A súvisiacich s rezistenciou c
Nie	3 % (3/91)d	2 % (2/94)	0 % (0/96)	0 % (0/95)f
Áno	24 % (4/17)e	12 % (2/17)	0 % (0/13)	0 % (0/14)

a. Všetci títo 4 pacienti bez cirhózy, u ktorých došlo k relapsu ochorenia, mali východiskové polymorfizmy NS5A súvisiace s rezistenciou.
b. Pacienti s chýbajúcimi informáciami o stave cirhózy boli vylúčení z tejto analýzy podskupín.
c. Analýza (hlbokým sekvenovaním) zahŕňala polymorfizmy NS5A súvisiace s rezistenciou, ktoré viedli k > 2,5-násobnej zmene hodnoty EC50 (K24G/N/R, M28A/G/T, Q30E/G/H/l/K/R/T, L31I/F/M/V, P32L, S38F, H58D, A92K/T
a Y93C/F/H/N/S pre infekciu HCV genotypu 1a a L31I/F/M/V, P32L, P58D, A92K a Y93C/H/N/S pre infekciu HCV
genotypu 1b).
d. 3/3 z týchto pacientov mali cirhózu. e. 0/4 z týchto pacientov malo cirhózu.
f. Jeden pacient, ktorý dosiahol na konci liečby vírusovú záťaž < LLOQ, mal chýbajúce údaje o východiskových hodnotách
NS5A a bol z tejto analýzy vylúčený.

Predtým liečení dospelí s cirhózou – SIRIUS – genotyp 1
Štúdia SIRIUS zahŕňala pacientov s kompenzovanou cirhózou, u ktorých najprv zlyhala liečba pegylovaným interferónom (PEG-IFN) + ribavirínom a potom u nich zlyhal režim liečby obsahujúci
pegylovaný interferón + ribavirín + inhibítor proteázy NS3/4A. Cirhóza bola definovaná biopsiou,
výsledkom testu Fibroscan (> 12,5 kPa) alebo FibroTest > 0,75 a indexom pomeru AST:trombocyty
(APRI) > 2.

Štúdia (dvojito zalepená a placebom kontrolovaná) hodnotila 24-týždňovú liečbu ledipasvirom/sofosbuvirom (s placebom pre ribavirín) oproti 12-týždňovej liečbe ledipasvirom/sofosbuvirom s ribavirínom. Pacienti v druhej liečebnej skupine dostávali počas prvých
12 týždňov placebo (pre ledipasvir/sofosbuvir a ribavirín), potom nasledovala ďalších 12 týždňov aktívna zaslepená liečba. Pacienti boli rozvrstvení podľa genotypu HCV (1a oproti 1b) a podľa
odpovede na predchádzajúcu liečbu (či dosiahli HCV RNA < LLOQ).

Demografické a východiskové charakteristiky boli v rámci týchto dvoch liečebných skupín vyvážené. Medián veku bol 56 rokov (rozsah: 23 až 77), 74 % pacientov boli muži, 97 % pacientov boli belosi,
63 % malo infekciu HCV genotypu 1a, 94 % malo alely IL28B iné ako CC (CT alebo TT).

Zo 155 zaradených pacientov ukončil 1 pacient liečbu vo fáze podávania placeba. Zo zvyšných
154 pacientov celkovo 149 dosiahlo SVR12 v rámci oboch liečebných skupín; 96 % (74/77) pacientov zo skupiny s 12-týždňovou liečbou ledipasvirom/sofosbuvirom s ribavirínom a 97 % (75/77) pacientov zo skupiny s 24-týždňovou liečbou ledipasvirom/sofosbuvirom. U všetkých 5 pacientov, ktorí nedosiahli SVR12, došlo po odpovedi na konci liečby k relapsu ochorenia (pozri časť „Rezistencia“ –
„V klinických štúdiách“ vyššie).

Predtým liečení dospelí, u ktorých zlyhala liečba sofosbuvirom + ribavirínom ± PEG-IFN Účinnosť ledipasviru/sofosbuviru u pacientov, u ktorých predtým zlyhala liečba sofosbuvirom + ribavirínom ± PEG-IFN, je podporovaná dvoma klinickými štúdiami. V štúdii 1118 sa 44 pacientov s infekciou genotypu 1, vrátane 12 pacientov s cirhózou, u ktorých predtým zlyhala liečba sofosbuvirom + ribavirínom + PEG-IFN alebo sofosbuvirom + ribavirínom, liečilo ledipasvirom/sofosbuvirom + ribavirínom 12 týždňov. Úroveň SVR bola 100 % (44/44). Do
štúdie ION-4 bolo zaradených 13 pacientov súbežne infikovaných HCV/HIV s genotypom 1, vrátane
1 pacienta s cirhózou, u ktorých zlyhal režim liečby sofosbuvirom + ribavirínom. Po 12 týždňoch liečby ledipasvirom/sofosbuvirom bola úroveň SVR 100 % (13/13).

D ospelí súbežne infikovaní HCV/HIV – ION-4
ION-4 bola otvorená klinická štúdia, ktorá hodnotila bezpečnosť a účinnosť 12-týždňovej liečby ledipasvirom/sofosbuvirom bez ribavirínu u predtým neliečených a už liečených pacientov infikovaných HCV s CHC genotypu 1 alebo 4, ktorí boli súbežne infikovaní HIV-1. U predtým liečených pacientov zlyhala predchádzajúca liečba PEG-INF + ribavirínom ± inhibítorom HCV proteázy alebo sofosbuvirom + ribavirínom ± PEG-INF. Pacienti podstupovali stabilnú antiretrovírusovú liečbu HIV-1, ktorá zahŕňala emtricitabín/tenofovir-dizoproxilfumarát podávané s efavirenzom, rilpivirínom alebo raltegravirom.

Medián veku bol 52 rokov (rozsah: 26 až 72), 82 % pacientov boli muži, 61 % pacientov boli belosi,
34 % boli černosi, 75 % malo infekciu HCV genotypu 1a, 2 % malo infekciu genotypu 4, 76 % malo alely IL28B iné ako CC (CT alebo TT) a 20 % malo kompenzovanú cirhózu. Päťdesiatpäť percent (55%) pacientov bolo už predtým liečených.

Tabuľka 17: Miery odpovede v štúdii ION-4

	LDV/SOF 12 týždňov (n = 335)
SVR	96 % (321/335)a
Výsledok pre pacientov bez SVR
Virologické zlyhanie počas liečby	< 1 % (2/335)
Relapsb	3 % (10/333)
Inéc	< 1 % (2/335)
Miery SVR pre vybrané podskupiny
Pacienti s cirhózou	94 % (63/67)
Predtým liečení pacienti s cirhózou	98 % (46/47)

a. Do štúdie bolo zaradených 8 pacientov s infekciou HCV genotypu 4, pričom 8/8 dosiahlo SVR12.
b. Menovateľom pre relaps je počet pacientov s HCV RNA < LLOQ pri ich poslednom vyhodnotení počas liečby.
c. Kategória „Iné“ zahŕňa pacientov, ktorí nedosiahli SVR a nesplnili kritériá virologického zlyhania (napr. nedostupnosť na vyšetrenie po skončení liečby).

Dospelí súbežne infikovaní HCV/HIV – ERADICATE
ERADICATE bola otvorená štúdia na vyhodnotenie 12-týždňovej liečby ledipasvirom/sofosbuvirom u 50 pacientov s CHC genotypu 1 súbežne infikovaných HIV. Všetci pacienti boli predtým neliečení na HCV a boli bez cirhózy, 26 % (13/50) pacientov predtým nedostávalo antiretrovírusovú liečbu HIV a 74 % (37/50) pacientov dostávalo súbežnú antiretrovírusovú liečbu HIV. V čase predbežnej analýzy dokončilo 40 pacientov 12-týždňovú liečbu a hodnota SVR12 bola na úrovni 98 % (39/40).

Pacienti čakajúci na transplantáciu pečene a po transplantácii pečene – SOLAR-1 a SOLAR–2
SOLAR-1 a SOLAR–2 boli dve otvorené klinické štúdie, ktoré vyhodnocovali 12 a 24-týždňovú liečbu ledipasvirom/sofosbuvirom v kombinácii s ribavirínom u pacientov s infekciou HCV genotypu
1 a 4, ktorí podstúpili transplantáciu pečene a/alebo majú dekompenzované ochorenie pečene. Tieto
dve štúdie mali rovnaký dizajn. Pacienti boli zaradení do jednej zo siedmich skupín na základe stavu transplantácie pečene a závažnosti poškodenia pečene (pozri tabuľku 18). Pacienti so skóre CPT >12 boli vylúčení. V rámci každej skupiny boli pacienti randomizovaní v pomere 1 : 1, aby dostávali ledipasvir/sofosbuvir + ribavirín počas 12 alebo 24 týždňov.

Demografické a východiskové charakteristiky boli vyrovnané v rámci liečebných skupín. V skupine
670 liečených pacientov bol medián veku 59 rokov (rozsah: 21 až 81 rokov); 77 % pacientov boli muži; 91 % boli belosi; priemerný index telesnej hmotnosti bol 28 kg/m2 (rozsah: 18 až 49 kg/m2);
94 % malo infekciu HCV genotypu 1 a 6 % infekciu HCV genotypu 4; u 78 % pacientov bola predchádzajúca liečba HCV neúspešná. V skupine pacientov s dekompenzovanou cirhózou (pred
transplantáciou alebo po nej) malo 64 % CPT triedy B a 36 % CPT triedy C pri skríningu, 24 % malo východiskové skóre Model for End Stage Liver Disease (MELD, Model pre konečné štádium
ochorenia pečene) väčšie ako 15.

T a buľka 18: Kombinované miery odpovede (SVR12) v štúdiách SOLAR-1 a SOLAR–2

	L DV/SOF+RBV 1 2 týždňov ( n = 307) a,b	L DV/SOF+RBV 2 4 týždňov ( n = 307) a,b
	SVR	SVR
Pred transplantáciou
CPT B	87 % (45/52)	92 % (46/50)
CPT C	88 % (35/40)	83 % (38/46)
Po transplantácii
Skóre Metavir F0 – F3	95 % (94/99)	99 % (99/100)
CPT Ac	98 % (55/56)	96 % (51/53)
CPT Bc	89 % (41/46)	96 % (43/45)
CPT Cc	57% (4/7)	78 % (7/9)
FCH	100 % (7/7)	100 % (4/4)

a. Dvanásti pacienti, ktorí podstúpili transplantáciu do 12 týždňov po ukončení liečby s HCV RNA<LLOQ pri poslednom meraní pred transplantáciou, boli vylúčení.
b. Dvaja pacienti, ktorí nemali dekompenzovanú cirhózu a tiež nepodstúpili transplantáciu pečene boli vylúčení v dôsledku
nesplnenia kritérií na zaradenie do akejkoľvek liečebnej skupiny.
c. CPT = Child-Pugh-Turcotte, FCH = fibrotizujúca cholestatická hepatitída. CPT A = skóre CPT 5 – 6 (kompenzovaní), CPT B = skóre CPT 7 – 9 (dekompenzovaní), CPT C = skóre CPT 10 – 12 (dekompenzovaní).

Štyridsať pacientov s CHC genotypu 4 bolo zaradených do štúdií SOLAR–1 a SOLAR–2, pričom SVR 12 bolo 92 % (11/12) a 100 % (10/10) u pacientov po transplantácii bez dekompenzovanej cirhózy a 60 % (6/10) a 75 % (6/8) u pacientov s dekompenzovanou cirhózou (pred transplantáciou pečene a po nej) liečených 12 (v prvom prípade) a 24 týždňov (v druhom prípade). Zo 7 pacientov, ktorí nedosiahli SVR 12, mali 3 relaps, pričom všetci mali dekompenzovanú cirhózu a boli liečení ledipasvirom/sofosbuvirom + ribavirínom počas 12 týždňov.

U všetkých pacientov s dekompenzovanou cirhózou (pred transplantáciou a po nej), ktorí dosiahli SVR12 a ktorých údaje boli k dispozícii na hodnotenie účinku SVR12 na funkciu pečene (n = 123), sa analyzovali zmeny skóre MELD a CPT v 12. týždni po ukončení liečby oproti východiskovej hodnote.

Zmena skóre MELD: Spomedzi tých, ktorí dosiahli SVR12 pri 12-týždňovej liečbe ledipasvirom/sofosbuvirom + ribavirínom, malo 57 % (70/123) pacientov zlepšené a 19 % (23/123) nezmenené skóre MELD od východiskových hodnôt do 12 týždňov po ukončení liečby.
Z 32 pacientov, ktorých východiskové skóre MELD bolo ≥ 15, malo 59 % (19/32) 12 týždňov po ukončení liečby skóre MELD < 15. Pozorované zlepšenie skóre MELD bolo dôsledkom do značnej
miery zlepšených hodnôt celkového bilirubínu.

Zmena skóre a trieda CPT: Spomedzi tých, ktorí dosiahli SVR12 pri 12-týždňovej liečbe ledipasvirom/sofosbuvirom + ribavirínom, malo 60 % (74/123) a 34 % (42/123) pacientov zlepšené alebo nezmenené skóre CPT od východiskových hodnôt do 12 týždňov po ukončení liečby,
v uvedenom poradí. Z 32 pacientov, ktorí mali cirhózu CPT C vo východiskovom stave, malo 53 %
(17/32) pacientov 12 týždňov po ukončení liečby cirhózu CPT B. Z 88 pacientov, ktorí mali cirhózu CPT B vo východiskovom stave, malo 25 % (22/88) pacientov 12 týždňov po ukončení liečby cirhózu CPT A. Pozorované zlepšenie skóre CPT bolo dôsledkom do značnej miery zlepšených hodnôt celkového bilirubínu a albumínu.

Klinická účinnosť a bezpečnosť pri genotype 2, 3, 4, 5 a 6 (pozri tiež časť 4.4) Ledipasvir/sofosbuvir sa hodnotili pri liečbe inej infekcie ako je infekcia genotypu 1 v malých štúdiách fázy 2, ako je zhrnuté nižšie.

Do týchto klinických štúdií boli zaradení pacienti s cirhózou alebo bez cirhózy, ktorí predtým neboli liečení alebo u ktorých zlyhala predchádzajúca liečba PEG-IFN + ribavirínom +/- inhibítorom proteázy HCV.

V prípade infekcie s genotypom 2, 4, 5 a 6 pozostávala liečba z ledipasviru/sofosbuviru bez ribavirínu, podávala sa počas 12 týždňov (tabuľka 19). Pri infekcii s genotypom 3 sa ledipasvir/sofosbuvir
podával s ribavirínom alebo bez ribavirínu, tiež počas 12 týždňov (tabuľka 20).

Štúdia	GT	n	TEa	SVR12		Relapsb
Štúdia	GT	n	TEa	Celkovo	Cirhóza
Štúdia 1468 (LEPTON)	2	26	19 % (5/26)	96 % (25/26)	100 % (2/2)	0 % (0/25)
Štúdia 1119	4	44	50 % (22/44)	93 % (41/44)	100 % (10/10)	7 % (3/44)
Štúdia 1119	5	41	49 % (20/41)	93 % (38/41)	89 % (8/9)	5 % (2/40)
Štúdia 0122 (ELEKTRON-2)	6	25	0 % (0/25)	96 % (24/25)	100 % (2/2)	4 % (1/25)

	LDV/SOF+RBV 12 týždňov		LDV/SOF 12 týždňov
	SVR	Relapsa	SVR	Relapsa
Predtým neliečení	100 % (26/26)	0 % (0/26)	64 % (16/25)	33 % (8/24)
Pacienti bez cirhózy	100 % (20/20)	0 % (0/21)	71 % (15/21)	25 % (5/20)
Pacienti s cirhózou	100 % (6/6)	0 % (0/5)	25 % (1/4)	75 % (3/4)
Predtým liečení	82 % (41/50)	16 % (8/49)	NS	NS
Pacienti bez cirhózy	89 % (25/28)	7 % (2/27)	NS	NS
Pacienti s cirhózou	73 % (16/22)	27 % (6/22)	NS	NS

boli predtým liečení. Všetci pacienti boli liečení ledipasvirom/sofosbuvirom počas obdobia
12 týždňov.

Demografické a východiskové charakteristiky boli medzi predtým neliečenými a už liečenými pacientmi vyvážené. Medián veku bol 15 rokov (rozsah: 12 až 17); 63 % pacientov boli ženy; 91 % pacientov boli belosi, 7 % pacientov boli černosi a 2 % boli ázijského pôvodu; 13 % bolo hispánskeho/latinskoamerického pôvodu; priemerná telesná hmotnosť bola 61,3 kg (rozsah: 33,0 až
126,0 kg); 55 % malo východiskové hladiny HCV RNA vyššie alebo rovnaké ako 800 000 IU/ml;
81 % malo infekciu HCV genotypu 1a a u 1 predtým neliečeného pacienta bola známa cirhóza. Väčšina pacientov (84 %) bola infikovaná vertikálnym prenosom.

Celková miera SVR12 bola 98 % (98 % [78/80] u predtým neliečených pacientov a 100 % [20/20] u predtým liečených pacientov). Celkom 2 zo 100 pacientov (2 %), obaja predtým neliečení, nedosiahli SVR12 (z dôvodu nedostavenia sa na následné vyšetrenie). U žiadneho pacienta nedošlo k virologickému zlyhaniu.

Pacienti vo veku 6 až < 12 rokov:
Ledipasvir/sofosbuvir sa vyhodnocoval u 92 pacientov vo veku 6 až < 12 rokov s infekciou HCV
genotypu 1, 3 alebo 4. Celkom 72 pacientov (78 %) nebolo predtým liečených a 20 pacienti (22 %) už boli predtým liečení. Osemdesiatdeväť pacientov (87 pacientov s infekciou HCV genotypu 1 a 2 pacienti s infekciou HCV genotypu 4) bolo liečených ledipasvirom/sofosbuviom počas 12 týždňov, 1 predtým liečený pacient s infekciou HCV genotypu 1 a cirhózou bol liečený
ledipasvirom/sofosbuviom počas 24 týždňov a 2 predtým liečení pacienti s infekciou HCV genotypu 3
boli liečení ledipasvirom/sofosbuviom a ribavirínom počas 24 týždňov. Medián veku bol 9 rokov
(rozsah: 6 až 11); 59 % pacientov boli muži; 79 % pacientov boli belosi, 8 % pacientov boli černosi
a 5 % boli ázijského pôvodu; 10 % bolo hispánskeho/latinskoamerického pôvodu; priemerná telesná hmotnosť bola 32,8 kg (rozsah: 17,5 až 76,4 kg); 59 % malo východiskové hladiny HCV RNA vyššie alebo rovnaké ako 800 000 IU/ml; 84 % malo infekciu HCV genotypu 1a a u 2 pacientov (1 predtým neliečený, 1 predtým liečený) bola známa cirhóza. Väčšina pacientov (97 %) bola infikovaná vertikálnym prenosom.

Celková miera SVR bola 99 % (99 % [88/89] u pacientov liečených ledipasvirom/sofosbuvirom počas
12 týždňov, 100 % [1/1] pre ledipasvir/sofosbuvir počas 24 týždňov a 100 % [2/2] pre ledipasvir/sofosbuvir a ribavirín počas 24 týždňov). Jeden predtým neliečený pacient s infekciou HCV genotypu 1 a cirhózou, ktorý bol liečený Harvoni počas 12 týždňov, nedosiahol SVR12 a mal relaps.

Pacienti vo veku 3 až < 6 rokov:
Ledipasvir/sofosbuvir sa vyhodnocoval u 34 pacientov vo veku 3 až < 6 rokov s infekciou HCV genotypu 1 (n = 33) alebo genotypu 4 (n = 1). Všetci pacienti boli predtým neliečení a boli liečení ledipasvirom/sofosbuvirom počas obdobia 12 týždňov. Medián veku bol 5 rokov (rozsah: 3 až 5);
71 % pacientov boli ženy; 79 % pacientov boli belosi, 3 % pacientov boli černosi a 6 % boli ázijského pôvodu; 18 % bolo hispánskeho/latinskoamerického pôvodu; priemerná telesná hmotnosť bola 19,2 kg
(rozsah: 10,7 až 33,6 kg); 56 % malo východiskové hladiny HCV RNA vyššie alebo rovnaké ako
800 000 IU/ml; 82 % malo infekciu HCV genotypu 1a a u žiadneho pacienta nebola známa cirhóza. Všetci pacienti (100 %) boli infikovaní vertikálnym prenosom.

Celková miera SVR bola 97 % (97 % [32/33] u pacientov s infekciou HCV genotypu 1 a 100 % [1/1] u pacientov s infekciou HCV genotypu 4). Jeden pacient, ktorý predčasne ukončil skúšanú liečbu po piatich dňoch z dôvodu abnormálnej chuti lieku, nedosiahol SVR.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Po perorálnom podaní ledipasviru/sofosbuviru pacientom infikovaným HCV sa medián maximálnej
plazmatickej koncentrácie ledipasviru pozoroval 4,0 hodiny po podaní dávky. Sofosbuvir sa rýchlo

absorboval a medián maximálnej plazmatickej koncentrácie sa pozoroval ~ 1 hodinu po podaní dávky. Medián maximálnej plazmatickej koncentrácie GS-331007 sa pozoroval 4 hodiny po podaní dávky.

Geometrické priemerné hodnoty AUC0-24 v ustálenom stave pre ledipasvir (n = 2113), sofosbuvir
(n = 1542) a GS-331007 (n = 2113) dosahovali na základe populačnej farmakokinetickej analýzy
u pacientov infikovaných HCV hodnoty 7290, 1320 a 12000 ng•h/ml, v uvedenom poradí. Hodnoty Cmax v ustálenom stave pre ledipasvir, sofosbuvir a GS-331007 boli 323, 618 a 707 ng/ml, v uvedenom poradí. Hodnoty AUC0-24 a Cmax pre sofosbuvir a GS-331007 boli u zdravých dospelých osôb a pacientov s infekciou HCV podobné. U pacientov infikovaných HCV boli hodnoty AUC0-24 a Cmax pre ledipasvir v porovnaní so zdravými osobami (n = 191) o 24 % nižšie a o 32 % nižšie, v uvedenom poradí. Hodnota AUC pre ledipasvir je úmerná dávke v rozsahu dávok 3 až 100 mg. Hodnoty AUC
pre sofosbuvir a GS-331007 sú takmer úmerné dávke v rozsahu dávok od 200 mg do 400 mg.

Vplyv jedla
Podanie jednej dávky ledipasviru/sofosbuviru s jedlom so stredným alebo s vysokým obsahom tukov
spôsobilo približne 2-násobné zvýšenie hodnoty AUC0-inf sofosbuviru v porovnaní so stavom nalačno, ale na hodnotu Cmax sofosbuviru to nemalo významný vplyv. Expozície GS-331007 a ledipasviru sa nemenili v prítomnosti žiadneho typu jedla. Harvoni sa môže podávať bez ohľadu na jedlo.

Distribúcia

Ledipasvir sa viaže z > 99,8 % na ľudské plazmatické proteíny. Po jednorazovej 90 mg dávke
[14C]-ledipasviru zdravým osobám bol pomer [14C]-rádioaktivity v krvi oproti plazme v rozsahu medzi
0,51 až 0,66.

Sofosbuvir sa viaže približne zo 61-65 % na ľudské plazmatické proteíny a táto väzba je nezávislá od koncentrácie lieku v rozsahu od 1 μg/ml do 20 μg/ml. Väzba GS-331007 na proteíny je v ľudskej plazme minimálna. Po jednorazovej 400 mg dávke [14C]-sofosbuviru zdravým osobám bol pomer
[14C]-rádioaktivity v krvi oproti plazme približne 0,7.

Biotransformácia

In vitro sa nepozoroval žiadny merateľný metabolizmus ledipasviru prostredníctvom ľudských
enzýmov CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 a CYP3A4. Pozorovali sa známky pomalého oxidačného metabolizmu prostredníctvom neznámeho mechanizmu. Po jednorazovej dávke
90 mg [14C]-ledipasviru bola systémová expozícia takmer výhradne spôsobená východiskovým liekom
(> 98 %). Nezmenený ledipasvir je tiež hlavnou látkou prítomnou v stolici.

Sofosbuvir sa vo veľkej miere metabolizuje v pečeni, kde sa tvorí farmakologicky aktívny trifosfát nukleozidového analógu GS-461203. Aktívny metabolit nebol pozorovaný. Dráha metabolickej aktivácie zahŕňa postupnú hydrolýzu karboxylesterovej skupiny katalyzovanú ľudským katepsínom A alebo karboxylesterázou 1 a štiepenie fosforamidátov proteínom 1 viažucim nukleotidy s histidínovou triádou, po čom nasleduje fosforylácia prostredníctvom dráhy pyrimidínovej nukleotidovej biosyntézy. Defosforylácia má za následok tvorbu nukleozidového metabolitu GS-331007, ktorý sa nemôže efektívne refosforylovať a nepreukazuje anti-HCV aktivitu in vitro. Pre ledipasvir/sofosbuvir predstavuje GS-331007 približne 85 % celkovej systémovej expozície.

Eliminácia

Po jednorazovej 90 mg perorálnej dávke [14C]-ledipasviru bolo priemerné celkové vylúčenie dávky
[14C]-rádioaktivity v stolici a moči 87 %, pričom väčšina rádioaktívnej dávky sa vylúčila v stolici
(86 %). Nezmenený ledipasvir vylúčený v stolici predstavoval v priemere 70 % z podanej dávky
a oxidačný metabolit M19 predstavoval 2,2 % z dávky. Tieto údaje naznačujú, že žlčové vylučovanie nezmeneného ledipasviru predstavuje hlavnú cestu vylučovania a renálne vylučovanie predstavuje vedľajšiu cestu (približne 1 %). Medián terminálneho polčasu ledipasviru bol u zdravých dobrovoľníkov po podaní ledipasviru/sofosbuviru v stave nalačno 47 hodín.

Po jednorazovej 400 mg perorálnej dávke [14C]-sofosbuviru bolo priemerné celkové vylúčenie dávky vyššie ako 92 %, z čoho sa približne 80 % vylúčilo v moči, 14 % v stolici a 2,5 % vo vydýchnutom vzduchu. Najväčšia časť dávky sofosbuviru vylúčenej v moči bola vo forme GS-331007 (78 %)
a 3,5 % sa vylúčilo ako sofosbuvir. Tieto údaje naznačujú, že renálny klírens predstavuje hlavnú dráhu eliminácie GS-331007, ktorý sa vylučuje z veľkej časti aktívne. Mediány terminálnych polčasov sofosbuviru a GS-331007 po podaní ledipasviru/sofosbuviru boli 0,5 a 27 hodín, v uvedenom poradí.

Ledipasvir ani sofosbuvir nie sú substrátmi pečeňových absorpčných transportérov, transportéra organických katiónov (OCT) 1, polypeptidu transportujúceho organické anióny (OATP) 1B1 ani OATP1B3. GS-331007 nie je substrátom obličkových transportérov vrátane transportéra organických aniónov (OAT) 1, OAT3 alebo OCT2.

Potenciál účinku ledipasviru/sofosbuviru nainéliekyin vitro

Pri koncentráciách dosahovaných klinicky nie je ledipasvir inhibítorom pečeňových transportérov
vrátane OATP 1B1 alebo 1B3, BSEP, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, transportéra extrudujúceho mnoholiekové a toxické zlúčeniny (MATE) 1, proteínu mnoholiekovej rezistencie (MRP) 2 alebo MRP4. Sofosbuvir a GS-331007 nie sú inhibítormi liekových transportérov P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 a GS-331007 nie je inhibítorom OAT1, OCT2 a MATE1.

Sofosbuvir a GS-331007 nie sú inhibítormi ani induktormi enzýmov CYP ani uridíndifosfát-
glukuronozyltransferázy (UGT) 1A1.

Farmakokinetické vlastnosti u osobitnýchskupínpacientov

Rasa a pohlavie
Pre ledipasvir, sofosbuvir a GS-331007 sa nezistili žiadne klinicky významné farmakokinetické rozdiely v dôsledku rasy. Pre sofosbuvir a GS-331007 sa nezistili žiadne klinicky významné
farmakokinetické rozdiely v dôsledku pohlavia. Hodnoty AUC a Cmax ledipasviru boli u žien o 77 %
a 58 % vyššie než u mužov, v uvedenom poradí, avšak vzťah medzi pohlavím a expozíciou ledipasviru
sa nepovažoval za klinicky významný.

Starší pacienti
Populačná farmakokinetická analýza u pacientov infikovaných HCV preukázala, že v rámci analyzovaného vekového rozsahu (18 až 80 rokov) nemal vek žiadny klinicky významný vplyv na
expozíciu ledipasviru, sofosbuviru ani GS-331007. Klinické štúdie s ledipasvirom/sofosbuvirom zahŕňali 235 pacientov (8,6 % z celkového počtu pacientov) vo veku 65 rokov a starších.

Poškodenie obličiek
Súhrn účinkov rôznych stupňov poškodenia obličiek (PO) na expozície zložiek lieku Harvoni
v porovnaní s osobami s normálnou funkciou obličiek, ako je opísané v texte nižšie, je uvedený v tabuľke 21.

T a buľka 21: Účinky rôznych stupňov poškodenia obličiek na expozície (AUC) sofosbuviru, GS-331007
a ledipasviru v porovnaní s osobami s normálnou funkciou obličiek

	HCV negatívne osoby					Osoby infikované vírusom HCV
	Mierne PO (eGFR ≥ 50 a < 80 ml/ min/ 1,73 m2)	Stredné PO (eGFR ≥ 30 a < 50 ml/ min/ 1,73 m2)	Závažné PO (eGFR < 30 ml/ min/ 1,73 m2)	ESRD vyžadujúce dialýzu		Závažné PO (eGFR < 30 ml/ min/ 1,73 m2)	ESRD vyžadujúc e dialýzu
	Mierne PO (eGFR ≥ 50 a < 80 ml/ min/ 1,73 m2)	Stredné PO (eGFR ≥ 30 a < 50 ml/ min/ 1,73 m2)	Závažné PO (eGFR < 30 ml/ min/ 1,73 m2)	Podané 1 hod. pred dialýzou	Podané 1 hod. po dialýze	Závažné PO (eGFR < 30 ml/ min/ 1,73 m2)	ESRD vyžadujúc e dialýzu
Sofosbuvir	1,6-krát ↑	2,1-krát ↑	2,7-krát ↑	1,3-krát ↑	1,6-krát ↑	~2-krát ↑	1,9-krát ↑
GS-331007	1,6-krát ↑	1,9-krát ↑	5,5-krát ↑	≥ 10-krát ↑	≥ 20-krát ↑	~6-krát ↑	23-krát ↑
Ledipasvir	–	–	↔	–	–	–	1,6-krát ↑

↔ indikuje klinicky nevýznamnú zmenu v expozícii ledipasviru.

Farmakokinetické vlastnosti ledipasviru sa skúmali s jednorazovou dávkou 90 mg ledipasviru
u HCV negatívnych dospelých pacientov so závažným poškodením obličiek (eGFR < 30 ml/min
podľa Cockcrofta-Gaulta, medián [rozsah] CrCl 22 [17-29] ml/min).

Farmakokinetické vlastnosti sofosbuviru sa skúmali u HCV negatívnych dospelých pacientov
s miernym (eGFR ≥ 50 a < 80 ml/min/1,73 m2), stredným (eGFR ≥ 30 a < 50 ml/min/1,73 m2)
a závažným poškodením obličiek (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) a u pacientov s ESRD vyžadujúcim hemodialýzu po podaní jednorazovej 400 mg dávky sofosbuviru v porovnaní s pacientmi s normálnou
funkciou obličiek (eGFR > 80 ml/min/1,73 m2). GS-331007 sa efektívne odstraňuje hemodialýzou
s koeficientom extrakcie približne 53 %. Po podaní jednorazovej dávky 400 mg sofosbuviru sa
4-hodinovou hemodialýzou odstránilo 18 % z podanej dávky sofosbuviru.

U dospelých pacientov infikovaných HCV so závažným poškodením obličiek, ktorí boli liečení 12 týždňov ledipasvirom/sofosbuvirom (n = 18), boli farmakokinetické vlastnosti ledipasviru, sofosbuviru a GS-331007 rovnaké ako u HCV negatívnych pacientov so závažným poškodením obličiek.

Farmakokinetické vlastnosti ledipasviru, sofosbuviru a GS-331007 sa skúmali u dospelých pacientov infikovaných HCV s ESRD vyžadujúcim dialýzu liečených ledipasvirom/sofosbuvirom (n = 94) počas
8, 12 alebo 24 týždňov a porovnávali sa s pacientmi bez poškodenia obličiek v skúšaniach 2./3. fázy s ledipasvirom/sofosbuvirom.

Poškodenie pečene
Farmakokinetické vlastnosti ledipasviru sa skúmali s jednorazovou dávkou 90 mg ledipasviru u HCV negatívnych dospelých pacientov so závažným poškodením pečene (CPT triedy C).
Plazmatická expozícia ledipasviru (AUCinf) bola u pacientov so závažným poškodením pečene
a kontrolných osôb s normálnou funkciou pečene podobná. Populačná farmakokinetická analýza
u dospelých pacientov infikovaných HCV ukázala, že cirhóza (vrátane dekompenzovanej cirhózy)
nemala žiadny klinicky významný vplyv na expozíciu ledipasviru.

Farmakokinetické vlastnosti sofosbuviru sa skúmali po 7-dňovom podávaní 400 mg dávok sofosbuviru u dospelých pacientov infikovaných HCV so stredným a závažným poškodením pečene (CPT triedy B a C). V porovnaní s osobami s normálnou funkciou pečene bola hodnota AUC0-24 pre sofosbuvir vyššia o 126 % a 143 % u pacientov so stredným a závažným poškodením pečene, zatiaľ čo hodnota AUC0-24 pre GS-331007 bola vyššia o 18 % a 9 %, v uvedenom poradí. Populačná farmakokinetická analýza u pacientov infikovaných HCV ukázala, že cirhóza (vrátane dekompenzovanej cirhózy) nemala žiadny klinicky významný vplyv na expozíciu sofosbuviru
a GS-331007.

Telesná hmotnosť
Telesná hmotnosť nemala na základe populačnej farmakokinetickej analýzy významný vplyv na expozíciu sofosbuviru. Expozícia ledipasviru sa znižuje so zvyšovaním telesnej hmotnosti, tento vplyv
sa však nepovažuje za klinicky významný.

Pediatrická populácia
Expozície ledipasviru, sofosbuviru a GS-331007 u pediatrických pacientov vo veku 3 rokov a starších boli podobné ako tie, ktoré sa pozorovali u dospelých v štúdiách fázy 2/3 po podaní
ledipasviru/sofosbuviru. 90 % intervaly spoľahlivosti miery geometrických priemerov najmenších
štvorcov pre všetky požadované parametre PK boli obsiahnuté v rámci vopred určených hraníc podobnosti menej ako 2-násobne (50 % až 200 %) s výnimkou Ctau ledipasviru u pediatrických pacientov vo veku 12 rokov a starších, ktorá bola o 84 % vyššia (90 % CI: 168 % až 203 %) a nepovažovala sa za klinicky významnú.

Farmakokinetické vlastnosti ledipasviru, sofosbuviru a GS-331007 u pediatrických pacientov vo veku
< 3 rokov neboli stanovené (pozri časť 4.2).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Ledipasvir

V štúdiách ledipasviru na potkanoch a psoch pri AUC expozíciách, ktoré boli približne 7-násobkom
ľudskej expozície pri odporúčanej klinickej dávke, sa nezistili žiadne orgány postihnuté toxicitou.

Ledipasvir nebol genotoxický v skupine in vitro a in vivo testov vrátane bakteriálnej mutagenity, chromozómovej aberácie použitím lymfocytov z ľudskej periférnej krvi a in vivo testoch mikrojadier potkanov.

V 26-týždňovej štúdii vykonávanej u transgénnych rasH2 myší a 2-ročnej štúdii karcinogenicity vykonávanej na potkanoch pri expozíciách až 26-násobne vyšších ako je ľudská expozícia u myší a 8- násobne vyšších ako je ľudská expozícia u potkanov nebol ledipasvir karcinogénny.

Ledipasvir nemal žiadne nežiaduce účinky na párenie ani plodnosť. U samíc potkanov bol priemerný počet žltých teliesok a miest implantácie mierne nižší pri materských expozíciách, ktoré boli
6-násobkom expozície u ľudí pri odporúčanej klinickej dávke. Pri úrovni bez akýchkoľvek pozorovaných účinkov bola AUC expozícia ledipasviru u samcov približne 7-násobkom a u samíc
približne 3-násobkom ľudskej expozície pri odporúčanej klinickej dávke.

V štúdiách vývojovej toxicity ledipasviru na potkanoch a králikoch sa nepozorovali žiadne teratogénne účinky.

V pre- a postnatálnej štúdii na potkanoch pri dávke toxickej pre matku vykazovalo vyvíjajúce sa potomstvo potkanov zníženú priemernú telesnú hmotnosť a znížený priemerný prírastok telesnej hmotnosti pri expozícii in utero (prostredníctvom dávok podávaných matke) a počas laktácie (prostredníctvom materského mlieka) pri materskej expozícii, ktorá bola 4-násobkom expozície u ľudí pri odporúčanej klinickej dávke. U potomstva sa pri materských expozíciách podobných expozícii
u ľudí pri odporúčanej klinickej dávke nepozorovali žiadne účinky na prežívanie, telesný vývoj ani vývoj správania a reprodukčné funkcie.

Pri podávaní dojčiacim potkanom sa ledipasvir zistil v plazme dojčených mláďat potkanov pravdepodobne z dôvodu vylučovania ledipasviru do mlieka.

Hodnotenie environmentálneho rizika(ERA)

Štúdie hodnotenia environmentálneho rizika preukázali, že ledipasvir má v životnom prostredí
potenciál byť veľmi perzistentný a veľmi bioakumulatívny (vPvB) (pozri časť 6.6).

Sofosbuvir

V toxikologických štúdiách po opakovanom podávaní na potkanoch a psoch spôsobovali vysoké
dávky diastereomerickej zmesi v pomere 1:1 nežiaduce účinky na pečeň (u psov) a srdce (u potkanov)

a gastrointestinálne reakcie (u psov). V štúdiách vykonávaných na hlodavcoch sa nepodarilo zistiť expozíciu sofosbuviru pravdepodobne z dôvodu vysokej esterázovej aktivity; avšak expozícia hlavnému metabolitu GS-331007 pri dávkach, ktoré spôsobujú nežiaduce účinky, bola 16-násobne (u potkanov) a 71-násobne (u psov) vyššia než klinická expozícia pri dávke 400 mg sofosbuviru.
V štúdiách chronickej toxicity pri expozíciách 5-násobne (u potkanov) a 16-násobne (u psov) vyšších než klinické expozície sa nepozorovali žiadne nálezy na pečeni ani na srdci. V 2-ročných štúdiách
karcinogenity pri expozíciách 17-násobne (u myší) a 9-násobne (u potkanov) vyšších než klinické
expozície sa nepozorovali žiadne nálezy na pečene ani na srdci.

Sofosbuvir nebol genotoxický v skupine in vitro a in vivo testov vrátane bakteriálnej mutagenity, chromozómovej aberácie použitím lymfocytov z ľudskej periférnej krvi a in vivo testoch mikrojadier myší.

Štúdie karcinogenity vykonávané na myšiach a potkanoch nenaznačujú žiadny karcinogénny potenciál sofosbuviru podávaného v dávkach do 600 mg/kg/deň u myší a 750 mg/kg/deň u potkanov. Expozícia GS-331007 v týchto štúdiách bola až 17-násobne (u myší) a 9-násobne (u potkanov) vyššia než klinická expozícia pri dávke 400 mg sofosbuviru.

Sofosbuvir nemal žiadny vplyv na embryofetálnu životaschopnosť ani na plodnosť u potkanov a nebol teratogénny v štúdiách vývojovej toxicity vykonávaných na potkanoch a králikoch. U potkanov neboli hlásené žiadne nežiaduce účinky na správanie, rozmnožovanie ani vývoj potomstva. V štúdiách
na králikoch bola expozícia sofosbuviru 6-násobkom očakávanej klinickej expozície. V štúdiách vykonávaných na potkanoch nebolo možné určiť expozíciu sofosbuviru, ale hranice expozície určené
na základe hlavného ľudského metabolitu boli približne 5-násobne vyššie než klinická expozícia pri podávaní 400 mg sofosbuviru.

Deriváty sofosbuviru boli prenášané cez placentu u gravidných potkanov a do mlieka dojčiacich potkanov.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadrá granúl

kopovidón
monohydrát laktózy mikrokryštalická celulóza sodná soľ kroskarmelózy
bezvodý koloidný oxid kremičitý stearát horečnatý

Obal tablety

hypromelóza
oxid titaničitý (E171)
makrogol
žltý oxid železitý (E172)
červený oxid železitý (E172)
základný butylovaný kopolymér metakrylátu mastenec
bezvodý koloidný oxid kremičitý

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Harvoni 33,75 mg/150 mg a 45 mg/200 mg obalený granulát sa dodáva vo vreckách s polyesterovým/hliníkovým/polyetylénovým filmom v škatuliach. Každá škatuľa obsahuje 28 vreciek.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

Tento liek môže predstavovať riziko pre životné prostredie (pozri časť 5.3).

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill
County Cork, T45 DP77
Írsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/14/958/004
EU/1/14/958/005

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 17. november 2014
Dátum posledného predĺženia registrácie: 01. august 2019

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

Ďalšie lieky s rovnakým názvom

Názov lieku	ATC	V	T	P. cena	Poisťovňa	Pacient
HARVONI 33,75 MG/150 MG OBALENÝ GRANULÁT VO VRECKU gra obs 28x33,75 mg/150 mg (vre.PET/Al/PE)	J05AP51Sofosbuvir a ledipasvir	Rx	O	n/a	n/a	n/a
HARVONI 45 MG/200 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 28x45 mg/200 mg (fľ.HDPE)	J05AP51Sofosbuvir a ledipasvir	Rx	O	n/a	n/a	n/a
HARVONI 90 MG/400 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 28x90 mg/400 mg (fľ.HDPE)	J05AP51Sofosbuvir a ledipasvir	Rx	O	13544,11	13544,11	0,00
HARVONI 90 MG/400 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 84(3x28)x90 mg/400 mg (fľ.HDPE)	J05AP51Sofosbuvir a ledipasvir	Rx	O	n/a	n/a	n/a