GRANUPAS 4 G GASTROREZISTENTNÝ GRANULÁT gra ent 1x4 g (vre.papier/LDPE/Al/LDPE)

Perorálne použitie.
Obsah vrecka sa má nasypať do pohára s pomarančovým alebo paradajkovým džúsom. Granulát sa nerozpustí, ale vírenie džúsu v pohári pomôže rozptýliť granulát, ak klesne na dno pohára. Liek sa má vypiť naraz, čím sa zabezpečí, že granulát neostane v pohári. Granulát, ktorý ostane na dne pohára sa má  prehltnúť  ihneď  po  pridaní  malého  množstva  tekutiny.  Menšie  dávky  pre  deti  sa  odmerajú pomocou odmerky a nasypú sa na jablkové pyré alebo jogurt.

Liek sa má prehltnúť ihneď po zmiešaní s pomarančovým džúsom, paradajkovým džúsom, jablkovým
pyré alebo jogurtom, aby granulát ostal neporušený

Granulát sa nemá drviť ani žuvať.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Závažné ochorenie obličiek. Pacienti so závažnou poruchou funkcie obličiek nemajú užívať liek GRANUPAS.  U  pacientov  so  závažným  ochorením  obličiek  sa  akumuluje  neaktívny  acetylový metabolit kyseliny paraaminosalicylovej.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Miernaažstrednezávažnáporuchafunkcieobličiek
Vzhľadom na to, že metabolity kyseliny paraaminosalicylovej sa vylučujú prevažne glomerulárnou filtráciou,  u  pacientov  s  miernou  až  stredne  závažnou  poruchou  funkcie  obličiek  sa  vyžaduje obozretnosť (pozri tiež časť 4.3).

Žalúdočnývred
Liek GRANUPAS sa má používať obozretne u pacientov s peptickým vredom.

Poruchafunkciepečene
Liek GRANUPAS sa má používať obozretne u pacientov s poruchou funkcie pečene.

Hepatálna toxicita
Kyselina paraaminosalicylová môže zapríčiniť hepatitídu. Prvé symptómy sa zvyčajne objavia do troch mesiacov po začatí liečby, pričom najčastejšia nežiaduca reakcia je vyrážka, potom horúčka a oveľa menej často sa vyskytujú gastrointestinálne poruchy, napríklad anorexia, nauzea alebo hnačka. Liečba sa má v tomto prípade ihneď zastaviť.

Precitlivenosť
Pacienti musia byť počas prvých troch mesiacov liečby pozorne sledovaní a liečba sa musí ihneď ukončiť, ak sa objavia prvé príznaky vyrážky, horúčky alebo iné varovné príznaky neznášanlivosti. Úpravy dávkovania na dosiahnutie desenzibilizácie sú uvedené v časti 4.2.

Pacientov treba upozorniť, že v stolici sa môžu objaviť zvyšky granulátu.

4.5 Liekové a iné interakcie

Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie s liekom GRANUPAS. Z literatúry vyplýva:
Vitamín B12
Kyselina paraaminosalicylová môže znížiť absorpciu vitamínu B12 a môžu sa vyskytnúť klinicky významné abnormality erytrocytov po deplécii; v prípade pacientov liečených dlhšie ako jeden mesiac sa má zvážiť udržiavacia liečba vitamínom B12.

Syndróm malabsorpcie
U pacientov  liečených  kyselinou  paraaminosalicylovou  sa  môže  vyvinúť  syndróm  malabsorpcie, zvyčajne však nie je úplný. Úplný syndróm zahŕňa steatoreu, abnormálnu röntgenovú snímku tenkého čreva, atrofiu klkov, zníženú hladinu cholesterolu, zníženú hladinu D-xylózy a absorpciu železa. Absorpcia triglyceridov je vždy normálna.

Digoxín
Kyselina  paraaminosalicylová  môže  znížiť  gastrointestinálnu  absorpciu  digoxínu  inhibíciou absorpčnej funkcie črevných buniek. U pacientov so súbežnou liečbou je potrebné sledovať sérovú hladinu digoxínu.

Etionamid
Súbežné  podávanie  kyseliny paraaminosalicylovej  a  etionamidu  môže  zosilniť  nežiaduce  reakcie kyseliny paraaminosalicylovej, najmä gastrointestinálne účinky vrátane žltačky, hepatitídy, nauzey, vracania, hnačky, abdominálnej bolesti alebo anorexie. Etionamid sa má vysadiť, ak sú tieto účinky výrazné.

Difenylhydramín
Tento liek znižuje gastrointestinálnu absorpciu kyseliny paraaminosalicylovej a tieto lieky sa preto
nemajú podávať súbežne.

Antiretrovírusové lieky
U pacientov s infekciou zapríčinenou vírusom HIV užívajúcich antiretrovírusové lieky a kyselinu paraaminosalicylovú sa neuskutočnili žiadne interakčné štúdie. Vzhľadom na metabolickú dráhu lieku GRANUPAS sa nepredpokladá žiadna významná lieková interakcia.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
Nie sú k dispozícii alebo je iba obmedzené množstvo údajov o použití kyseliny paraaminosalicylovej
u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali určitú embryologickú toxicitu (pozri časť 5.3).

Údaje z literatúry o kyseline paraaminosalicylovej použitej u gravidných žien vždy uvádzajú súbežné podávanie s ďalšími liekmi. Keďže nie sú k dispozícii primerané a náležite kontrolované štúdie skúmajúce kyselinu paraaminosalicylovú u ľudí, liek GRANUPAS sa má podávať gravidným ženám, iba ak je to nevyhnutné.

Laktácia
Kyselina paraaminosalicylová sa vylučuje do materského mlieka a dojčiace matky by preto nemali počas liečby dojčiť.

Fertilita
Nie je k dispozícii žiadny dôkaz o účinku kyseliny paraaminosalicylovej na fertilitu.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Kyselina paraaminosalicylová má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Zhrnutie bezpečnostného profilu

Najčastejšie nežiaduce reakcie boli spojené s gastrointestinálnym systémom. Vyskytli sa tiež časté
kožné reakcie z precitlivenosti a nežiaduce reakcie spojené s nervovým systémom.

T abuľkový z oznam nežiaducich reakcií
V nasledujúcej tabuľke sú uvedené všetky nežiaduce reakcie podľa triedy orgánových systémov a frekvencie. Frekvencia je definovaná ako veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov). V rámci každej kategórie frekvencie sú nežiaduce reakcie uvedené v poradí klesajúcej závažnosti.

Trieda orgánových systémov	Frekvencia	Nežiaduca reakcia
Poruchy krvi a lymfatického systému	Veľmi zriedkavé	trombocytopénia, purpura, leukopénia, anémia, methemoglobinémia, agranulocytóza
Poruchy metabolizmu a výživy	Zriedkavé	hypotyreóza
	Veľmi zriedkavé	hypoglykémia
Poruchy nervového systému	Veľmi zriedkavé	bolesť šliach, bolesť hlavy, poruchy zraku, periférna neuropatia, závraty
	Časté	závraty, vestibulárny syndróm
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Časté	abdominálna bolesť, vracanie, nauzea, nadúvanie, hnačka, riedka stolica
	Menej časté	anorexia
	Zriedkavé	syndróm malabsorpcie, peptický vred, gastrointestinálne krvácanie, žltačka, kovová chuť v ústach
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Časté	kožná precitlivenosť, kožná vyrážka
	Zriedkavé	urtikária
Poruchy obličiek a močových ciest	Veľmi zriedkavé	kryštalúria
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	Veľmi zriedkavé	znížená hladina protrombínu, hepatocytolýza, zvýšená hladina alkalickej fosfatázy a transamináz v krvi, úbytok hmotnosti

Pediatrická populácia
Predpokladá sa, že frekvencia, typ a závažnosť nežiaducich reakcií u detí budú rovnaké ako u dospelých.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného
v Prílohe V


4.9 Predávkovanie

Nebol hlásený žiadny prípad predávkovania u dospelých ani u detí. Liečba je symptomatická a
podporná.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická  skupina:  antimykobakteriálne  lieky,  lieky na  liečbu  tuberkulózy,  ATC  kód:
J04AA01

Mechanizmusúčinku
Kyselina  aminosalicylová  je  bakteriostatická  pre  mikroorganizmus  Mycobacterium  tuberculosis.
Inhibuje vznik bakteriálnej rezistencie voči streptomycínu a izoniazidu.

Mechanizmus účinku kyseliny paraaminosalicylovej je podobný ako v prípade sulfonamidov, pričom kyselina paraaminosalicylová súťaží s kyselinou paraaminobenzoovou (PABA) o dihydropteroátsyntetázu  (DHP),  hlavný  enzým  v  biosyntéze  folátov.  Zdá  sa  však,  že  kyselina paraaminosalicylová je mierny inhibítor enzýmu DHP in vitro, čo zvyšuje možnosť, že môže mať iný cieľ. Kyselina paraaminosalicylová sa acetyluje v pečeni a mení sa na neaktívny metabolit, kyselinu N-acetylparaaminosalicylovú, ktorá nemá bakteriostatický účinok. Plazmatický polčas tohto lieku je asi 1 hodina a koncentrácia pri dysfunkcii pečene nie je podstatne zmenená. Koncentrácia metabolitu môže byť zvýšená v prípade zlyhávania obličiek.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Liek GRANUPAS je gastrorezistentný prípravok a film na granuláte odolný voči kyseline chráni granulát pred rozkladom v žalúdku, čo bráni vytváraniu metaaminofenolu (známeho hepatotoxínu). Malé granuly sú navrhnuté tak, aby pri vyprázdňovaní žalúdka neboli obmedzované ako veľké častice
. Za neutrálnych podmienok, ktoré sa vyskytujú v tenkom čreve, alebo v neutrálnej potrave, sa film
odolný voči kyseline rozpustí do jednej minúty.'

Pri podávaní granulátu je potrebné dbať na ochranu filmu odolného voči kyseline, čo sa dosiahne tak,
že granulát sa bude podávať spolu s kyslým jedlom.

Keďže granulát je chránený gastrorezistentným filmom, absorpcia sa nezačne, kým granulát neopustí žalúdok. Mäkká kostra granulátu sa neabsorbuje a môže byť viditeľná v stolici.

Vo farmakokinetickej štúdii skúmajúcej jednu dávku (4 gramy), ktorej sa zúčastnili zdraví dospelí dobrovoľníci  (N=11),  počiatočný  čas  do  dosiahnutia  sérovej  hladiny  kyseliny  aminosalicylovej
2 µg/ml bol 2 hodiny s rozsahom 45 minút až 24 hodín; priemerný čas do dosiahnutia maximálnej hladiny  bol  6 hodín  s  rozsahom  1,5  až  24 hodín;  priemerná  maximálna  hladina  bola  20 µg/ml s rozsahom 9 až 35 µg/ml: hladina 2 µg/ml sa udržala priemerne 8 hodín s rozsahom 5 až 9,5 hodiny a hladina 1 µg/ml sa udržala priemerne 8,8 hodiny s rozsahom 6 až 11,5 hodiny.

Distribúcia
Kyselina paraaminosalicylová je distribuovaná do rôznych tkanív a tekutín vrátane pľúc, obličiek, pečene a peritoneálnej tekutiny. Koncentrácia v pleurálnej tekutine alebo synoviálnej tekutine je približne rovnaká ako v plazme. Liek neprechádza cez krvno-mozgovú bariéru pacientov, ak mozgové blany nie sú zapálené, keď koncentrácia kyseliny paraaminosalicylovej v cerebrospinálnej tekutine tvorí asi 10 až 50 % plazmy. Nie je známe, či liek prechádza cez placentálnu bariéru. Malé množstvo tohto lieku sa distribuuje do mlieka a žlče.
Väzba na plazmatické proteíny je asi 50 až 60 %, polčas kinetickej distribúcie je 0,94 hodiny a distribučný objem je 1,001 l/kg.

Biotransformácia
Hlavné metabolity kyseliny paraaminosalicylovej sa vytvárajú konjugáciou: s glycínom v kyseline paraaminosalicylmočovej (PASU) až do 25 % dávky a s N-acetylom v kyseline N- acetylparaaminosalicylovej (Ac-PAS) až do 70 % dávky. Tieto metabolity predstavujú spolu viac ako
90 % celkových metabolitov kyseliny paraaminosalicylovej zistených v moči.

Eliminácia
V štúdii skúmajúcej jednu dávku bol plazmatický polčas kyseliny paraaminosalicylovej podanej ako
liek GRANUPAS 1,62±0,85 h.
Kyselina paraaminosalicylová a jej metabolity sa vylučujú glomerulárnou filtráciou a tubulárnou sekréciou. Kumulatívna exkrécia kyseliny paraaminosalicylovej po 24 hodinách je 84 % perorálnej dávky  4 g,  21 %  vo  forme  kyseliny  paraaminosalicylovej  a  63 %  v  acetylovanej  forme.  Proces acetylácie nie je geneticky determinovaný ako v prípade izoniazidu.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti a toxicity po opakovanom podávaní neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

Údaje  zo  štúdie  skúmajúcej  embrofetálny  vývin  potkanov,  v  ktorej  sa  zvieratám  podával aminosalicylát  sodný (3,85 až 385 mg/kg), boli  obmedzené. Poruchy kostí  sa  pozorovali iba pri použití dávky 77 mg/kg a pri iných dávkach sa zaznamenala zvýšená fetálna hmotnosť. Pozorovali sa tiež ďalšie malformácie; presný charakter týchto zistení však nie je známy. Neprítomnosť vzťahu dávky  a  odpovede  naznačuje,  že  tieto  zistenia  nie  sú  klinicky  významné,  je  však  potrebné poznamenať, že tieto zistenia sa pozorovali pri použití dávok, ktoré boli nižšie ako klinicky navrhnuté dávky.  Aminosalicylát  sodný  nemal  v  prípade  králikov  žiadny  vplyv  na  embryofetálny  vývin; hodnotené dávky však boli nižšie ako klinicky navrhnuté dávky.

Sodná soľ kyseliny aminosalicylovej nebola mutagénna v prípade Amesovho testovacieho kmeňa TA
100. V kultúrach ľudských lymfocytov in-vitro pri použití dávky 153 alebo 600 µg/ml sa nepozoroval klastogénny  účinok  na  achromatické,  chromatídové  a  izochromatické  zlomy  alebo  chromatídové translokácie; pri použití dávok 1500 a 3000 µg/ml sa však pozorovalo zvýšenie chromatídových aberácií v závislosti od dávky. S liekom GRANUPAS sa neuskutočnila žiadna štúdia genotoxicity in vivo.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Koloidný oxid kremičitý,
dibutyl sebakát,
kopolymér kyseliny metakrylovej a etyl akrylátu (1:1) 30 % disperzia, hypromelóza,
mikrokryštalická celulóza, mastenec.

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2° C – 8° C).
Vrecká sa môžu uchovávať pri teplote neprevyšujúcej 25° C až 24 hodín po prvom otvorení.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Vrecko  sa  skladá  z  papiera/nízkohustotného  polyetylénu/hliníkovej  fólie/priméru/nízkohustotného polyetylénu.

Veľkosť balenia: 30 vreciek. Súčasťou balenia je kalibrovaná odmerka.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Granulát sa nemá drviť ani žuvať.

NEPOUŽÍVAJTE, ak je vrecko nafúknuté alebo ak granulát stratil pôvodné svetlohnedé zafarbenie, je tmavohnedý alebo purpurový.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Lucane Pharma
172 rue de Charonne
75011 Paris
Francúzsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/1/13/896/001



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 07. apríl 2014



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky:
http://www.ema.europa.eu.