GIVLAARI 189 MG/ML INJEKČNÝ ROZTOK sol inj 1x1 ml/189 mg (liek.inj.skl.)

A nafylaktická reakcia

V rámci klinických štúdií sa anafylaxia vyskytla u jedného pacienta s alergickou astmou a atopiou
v anamnéze (pozri časť 4.8). Prejavy a príznaky anafylaxie sa majú sledovať. Ak sa vyskytne anafylaxia, podávanie tohto lieku sa má ihneď prerušiť a má sa začať s vhodnou liečbou.

Zvýšenie hladín transaminázy

U pacientov liečených givosiranom bolo zaznamenané zvýšenie hladín transaminázy. K zvýšeniu
hladín transaminázy dochádzalo najmä od 3 do 5 mesiacov po začatí liečby (pozri časť 4.8).

Pred začatím liečby sa majú vykonať funkčné vyšetrenia pečene. Tieto vyšetrenia sa majú opakovať každý mesiac počas prvých 6 mesiacov liečby a následne, ak je to klinicky indikované. V prípade klinicky významných zvýšení hladín transaminázy sa má zvážiť prerušenie alebo ukončenie liečby.
V prípade následnej normalizácie hladín transaminázy sa po prerušení liečby môže zvážiť obnovenie liečby s dávkou 1,25 mg/kg (pozri časť 4.2). Existujú len obmedzené údaje o účinnosti a bezpečnosti
pri podávaní nižšej dávky, predovšetkým u pacientov s predchádzajúcimi zvýšenými hladinami transaminázy. Nie sú k dispozícii údaje o postupnom zvyšovaní dávky z 1,25 mg/kg na 2,5 mg/kg po
prerušení podávania lieku z dôvodu zvýšenia hladín transaminázy (pozri časť 4.8).

Účinky nafunkciuobličiek

Počas liečby givosiranom bolo hlásené zvýšenie hladín sérového kreatinínu a zníženie hodnôt eGFR.
V placebom kontrolovanej štúdii bolo stredné zvýšenie kreatinínu v 3. mesiaci 6,5 µmol/l (0,07 mg/dl)
a hladiny sa upravili alebo sa stabilizovali do 6. mesiaca pri pokračujúcej liečbe givosiranom s mesačnou dávkou 2,5 mg/kg.

U niektorých pacientov s existujúcim ochorením obličiek sa pozorovala progresia poruchy funkcie obličiek. V takých prípadoch je počas liečby potrebné starostlivo sledovať funkciu obličiek.

Pomocné látky

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednom ml, t. j. v podstate zanedbateľné
množstvo sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

V klinickej štúdii liekových interakcií viedlo podávanie givosiranu k malému až strednému zníženiu aktivity určitých enzýmov CYP450 v pečeni, čo viedlo k zvýšeniu ich expozície v plazme:
• CYP1A2: 1,3-násobné zvýšenie Cmax a 3,1-násobné zvýšenie AUC0–∞ kofeínu,
• CYP2D6: 2,0-násobné zvýšenie Cmax a 2,4-násobné zvýšenie AUC0–∞ dextrometorfánu,
• CYP2C19: 1,1-násobné zvýšenie Cmax a 1,6-násobné zvýšenie AUC0–∞ omeprazolu,
• CYP3A4: 1,2-násobné zvýšenie Cmax a 1,5-násobné zvýšenie AUC0–∞ midazolamu,
• CYP2C9: žiadny účinok na expozíciu losartanu.

Počas liečby Givlaari sa odporúča opatrnosť pri používaní liekov, ktoré sú substrátom CYP1A2 alebo CYP2D6, pretože Givlaari môže zvýšiť alebo predĺžiť ich terapeutický účinok alebo meniť ich profily nežiaducich udalostí. Zvážte zníženie dávky liekov, ktoré sú substrátom CYP1A2 alebo CYP2D6
v súlade so schválenými informáciami o týchto liekoch.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii alebo je iba obmedzené množstvo údajov o použití givosiranu u gravidných žien.
Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu v prípade výskytu toxicity u matky (pozri

časť 5.3). Použitie tohto lieku počas gravidity sa môže zvážiť s prihliadnutím na očakávaný zdravotný prínos pre ženu a prípadné riziká pre plod.

Dojčenie

Nie je známe, či sa givosiran vylučuje do ľudského mlieka. Riziko u novorodencov alebo dojčiat sa
nedá vylúčiť. Dostupné farmakodynamické/toxikologické údaje u zvierat preukázali vylučovanie givosiranu do mlieka (pozri časť 5.3). Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo či ukončiť/prerušiť liečbu Givlaari, sa musí urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu.

Fertilita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o vplyve givosiranu na fertilitu u ľudí. V štúdiách na zvieratách sa
nezistil žiadny vplyv na fertilitu samcov alebo samíc (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Givlaari nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostnéhoprofilu

Najčastejšie sa vyskytujúce nežiaduce reakcie hlásené u pacientov liečených givosiranom sú reakcie
v mieste podania injekcie (ISR, injection site reactions) (36 %), nevoľnosť (32,4 %) a únava (22,5 %). Nežiaduce reakcie, ktoré vedli k prerušeniu liečby, boli zvýšené hladiny transaminázy (0,9 %)
a anafylaktická reakcia (0,9 %).

Tabuľkový prehľadnežiaducichreakcií

Nežiaduce reakcie sú uvedené ako preferované termíny databázy MedDRA a zoradené do tried
orgánových systémov (SOC, system organ class) podľa frekvencie ich výskytu. V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti. Frekvencia nežiaducich reakcií je vyjadrená podľa nasledovných kategórií:
• Veľmi časté (≥ 1/10)
• Časté (≥ 1/100 až < 1/10)
• Menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100)

Tabuľka 1: Nežiaduce reakcie

Trieda orgánových systémov	Nežiaduca reakcia	Frekvencia
Poruchy imunitného systému	Anafylaktická reakcia	Menej časté
	Precitlivenosť	Časté
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Nevoľnosť	Veľmi časté
Poruchy pečene a žlčových ciest	Zvýšenie hladín transaminázy	Veľmi časté
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Vyrážkaa	Veľmi časté
Poruchy obličiek a močových ciest	Znížená rýchlosť glomerulárnej filtrácieb	Veľmi časté
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Reakcie v mieste podania injekcie	Veľmi časté
	Únava	Veľmi časté

a Zahŕňa pruritus, ekzém, erytém, vyrážku, svrbivú vyrážku, žihľavku.
b Zahŕňa zvýšenie kreatinínu v krvi, zníženie rýchlosti glomerulárnej filtrácie, chronické ochorenie obličiek
(znížená hodnota eGFR), poruchu funkcie obličiek.

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Funkčné vyšetrenia pečene
V placebom kontrolovanej štúdii malo sedem (14,6 %) pacientov liečených givosiranom a jeden
(2,2 %) pacient dostávajúci placebo zvýšené hladiny alanín-aminotransferázy (ALT) na viac ako
3-násobok ULN. U piatich pacientov liečených givosiranom sa zvýšené hladiny transaminázy upravili s pokračujúcim podávaním dávky 2,5 mg/kg. Podľa protokolu bola u jedného pacienta (s porifýriou
variegata) s hladinou ALT vyššou ako 8-násobok ULN ukončená liečba a u jedného pacienta
s hladinou ALT vyššou ako 5-násobok ULN sa liečba prerušila a obnovilo sa podávanie dávky
1,25 mg/kg. Zvýšené hladiny ALT sa u oboch pacientov upravili.

Reakcie v mieste podania injekcie
V placebom kontrolovaných a otvorených klinických štúdiách boli reakcie v mieste podania injekcie hlásené u 36 % pacientov a vo všeobecnosti boli mierne alebo stredne závažné, väčšinou prechodné
a upravili sa bez liečby. Najčastejšie hlásené príznaky zahŕňali erytém, bolesť a pruritus. Reakcie v mieste podania sa vyskytli pri 7,8 % injekčných podaní a neviedli k prerušeniu liečby. U troch
pacientov (2,7 %) sa vyskytli jednorazové, prechodné lokálne alergické reakcie (tzv. recall reactions)
v podobe erytému v predchádzajúcom mieste podania pri podaní nasledujúcej dávky.

Imunogenita
V placebom kontrolovaných a otvorených klinických štúdiách sa u jedného zo 111 pacientov s AHP (0,9 %) počas liečby givosiranom vytvorili v súvislosti s liečbou protilátky proti lieku (ADA, anti-drug
antibodies). Titre protilátok ADA boli nízke a prechodné bez zaznamenaného vplyvu na klinickú
účinnosť, bezpečnosť, farmakokinetický alebo farmakodynamický profil lieku.

Hláseniepodozrenínanežiaducereakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Nebol hlásený žiaden prípad predávkovania. V prípade predávkovania sa odporúča sledovanie pacienta z hľadiska akýchkoľvek prejavov a príznakov nežiaducich reakcií a začatie vhodnej symptomatickej liečby.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: zatiaľ nepridelená, ATC kód: zatiaľ nepridelený

Mechanizmus účinku

Givosiran je malá interferujúca ribonukleová kyselina s dvojitým vláknom (siRNA), ktorá spôsobuje
degradáciu syntázy delta-aminolevulovej kyseliny (ALAS1) mediátorovej ribonukleovej kyseliny
(mRNA) v hepatocytoch prostredníctvom interferencie s RNA, čo vedie k zníženiu indukovanej pečeňovej ALAS1 mRNA na normálne hodnoty. To vedie k zníženiu hladiny cirkulujúcich
neurotoxických medziproduktov kyseliny aminolevulovej (ALA) a porfobilinogénu (PBG), kľúčových
faktorov spôsobujúcich záchvaty a iné prejavy ochorenia AHP.

Farmakodynamické účinky

V placebom kontrolovanej štúdii u pacientov s AHP, ktorým sa podával givosiran v dávke 2,5 mg/kg
jedenkrát mesačne (ENVISION), bolo 14 dní po podaní prvej dávky zaznamenané priemerné zníženie hladiny ALA v moči o 83,7 % a PBG v moči o 75,1 % v porovnaní s východiskovou hodnotou.

Maximálne zníženia hladín ALA a PBG sa dosiahli približne v 3. mesiaci s priemerným znížením
v porovnaní s východiskovou hodnotou o 93,8 % v prípade ALA a o 94,5 % v prípade PBG, a udržali sa pri opakovanom dávkovaní jedenkrát za mesiac.

Zaznamenané údaje a modelovanie ukázali, že podávanie dávky 2,5 mg/kg givosiranu jedenkrát za mesiac viedlo k výraznejšiemu zníženiu a nižším výkyvom hladín ALA v porovnaní s dávkami nižšími ako 2,5 mg/kg alebo pri dávkovaní každé 3 mesiace.

Klinická účinnosť

Účinnosť givosiranu sa hodnotila v rámci randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej
medzinárodnej štúdie (ENVISION).

ENVISION
Celkovo 94 pacientov s AHP (89 pacientov s akútnou intermitentnou porfýriou (AIP), 2 pacienti s porfýriou variegata (PV), 1 pacient s hereditárnou koproporfýriou (HCP) a 2 pacienti bez identifikovanej mutácie v géne zodpovednom za porfýriu) bolo randomizovaných v pomere 1:1 tak, aby im boli podávané jedenkrát mesačne subkutánne injekcie givosiranu v dávke 2,5 mg/kg alebo placebo počas 6-mesačného dvojito zaslepeného obdobia. Do skupiny randomizovanej s givosiranom bolo zahrnutých 46 pacientov s AIP, 1 pacient s PV a 1 pacient s HCP. Kritériá pre zaradenie do tejto štúdie boli minimálne 2 záchvaty porfýrie vyžadujúce hospitalizáciu, návštevu na pohotovosti alebo intravenózne (i.v.) podanie hemínu v domácom prostredí 6 mesiacov pred zaradením do štúdie. Použitie hemínu počas štúdie bolo povolené na liečbu akútnych záchvatov porfýrie. Stredný vek pacientov v štúdii ENVISION bol 37,5 roka (v rozsahu od 19 do 65 rokov); 89,4 % pacientov boli ženy a 77,7 % boli belosi. Liečené skupiny boli vyvážené z hľadiska ročnej miery výskytu záchvatov
porfýrie (celková stredná východisková miera 8 za rok), predchádzajúcej profylaxie hemínom, použitia opiátov a miery chronických príznakov v období medzi jednotlivými záchvatmi hlásených pacientmi.

Hlavným ukazovateľom účinnosti bola ročná miera výskytu záchvatov (AAR, annualised attack rate)
ako kombinovaný ukazovateľ záchvatov porfýrie počas 6-mesačného dvojito zaslepeného obdobia
a zahŕňalo tri súčasti: záchvaty vyžadujúce hospitalizáciu, návštevu na pohotovosti alebo intravenózne podanie hemínu v domácom prostredí. Tento kombinovaný ukazovateľ účinnosti sa posudzoval ako
primárny koncový ukazovateľ u pacientov s AIP a ako sekundárny koncový ukazovateľ v celkovej
populácii pacientov s AHP. Liečba týmto liekom viedla k výraznému zníženiu AAR ako kombinovaného ukazovateľa záchvatov porfýrie v porovnaní s placebom, a to o 74 % u pacientov
s AIP (tabuľka 2). Porovnateľné výsledky boli zaznamenané u pacientov s AHP so znížením o 73 %.
Konzistentné výsledky sa zaznamenali pre každú z 3 súčastí kombinovaného koncového ukazovateľa záchvatov porfýrie.

Výsledky pozorované počas 6 mesiacov sa zachovali až do 12. mesiaca s priemernou AAR (Q1, Q3) na úrovni 0,0 (0,0; 3,5) zaznamenanou u pacientov s pokračujúcim podávaním dávky lieku počas otvorenej predĺženej fázy.

Givosiran znížil výskyt záchvatov porfýrie v porovnaní s placebom u pacientov s AHP vo všetkých vopred špecifikovaných podskupinách, s ohľadom na vek, pohlavie, rasu, región, hodnotu východiskového indexu telesnej hmotnosti (BMI), predchádzajúce používanie profylaxie hemínom, mieru výskytu záchvatov v anamnéze, predchádzajúce chronické používanie opiátov v období bez výskytu záchvatov a prítomnosť predchádzajúcich chronických príznakov v období bez výskytu záchvatov.

U pacientov s AIP sa skúmali ďalšie koncové ukazovatele účinnosti a sú uvedené súhrnne v tabuľke 2.

K oncový ukazovateľ Placebo ( N = 43) Gi v osiran ( N = 46) R očná miera výskytu kombinovaných záchvatov porfýrie a Stredná hodnota AAR (95 % CI)b 12,5 (9,4; 16,8) 3,2 (2,3; 4,6) Pomer výskytu (95 % CI)b (givosiran/placebo) 0,26 (0,16; 0,41) P-hodnotab < 0,001 Stredná hodnota AAR, (Q1, Q3) 10,7 (2,2; 26,1) 1,0 (0,0; 6,2) Počet pacientov bez výskytu záchvatov (%) 7 (16,3) 23 (50,0) P očet dní používania hemínu za rok Priemerná hodnota (95 % CI)b 29,7 (18,4; 47,9) 6,8 (4,2; 10,9) Pomer (95 % CI)b (givosiran/placebo) 0,23 (0,11; 0,45) P-hodnotab < 0,001 Skóre najhoršej dennej bolesti c Východisková hodnota, medián (Q1, Q3) 3,3 (1,9; 5,6) 2,2 (1,2; 4,5) Medián rozdielu medzi liečbou (95 %) (givosiran – placebo) −10,1 (−22,8; 0,9) P-hodnota < 0,05 PCS SF-12 d Východisková hodnota, priemerná hodnota (SD) 38,4 (9,4) 39,4 (9,6) Zmena v porovnaní s východiskovou hodnotou v 6. mesiaci, priemerná hodnota LS (95 % CI) 1,4 (−1,0; 3,9) 5,4 (3,0; 7,7) Stredná hodnota rozdielu medzi LS (95 % CI) (givosiran/placebo) 3,9 (0,6; 7,3) Nominálna P-hodnota < 0,05

T abuľka 2: Výsledky klinickej účinnosti u pacientov s AIP počas 6-mesačného dvojito zaslepeného obdobia štúdie ENVISION











































AAR – ročná miera výskytu záchvatov, AIP – akútna intermitentná porfýria, CI – interval spoľahlivosti, Q1 –
1. kvartil, Q3 – 3. kvartil, LS – metóda najmenších štvorcov (tzv. Least Square), PCS –skóre súhrnu fyzickej zložky (tzv. Physical Component Summary), SF-12 – krátky dotazník týkajúci sa prieskumu zdravia
s 12 otázkami
a Kombinovaný ukazovateľ záchvatov porfýrie zahŕňa tri súčasti: záchvaty vyžadujúce hospitalizáciu, návštevu na pohotovosti alebo intravenózne podanie hemínu v domácom prostredí.
b Na základe negatívneho binomického regresného modelu. Pomer výskytu < 1 predstavuje priaznivý výsledok pre givosiran.
c Pacienti poskytovali denné samohodnotenie ich najhoršej bolesti na základe číselnej škály (NRS, numerical
rating scale) od 0 do 10. Nižšie skóre označuje menej príznakov. Medián rozdielu v liečbe a CI sa odhadli pomocou Hodgesovej-Lehmannovej metódy; hodnota p bola založená na Wilcoxonovom dvojvýberovom (rank-sum) teste, ktorý bol vykonaný následne po tom, ako údaje preukázali významnú odchýlku od normálnej distribúcie.
d Vyššie skóre označuje vyššiu kvalitu života súvisiacu so zdravím, analyzovanú pomocou metódy opakovaných meraní na základe modelu zmiešaných účinkov (MMRM, mixed-effect model repeated
measures). Koncový ukazovateľ nebol formálne testovaný z hľadiska štatistickej významnosti; bola vykázaná nominálna p-hodnota.

Okrem výraznejšieho zlepšenia skóre SF-12 PCS oproti východiskovej hodnote v porovnaní
s pacientmi liečenými placebom v 6. mesiaci existuje konzistentný dôkaz o účinku uprednostňujúci tento liek pri fyzickej bolesti a v oblastiach, kde zohráva úlohu fyzický stav a sociálne fungovanie, ale nie v oblasti všeobecného zdravia, fyzického fungovania a v oblastiach, kde je dôležité emocionálne fungovanie, vitalita a duševné zdravie (obrázok 1).

O brázok 1: Zmena skóre v oblastiach SF-12 u pacientov s AIP v porovnaní s východiskovou hodnotou v 6. mesiaci

				S t redná
				hodnota
		P bo	Givo	rozdielu
Oblasť SF-12	Givosiran – Placebo	( n)	( n)	m e d z i LS	9 5 % Cl

Skóre súhrnu fyzickej
zložky (PCS)
Skóre súhrnu psychickej
zložky (MCS)

Fyzické fungovanie

Úloha fyzického stavu

Fyzická bolesť

Všeobecné zdravie

Vitalita

Sociálne fungovanie

Emocionálne fungovanie

Duševné zdravie

V prospech
placeba
'
V prospech
givosiranu

42 45 3,9 (0,6; 7,3) 42 45 2,1 (−1,7; 5,8) 43 46 1,4 (−2,0; 4,7) 43 46 4,4 (1,3; 7,5) 43 46 7,2 (3,2; 11,2) 42 46 3,3 (−0,7; 7,2) 42 45 1,7 (−2,0; 5,5) 42 45 5,1 (1,6; 8,7) 43 46 1,4 (−2,5; 5,2) 42 45 2,8 (−0,9; 6,4)

AIP – akútna intermitentná porfýria, CI – interval spoľahlivosti, Givo – givosiran, Pbo – placebo, LS – metóda najmenších štvorcov (tzv. Least Square), MCS –skóre súhrnu psychickej zložky komponent (tzv. Mental Component Summary), PCS –skóre súhrnu fyzickej zložky (tzv. Physical Component Summary), SF-12 – krátky dotazník týkajúci sa prieskumu zdravia s 12 otázkami verzia 2.

V rámci globálneho hodnotenia pacientov (PGIC, Patient Global Impression of Change) väčšia časť pacientov s AIP liečených givosiranom (61,1 %) v porovnaní s placebom (20 %) od začiatku štúdie hodnotila svoj celkový stav ako „veľmi zlepšený“ alebo „oveľa lepší“.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s týmto liekom vo
všetkých podskupinách pediatrickej populácie pri liečbe AHP (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 a 5.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Po subkutánnom podaní sa givosiran rýchlo absorbuje, pričom čas na dosiahnutie maximálnej
plazmatickej koncentrácie (tmax) je 0,5 až 2 hodiny. Pri dávke 2,5 mg/kg jedenkrát mesačne bola maximálna plazmatická koncentrácia givosiranuv rovnovážnom stave (Cmax) 321 ± 163 ng/ml a plocha pod krivkou v čase od podania dávky do 24 hodín po jej podaní (AUC24) 4130 ± 1780 ng·h/ml. Zodpovedajúce hodnoty pre aktívny metabolit boli 123 ± 79,0 ng/ml a 1930 ± 1210 ng·h/ml
v uvedenom poradí.

Distribúcia

Givosiran je vo viac ako 90 % miere viazaný na proteíny v plazme v rozsahu koncentrácie
pozorovanom u ľudí pri dávke 2,5 mg/kg jedenkrát mesačne. Populačný odhad pre zdanlivý distribučný objem v rovnovážnom stave (Vd/F) pre givosiran a pre aktívny metabolit bol 10,4 l. Givosiran a jeho aktívny metabolit sú po subkutánnom podaní distribuované predovšetkým do pečene.

B i otransformácia

Nukleázy metabolizujú givosiran na kratšie oligonukleotidy. Aktívny metabolit AS(N-1)3’ givosiran
(s rovnakou účinnosťou akú má givosiran) bol hlavný metabolit v plazme so 45 % expozíciou (AUC0–
24) v porovnaní s dávkou givosiranu 2,5 mg/kg jedenkrát mesačne. Štúdie in vitro naznačujú, že givosiran nie je metabolizovaný enzýmami CYP450.

Eliminácia

Givosiran a jeho aktívny metabolit sa eliminujú z plazmy predovšetkým prostredníctvom metabolizmu
s odhadovaným terminálnym polčasom približne 5 hodín. Populačný odhad pre zdanlivý plazmatický klírens bol 36,6 l/h pre givosiran a 23,4 l/h pre AS(N-1)3’ givosiran. Po subkutánnom podaní dávky sa
v priebehu 24 hodín 14 % podanej dávky givosiranu objavilo v moči ako givosiran a 13 % ako jeho
aktívny metabolit. Renálny klírens bol v rozsahu od 1,22 do 9,19 l/h pre givosiran a od 1,40 do
12,34 l/h pre aktívny metabolit.

Linearita/nelinearita

Givosiran a jeho aktívny metabolit vykazovali lineárnu farmakokinetiku v plazme pri dávke v rozsahu
0,35 až 2,5 mg/kg. Pri dávkach vyšších ako 2,5 mg/kg sa plazmatická expozícia zvýšila mierne viac ako priamo úmerne k dávke. Givosiran vykazoval časovo nezávislú farmakokinetiku v prípade
chronického dávkovania pri odporúčanom režime dávkovania 2,5 mg/kg jedenkrát mesačne. Nedošlo
k žiadnej kumulácii givosiranu ani aktívneho metabolitu v plazme po opakovanom dávkovaní jedenkrát mesačne.

Farmakokinetický/farmakodynamický vzťah

Plazmatické koncentrácie givosiranu neodrážajú rozsah ani trvanie farmakodynamickej aktivity.
Vzhľadom na to, že liečba givosiranom je cielená na pečeň, koncentrácie v plazme sa rýchlo znižujú v dôsledku vychytávania v pečeni. V pečeni givosiran vykazuje dlhý polčas, čo vedie k predĺženému farmakodynamickému účinku, ktorý sa zachováva počas intervalov mesačného dávkovania.

Osobitné skupiny pacientov

Starší pacienti
Neuskutočnili sa žiadne štúdie u pacientov vo veku > 65 rokov. Vek nebol významným kovariantom vo farmakokinetike givosiranu.

Pohlavie a rasa
V klinických štúdiách nebol žiadny rozdiel vo farmakokinetike ani farmakodynamike givosiranu na základe pohlavia alebo rasy.

Porucha funkcie pečene
Dospelí pacienti s miernou poruchou funkcie pečene (bilirubín ≤ 1 × ULN a AST > 1 × ULN alebo bilirubín > 1 × ULN až 1,5 × ULN) mali expozíciu givosiranu a jeho aktívneho metabolitu v plazme porovnateľnú a farmakodynamiku (percentuálne zníženie hladiny ALA a PBG v moči) podobnú ako pacienti s normálnou funkciou pečene. Neuskutočnili sa žiadne štúdie u pacientov so stredne závažnou ani závažnou poruchou funkcie pečene (pozri časti 4.2 a 4.4).

Porucha funkcie obličiek
Dospelí pacienti s miernou poruchou funkcie obličiek (eGFR ≥ 60 až < 90 ml/min/1,73 m²), stredne závažnou poruchou funkcie obličiek (eGFR ≥ 30 až < 60 ml/min/1,73 m²) alebo závažnou poruchou funkcie obličiek (eGFR ≥ 15 až < 30 ml/min/1,73 m²) mali porovnateľnú plazmatickú expozíciu givosiranu a jeho aktívneho metabolitu a podobnú farmakodynamiku (percentuálne zníženie hladiny ALA a PBG v moči) ako pacienti s normálnou funkciou obličiek (eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m²). Neuskutočnili sa žiadne štúdie u pacientov s ochorením obličiek v konečnom štádiu ani u pacientov podstupujúcich dialýzu (pozri časti 4.2 a 4.4).

Pediatrická populácia
Z dostupných údajov vyplýva, že telesná hmotnosť, na rozdiel od veku, bola významným kovariantom vo farmakokinetike givosiranu. Pri dávke 2,5 mg/kg sa u dospievajúcich vo veku 12 rokov a starších
očakáva podobná expozícia ako u dospelých s rovnakou telesnou hmotnosťou.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity, reprodukčnej toxicity a vývinu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí. V rámci štúdií toxicity po opakovanom podávaní vykonaných na potkanoch a opiciach boli
u potkanov identifikované druhy citlivejšie na účinky súvisiace s givosiranom, pričom sa u potkanov aj opíc pečeň identifikovala ako primárny cieľový orgán toxicity. Žiadne nežiaduce nálezy nesúviseli
s chronickým týždenným podávaním givosiranu potkanom a opiciam v dávkach, ktoré dosiahli
3,5-násobok expozície u potkanov a 26,3-násobok u opíc v porovnaní s expozíciami dosiahnutými u pacientov, ktorým sa podávala maximálna dávka odporúčaná u ľudí.

Genotoxicita/karcinogenita

Givosiran nevykazoval genotoxický potenciál in vitro a in vivo.
Nevykonali sa štúdie na zvieratách s cieľom hodnotenia karcinogénneho potenciálu givosiranu. Reprodukčnátoxicita

Počas organogenézy sa vykonali štúdie sledujúce embryonálno-fetálny vývoj u potkanov a zajacov.
Givosiran vykazoval výraznú toxicitu u matky u zajacov (vrátane priemernej straty telesnej hmotnosti u matky) a spôsobil zvýšenú postimplantačnú stratu v dôsledku zvýšených skorých resorpcií plodov
a nízkej incidencie zmien skeletu. Tieto zistenia sa považujú za nepriamy účinok, sekundárny dôsledok toxicity u matky. Neboli zaznamenané žiadne nežiaduce účinky na vývoj u potkanov, ktorým sa
podala dávka toxická pre matku zodpovedajúca približne 9-násobku normalizovanej maximálnej
odporúčanej dávky u človeka.
V štúdii postnatálneho vývoja u potkanov sa neprejavil žiadny účinok na rast a vývoj mláďat. Neboli zaznamenané žiadne nežiaduce účinky na fertilitu samcov a samíc potkanov pri podávaní
givosiranu.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

hydroxid sodný (úprava pH) kyselina fosforečná (úprava pH) voda na injekcie

6.2 Inkompatibility

Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

Po prvom otvorení injekčnej liekovky sa má liek ihneď použiť.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 °C.
Injekčnú liekovku uchovávajte vo vonkajšej škatuli na ochranu pred svetlom.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Sklenená injekčná liekovka s uzáverom z chlórbutylovej gumy potiahnutej vrstvou PTFE
a vyklápacím hliníkovým tesnením. Každá injekčná liekovka obsahuje 1 ml injekčného roztoku.

Balenie obsahuje jednu liekovku.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Tento liek je určený len na jednorazové použitie.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Alnylam Netherlands B.V. Strawinskylaan 3051
1077 ZX Amsterdam
Holandsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/20/1428/001



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.