GEMLIQUID 40 MG/ML con inf 1x50 ml/2000 mg (liek.inj.skl.)

ebo 4. stupeň), okrem nauzey/vracania liečba gemcitabínom prerušiť alebo sa má znížiť dávka v závislosti od rozhodnutia ošetrujúceho lekára. Ďalšie dávky sa nemajú podávať pokiaľ podľa názoru lekára nevymizne toxicita.

Pre úpravu dávky cisplatiny, karboplatiny a paklitaxelu v kombinovanej liečbe, pozri, prosím príslušný súhrn charakteristických vlastností lieku.

Úprava dávky z dôvodu hematologickej toxicity
Začiatok cyklu
Pri všetkých indikáciách musí byť u pacientov pred podaním každej dávky skontrolovaný počet trombocytov a granulocytov.
Pred začatím cyklu majú mať pacienti absolútny počet granulocytov minimálne 1 500 (x 10⁶/l) a počet trombocytov 100 000 (x 10⁶/l).

V priebehu cyklu
Dávky gemcitabínu sa majú v priebehu cyklu upravovať podľa nasledujúcich tabuliek:

Úprava dávky gemcitabínu podávaného v monoterapii alebo v kombinácii s cisplatinou v priebehu cyklu liečby karcinómu močového mechúra, nemalobunkového karcinómu pľúc a karcinómom pankreasu
Absolútny počet granulocytov (x 106/l)	Počet trombocytov (x 106/l)	Percento zo štandardnej dávky gemcitabínu (%)
> 1 000 a	> 100 000	100
500 – 1 000 alebo	50 000 – 100 000	75
< 500 alebo	< 50 000	Vynechajte dávku*

*Vynechaná liečba sa v priebehu cyklu neobnoví pokiaľ absolútny počet granulocytov nedosiahne minimálne 500 (x 10⁶/l) a počet trombocytov 50 000 (x 10⁶/l).

Úprava dávky gemcitabínu podávaného v kombinácii s paklitaxelom v priebehu cyklu pri liečbe karcinómu prsníka
Absolútny počet granulocytov (x 106/l)	Počet trombocytov (x 106/l)	Percento zo štandardnej dávky gemcitabínu (%)
≥ 1 200 a	> 75 000	100
1 000 – < 1 200 alebo	50 000 – 75 000	75
700 – < 1 000 a	≥ 50 000	50
< 700 alebo	< 50 000	Vynechajte dávku*

*Vynechaná liečba sa v priebehu cyklu neobnoví. Liečba začne v 1. deň ďalšieho cyklu, keď absolútny počet granulocytov dosiahne minimálne 1 500 (x 10⁶/l) a počet trombocytov 100 000 (x 10⁶/l).

Úprava dávky gemcitabínu podávaného v kombinácii s karboplatinou v priebehu cyklu pri liečbe karcinómu ovárií
Absolútny počet granulocytov (x 106/l)	Počet trombocytov (x 106/l)	Percento zo štandardnej dávky gemcitabínu (%)
> 1 500 a	≥ 100 000	100
1000 – 1 500 alebo	75 000 – 100 000	50
< 1000 alebo	< 75 000	Vynechajte dávku*

*Vynechaná liečba sa v priebehu cyklu neobnoví. Liečba začne v 1.deň ďalšieho cyklu, keď absolútny počet granulocytov dosiahne minimálne 1 500 (x 10⁶/l) a počet trombocytov 100 000 (x 10⁶/l).

Úprava dávky v dôsledku hematologickej toxicity v ďalších cykloch pri všetkých indikáciách
Dávka gemcitabínu sa má znížiť na 75 % začiatočnej dávky pôvodného cyklu v prípade výskytu nasledujúcich hematologických toxicít:

· Absolútny počet granulocytov < 500 x 10⁶/l dlhšie ako 5 dní
· Absolútny počet granulocytov < 100 x 10⁶/l dlhšie ako 3 dní
· Febrilná neutropénia
· Trombocyty < 25 000 x 10⁶/l
· Oddialenie liečebného cyklu o viac ako 1 týždeň v dôsledku toxicity

Spôsob podávania

Gemcitabín je počas infúzie dobre tolerovaný a môže sa podávať ambulantne. Ak dôjde k extravazácii, musí sa podávanie infúzie ihneď ukončiť a má sa začať podávať opäť do inej krvnej cievy. Po podaní infúzie má byť pacient pozorne sledovaný.

Gemliquid 40 mg/ml infúzny koncentrát sa musí pred použitím zriediť (pozri časti 4.4 a 6.6). Odporúča sa podať infúziu do veľkých žíl, aby sa predišlo poškodeniu žíl a extravazácii.

Ďalšie pokyny na prípravu lieku pred podaním, pozri časť 6.6.

Špeciálne skupiny pacientov

Pacienti s poškodením funkcie obličiek alebo pečene
U pacientov s insuficienciou pečene alebo obličiek sa má gemcitabín používať s opatrnosťou, pretože u tejto skupiny pacientov neexistuje dostatok údajov z klinických štúdií pre odporučenie presného dávkovania (pozri časti 4.4, 4.8 a 5.2).

Starší pacienti (> 65 rokov)
Pacienti starší ako 65 rokov dobre znášali podávanie gemcitabínu. Neexistujú žiadne dôkazy, ktoré by naznačovali, že je potrebné upravovať dávkovanie u starších pacientov inak než sa odporúča u všetkých ostatných pacientov (pozri časť 5.2).

Pediatrickí pacienti (< 18 rokov)
Gemcitabín sa neodporúča používať u detí mladších ako 18 rokov kvôli nedostatku údajov o bezpečnosti a účinnosti.

4.3 Kontraindikácie

- Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok
- Laktácia (pozri časť 4.6)

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Preukázalo sa, že predĺženie doby podávania infúzie a zvýšená frekvencia dávok zvyšujú toxicitu.

Gemliquid 40 mg/ml infúzny koncentrát sa musí pred použitím zriediť (pozri časti 4.2 a 6.6). Odporúča sa podať infúziu do veľkých žíl, aby sa predišlo poškodeniu žíl a extravazácii.

Hematologická toxicita
Gemcitabín môže potláčať funkciu kostnej drene, čo sa prejavuje výskytom leukopénie, trombocytopénie a anémie. U pacientov liečených gemcitabínom má byť pred podaním každej dávky skontrolovaný počet trombocytov, leukocytov a granulocytov. Ak sa zistí liekom vyvolaný útlm kostnej drene má sa zvážiť prerušenie alebo upravenie liečby (pozri časť 4.2). Myelosupresia však trvá krátko a zvyčajne nevedie k redukcii dávok a zriedkavo vedie k prerušeniu liečby.
Po ukončení liečby môžu hodnoty periférneho krvného obrazu ešte klesať. Terapia má začať opatrne u pacientov s poškodenou funkciou kostnej drene. Tak ako pri iných cytotoxických liečbach, pri súbežnom podávaní inej chemoterapie s gemcitabínom sa má zvážiť riziko kumulatívnej supresie kostnej drene.

Insuficiencia pečene a/alebo obličiek
Podávanie gemcitabínu pacientom s metastázami v pečeni alebo prekonanou hepatitídou, alkoholizmom alebo cirhózou pečene v anamnéze môže viesť k zhoršeniu základnej insuficiencie pečene.

Pacienti so zvýšenou hodnotou AST znášali gemcitabín bez nárastu toxicity, ale u pacientov so zvýšenými hladinami bilirubínu (> 1,6 mg/dl) bolo po liečbe gemcitabínom signifikantne zvýšené riziko hepatotoxicity. V prípade hepatálnej dysfunkcie sa odporúča zníženie dávky.

U pacientov s renálnou dysfunkciou sa objavili neobvyklé vedľajšie účinky po liečbe gemcitabínom, najmä toxicita na koži prejavujúca sa vo forme difúzneho erytému a desquamácie (pozri časť 4.8).

Pravidelne sa má vykonávať laboratórne hodnotenie funkcie obličiek a pečene (vrátane virologických testov).

U pacientov s insuficienciou pečene alebo poškodením funkcie obličiek sa má gemcitabín podávať s opatrnosťou, pretože u tejto skupiny pacientov neexistuje dostatok údajov z klinických štúdií pre odporučenie presného dávkovania (pozri časť 4.2).

Súbežná rádioterapia
Súbežná rádioterapia (podávaná súčasne alebo s odstupom £ 7 dní): bola hlásená toxicita (podrobnosti a odporúčania pre použitie pozri v časti 4.5).

Očkovanie živými vakcínami
U pacientov liečených gemcitabínom sa neodporúča očkovanie vakcínou proti žltej zimnici ani inými živými oslabenými vakcínami (pozri časť 4.5).

Kardiovaskulárne
Z dôvodu rizika srdcových a/alebo cievnych porúch v súvislosti s liečbou gemcitabínom je potrebná špeciálna opatrnosť u pacientov s kardiovaskulárnymi príhodami v anamnéze.

Pľúcne
V súvislosti s liečbou gemcitabínom boli zaznamenané účinky na pľúca, niekedy závažné (ako sú pľúcny edém, intersticiálna pneumonitída alebo syndróm akútnej respiračnej tiesne u dospelých (adult respiratory distress syndrome, ARDS)). Etiológia týchto účinkov nie je známa. Ak sa takéto účinky rozvinú, má sa zvážiť ukončenie liečby gemcitabínom. Situáciu môže zlepšiť skoré začatie podpornej liečby.

Renálne
U pacientov, ktorým sa podával gemcitabín, boli zriedkavo zaznamenané klinické nálezy zodpovedajúce hemolyticko-uremickému syndrómu (HUS) (pozri časť 4.8). Liečba gemcitabínom sa má prerušiť pri prvých známkach výskytu mikroangiopatickej hemolytickej anémie, ako sú náhly pokles hodnoty hemoglobínu spojený s trombocytopéniou, zvýšenie hodnôt sérového bilirubínu, sérového kreatinínu, koncentrácie močovinového dusíka v krvi alebo laktátdehydrogenázy (LDH). Renálne zlyhávanie nemusí byť reverzibilné ani po prerušení liečby a môže byť potrebná dialýza.

Fertilita
V štúdiách zameraných na fertilitu spôsoboval gemcitabín u samcov myší hypospermatogenézu (pozri časť 5.3). Z tohto dôvodu sa neodporúča mužom liečeným gemcitabínom splodiť dieťa počas liečby a 6 mesiacov po liečbe. Pred začatím liečby majú byť informovaní o možnosti kryokonzervácie spermií kvôli možnej neplodnosti spôsobenej liečbou gemcitabínom (pozri časť 4.6).

4.5 Liekové a iné interakcie

Neuskutočnili sa žiadne špecifické interakčné štúdie (pozri časť 5.2).

Rádioterapia
Simultánne podávanie (súbežné podávanie alebo s odstupom £ 7 dní) – toxicita spojená s touto multimodalitnou liečbou je závislá od viacerých faktorov, vrátane dávky gemcitabínu, frekvencie podávania gemcitabínu, dávky žiarenia, rádioterapeutickej plánovacej techniky, cieľového tkaniva a cieľového objemu.
Predklinické a klinické štúdie preukázali, že gemcitabín má rádiosenzibilizačný účinok. V jedinom skúšaní, kde sa gemcitabín podával v dávke 1 000 mg/m² počas 6 po sebe nasledujúcich týždňov spolu s terapeutickým ožarovaním hrudníka u pacientov s nemalobunkovým karcinómom pľúc, sa pozorovala výrazná toxicita vo forme závažnej a potenciálne život ohrozujúcej mukozitídy, najmä ezofagitídy a pneumonitídy, a to predovšetkým u pacientov s veľkými ožarovanými objemami (medián liečebných objemov 4 795 cm³). Následne vykonané štúdie, ako štúdia fázy II nemalobunkového karcinómu pľúc naznačili, že je možné podanie nižších dávok gemcitabínu súbežne s rádioterapiou s predvídateľnou toxicitou. V tejto štúdii sa podávali dávky ožarovania hrudníka 66 Gy spolu s gemcitabínom (600 mg/m², 4-krát) a cisplatinou (80 mg/m², 2-krát) počas 6 týždňov. Optimálny režim pre bezpečné podávanie gemcitabínu s terapeutickými dávkami žiarenia nebol doposiaľ stanovený pre všetky typy nádoru.

Sekvenčné podávanie (s odstupom > 7 dní) –analýza údajov nenaznačuje žiadnu zvýšenú toxicitu po podaní gemcitabínu viac ako 7 dní pred ožarovaním alebo po ňom, okrem reakcie z ožiarenia. Údaje naznačujú, že liečba gemcitabínom môže začať po odznení akútnych prejavov radiácie alebo minimálne jeden týždeň po ožarovaní.

V súvislosti so simultánnym aj sekvenčným použitím gemcitabínu bolo hlásené radiačné poškodenie v cieľových tkanivách (napr. ezofagitída, kolitída a pneumonitída).

Iné
Vakcína proti žltej zimnici ani iné živé oslabené vakcíny sa neodporúčajú z dôvodu rizika systémového, potenciálne fatálneho ochorenia, najmä u pacientov s potlačenou imunitou.

4.6 Gravidita a laktácia

Gravidita
Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití gemcitabínu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Na základe výsledkov zo štúdií na zvieratách a mechanizmu účinku gemcitabínu sa môže toto liečivo používať počas gravidity len ak je to nevyhnutné.
Ženy majú byť poučené, aby počas liečby gemcitabínom neotehotneli a ak k tomu napriek tomu dôjde, aby ihneď informovali svojho ošetrujúceho lekára.

Laktácia
Nie je známe, či sa gemcitabín vylučuje do materského mlieka. Nie je možné vylúčiť škodlivé účinky na dojčené dieťa. Počas liečby gemcitabínom sa musí dojčenie ukončiť.

Fertilita
V štúdiách zameraných na fertilitu spôsoboval gemcitabín u samcov myší hypospermatogenézu (pozri časť 5.3). Z tohto dôvodu sa neodporúča mužom liečeným gemcitabínom splodiť dieťa počas liečby a 6 mesiacov po liečbe. Pred začatím liečby majú byť informovaní o možnosti kryokonzervácie spermií kvôli možnej neplodnosti spôsobenej liečbou gemcitabínom.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Ukázalo sa však, že gemcitabín spôsobuje miernu až stredne závažnú ospalosť, najmä v kombinácii s požívaním alkoholu. Pacienti majú byť upozornení, aby neviedli vozidlo ani neobsluhovali stroje pokiaľ nie je isté, že ospalosť sa už neprejaví.

4.8 Nežiaduce účinky

Najčastejšie hlásené nežiaduce liekové reakcie súvisiace s liečbou gemcitabínom zahŕňajú: nauzeu spojenú s vracaním alebo bez vracania, zvýšenie hodnôt transamináz v pečeni (AST/ALT) a alkalickej fosfatázy, ktoré boli pozorované u približne 60 % pacientov; proteinúriu a hematúriu, ktoré boli hlásené u približne 50 % pacientov; dyspnoe hlásená u 10 – 40 % pacientov (najvyšší výskyt u pacientov s karcinómom pľúc); alergické kožné vyrážky objavujúce sa u približne 25 % pacientov a spojené so svrbením u 10 % pacientov.

Frekvencia a závažnosť nežiaducich reakcií závisí od veľkosti dávky, rýchlosti podávania infúzie a intervalu medzi jednotlivými dávkami (pozri časť 4.4). Nežiaducou reakciou, ktorá limituje veľkosť dávky je pokles počtu trombocytov, leukocytov a granulocytov (pozri časť 4.2).

Údaje z klinického skúšania
Frekvencie výskytu sú definované ako: veľmi časté (³ 1/10), časté (³ 1/100 až < 1/10), menej časté (³ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (³ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000).

Nasledujúca tabuľka nežiaducich účinkov a frekvencií vychádza z údajov z klinických skúšaní. V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Trieda orgánových systémov	Skupina frekvencie
Poruchy krvi a lymfatického systému	Veľmi časté · leukopénia (neutropénia 3. stupeň = 19,3 %; 4. stupeň = 6 %). Supresia kostnej drene je zvyčajne mierna až stredne závažná a väčšinou má vplyv na počet granulocytov (pozri časť 4.2). · trombocytopénia · anémia Časté · febrilná neutropénia Veľmi zriedkavé · trombocytóza
Poruchy imunitného systému	Veľmi zriedkavé · anafylaktoidná reakcia
Poruchy metabolizmu a výživy	Časté · anorexia
Poruchy nervového systému	Časté · bolesť hlavy · insomnia · somnolencia
Poruchy srdca a srdcovej činnosti	Zriedkavé · infarkt myokardu · zlyhávanie srdca · arytmia (prevažne supraventrikulárnej povahy)
Poruchy ciev	Zriedkavé · hypotenzia Veľmi zriedkavé · klinické znaky periférnej vaskulitídy
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Veľmi časté · dyspnoe – zvyčajne mierne a rýchlo ustúpi bez liečby · bronchospazmus – zvyčajne mierny a prechodný, no môže vyžadovať parenterálnu liečbu Časté · kašel · rinitída Menej časté · intersticiálna pneumonitída (pozri časť 4.4) · pľúcny edém Zriedkavé · Syndróm akútnej respiračnej tiesne u dospelých (ARDS) (pozri časť 4.4)
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Veľmi časté · vracanie · nauzea Časté · diarea · stomatitída a ulcerácia v ústach · obstipácia
Poruchy pečene a žlčových ciest	Veľmi časté · nárast hodnôt pečeňových transamináz (AST a ALT) a alkalickej fosfatázy Časté · zvýšenie hodnoty bilirubínu Zriedkavé · zvýšenie hodnoty gamaglutamyltransferázy (GGT)
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Veľmi časté · alergická kožná vyrážka často spojená s pruritom · alopécia Časté · svrbenie · potenie Zriedkavé · ulcerácia · tvorba pľuzgierov a rán · tvorba šupín Veľmi zriedkavé · závažné kožné reakcie, vrátane deskvamačných a bulóznych erupcií na koži
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Časté · bolesť chrbta · myalgia
Poruchy obličiek a močových ciest	Veľmi časté · hematúria · mierna proteinúria · zvýšenie hodnoty kreatinínu Zriedkavé · akútne renálne zlyhanie (pozri časť 4.4) · hemolyticko-uremický syndróm (pozri časť 4.4)
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Veľmi časté · symptómy podobné chrípke – najčastejšie hlásené symptómy zahŕňajú horúčku, bolesť hlavy, zimnicu, bolesť svalov, asténiu a anorexiu. Tiež boli hlásené kašeľ, rinitída, malátnosť, potenie a poruchy spánku. · edém/periférny edém – vrátane edému tváre. Edém je zvyčajne reverzibilný po ukončení liečby. Časté · horúčka · asténia · zimnica Zriedkavé · reakcie v mieste podania – prevažne miernej povahy
Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu	Radiačná toxicita (pozri časť 4.5).

Postmarketingové skúsenosti (spontánne hlásenia) s neznámou frekvenciou výskytu (z dostupných údajov)

Poruchy nervového systému
Cerebrovaskulárna príhoda

Poruchy ciev
Klinické známky gangrény

Poruchy gastrointestinálneho traktu
Ischemická kolitída

Poruchy pečene a žlčových ciest
Závažná hepatotoxicita, vrátane zlyhávania pečene a smrti

Poruchy kože a podkožného tkaniva
Lyellov syndróm, Stevensov-Johnsonov syndróm
U pacientov s dysfunkciou obličiek sa pozorovali difúzny erytém a desquamácia (pozri časť 4.4).

Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu
Reakcia z ožiarenia („radiation recall“)

Kombinovaná liečba pri karcinóme prsníka

Keď sa gemcitabín podáva v kombinácii s paklitaxelom, frekvencia výskytu hematologických toxicít 3. a 4. stupňa, najmä neutropénie, sa zvyšuje. Zvýšenie frekvencie týchto nežiaducich reakcií však nie je spojené so zvýšeným výskytom infekcií alebo hemoragických príhod. Únava a febrilná neutropénia sa vyskytujú častejšie, keď sa gemcitabín používa v kombinácii s paklitaxelom. Únava, ktorá nie je spojená s anémiou, zvyčajne ustúpi po prvom cykle liečby.

Nežiaduce účinky 3. a 4. stupňa Paklitaxel oproti kombinácii gemcitabín + paklitaxel
	Počet (%) pacientov
	Skupina s paklitaxelom (n = 259)		Skupina s kombináciou gemcitabín + paklitaxel (n = 262)
	3. stupeň	4. stupeň	3. stupeň	4. stupeň
Laboratórne
anémia	5 (1,9)	1 (0,4)	15 (5,7)	3 (1,1)
trombocytopénia	0	0	14 (5,3)	1 (0,4)
neutropénia	11 (4,2)	17 (6,6)*	82 (31,3)	45 (17,2)*
Nelaboratórne
febrilná neutropénia	3 (1,2)	0	12 (4,6)	1 (0,4)
únava	3 (1,2)	1 (0,4)	15 (5,7)	2 (0,8)
diarea	5 (1,9)	0	8 (3,1)	0
motorická neuropatia	2 (0,8)	0	6 (2,3)	1 (0,4)
senzorická neuropatia	9 (3,5)	0	14 (5,3)	1 (0,4)

*Neutropénia 4. stupňa trvajúca dlhšie ako 7 dní sa vyskytla u 12,6 % pacientov v v skupine s kombináciou a u 5,0 % pacientov v skupine s paklitaxelom.

Kombinovaná liečba pri karcinóme močového mechúra

Nežiaduce účinky 3. a 4. stupňa MVAC oproti kombinácii gemcitabín + cisplatina
	Počet (%) pacientov
	Skupina s kombináciou MVAC (metotrexát, vinblastín, doxorubicín a cisplatina) (n = 196)		Skupina s kombináciou gemcitabín + cisplatina (n = 200)
	3. stupeň	4. stupeň	3. stupeň	4. stupeň
Laboratórne
anémia	30 (16)	4 (2)	47 (24)	7 (4)
trombocytopénia	15 (8)	25 (13)	57 (29)	57 (29)
Nelaboratórne
nauzea a vracanie	37 (19)	3 (2)	44 (22)	0 (0)
diarea	15 (8)	1 (1)	6 (3)	0 (0)
infekcia	19 (10)	10 (5)	4 (2)	1 (1)
stomatitída	34 (18)	8 (4)	2 (1)	0 (0)

Kombinovaná liečba pri nemalobunkovom karcinóme pľúc
 

Nežiaduce účinky 3. a 4. stupňa Gemcitabín + cisplatina oproti kombinácii paklitaxel + cisplatina
	Počet (%) pacientov
	Skupina s kombináciou gemcitabín + cisplatina (n = 293)		Skupina s kombináciou paklitaxel + cisplatina (n = 300)
	3. stupeň	4. stupeň	3. stupeň	4. stupeň
Hematologická toxicita
počet neutrofilov	24	39	18	57
počet trombocytov	22	28	4	2
anémia	27	1	12	1
infekcia	2	1	4	2
febrilná neutropénia	1	3	2	14
Nehematologická toxicita
toxicita srdca	3	1	0	1
renálna toxicita	2	1	0	0
nauzea	37	0	25	0
vracanie	7	28	3	21
diarea	2	1	1	6
hypersenzitivita	0	0	2	1
slabosť	17	0	13	1
neuropatia	9	0	5	0
Všetky toxické účinky, najvyšší stupeň	21	68 z toho 4 5.stupňa	19	68 z toho 5 5. stupňa

Kombinovaná liečba pri karcinóme ovárií
 

Nežiaduce účinky 3. a 4. stupňa Karboplatina oproti kombinácii gemcitabín + karboplatina
	Počet (%) pacientov
	Skupina s karboplatinou (n = 174)		Skupina s kombináciou gemcitabín + karboplatina  (n = 175)
	3. stupeň	4. stupeň	3. stupeň	4. stupeň
Laboratórne
anémia	10 (5,7)	4 (2,3)	39 (22,3)	9 (5,1)
neutropénia	19 (10,9)	2 (1,1)	73 (41,7)	50 (28,6)
trombocytopénia	18 (10,3)	2 (1,1)	53 (30,3)	8 (4,6)
leukopénia	11 (6,3)	1 (0,6)	84 (48,0)	9 (5,1)
Nelaboratórne
hemorágia	0 (0,0)	0 (0,0)'	3 (1,8)	(0,0)
febrilná neutropénia	0 (0,0)	0 (0,0)	2 (1,1)	(0,0)
infekcia bez neutropénie	0 (0)	0 (0,0)	(0,0)	1 (0,6)

Senzorická neuropatia sa vyskytovala tiež častejšie v v skupine s kombináciou než v skupine so samotnou karboplatinou.

4.9 Predávkovanie

Nie je známe žiadne antidotum pri predávkovaní gemcitabínom. Dávky 5 700 mg/m² boli podávané vo forme intravenóznej infúzie počas 30 minút každé dva týždne s klinicky prijateľnou toxicitou. V prípade podozrenia na predávkovanie sa má pacient sledovať, má sa skontrolovať krvný obraz a ak je to potrebné, má byť pacientovi poskytnutá podporná liečba.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: analógy pyrimidínu, ATC kód: L01BC05

Cytotoxický účinok na modeloch bunkových kultúr
Gemcitabín vykazuje významný cytotoxický účinok proti rôznym myším a ľudským nádorovým bunkám. Na bunky pôsobí fázovo špecificky, primárne zabíja bunky, v ktorých prebieha syntéza DNA (S fáza) a za určitých podmienok blokuje prechod buniek z G1 fázy do S fázy. Cytotoxický účinok gemcitabínu in vitro je závislý od koncentrácie aj času.

Antitumorózny účinok na predklinických modeloch
Na zvieracích modeloch je antitumorózny účinok gemcitabínu závislý od dávkovacieho režimu. Keď sa gemcitabín podáva denne, pozoruje sa u zvierat vysoká mortalita, ale minimálny antitumorózny účinok. Ak sa však gemcitabín podáva v 3- alebo 4-dňových intervaloch, je možné ho podávať v neletálnych dávkach s významným antitumoróznym účinkom proti širokému spektru tumorov u myší.

Mechanizmus účinku
Bunkový metabolizmus a mechanizmus účinku: Gemcitabín (dFdC), antimetabolit pyrimidínu, sa metabolizuje intracelulárne pomocou nukleozidkinázy na aktívny nukleoziddifosfát (dFdCDP) a nukleozidtrifosfát (dFdCTP). Cytotoxický účinok gemcitabínu je výsledkom inhibície syntézy DNA dvoma mechanizmami účinku dFdCDP a dFdCTP. Pri prvom, dFdCDP inhibuje ribonukleozidreduktázu, ktorá je jediná zodpovedná za katalýzu reakcií produkujúcich deoxynukleozidtrifosfátov (dCTP) pre syntézu DNA. Inhibíciou tohto enzýmu pomocou dFdCDP dochádza všeobecne k zníženiu koncentrácií deoxynukleozidov a najmä koncentrácie dCTP. Pri druhom mechanizme účinku, dFdCTP súťaží s dCTP o inkorporáciu do DNA (autopotenciácia).

Rovnako môže byť aj malé množstvo gemcitabínu inkorporované do RNA. Takto znížená intracelulárna koncentrácia dCTP potencuje inkorporáciu dFdCTP do DNA. DNA polymeráza epsilon v podstate nemá schopnosť odstraňovať gemcitabín a reparovať vytvárané reťazce DNA. Po inkorporácii gemcitabínu do DNA sa dĺžka vytváraného DNA reťazca predĺži o jeden nukleotid. Po pridaní nukleotidu dochádza k úplnej inhibícii ďalšej syntézy DNA (skryté ukončenie reťazca). Po inkorporácii do DNA sa zdá, že gemcitabín indukuje proces naprogramovanej bunkovej smrti známej ako apoptóza.

Klinické údaje
Karcinóm močového mechúra
Randomizovaná štúdia fázy III so 405 pacientmi s pokročilým alebo metastazujúcim karcinómom močového mechúra z prechodného epitelu nepreukázala žiadny rozdiel medzi oboma liečebnými skupinami, gemcitabín/cisplatina oproti metotrexát/vinblastín/adriamycín/cisplatina (MVAC) v zmysle mediánu prežitia (12,8 a 14,8 mesiaca, p = 0,547), času do progresie ochorenia (7,4 a 7,6 mesiaca, p = 0,842) a početnosti odpovedí (49,4 % a 45,7 %, p = 0,512). Kombinácia gemcitabínu s cisplatinou mala však lepší profil toxicity ako MVAC.

Karcinóm pankreasu
V randomizovanej štúdii fázy III so 126 pacientmi s pokročilým alebo metastazujúcim karcinómom pankreasu preukázal gemcitabín štatisticky významne vyššiu početnosť odpovedí v zmysle klinického zlepšenia ako 5-fluóruracil (23,8 % a 4,8 %, p = 0,0022). Taktiež bolo pozorované štatisticky významné predĺženie času do progresie z 0,9 na 2,3 mesiaca (log-rank p < 0,0002) a štatisticky významné predĺženie mediánu prežitia zo 4,4 na 5,7 mesiaca (log-rank p < 0,0024) u pacientov liečených gemcitabínom v porovnaní s pacientmi liečenými 5-fluóruracilom.

Nemalobunkový karcinóm pľúc
V randomizovanej štúdii fázy III s 522 pacientmi s lokálne pokročilým alebo metastazujúcim nemalobunkovým karcinómom pľúc, u ktorých nebola možná operácia, preukázal gemcitabín v kombinácii s cisplatinou štatisticky významne vyššiu početnosť odpovedí ako cisplatina samotná (31,0 % a 12,0 %, p < 0,0001). Pozorovalo sa tiež štatisticky významné predĺženie času do progresie z 3,7 na 5,6 mesiaca (log-rank p < 0,0012) a štatisticky významné predĺženie mediánu prežitia zo 7,6 mesiaca na 9,1 mesiaca (log-rank p < 0,004) u pacientov liečených kombináciou gemcitabín/cisplatina v porovnaní s pacientmi liečenými cisplatinou.
V ďalšej randomizovanej štúdii fázy III so 135 pacientmi s nemalobunkovým karcinómom pľúc v štádiu IIIb alebo IV preukázala kombinácia gemcitabínu a cisplatiny štatisticky významne vyššiu početnosť odpovedí ako kombinácia cisplatina a etopozid (40,6 % a 21,2 %, p = 0,025). Pozorovalo sa štatisticky významné predĺženie času do progresie zo 4,3 na 6,9 mesiaca (p = 0,014) u pacientov liečených kombináciou gemcitabín/cisplatina v porovnaní s pacientmi liečenými kombináciou etopozid/cisplatina.
V oboch štúdiách sa zistilo, že tolerovateľnosť bola podobná v oboch liečebných skupinách.

Karcinóm vaječníkov
V randomizovanej štúdii fázy III bolo 356 pacientok s pokročilým epiteliálnym karcinómom vaječníkov s relapsom najmenej 6 mesiacov po ukončení liečby platinou randomizovaných na liečbu gemcitabínom s karboplatinou (GCb) alebo liečbu karboplatinou (Cb). Štatisticky významné predĺženie času do progresie ochorenia z 5,8 na 8,6 mesiaca (log-rank p = 0,0038) sa pozorovalo u pacientok liečených GCb v porovnaní s pacientkami liečenými Cb. Rozdiely v početnosti odpovedí 47,2 % v skupine s GCb oproti 30,9 % v skupine s Cb (p = 0,0016) a v mediáne prežitia 18 mesiacov (GCb) oproti 17,3 (Cb) (p = 0,73) boli v prospech skupiny s GCb.

Karcinóm prsníka
V randomizovanej štúdii fázy III s 529 pacientkami s neoperovateľným, lokálne recidivujúcim alebo metastázujúcim karcinómom prsníka s relapsom po adjuvantnej/neoadjuvantnej chemoterapii preukázal gemcitabín v kombinácii s paklitaxelom štatisticky významné predĺženie času do dokumentovanej progresie ochorenia z 3,98 na 6,14 mesiaca (log-rank p = 0,0002) u pacientok liečených kombináciou gemcitabín/paklitaxel v porovnaní s pacientkami liečenými paklitaxelom. Po 377 úmrtiach bolo celkové prežitie 18,6 mesiacov oproti 15,8 mesiacov (log-rank p = 0,0489, HR 0,82) u pacientok liečených kombináciou gemcitabín/paklitaxel v porovnaní s pacientkami liečenými paklitaxelom a celková početnosť odpovedí bola 41,4 % a 26,2 % (p = 0,0002).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika gemcitabínu sa skúmala u 353 pacientov v siedmich štúdiách. Do štúdií bolo zaradených 121 žien a 232 mužov od 29 do 79 rokov. Z týchto pacientov približne 45 % trpelo nemalobunkovým karcinómom pľúc a u 35 % bol diagnostikovaný karcinóm pankreasu. Pri dávkach od 500 do 2 592 mg/m² podaných formou infúzie v priebehu 0,4 – 1,2 hodiny sa získali nasledujúce farmakokinetické parametre.

Maximálne koncentrácie v plazme (dosiahnuté v priebehu 5 minút po skončení infúzie) boli 3,2 až 45,5 µg/ml. Plazmatické koncentrácie pôvodnej látky po podaní dávky 1 000 mg/m²/30 minút sú vyššie ako 5 µg/ml počas približne 30 minút po skončení infúzie a vyššie ako 0,4 µg/ml v priebehu ďalšej hodiny.

Distribúcia
Distribučný objem centrálneho kompartmentu bol 12,4 l/m² u žien a 17,5 l/m² u mužov (interindividuálna variabilita bola 91,9 %). Distribučný objem periférneho kompartmentu bol 47,4 l/m². Objem periférneho kompartmentu nebol závislý od pohlavia.
Väzba na plazmatické proteíny bola považovaná za zanedbateľnú.
Biologický polčas: V rozpätí od 42 do 94 minút v závislosti od veku a pohlavia. Pri odporučenom dávkovacom režime by sa mal gemcitabín prakticky úplne eliminovať do 5 až 11 hodín od začiatku infúzie. Pri dávkovaní jedenkrát týždenne sa gemcitabín nekumuluje.

Metabolizmus
Gemcitabín sa rýchlo metabolizuje prostredníctvom cytidíndeaminázy v pečeni, obličkách, krvi a ďalších tkanivách.
Intracelulárne sa gemcitabín metabolizuje na gemcitabín mono-, di- a trifosfát (dFdCMP, dFdCDP a dFdCTP), z ktorých dFdCDP a dFdCTP sa považujú za aktívne. Tieto intracelulárne metabolity neboli zistené v plazme ani moči. Primárny metabolit 2´-deoxy-2´,2´-difluóruridín (dFdU) nie je aktívny a nachádza sa v plazme a moči.

Eliminácia
Systémový klírens bol v rozpätí od 29,2 l/hod/m² do 92,2 l/hod/m² v závislosti od pohlavia a veku (interindividuálna variabilita bola 52,2 %). Hodnoty klírensu u žien sú približne o 25 % nižšie ako u mužov. Zdá sa, že klírens u mužov aj žien klesá s vekom, stále má však vysoké hodnoty. Pri odporučenej dávke gemcitabínu 1 000 mg/m² podanej vo forme 30-minútovej infúzie, znížené hodnoty klírensu u žien a mužov nevyžadujú úpravu dávky gemcitabínu.
Vylučovanie liečiva močom: Menej ako 10 % liečiva sa vylučuje v nezmenenej forme.
Renálny klírens bol 2 až 7 l/hod/m².

V priebehu týždňa po podaní sa vylúči 92 – 98 % dávky podaného gemcitabínu, z toho 99 % močom, prevažne vo forme dFdU a 1 % dávky sa vylučuje stolicou.

Kinetika dFdCTP
Tento metabolit sa nachádza v mononukleárnych bunkách periférnej krvi, informácie uvedené nižšie sa týkajú týchto buniek. Intracelulárne koncentrácie stúpajú úmerne s dávkami gemcitabínu 35 ‑ 350 mg/m²/30 min s výslednými koncentráciami v rovnovážnom stave 0,4 – 5 µg/ml. Pri plazmatických koncentráciách gemcitabínu nad 5 µg/ml sa hladiny dFdCTP už nezvyšujú, čo naznačuje saturáciu v týchto bunkách.
Biologický polčas terminálnej eliminácie: 0,7 – 12 hodín.

Kinetika dFdU
Maximálne plazmatické koncentrácie (3 – 15 minút po skončení podávania 1 000 mg/m² formou 30‑minútovej infúzie): 28 – 52 µg/ml.
Minimálna koncentrácia po podávaní jedenkrát týždenne: 0,07 až 1,12 µg/ml bez prejavov kumulácie.
Trojfázový graf závislosti plazmatickej koncentrácie od času, stredná hodnota biologického polčasu v terminálnej fáze: 65 hodín (rozpätie od 33 do 84 hodín).
Tvorba dFdU z pôvodnej látky: 91 – 98 %.
Stredná hodnota distribučného objemu centrálneho kompartmentu: 18 l/m² (rozpätie 11 – 22 l/m²).
Stredná hodnota distribučného objemu v rovnovážnom stave (V_ss): 150 l/m² (rozpätie 96 – 228 l/m²).
Distribúcia v tkanivách: extenzívna.
Stredná hodnota zdanlivého klírensu: 2,5 l/hod/m² (rozpätie 1 – 4 l/hod/m²).
Vylučovanie močom: úplné.

Kombinovaná liečba gemcitabínom a paklitaxelom
Kombinovaná liečba neovplyvňovala farmakokinetiku gemcitabínu ani paklitaxelu.

Kombinovaná liečba gemcitabínom a karboplatinou
Pri podávaní kombinácie s karboplatinou nebola farmakokinetika gemcitabínu ovplyvnená.

Porucha funkcie obličiek
Mierna až stredne závažná renálna insuficiencia (GFR od 30 ml/min do 80 ml/min) nemala žiadny trvalý, významný vplyv na farmakokinetiku gemcitabínu.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V štúdiách toxicity po opakovanom podaní trvajúcich až do 6 mesiacov u myší a psov bolo hlavným zistením potlačenie hematopoézy závislé od schémy dávkovania a od dávky. Potlačenie hematopoézy bolo reverzibilné.

Gemcitabín má mutagénny účinok v in vitro testoch génovej mutácie a in vivo mikronukleových testoch kostnej drene. Dlhodobé štúdie na zvieratách stanovujúce karcinogénny potenciál gemcitabínu neboli vykonané.

V štúdiách zameraných na fertilitu spôsoboval gemcitabín u samcov myší reverzibilnú hypospermatogenézu. U myších samíc sa nezistil žiadny vplyv na fertilitu.

Zhodnotenie experimentálnych štúdií na zvieratách preukázalo reprodukčnú toxicitu, napr. vrodené chyby a iné účinky na vývoj embrya alebo plodu, priebeh gravidity alebo peri- a postnatálny vývoj.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

voda na injekciu
kyselina chlorovodíková (na úpravu pH)

6.2 Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

6.3 Čas použiteľnosti

V pôvodnom balení:
18 mesiacov

Stabilita po prvom otvorení liekovky:
Chemická a fyzikálna stabilita boli dokázané počas 28 dní pri teplote 2°C ‑ 8°C a pri izbovej teplote (15°C – 25°C).
Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť okamžite. Ak sa liek nepoužije ihneď, za dĺžku a podmienky uchovávania pred použitím je zodpovedný používateľ a nemajú presiahnúť viac ako 24 hodín pri teplote 2°C – 8°C, pokiaľ riedenie neprebehlo za kontrolovaných a validných aseptických podmienok.

Čas použiteľnosti po nariedení:
Chemická a fyzikálna stabilita počas používania boli dokázané počas 28 dní pri teplote 2°C – 8°C a pri izbovej teplote ak boli nariedené v 5 %-nom roztoku glukózy alebo 0,9 %-nom roztoku chloridu sodného (1,0 mg/ml, 7,0 mg/ml a 25 mg/ml).
Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť okamžite. Ak sa liek nepoužije ihneď, za dĺžku a podmienky uchovávania pred použitím je zodpovedný používateľ a nemajú presiahnúť viac ako 24 hodín pri teplote 2°C – 8°C, pokiaľ riedenie neprebehlo za kontrolovaných a validných aseptických podmienok.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

V pôvodnom balení:
Uchovávajte v chladničke pri teplote 2°C – 8°C. Neuchovávajte v mrazničke.

Podmienky na uchovávanie nariedeného lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Injekčné liekovky z bezfarebného skla (typ I) uzavreté so sivým gumeným uzáverom (typ I) podľa Ph.Eur a s plastovým ochranným viečkom (Onco-Safe) alebo bez neho. Viečko „Onco-Safe“ neprichádza do kontaktu s liekom a poskytuje dodatočnú ochranu počas transportu, ktorá zvyšuje bezpečnosť pri manipulácii zdravotníckym a farmaceutickým personálom.

Veľkosti balenia:
200 mg/5 ml: 1injekčná liekovka, 5 injekčných liekoviek, 10 injekčných liekoviek
1 000 mg/25 ml: 1injekčná liekovka
2 000 mg/50 ml: 1injekčná liekovka

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Parenterálne lieky sa majú pred podaním vždy, keď to roztok a obal umožňujú, vizuálne skontrolovať, či sa v nich nevyskytujú častice alebo či nedošlo ku zmene farby.
Ak došlo ku zmene zafarbenia roztoku alebo obsahuje viditeľné častice, má sa zlikvidovať.

Gemliquid 40 mg/ml infúzny koncentrát sa musí pred použitím zriediť (pozri časti 4.2 a 4.4). Odporúča sa podať infúziu do veľkých žíl, aby sa predišlo poškodeniu žíl a extravazácii.

Za aseptickým podmienok pridajte odobraté požadované množstvo koncentrátu do vhodného infúzneho vaku alebo fľaše. Roztok sa môže podávať samotný alebo sa môže ďalej riediť s 0,9 %-ným roztokom chloridu sodného alebo 5 %-ným roztokom glukózy. Roztok dôkladne premiešajte krúživým pohybom.

Zaobchádzanie s liekom
Pri príprave a likvidácii infúzneho roztoku sa musia dodržiavať bežné bezpečnostné opatrenia pre manipuláciu s cytotoxickými látkami. S infúznym roztokom sa má zaobchádzať vo vyhradenej miestnosti alebo v priestore bezpečnom pre prácu s cytostatikami. Má sa použiť požadovaný ochranný odev (ochranný plášť, rukavice, rúška, okuliare).
Ak sa roztok dostane do kontaktu s očami, môže spôsobiť závažné podráždenie. Oko sa má ihneď a dôkladne vypláchnuť s vodou. Ak podráždenie pretrváva, je nuné poradiť sa s lekárom. Ak sa roztok dostane do kontaktu s kožou, koža sa má dôkladne opláchnuť s vodou.

Zvyšky lieku, ako aj materiál, ktorý sa použil pri rekonštitúcii, nariedení a podávaní lieku majú byť zlikvidované v súlade so štandardnými nemocničnými postupmi pre zaobchádzanie s cytotoxickými látkami a v súlade s národnými požiadavkami na likvidáciu nebezpečného odpadu.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG
Mondseestrasse 11
4866 Unterach
Rakúsko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

44/0840/10-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

November 2010