GALSYA SR 24 MG cps pld 14x24 mg (blis. PVC/PE/PVDC/Al)

u v tabletovej liekovej forme alebo perorálneho roztoku.

Odporúča sa, aby sa pacientom podávala rovnaká denná dávka galantamínu. Pacienti, u ktorých sa robí zmena na denný režim s jedinou dávkou, by mali užiť poslednú dávku galantamínu v tabletovej liekovej forme alebo vo forme perorálneho roztoku večer a začať užívať jedinú dennú dávku Galsye SR kapsúl s predĺženým uvoľňovaním nasledujúce ráno.

Deti a dospievajúci
Galantamín sa neodporúča užívať u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov kvôli chýbajúcim údajom o bezpečnosti a účinnosti.

Poškodenie funkcie pečene a obličiek
U pacientov so stredne ťažkým alebo ťažkým poškodením funkcie pečene alebo obličiek môže dôjsť ku zvýšeniu hladiny galantamínu v plazme. Na základe farmakokinetických údajov sa odporúča u pacientov so stredne ťažkým poškodením funkcie pečene začať dávkovanie s 8 mg kapsulou s predĺženým uvoľňovaním jedenkrát každý druhý deň, najlepšie ráno, počas jedného týždňa. Potom sa má pokračovať s 8 mg jedenkrát denne počas 4 týždňov. U týchto pacientov nemá denná dávka prekročiť 16 mg. U pacientov s ťažkým poškodením funkcie pečene (Childovo-Pughovo skóre vyššie ako 9) je užívanie galantamínu kontraindikované (pozri časť 4.3). U pacientov s miernym poškodením funkcie pečene sa úprava dávkovania nevyžaduje.

U pacientov s klírensom kreatinínu vyšším ako 9 ml/min sa nevyžaduje úprava dávky. U pacientov s ťažkým renálnym poškodením (klírens kreatinínu menej ako 9 ml/min) je užívanie galantamínu kontraindikované (pozri časť 4.3).

Súčasne podávaná liečba
U pacientov, ktorí sú liečení silnými CYP2D6 alebo CYP3A4 inhibítormi sa má zvážiť zníženie dávok (pozri časť 4.5).

4.3. Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.

Keďže nie sú dostupné žiadne údaje o užívaní galantamínu u pacientov s ťažkým poškodením funkcie pečene (Childovo-Pughovo skóre vyššie ako 9) a ťažkým poškodením funkcie obličiek (klírens kreatinínu menej ako 9 ml/min), galantamín je pre týchto pacientov kontraindikovaný. Galantamín je kontraindikovaný u pacientov, ktorí majú súčasne závažnú poruchu funkcie obličiek aj pečene.

4.4. Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Galsya SR je indikovaná pre pacientov s mierne alebo stredne ťažkou demenciou Alzheimerovho typu. Prínos galantamínu sa nepreukázal u pacientov s inými typmi demencie alebo inými typmi poruchy pamäti. V dvoch dva roky trvajúcich klinických štúdiách na jednotlivcoch s tzv. miernou kognitívnou poruchou (miernejšie typy poruchy pamäti, ktoré nespĺňajú kritériá demencie Alzheimerovho typu) liečba galantamínom nepreukázala žiadny prínos k spomaleniu oslabovania kognitívnych schopností alebo k redukcii prechodu do demencie. Miera úmrtnosti v skupine používajúcej galantamín bola výrazne vyššia ako v placebovej skupine, 14/1026 (1,4 %) u pacientov s galantamínom a 3/1022 (0,3 %) u pacientov s placebom. Dôvodom úmrtí boli rôzne príčiny. Približne polovica úmrtí bola v dôsledku rôznych vaskulárnych príčin (infarkt myokardu, mozgová porážka a náhla smrť). Relevancia týchto zistení s liečbou pacientov s Alzheimerovou demenciou nie je známa. Pri Alzheimerovej demencii sa uskutočnili iba 6 mesiacov trvajúce placebom kontrolované klinické štúdie. V týchto štúdiách sa nezaznamenala zvýšená úmrtnosť v skupine liečenej galantamínom.

Alzheimerova choroba má byť diagnostikovaná skúseným lekárom podľa platných odporúčaní. Liečba galantamínom má prebiehať pod dohľadom lekára a má sa začať v prítomnosti ošetrujúcej osoby, ktorá bude prijímanie lieku pacientom pravidelne sledovať.

U pacientov s Alzheimerovou chorobou dochádza k zníženiu hmotnosti. Liečba inhibítormi cholínesterázy vrátane galantamínu, je u týchto pacientov spojená s poklesom hmotnosti. Počas liečby sa má monitorovať pacientova hmotnosť.

Podobne ako pri iných cholinomimetikách, Galsya SR sa má podávať opatrne pri nasledujúcich stavoch:

Poruchy srdca a srdcovej činnosti
Pre svoju farmakologickú aktivitu môžu mať cholinomimetiká vagotonický účinok na frekvenciu srdca (napr. bradykardia). Potenciál pre tento účinok môže byť zvlášť dôležitý u pacientov sosyndrómom chorého sínusu alebo u pacientov s inými supraventrikulárnymi poruchami vodivosti alebo u tých, ktorí zároveň užívajú lieky významne spomaľujúce frekvenciu srdca, ako sú digoxín a beta blokátory alebo u pacientov s nekorigovanými poruchami elektrolytovej rovnováhy (napr. hyperkaliémia, hypokaliémia).
Je potrebné venovať zvláštnu pozornosť pri podávaní galantamínu pacientom s kardiovaskulárnymi chorobami, napr. vo včasnom poinfarktovom období, novom nástupe átriálnej fibrilácie, AV blokáde II. alebo vyššieho stupňa, nestabilizovanej angíne pektoris alebo kongestívnom zlyhaní srdca, zvlášť v skupine s NYHA III‑IV.
Z analýzy dát z placebom kontrolovaných štúdií na pacientoch s Alzheimerovou demenciou liečených galantamínom vyplynul zvýšený výskyt niektorých kardiovaskulárnych nežiaducich účinkov (pozri časť 4.8).

Poruchy gastrointestinálneho traktu
Pacienti so zvýšeným rizikom tvorby peptických vredov, napr. pacienti s vredovou chorobou v anamnéze alebo pacienti s predispozíciou na takéto ochorenie, vrátane tých, ktorí súčasne užívajú nesteroidné protizápalové lieky (NSAIDS), musia byť sledovaní. Užívanie galantamínu sa neodporúča u pacientov s gastrointestinálnou obštrukciou alebo po zotavovaní sa po operácii gastrointestinálneho systému.

Poruchy nervového systému
Hoci sa predpokladá, že cholinomimetiká môžu spôsobiť generalizované kŕče, epileptické záchvaty môžu byť aj manifestovaním Alzheimerovej choroby. Zriedkavo môže zvýšenie cholinergného tonusu zhoršiť symptómy parkinsonizmu.
V súhrnnej analýze z placebom kontrolovaných štúdií u pacientov s Alzheimerovou demenciou liečených galantamínom sa zriedkavo pozorovali cerebrovaskulárne príhody (pozri časť 4.8). Toto je potrebné zvážiť pri podávaní galantamínu pacientom s cerebrovaskulárnymi ochoreniami.

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
U pacientov s ťažkou astmou alebo obštrukčným ochorením pľúc v anamnéze alebo aktívnymi pľúcnymi infekciami (napr. pneumónia) v anamnéze sa majú cholinomimetiká predpisovať s opatrnosťou.

Poruchy obličiek a močových ciest
Užívanie galantamínu sa neodporúča u pacientov s obštrukciou močového vývodu alebo pacientom zotavujúcim sa po operácii močového mechúra.

Chirurgické a liečebné postupy
Galantamín ako cholinomimetikum môže prehĺbiť svalovú relaxáciu sukcinylcholinového typu v priebehu anestézie, hlavne v prípadoch deficitu pseudocholínesterázy.

4.5. Liekové a iné interakcie

Farmakodynamické interakcie
Pre svoj mechanizmus účinku sa galantamín nemá podávať súčasne s inými cholinomimetikami (ako je ambenónium, donepezil, neostigmín, pyridostigmín, rivastigmín alebo systémovo podávaný pilokarpín). Galantamín antagonizuje účinok anticholinergnej liečby. Ak sa anticholinergná liečba, napríklad liečba atropínom, náhle ukončí, existuje potenciálne riziko, že účinok galantamínu môže byť výraznejší. Tak ako pri iných cholinomimetikách, je možná farmakodynamická interakcia s liekmi, ktoré významne znižujú frekvenciu srdca napr. digoxín, betablokátory, niektoré blokátory vápnikového kanála a amiodarón. Opatrnosť je potrebná u liekov, ktoré môžu vyvolať torsades de pointes. V týchto prípadoch sa má zvážiť potreba EKG.

Galantamín ako cholinomimetikum môže počas anestézie zvýšiť svalovú relaxáciu sukcinylcholínového typu, hlavne v prípadoch deficitu pseudocholínesterázy.

Farmakokinetické interakcie
Eliminácia galantamínu prebiehapočetnými metabolickými cestami a renálnou exkréciou. Pravdepodobnosť výskytu klinicky významných interakcií je nízka. Avšak výskyt závažných interakcií môže byť v individuálnych prípadoch klinicky významný.

Súčasné podávanie s jedlom spomaľuje absorpciu galantamínu, ale na rozsah absorpcie nemá vplyv. Galsyu SR sa odporúča užívať spolu s jedlom, aby sa minimalizovali cholinergné nežiaduce účinky.

Iné liečivá ovplyvňujúce metabolizmus galantamínu
Štúdie vzájomných interakcií liekov ukázali zvýšenie biologickej dostupnosti galantamínu o 40% pri súčasnom podávaní paroxetínu (silný CYP2D6 inhibítor) a pri súčasnom podávaní ketokonazolu zvýšenie o 30% a erytromycínu zvýšenie o 12% (oba sú CYP3A4 inhibítory).Preto môžu pacienti liečení silnými inhibítormi CYP2D6 (napr. chinidínom, paroxetínom alebo fluoxetínom) alebo CYP3A4 (napr. ketokonazolom alebo ritonavirom), najmä na začiatku liečby, zaznamenať zvýšený výskyt nežiaducich cholinergných účinkov, najmä nauzeu a vracanie. Za týchto okolností sa má na základe tolerancie galantamínu zvážiť zníženie udržiavacej dávky galantamínu (pozri časť 4.2.).

Memantín, antagonista N-metyl-D-aspartát (NMDA)-receptorov, pri dávkovaní 10 mg jedenkrát denne počas 2 dní a následne 10 mg dvakrát denne počas 12 dní, nemal žiadny účinok na farmakokinetiku galantamínu (vo forme tvrdých kapsúl s predĺženým uvoľňovaním v dávke 16 mg jedenkrát denne) v rovnovážnom stave.

Účinok galantamínu na metabolizmus iných liekov
Terapeutické dávky galantamínu 24 mg/deň nemali účinok na kinetiku digoxínu, aj keď farmakodynamické interakcie sa môžu objaviť (pozri tiež farmakodynamické interakcie).

Terapeutické dávky galantamínu 24 mg/deň nemali účinok na kinetiku a protrombínový čas warfarínu.

4.6. Gravidita a laktácia

Gravidita
Nie sú dostupné klinické údaje o expozícii galantamínu v období gravidity. Štúdie na zvieratách preukazujú reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Predpisovanie gravidným ženám sa má starostlivo zvážiť.

Laktácia
Nie je známe, či sa galantamín vylučuje do ľudského mlieka a neboli vykonané žiadne štúdie s dojčiacimi ženami. Preto ženy užívajúce galantamín nemajú dojčiť.

4.7. Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Galantamín má zanedbateľný alebo malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje. Príznaky zahŕňajú závraty a ospanlivosť, najmä počas prvých týždňov od začiatku liečby.

4.8. Nežiaduce účinky

Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie na liek boli nauzea a vracanie. Objavili sa najmä v období titrácie, vo väčšine prípadov trvali menej ako týždeň a väčšina pacientov mala jednu príhodu. V týchto prípadoch môže byť vhodné predpísať antiemetiká a zabezpečiť dostatočný prísun tekutín.

V randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných klinických štúdiách, mal bezpečnostný profil liečby galantamínom, ktorý sa podával vo forme kapsúl s predĺženým uvoľňovaním, podobnú frekvenciu a charakter ako pri tabletách.
 
Odhadovaná frekvencia:
- Veľmi časté (³1/10)
- Časté (³1/100 až <1/10)
- Menej časté (³1/1 000 až <1/100)
- Zriedkavé (³1/10 000 až <1/1 000)
- Veľmi zriedkavé (<1/10 000)
- Neznáme (z dostupných údajov)

V rámci každej skupiny frekvencií sú nežiaduce účinky uvedené v poradí klesajúcej závažnosti.

Trieda orgánových systémov	Frekvencia nežiaducej reakcie na liek
	Veľmi časté	Časté	Menej časté	Zriedkavé
Poruchy metabolizmu a výživy		Znížená chuť do jedla, anorexia	Dehydratácia
Psychické poruchy		Halucinácie, depresia	Zrakové halucinácie, sluchové halucinácie
Poruchy nervového systému		Synkopa, závraty, tremor, bolesť hlavy, somnolencia, otupenosť	Parestézia, dysgeúzia, hypersomnia
Poruchy oka			Rozmazané videnie
Poruchy ucha a labyrintu			Tinnitus
Poruchy srdca a srdcovej činnosti		Bradykardia	Supraventrikulárne extrasystoly, atrioventrikulárny blok prvého stupňa, sínusová bradykardia, palpitácie
Poruchy ciev		Hypertenzia	Hypotenzia, návaly horúčavy
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Vracanie, nevoľnosť	Abdominálna bolesť, horná abdominálna bolesť, hnačka, porucha trávenia, žalúdočný diskomfort, abdominálny diskomfort	Napínanie na vracanie
Poruchy pečene a žlčových ciest				Hepatitída
Poruchy kože a podkožného tkaniva		Hyperhidróza
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva		Svalové kŕče	Svalová slabosť
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania		Únava, asténia, celkový pocit slabosti
Laboratórne a funkčné vyšetrenia		Zníženie telesnej hmotnosti	Zvýšenie hladiny pečeňových enzýmov
Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu		Pád

4.9. Predávkovanie

Symptómy
Predpokladá sa, že prejavy a príznaky významného predávkovania galantamínom sú podobné ako príznaky pri predávkovaní inými cholinomimetikami. Tieto účinky sa všeobecne týkajú centrálneho nervového systému, parasympatického nervového systému a neuromuskulárneho spojenia. Okrem svalovej slabosti alebo fascikulácie sa môžu objaviť niektoré alebo všetky príznaky cholinergnej krízy: závažná nauzea, vracanie, gastrointestinálne kŕče, salivácia, slzenie, močenie, defekácia, potenie, bradykardia, hypotenzia, kolaps a kŕče. Zvýšenie svalovej slabosti spolu s tracheálnou hypersekréciou a bronchospazmom môžu viesť až k ohrozeniu dýchania.

V rámci postmarketingového sledovania boli v súvislosti s neúmyselným predávkovaním galantamínom hlásené: arytmie typu torsade de pointes, predĺženie QT intervalu, bradykardia, ventrikulárna tachykardia a krátka strata vedomia. V jednom prípade išlo o užitie ôsmich 4 mg tabliet (32 mg celkovo) v jeden deň.

Ďalšie dva prípady náhodného požitia 32 mg (nauzea, vracanie a sucho v ústach; nauzea, vracanie a substernálna bolesť hrudníka) a jeden prípad náhodného požitia 40 mg (vracanie) vyústili do krátkodobej hospitalizácie za účelom pozorovania až do úplnej rekonvalescencie. Pacient, ktorý mal predpísanú dávku 24 mg/deň a v anamnéze mal počas predchádzajúcich dvoch rokov halucinácie, omylom užíval 24 mg dvakrát denne počas 34 dní. Objavili sa u neho halucinácie, ktoré si vyžiadali hospitalizáciu. Iný pacient, ktorý mal predpísaný perorálny roztok 16 mg/deň, nedopatrením užil 160 mg (40 ml) a o hodinu neskôr sa u neho objavilo potenie, vracanie, bradykardia a stav blízky synkope, čo si vyžiadalo hospitalizáciu. Jeho symptómy ustúpili v priebehu 24 hodín.

Liečba
V prípade predávkovania sa majú vykonať všeobecné podporné opatrenia. V závažných prípadoch sa môžu použiť anticholinergiká, ako je atropín, všeobecné antidotum pre cholinomimetiká. Odporúča sa začiatočná dávka 0,5 až 1,0 mg i.v. s následnými dávkami podľa klinickej odpovede.

Keďže sa stratégie pre zvládnutie predávkovania priebežne vyvíjajú, odporúča sa kontaktovať toxikologické centrum na zistenie najnovších odporúčaní, ako zvládnuť predávkovanie.

5. Farmakologické vlastnosti

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: psychoanaleptiká/liečivá proti demencii, ATC kód: N06DA04.

Galantamín, terciárny alkaloid, je selektívny, kompetitívny a reverzibilný inhibítor acetylcholínesterázy. Okrem toho galantamín pravdepodobne cez väzbu na alosterické miesto receptora zvyšuje vnútornú aktivitu acetylcholínu na nikotínových receptoroch. Preto je u pacientov s Alzheimerovou chorobou možné dosiahnuť zvýšenú aktivitu v cholinergnom systéme spojenú so zlepšenou kognitívnou funkciou.

Klinické štúdie
Galantamín bol pôvodne vyvinutý vo forme tabliet s okamžitým uvoľňovaním liečiva s dávkovaním 2‑krát denne. Účinné dávky galantamínu v placebom kontrolovaných klinických štúdiách s trvaním 5 až 6 mesiacov boli 16, 24 a 32 mg/deň. Ukázalo sa, že dávky 16 a 24 mg na deň majú najlepší pomer prínos/riziko, preto sa ponechali ako odporučené udržiavacie dávky. Účinnosť galantamínu sa posudzovala na základe hodnotení troch komplexov veľkých symptómov ochorenia a globálnej stupnice: ADAS-cog/11 (uskutočnenie základného kognitívneho hodnotenia), DAD a ADCS-ADL-Inventory (hodnotenie základných a inštrumentálnych aktivít denného života), neuropsychické hodnotenie (NPI stupnica, ktorá hodnotí poruchy správania sa) a CIBIC-plus (celkové hodnotenie nezávislého lekára založené na klinickom rozhovore s pacientom a ošetrovateľom).

Analýza odpovedí založená na zlepšení najmenej 4 bodov v hodnotení ADAS-cog/11 v porovnaní so základným stavom a CIBIC-plus nezmenení + zlepšení (1-4) DAD/ADL skóre nezmenení + zlepšení. Pozri nasledujúcu tabuľku.



Účinnosť galantamínu vo forme kapsúl s predĺženým uvoľňovaním sa sledovala v randomizovanej, dvojito zaslepenej a placebom kontrolovanej štúdii, GAL-INT-10, pričom sa dávka stupňovala po 4 týždňoch; využíval sa flexibilný dávkovací režim 16 až 24 mg/deň počas 6‑mesačného trvania liečby. Galantamín vo forme tabliet s okamžitým uvoľňovaním (Gal-IR) bol do štúdie pridaný ako pozitívna kontrola. Účinnosť sa hodnotila pomocou ADAS-cog/11 a CIBIC-plus skóre ako spoločné primárne kritériá a skóre ADCS-ADL a NPI ako sekundárne kritériá. Galantamín vo forme kapsúl s predĺženým uvoľňovaním (Gal-PR) vykázal štatisticky signifikantné zlepšenie v skóre ADAS-cog/11 v porovnaní s placebom, no štatisticky sa neodlišoval od skóre CIBIC-plus v porovnaní s placebom. Výsledky skóre ADCS-ADL boli štatisticky signifikantne lepšie v 26. týždni liečby v porovnaní s placebom.
Kombinovaná analýza odpovedí na liečbu v 26. týždni podľa najmenej 4 bodov zlepšenia oproti hodnote pred liečbou pri skóre ADAS-cog/11, celkového ADL nezmenení + zlepšení (³0) a bez zhoršenia pri skóre CIBIC-plus (1‑4). Pozri nasledujúcu tabuľku.

GAL-INT-10	Placebo	Gal-IR†	Gal-PR*	p-hodnota (Gal-PR* vs. placebo)
	(n=245)	(n=225)	(n=238)
Zložená odpoveď: n (%)	20 (8,2)	43 (19,1)	38 (16,0)	0,008
† tablety s okamžitým uvoľňovaním * kapsuly s predĺženým uvoľňovaním

Výsledky 26 týždňov trvajúcej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdie, do ktorej boli zaradení pacienti s vaskulárnou demenciou, s Alzheimerovou chorobou a sprievodným cerebrovaskulárnym ochorením (tzv. zmiešaná demencia), preukázali, že symptomatický účinok galantamínu je zachovaný u pacientov s Alzheimerovou chorobou a sprievodným cerebrovaskulárnym ochorením (pozri časť 4.4). V následnej analýze podskupín sa v podskupine pacientov iba s vaskulárnou demenciou nepozorovala štatisticky významná účinnosť.

V druhej 26 týždňov trvajúcej, placebom kontrolovanej štúdii s pacientmi s pravdepodobnou vaskulárnou demenciou sa nepreukázal žiadny klinický prínos liečby galantamínom.

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

Galantamín je alkalická zlúčenina s jednou ionizačnou konštantou (pKa 8,2). Je mierne lipofilný a má parciálny koeficient (Log P) medzi n-oktanol/pufrovacím roztokom (pH 12) 1,09. Rozpustnosť vo vode (pH 6) je 31 mg/ml. Galantamín má tri chirálne centrá, S, R, pričom S-forma sa vyskytuje prirodzene. Galantamín sa čiastočne metabolizuje rôznymi cytochrómami najmä CYP2D6 a CYP3A4. Niektoré metabolity, ktoré sa formujú počas degradácie galantamínu, sa in vitro prejavili ako aktívne, ale in vivo nie sú významné.

Všeobecné vlastnosti galantamínu
Absorpcia
Absolútna biologická dostupnosť galantamínu je vysoká, 88,5 ± 5,4%. Galantamín v liekovej forme kapsúl s predĺženým uvoľňovaním je bioekvivalentný tabletám s okamžitým uvoľňovaním liečiva podávaným 2‑krát denne, pokiaľ ide o AUC_24h a C_min. Hodnota C_max sa dosiahne po 4,4 hodinách a je približne o 24% nižšia ako táto hodnota pri tabletách. Príjem potravy nemá signifikantný vplyv na AUC kapsúl s predĺženým uvoľňovaním. C_max sa zvýšila asi o 12% a T_max sa predĺžil približne o 30 minút, ak sa kapsula užila po jedle. Nie je však pravdepodobné, že by tieto zmeny mali klinický význam.

Distribúcia
Priemerný distribučný objem je 175 l. Väzba na plazmatické bielkoviny je nízka, 18%.

Metabolizmus
Až 75% podaného galantamínu sa eliminuje metabolizáciou. Štúdie in vitro naznačujú, že CYP2D6 sa zúčastňuje syntézy O-desmetylgalantamínu a CYP3A4 sa zúčastňuje syntézy N-oxid-galantamínu. Vylúčené hladiny celkovej izotopom značenej látky v moči a stolici neboli odlišné pri porovnaní medzi pomalými a rýchlymi metabolizérmi. U pomalých a rýchlych metabolizérov nezmenený galantamín v plazme a jeho glukuronid zodpovedali za väčšinu rádioaktívnej vzorky. U pomalých a rýchlych metabolizérov po podaní jednorazovej dávky žiadny z aktívnych metabolitov galantamínu (norgalantamín, O-desmetylgalantamín a O-desmetylnorgalantamín) v ich nekonjugovanej forme v plazme nemohol byť detegovaný. Norgalantamín bol detegovateľný v plazme pacientov po podaní viacerých dávok, ale nepredstavoval viac než 10 % hladín galantamínu. Štúdie in vitro naznačili, že inhibičný potenciál galantamínu vzhľadom na najdôležitejšie formy ľudského cytochrómu P450 je veľmi nízky.

Eliminácia
Plazmatická koncentrácia galantamínu klesá biexponencionálne s konečným polčasom eliminácie 8‑10 hodín u zdravých jedincov. Typický klírens u cieľovej populácie je okolo 200 ml/min s individuálnou variabilitou 30%, ako to vyplýva z analýzy populácie užívajúcej tablety s okamžitým uvoľňovaním. Sedem dní po jednorazovom perorálnom podaní 4 mg ³H-galantamínu sa 90‑97% izotopom značenej látky zaznamenalo v moči a 2,2‑6,3% v stolici. Po i.v. infúzii a perorálnom podaní sa v priebehu 24 hodín močom vylúčilo 18‑22% dávky vo forme nezmeneného galantamínu s renálnym klírensom 68,4 ± 22,0 ml/min, čo predstavuje 20‑25% celkového plazmatického klírensu.

Lineárnosť dávky
Farmakokinetika galantamínu v liekovej forme kapsúl s predĺženým uvoľňovaním je úmerná dávke v rámci sledovaného dávkovacieho rozpätia 8 mg až 24 mg vo vekovej skupine starších a mladých pacientov.

Charakteristiky u pacientov
Údaje z klinických skúšaní u pacientov ukazujú, že plazmatické koncentrácie galantamínu u pacientov s Alzheimerovou chorobou sú o 30 až 40 % vyššie ako u zdravých mladých ľudí, najmä z dôvodu vyššieho veku a zníženej funkcii obličiek. Na základe farmakokinetickej analýzy populácie klírens u žien je o 20 % nižší v porovnaní s mužmi. Klírens galantamínu u pomalých metabolizérov CYP2D6 je približne o 25 % nižší ako u rýchlych metabolizérov, ale v populácii sa nezaznamenala žiadna bimodalita. Preto sa metabolický stav pacienta vzhľadom na celkovú populáciu nepovažuje za klinicky relevantný.

Farmakokinetika galantamínu u jedincov s miernym poškodením pečene (Childovo-Pughovo skóre 5‑6) bola porovnateľná s farmakokinetikou u zdravých jedincov. U pacientov so stredne ťažkým poškodením pečene (Childovo-Pughovo skóre 7-9), AUC a polčas galantamínu sa zvýšili asi o 30% (pozri časť 4.2).

V štúdii s pacientmi s poruchou funkcie obličiek sa zaznamenalo, že eliminácia galantamínu sa znižuje s klesajúcim klírensom kreatinínu. V porovnaní s pacientmi, ktorí trpia Alzheimerovou chorobou, vrchol a maximálny pokles plazmatických koncentrácií sa nezvýšil u pacientov s klírensom kreatinínu ³9 ml/min. Preto sa neočakáva nijaké zvýšenie výskytu nežiaducich účinkov a nie je potrebná ani úprava dávkovania (pozri 4.2).

Vzťah medzi farmakokinetikou a farmakodynamikou
Medzi priemernými plazmatickými koncentráciami a parametrami účinnosti (napr. zmena v ADAS-cog/11 a CIBIC-plus v 6. mesiaci) sa v III. fáze klinického skúšania s dávkovacím režimom 12 a 16 mg dvakrát denne nezaznamenala nijaká zjavná korelácia.
U pacientov so synkopou sa plazmatické koncentrácie nachádzali v rovnakom rozpätí ako u iných pacientov s rovnakou dávkou.

Ukazuje sa, že výskyt nauzey koreluje s vyšším vrcholom plazmatických koncentrácií (pozri 4.5).

5.3. Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje neodhalili žiadne významné riziko pre ľudí. Tento predpoklad je založený na konvenčných štúdiách bezpečnej farmakológie, toxicity opakovaných dávok, genotoxicity a karcinogénneho potenciálu.

Štúdie reprodukčnej toxicity u gravidných samičiek zaznamenali mierne spomalenie vývoja potkanov a králikov pri dávkach pod hranicoutoxicity u gravidných samičiek.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1. Zoznam pomocných látok

Tabletové jadro s predĺženým uvoľňovaním:
Nátriumlaurylsulfát
Metakrylátový kopolymér typ RS PM
Hypromelóza
Karbomér
Hydroxypropylcelulóza (E 463)
Magnéziumstearát
Mastenec

8 mg kapsuly:
Želatína
Oxid titaničitý (E171)
Čierny atrament:
Šelak
Propylénglykol
Koncentrovaný roztok amoniaku
Oxid železitý čierny (E172)
Hydroxid draselný

16 mg a 24 mg kapsuly:
Želatína
Oxid titaničitý (E171)
Oxid železitý červený (E172)
Oxid železitý žltý (E172)
Čierny atrament:
Šelak
Propylénglykol
Koncentrovaný roztok amoniaku
Oxid železitý čierny (E172)
Hydroxid draselný

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3  Čas použiteľnosti

2 roky

6.4  Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 30°C. Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Blistrové balenie (OPA/Al/PVC+Al alebo PVC/PE/PVDC+Al): 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90 a 100 tvrdých kapsúl s predĺženým uvoľňovaním v škatuľke.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. Držiteľ rozhodnutia o registrácii

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko

8. RegistraČné číslo

Galsya SR 8 mg: 06/0239/11-S
Galsya SR 16 mg: 06/0240/11-S
Galsya SR 24 mg: 06/0241/11-S

9. dátum registrácie

10. Dátum revízie textu