GABAGAMMA 100 cps dur 20x100 mg (blis.PVC/Al)

dín.
Na optimalizáciu liečby nie je potrebné monitorovať plazmatické koncentrácie gabapentínu. Navyše sa gabapentín môže kombinovať s inými antiepileptikami bez obavy z ovplyvnenia plazmatických koncentrácií gabapentínu alebo sérových koncentrácií iných antiepileptík.

Periférna neuropatická bolesť

Dospelí

Liečba sa môže začať titráciou dávky, ako je uvedené v Tabuľke 1. Alebo je úvodná dávka 900 mg/deň, ktorá sa podáva rozdelená do troch rovnakých dávok. V závislosti od odpovede a znášanlivosti individuálneho pacienta sa potom dávka môže ďalej zvyšovať každý 2. – 3. deň o prídavok 300 mg/deň až na maximálnu dávku 3 600 mg/deň. Pre jednotlivých pacientov môže byť vhodná pomalšia titrácia dávky gabapentínu. Najkratší čas na dosiahnutie dávky 1 800 mg/deň je jeden týždeň, na dosiahnutie 2 400 mg/deň sú to celkovo 2 týždne a na dosiahnutie 3 600 mg/deň sú to celkovo 3 týždne.

Účinnosť a bezpečnosť liečby periférnej neuropatickej bolesti, ako je bolestivá diabetická polyneuropatia a postherpetická neuralgia, sa nesledovala v klinických štúdiách počas obdobia dlhšieho ako 5 mesiacov. Ak liečba periférnej neuropatickej bolesti vyžaduje u pacienta podávanie lieku dlhšie ako 5 mesiacov, ošetrujúci lekár musí posúdiť klinický stav pacienta a rozhodnúť
o potrebe ďalšej liečby.

Pokyny pre všetky terapeutické indikácie

U pacientov v zlom zdravotnom stave, t.j. s nízkou telesnou hmotnosťou, po transplantácii orgánov, atď., sa má dávka titrovať oveľa pomalšie, buď užívaním nižších dávok alebo dlhšími intervalmi medzi jednotlivými zvýšeniami dávok.

Použitie u starších pacientov (vo veku nad 65 rokov)

Keďže s vekom sa znižuje funkcia obličiek, starší pacienti môžu vyžadovať úpravu dávkovania (pozri Tabuľku 2). U starších pacientov sa môže častejšie vyskytnúť somnolencia, periférny edém a asténia.

Použitie u pacientov s poškodenou funkciou obličiek

U pacientov so zhoršenou funkciou obličiek, ako je uvedené v Tabuľke 2, a/alebo u hemodialyzovaných pacientov sa odporúča úprava dávky. 100 mg kapsuly gabapentínu sa môžu používať podľa odporúčaného dávkovania pre pacientov s renálnou insuficienciou.

Tabuľka 2: DÁVKOVANIE GABAPENTÍNU U DOSPELÝCH V ZÁVISLOSTI OD RENÁLNYCH FUNKCIÍ
Klírens kreatinínu (ml/min)	Celková denná dávkaa (mg/deň)
≥ 80	900 – 3 600
50 – 79	600 – 1 800
30 – 49	300 – 900
15 – 29	150b – 600
< 15c	150b – 300

^a Celková denná dávka sa má podávať rozdelená do 3 dávok. Znížené dávky sú určené pre pacientov s poškodenou funkciou obličiek (klírens kreatinínu < 79 ml/min).
 ^b Podáva sa ako 300 mg každý druhý deň.
^c U pacientov s klírensom kreatinínu < 15 ml/min sa denná dávka musí znížiť úmerne ku klírensu kreatinínu (napr. pacienti s klírensom kreatinínu 7,5 ml/min majú dostať polovicu dennej dávky pacientov s klírensom kreatinínu 15 ml/min).

Použitie u hemodialyzovaných pacientov

U anurických hemodialyzovaných pacientov, ktorí nikdy neužívali gabapentín, sa odporúča nasycovacia dávka 300 - 400 mg a ďalej 200 - 300 mg gabapentínu nasledujúce každé 4 hodiny počas hemodialýzy. V dňoch, keď pacient nie je dialyzovaný, sa nemá gabapentín užívať.

U hemodialyzovaných pacientov s poškodenou funkciou obličiek sa má udržiavacia dávka stanoviť podľa odporúčaného dávkovania uvedeného v Tabuľke 2. Okrem udržiavacej dávky sa nasledujúce každé 4 hodiny počas hemodialýzy odporúča podávať ďalšia 200 - 300 mg dávka.

Spôsob podávania

Na vnútorné použitie.

Gapapentín sa môže podávať s jedlom alebo nezávisle od jedla a má sa prehltnúť celý a zapiť dostatočným množstvom tekutiny (napr. pohárom vody).

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Anafylaxia
Gabapentín môže spôsobovať anafylaxiu. Znaky a príznaky u hlásených prípadov zahŕňali dyspnoe, opuch pier, krku a jazyka a hypotenziu vyžadujúce si akútnu liečbu. V prípade výskytu znakov a príznakov anafylaxie musia pacienti prestať gabapentín užívať a ihneď vyhľadať lekársku starostlivosť.

Samovražedné myšlienky a správanie
Samovražedné myšlienky a správanie boli hlásené u pacientov liečených antiepileptikami v niekoľkých indikáciach. Meta-analýza randomizovaných, placebom kontrolovaných klinických skúšaní s antiepileptikami poukázala na malé zvýšenie rizika samovražedných myšlienok a správania. Mechanizmus tohto rizika nie je známy a dostupné údaje nevylučujú možnosť zvýšeného rizika pre gabapentín.

Preto pacienti majú byť sledovaní na príznaky samovražedných myšlienok a správania a v prípade potreby treba zvážiť vhodnú liečbu. Pacientom (a ich opatrovateľom) sa odporúča, aby kontaktovali lekára, ak sa vyskytnú príznaky samovražedných myšlienok alebo správania.

Akútna pankreatitídaAk sa u pacienta počas liečby gabapentínom vyvinie akútna pankreatitída, má sa zvážiť prerušenie liečby gabapentínom (pozri časť 4.8).

Záchvaty
Hoci neexistujú dôkazy o návrate záchvatov po vysadení gabapentínu (“rebound“), náhle vysadenie antikonvulzívnych liekov môže u pacientov trpiacich na epilepsiu viesť ku vzniku status epilepticus (pozri časť 4.2).

Tak ako u ostatných antiepileptík, aj počas liečby gabapentínom môže dôjsť u niektorých pacientov k zvýšenej frekvencii záchvatov alebo ku vzniku nových typov záchvatov.

Tak ako u ostatných antiepileptík, pokusy o vysadenie sprievodných antiepileptík v liečbe zle kontrolovateľných pacientov, ktorí užívajú viac ako jedno antiepileptikum, za účelom dosiahnutia monoterapie s gabapentínom, má malú úspešnosť.

Gabapentín sa nepovažuje za účinný voči primárne generalizovaným záchvatom, ako sú absencie, pričom u niektorých pacientov sa môžu tieto záchvaty zhoršiť. Preto sa gabapentín musí používať s opatrnosťou u pacientov so zmiešanými záchvatmi vrátane absencií.

Závraty, ospalosť, strata vedomia, prejavy zmätenosti a mentálne postihnutie
S liečbou gabapentínom sú spojené reakcie ako závraty a ospalosť, ktoré môžu zvýšiť výskyt náhodných zranení (pádov) u staršej populácie. Tiež v štúdiách po uvedení lieku na trh, sa zaznamenali straty vedomia, prejavy zmätenosti a mentálne postihnutie. Preto majú byť pacienti poučení o zvýšenej opatrnosti, kým sa neoboznámia s možnými účinkami lieku.

Súbežné užívanie s opioidmi
Pacientov, u ktorých sa vyžaduje súbežná liečba opioidmi, je potrebné pozorne sledovať pre prejavy útlmu centrálneho nervového systému (CNS), ako sú napr. somnolencia, sedácia a útlm dýchania. U pacientov, ktorí užívajú gabapentín a morfín súbežne, sa môže objaviť zvýšenie koncentrácie gabapentínu. Dávka gabapentínu alebo opioidov sa má náležite znížiť (pozri časť 4.5).

Respiračná depresia
Gabapentín sa spája so závažnou respiračnou depresiou. Pacientom s narušenou funkciou respiračného systému, respiračným alebo neurologickým ochorením, poruchou funkcie obličiek, súbežne používajúcim lieky tlmiace CNS a starším ľuďom môže hroziť zvýšené riziko výskytu tohto závažného nežiaduceho účinku. U týchto pacientov možno bude potrebné upraviť dávky.

Použitie u starších pacientov (vo veku nad 65 rokov)
U pacientov vo veku nad 65 rokov neboli vykonané žiadne systematické štúdie s gabapentínom. V jednej dvojito-zaslepenej štúdii u pacientov s neuropatickou bolesťou sa somnolencia, periférny edém a asténia vyskytli v o niečo vyššom percente u pacientov vo veku nad 65 rokov ako u mladších pacientov. Napriek týmto zisteniam klinické vyšetrenia v tejto vekovej skupine nepreukázali odlišný profil nežiaducich účinkov od toho, ktorý sa pozoroval u mladších pacientov.

Pediatrická populácia
Účinok dlhodobej (dlhšej ako 36 mesiacov) liečby gabapentínom na schopnosť učiť sa, inteligenciu a vývoj detí a adolescentov nebol dostatočne študovaný. Preto sa musí zvážiť prínos dlhodobej liečby voči potenciálnemu riziku takejto terapie.

Zneužívanie a závislosť
V databáze po uvedení lieku na trh boli hlásené prípady zneužívania a závislosti. U pacientov pozorne vyhodnoťte anamnézu zneužívania liekov a sledujte ich pre možné prejavy zneužívania gabapentínu, napr. správanie spojené s vyhľadávaním lieku, zvýšenie dávky, vznik tolerancie.

Liekový exantém s eozinofíliou a systémovými príznakmi (DRESS)
Závažné, život ohrozujúce reakcie systémovej hypersenzitivity, ako sú liekový exantém s eozinofíliou a systémové príznaky (DRESS), sa zaznamenali u pacientov užívajúcich antiepileptiká vrátane gabapentínu (pozri časť 4.8).

Je dôležité uvedomiť si, že včasné prejavy hypersenzitivity, ako sú horúčka alebo lymfadenopatia, môžu byť prítomné dokonca aj keď vyrážka nie je evidentná. Ak sú takéto prejavy alebo príznaky prítomné, pacient musí byť okamžite vyšetrený. Liečba gabapentínom sa musí ukončiť, pokiaľ sa nepodarilo stanoviť inú etiológiu prejavov a príznakov.

Laboratórne testy
Pri semikvantitatívnom stanovení celkového obsahu bielkovín v moči indikátorovým papierikom sa môžu získať falošne pozitívne nálezy. Preto sa odporúča overiť pozitívny výsledok indikátorového testu metódami založenými na inom analytickom princípe, ako sú Biuretova metóda, turbidimetria alebo vyfarbovacie metódy, alebo použiť tieto alternatívne metódy hneď na začiatku.

Tvrdé kapsuly Gabagammy obsahujú laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými poruchami - galaktózovou intoleranciou, lapónskym deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsobciou, nesmú tento liek užívať.

4.5 Liekové a iné interakcie

Existujú spontánne hlásenia a hlásenia v literatúre týkajúce sa prípadov útlmu dýchania a/alebo sedácie súvisiacej s gabapentínom a užívaním opioidov. V niektorých z týchto hlásení to autori považujú za osobitnú obavu pri kombinácii gabapentínu a opioidov, najmä u starších pacientov.

Keď sa v štúdii so zdravými dobrovoľníkmi (N = 12) podávala kapsula s riadeným uvoľňovaním s dávkou 60 mg morfínu 2 hodiny pred podaním kapsuly s dávkou 600 mg gabapentínu, zvýšila sa priemerná hodnota AUC gabapentínu o 44 % v porovnaní s hodnotami gabapentínu podaného bez morfínu. Z toho dôvodu musia byť pacienti, u ktorých sa vyžaduje súbežná liečba opioidmi, starostlivo sledovaní, či sa u nich nevyvíjajú príznaky útlmu CNS, ako je somnolencia, sedácia a útlm dýchania a dávka gabapentínu alebo opioidu sa musí primerane znížiť.

Nepozorovali sa žiadne interakcie gabapentínu s fenobarbitalom, fenytoínom, kyselinou valproovou alebo karbamazepínom.

Farmakokinetické parametre gabapentínu v rovnovážnom stave sú u zdravých jedincov podobné ako u pacientov epileptikov užívajúcich tieto antiepileptiká.

Súčasné podávanie gabapentínu s perorálnymi kontraceptívami obsahujúcimi noretisterón a/alebo etinylestradiol neovplyvňuje v rovnovážnom stave farmakokinetické parametre žiadneho z nich.

Súčasné podávanie gabapentínu s antacidami obsahujúcimi alumínium a magnézium znižuje biologickú dostupnosť gabapentínu až o 24 %. Gabapentín sa odporúča užiť najskôr dve hodiny po podaní antacíd.

Probenecid neovplyvňuje renálnu exkréciu gabapentínu.

Nepredpokladá sa, že mierny pokles renálnej exkrécie gabapentínu, ktorý sa pozoroval pri súčasnom podávaní s cimetidínom, má klinický význam.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Riziko spojené s epilepsiou a antiepileptikami vo všeobecnosti

Potomkovia matiek liečených antiepileptikami majú 2 – 3-násobne zvýšené riziko vzniku vrodených chýb. Najčastejšie sú hlásené rázštepy pery, kardiovaskulárne malformácie a defekty neurálnej trubice. Kombinovaná liečba antiepileptikami môže byť v porovnaní s monoterapiou spojená s vyšším rizikom vzniku kongenitálnych malformácií, preto je dôležité, aby sa všade tam, kde to je možné, uprednostnila monoterapia. Ženy, u ktorých existuje pravdepodobnosť otehotnenia, alebo ktoré sú v reprodukčnom veku, majú byť poučené odborníkom a potreba liečby antiepileptikami sa musí prehodnotiť, keď žena plánuje otehotnieť. Liečba antiepileptikami sa nesmie ukončiť náhle, pretože to môže viesť k náhlemu vzniku záchvatov, ktoré môžu mať závažné následky pre matku i dieťa. Zriedkavo sa u detí matiek s epilepsiou pozorovalo spomalenie vývoja. Nedá sa rozlíšiť, či je toto spomalenie spôsobené genetickými alebo sociálnymi faktormi, epilepsiou matky alebo liečbou antiepileptikami.

Riziko spojené s gabapentínom

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití gabapentínu u gravidných žien.

Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko u ľudí. Gabapentín sa má užívať počas gravidity iba v nevyhnutných prípadoch, keď potenciálny prínos liečby pre matku prevyšuje potenciálne riziko pre plod.

Vzhľadom na samotnú epilepsiu a prítomnosť konkomitantných antiepileptík počas každej hlásenej gravidity, nie je možné urobiť jednoznačný záver, či je užívanie gabapentínu počas gravidity spojené so zvýšeným rizikom vzniku kongenitálnych malformácií.

Dojčenie

Gabapentín sa vylučuje materským mliekom. Vzhľadom na to, že účinok na dojčené dieťa nie je známy, pri podávaní gabapentínu dojčiacim matkám je potrebná opatrnosť. Gabapentín sa má dojčiacim matkám podávať len v prípade, keď prínos liečby jasne prevažuje nad rizikom.

Fertilita

V štúdiách na zvieratách nebol pozorovaný žiadny účinok na fertilitu. (Pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Gabapentín môže mať malý alebo mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Gabapentín pôsobí na centrálny nervový systém a môže spôsobiť únavu, závraty alebo iné súvisiace príznaky. Aj keď môžu byť len mierneho stupňa, tieto nežiaduce účinky môžu predstavovať potenciálne riziko u pacientov vedúcich vozidlá alebo obsluhujúcich stroje. Toto platí najmä na začiatku liečby alebo pri zvýšení dávky.

4.8 Nežiaduce účinky

Nežiaduce účinky, ktoré sa pozorovali počas klinických štúdií zameraných na epilepsiu (prídavnú terapiu a monoterapiu) a neuropatickú bolesť, sú zoradené nižšie v jednom zozname podľa triedy a frekvencie veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až ≤ 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až ≤ 1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000). Pokiaľ sa nežiaduci účinok vyskytol v klinických štúdiách v rôznych frekvenciách, bol zaradený do skupiny s najvyššie hlásenou frekvenciou.

Ďalšie reakcie hlásené po uvedení lieku na trh sú zahrnuté v zozname nižšie kurzívou s frekvenciou neznáme (z dostupných údajov).
V rámci jednotlivých skupín sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Orgánový systém	Nežiaduce účinky
Infekcie a nákazy
Veľmi časté	vírusové infekcie
Časté	pneumónia, respiračné infekcie, infekcia močového traktu, infekcia, zápal stredného ucha
Poruchy krvi a lymfatického systému
Časté	leukopénia
Neznáme	trombocytopénia
Poruchy imunitného systému
Menej časté	alergické reakcie (napr. urtikária)
Neznáme	syndróm precitlivenosti, systémová reakcia s rozmanitými prejavmi, ktoré môžu zahŕňať horúčku, vyrážku, hepatitídu, lymfadenopatiu, eozinofíliu a niekedy iné znaky a príznaky; anafylaxia
Poruchy metabolizmu a výživy
Časté	anorexia, zvýšená chuť do jedla
Menej časté	hyperglykémia (najčastejšie sa pozorovala u pacientov s diabetes mellitus)
Zriedkavé	hypoglykémia (najčastejšie sa pozorovala u pacientov s diabetes mellitus)
Neznáme	hyponatriémia
Psychické poruchy
Časté	nepriateľstvo, zmätenosť a emočná labilita, depresia, úzkosť, nervozita, abnormálne myslenie
Menej časté	agitovanosť
Neznáme	halucinácie
Poruchy nervového systému
Veľmi časté	somnolencia, závraty, ataxia
Časté	kŕče, hyperkinéza, dyzartria, strata pamäti, tremor, nespavosť, bolesť hlavy, zmeny citlivosti ako parestézia, hypestéza, abnormálna koordinácia, nystagmus, hyperreflexia, hyporeflexia alebo areflexia
Menej časté	hypokinéza, mentálne postihnutie
Zriedkavé	strata vedomia
Neznáme	iné poruchy hybnosti (napr. choreoatetóza, dyskinéza, dystónia)
Poruchy oka
Časté	poruchy videnia ako amblyopia, diplopia
Poruchy ucha a labyrintu
Časté	vertigo
Neznáme	tinitus
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
Menej časté	palpitácie
Cievne poruchy
Časté	hypertenzia, vazodilatácia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Časté	dyspnoe, bronchitída, faryngitída, kašeľ, nádcha
Zriedkavé	respiračná depresia
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Časté	vracanie, nauzea, stomatologické poruchy, gingivitída, hnačka, bolesť brucha, dyspepsia, zápcha, suchosť v ústach alebo v hrdle, flatulencia
Menej časté	dysfágia
Neznáme	pankreatitída
Poruchy pečene a žlčových ciest
Neznáme	hepatitída, žltačka
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Časté	opuch tváre, purpura, najčastejšie popisovaná ako modrina po telesnom poranení, vyrážka, pruritus, akné
Neznáme	Stevensov-Johnsonov syndróm, angioedém, multiformný erytém, alopécia, lieková vyrážka s eozinofíliou a systémovými príznakmi (pozri časť 4.4)
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Časté	artralgia, myalgia, bolesť chrbta, zášklby
Neznáme	rabdomyolýza, myoklonus
Poruchy obličiek a močovej sústavy
Neznáme	akútne zlyhanie obličiek, inkontinencia
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
Časté	impotencia
Neznáme	hypertrofia prsníkov, gynekomastia, sexuálna dysfunkcia (vrátane zmeny libida, poruchy ejakulácie a anorgazmia)
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Veľmi časté	únava, horúčka
Časté	periférny edém, abnormálna chôdza, asténia, bolesť, nevoľnosť, chrípkový syndróm
Menej časté	generalizovaný edém
Neznáme	abstinenčné príznaky (hlavne anxiozita, nespavosť, nauzea, bolesti, potenie), bolesť na hrudi. Náhle, nevysvetlené úmrtia boli hlásené v prípadoch, kedy sa nezistila kauzálna súvislosť s liečbou gabapentínom.
Abnormálne laboratórne a funkčné vyšetrenia
Časté	zníženie počtu bielych krviniek (white blood cell count, WBC), prírastok na hmotnosti
Menej časté	zvýšené hodnoty pečeňových testov AST, ALT a bilirubínu
Neznáme	zvýšenie krvnej kreatínfosfokinázy
Úrazy a otravy
Časté	úraz, zlomeniny, odreniny
Menej časté	pád

Pri liečbe gabapentínom boli hlásené prípady akútnej pankreatitídy. Príčinná súvislosť s gabapentínom nie je jasná (pozri časť 4.4).
U hemodialyzovaných pacientov v konečnom štádiu zlyhania obličiek bola hlásená myopatia spojená so zvýšenými hladinami kreatínkinázy.
Infekcie dýchacích ciest, zápal stredného ucha, kŕče a bronchitída boli hlásené iba v klinických štúdiách u detí. Naviac, v klinických štúdiách bolo u detí často hlásené agresívne správanie a hyperkinéza.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Akútna, život ohrozujúca toxicita nebola zaznamenaná pri predávkovaní gabapentínom až do dávky 49 g. Príznaky predávkovania zahŕňali závraty, dvojité videnie, zlú výslovnosť, únavu, stratu vedomia, letargiu a miernu hnačku. Všetci pacienti sa plne uzdravili po zavedení podpornej liečby. Znížená absorpcia gabapentínu pri vyšších dávkach môže limitovať absorpciu lieku pri predávkovaní, a tým minimalizovať jeho toxicitu z predávkovania.
Predávkovanie gabapentínom, najmä v kombinácii s inými liekmi s depresívnym účinkom na CNS, môže viesť ku kóme.
I keď sa dá gabapentín odstrániť hemodialýzou, predchádzajúce skúsenosti ukazujú, že to obvykle nie je potrebné. Hemodialýza však môže byť indikovaná u pacientov so závažným poškodením funkcie obličiek.
Perorálna letálna dávka gabapentínu u myší a potkanov, ktorí dostali dávky až vo výške 8 000 mg/kg, sa nezistila. Znaky akútnej toxicity u zvierat zahrňovali ataxiu, namáhavé dýchanie, ptózu, hypoaktivitu alebo excitáciu.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: iné antiepileptiká, ATC kód: N03AX12

Mechanizmus účinku

V mnohých zvieracích modeloch epilepsie gabapentín ľahko prechádza do mozgu a predchádza vzniku záchvatov. Gabapentín nevykazuje afinitu ku GABAA ani GABAB receptorom, ani nespôsobuje zmenu metabolizmu GABA. Neviaže sa na receptory iných neurotransmiterov v mozgu a neinteraguje so sodíkovými kanálmi. Gabapentín sa s vysokou afinitou viaže na α2δ (alfa-2-delta) podjednotku napäťovo riadených kalciových kanálov a predpokladá sa, že väzba na α2δ podjednotku sa môže podieľať na antikonvulzívnych účinkoch gabapentínu u zvierat. Skúmanie širokej skupiny nenaznačuje žiadny iný cieľ lieku ako α2δ.

Dôkazy z niekoľkých predklinických modelov poskytujú informácie, že farmakologický účinok gabapentínu môže byť sprostredkovaný väzbou na α2δ prostredníctvom zníženia uvoľňovania excitačných neurotransmiterov v oblastiach centrálneho nervového systému. Tento účinok môže predstavovať antikonvulzívny účinok gabapentínu. Význam týchto účinkov gabapentínu pre antikonvulzívne účinky u ľudí je potrebné ešte stanoviť.'

Gabapentín tiež vykazuje účinnosť v niekoľkých predklinických modeloch bolesti. Predpokladá sa, že špecifická väzba gabapentínu na podjednotku α2δ vedie k niekoľkým rozdielnym účinkom, ktoré môžu byť zodpovedné za analgetický účinok pri zvieracích modeloch. K analgetickým účinkom gabapentínu môže dôjsť v mieche ako aj vo vyšších mozgových centrách prostredníctvom interakcií so zostupnými inhibičnými dráhami bolesti. Význam týchto predklinických vlastností pre klinický účinok u ľudí nie je známy.

Klinická účinnosť a bezpečnosť
Klinická štúdia prídavnej liečby parciálnych záchvatov u pediatrických pacientov vo veku od 3 do 12 rokov ukázala číselný, ale nie štatisticky významný rozdiel u 50 % pacientov, ktorí odpovedali na liečbu, v prospech gabapentínovej skupiny v porovnaní s placebom. Dodatočná následná analýza počtu pacientov odpovedajúcich na liečbu podľa veku neodhalila štatisticky významný vplyv veku, či už ako kontinuálnej alebo ako dichotomickej premennej veličiny (rozdelenej na vekové skupiny 3 - 5 rokov a 6 - 12 rokov). Údaje z tejto ďalšej následnej analýzy sú zhrnuté nižšie v tabuľke:

Odpoveď (≥ 50 % zlepšenie) podľa liečby a veku populácie MITT*
veková kategória	(≥ 50 % zlepšenie) plac placebo	gabapentín	p-hodnota
< 6 rokov	4/21 (19,0 %)	4/17 (23,5 %)	0,7362
6 až 12 rokov	17/99 (17,2 %)	20/96 (20,8 %)	0,5144

*Modifikovaný zámer liečiť (modified intent to treat, MITT) populáciu bol definovaný ako všetci pacienti randomizovaní na liečbu v štúdii, ktorí tiež mali k dispozícii hodnotiteľné denníky záchvatov za obdobie 28 dní počas oboch fáz, fázy na začiatku sledovania a dvojito–zaslepenej fázy.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Po perorálnom podaní sa maximálne plazmatické koncentrácie gabapentínu dosiahnu počas 2 až 3 hodín. Biologická dostupnosť gabapentínu (podiel absorbovanej dávky) so stúpajúcou dávkou klesá. Absolútna biologická dostupnosť 300 mg kapsúl gabapentínu je približne 60 %. Jedlo, vrátane jedla s vysokým obsahom tuku, nemá klinicky významný vplyv na farmakokinetiku gabapentínu.
Farmakokinetika gabapentínu nie je ovplyvnená opakovaným podávaním. Hoci plazmatické koncentrácie gabapentínu v klinických štúdiách boli vo všeobecnosti v rozmedzí 2 µg/ml a 20 µg/ml, z takýchto koncentrácií sa nedá predpovedať jeho bezpečnosť alebo účinnosť. Farmakokinetické parametre sú uvedené v Tabuľke 3.
Tabuľka 3
 Súhrn priemerných (% CV) rovnovážnych farmakokinetických parametrov gabapentínu po podávaní každých osem hodín.

Farmakokinetický	300 mg		400 mg		800 mg
parameter	(N = 7)		(N = 14)		(N = 14)
	Priemer	% CV	Priemer	% CV	Priemer	% CV
Cmax (µg/ml)	4,02	(24)	5,74	(38)	8,71	(29)
tmax (h)	2,7	(18)	2,1	(54)	1,6	(76)
T1/2 (h)	5,2	(12)	10,8	(89)	10,6	(41)
AUC(0-8)	24,8	(24)	34,5	(34)	51,4	(27)
(µg•h/ml)
Ae% (%)	NA	NA	47,2	(25)	34,4	(37)

Cmax = maximálna plazmatická koncentrácia v rovnovážnom stave
tmax = čas potrebný na dosiahnutie Cmax
T1/2 = eliminačný polčas
AUC(0-8) = plocha zodpovedajúca rovnovážnemu stavu pod krivkou závislosti plazmatickej koncentrácie od času v čase od 0 do 8 hodín po podaní dávky
Ae% = percentuálne množstvo dávky vylúčenej v nezmenenej forme močom v čase od 0 do 8 hodín po podaní dávky
NA = údaje nie sú dostupné

Distribúcia
Gabapentín sa neviaže na plazmatické bielkoviny a má distribučný objem 57,7 litra. U pacientov s epilepsiou dosahujú koncentrácie gabapentínu v cerebrospinálnom moku približne 20 % zodpovedajúcich plazmatických koncentrácií v rovnovážnom stave. Gabapentín sa nachádza v materskom mlieku dojčiacich žien.

Biotransformácia
O metabolizme gabapentínu u ľudí neexistujú dôkazy. Gabapentín neindukuje tvorbu pečeňových oxidáz zmiešaných funkcií zodpovedných za metabolizmus liekov.

Eliminácia
Gabapentín sa eliminuje výlučne obličkami v nezmenenej forme. Eliminačný polčas gabapentínu je nezávislý na dávke a dosahuje v priemere 5 – 7 hodín.
U starších pacientov a u pacientov s poškodenou funkciou obličiek je znížený plazmatický klírens gabapentínu. Eliminačná rýchlostná konštanta gabapentínu, plazmatický klírens a obličkový klírens sú priamo úmerné klírensu kreatinínu.
Gabapentín možno z plazmy odstrániť hemodialýzou. U pacientov so zhoršenou funkciou obličiek alebo dialyzovaných pacientov sa odporúča úprava dávkovania (pozri časť 4.2).
Farmakokinetika gabapentínu u detí sa skúmala u 50 zdravých jedincov vo veku od 1 mesiaca do 12 rokov. Plazmatické koncentrácie gabapentínu u detí starších ako 5 rokov sú vo všeobecnosti podobné koncentráciám u dospelých, pokiaľ je dávka stanovená na základe prepočtu v mg/kg.

V štúdii na farmakokinetiku sa u 24 zdravých pediatrických účastníkov vo veku od 1 mesiaca do 48 mesiacov pozorovala približne 30 % nižšia expozícia (AUC), nižšie Cmax a vyšší klírens na telesnú hmotnosť v porovnaní s dostupnými hlásenými údajmi u detí starších ako 5 rokov.

Linearita/Nelinearita
Biologická dostupnosť gabapentínu (podiel absorbovanej dávky) klesá so zvyšujúcou sa dávkou, čo vnáša nelinearitu do farmakokinetických parametrov, ktoré zahŕňajú parameter biologickej dostupnosti (F), napr. Ae%, CL/F, Vd/F. Farmakokinetika eliminácie (farmakokinetické parametre, ktoré nezahŕňajú F, ako sú CLr a T1/2) sa dá najlepšie popísať lineárnou farmakokinetikou. Plazmatické koncentrácie gabapentínu v rovnovážnom stave sa dajú predpovedať z údajov jednej dávky.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Karcinogenéza
Gabapentín sa podával v potrave myšiam v dávkach 200, 600 a 2 000 mg/kg/deň a potkanom v dávkach 250, 1 000 a 2 000 mg/kg/deň počas 2 rokov. Štatisticky významný nárast incidencie pankreatického tumoru acinárnych buniek sa zistil len u potkaních samcov pri najvyššej dávke. Maximálne plazmatické koncentrácie lieku u potkanov pri dávke 2 000 mg/kg/deň sú 10-krát vyššie než plazmatické koncentrácie u ľudí pri dávke 3 600 mg/deň. Pankreatické acinárne tumory u potkaních samcov vykazujú nízky stupeň malignity, neovplyvňovali prežívanie, nemetastázovali, ani nenapadali okolité tkanivo a boli podobné tumorom, ktoré sa zistili u súbežných kontrolných skupín. Významnosť týchto pankreatických acinárnych tumorov u potkaních samcov pre karcinogénne riziko u človeka nie je jasná.

Mutagenéza
Gabapentín nevykazoval genotoxický potenciál. Nebol mutagénny in vitro v štandardných skúškach s bakteriálnymi alebo cicavčími bunkami. Gabapentín in vitro alebo in vivo neindukoval štrukturálne chromozomálne aberácie v cicavčích bunkách a neindukoval tvorbu mikronukleov v kostnej dreni škrečkov.

Poškodenie fertility
Nepozorovali sa žiadne nežiaduce účinky na fertilitu alebo reprodukciu u potkanov pri dávkach do 2 000 mg/kg (približne päťnásobok maximálnej dennej dávky pre človeka vyjadrenej v mg/m² povrchu tela).

Teratogenéza
Gabapentín nezvyšoval incidenciu malformácií v porovnaní s kontrolnými skupinami u potomkov myší, potkanov alebo králikov v dávkach do 50-, 30-, resp. 25-násobku 3 600 mg dennej dávky pre človeka (čo predstavuje 4-, 5-, resp. 8-násobok dennej dávky pre človeka vyjadrenej v mg/m²).
Gabapentín indukoval oneskorenú osifikáciu lebky, stavcov, predných a zadných končatín hlodavcov, čo svedčí o retardácii rastu plodu. Tieto účinky sa objavili u gravidných myší, ktoré dostávali perorálne dávky 1 000 alebo 3 000 mg/kg/deň počas organogenézy a u potkanov pri dávkach 500, 1 000 alebo 2 000 mg/kg podaných pred a počas párenia, ako i počas celej gestácie. Tieto dávky predstavujú približne 1 až 5-násobok 3 600 mg dávky pre človeka vyjadrenej v mg/ m².
Žiadne účinky sa nepozorovali u gravidných myší po podaní 500 mg/kg/deň (približne ½ dennej dávky pre človeka vyjadrenej v mg/m²).
Zvýšený výskyt hydrouréteru a/alebo hydronefrózy sa pozoroval u potkanov po dávke 2 000 mg/kg/deň v štúdii fertility a všeobecnej reprodukcie, po dávke 1 500 mg/kg/deň v teratologickej štúdii a po dávke 500, 1 000 a 2 000 mg/kg/deň v perinatálnej a postnatálnej štúdii. Významnosť týchto nálezov nie je známa, ale súvisia so spomalením vývoja. Tieto dávky sú tiež približne 1 až 5‑násobkom 3 600 mg dávky pre človeka vyjadrenej v mg/m².
V teratologickej štúdii s králikmi sa pozoroval zvýšený výskyt postimplantačných fetálnych odumretí po podaní dávok 60, 300 a 1 500 mg/kg/deň počas organogenézy. Tieto dávky tvoria približne ¼ až 8‑násobok 3 600 mg dennej dávky pre človeka vyjadrenej v mg/m².


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Každá kapsula obsahuje nasledujúce pomocné látky:
bezvodá laktóza
kukuričný škrob
mastenec

Obal kapsuly:
želatína
oxid titaničitý (E171)

Okrem toho Gabagamma 300 obsahuje:
žltý oxid železitý (E172)

Okrem toho Gabagamma 400 obsahuje:
žltý oxid železitý (E172)
červený oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

PVC/ALU blister: 3 roky
HDPE fľaša: 3 roky

Čas použiteľnosti po otvorení:
HDPE fľaša: 12 týždňov

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25ºC.
HDPE fľaša: Fľašu udržiavajte dôkladne uzatvorenú.
PVC/ALU blister: Uchovávajte v pôvodnom obale.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PVC/ALU blister alebo HDPE fľaša s PP viečkom.

Veľkosť balenia:
Blistre: 20, 30, 50, 100, 200 (2x100) tvrdých kapsúl
Fľaša: 100 tvrdých kapsúl

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.


6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

WÖRWAG Pharma GmbH & Co. KG,
Calwer Strasse 7, 71034, Böblingen, Nemecko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Gabagamma 100: 21/0026/08-S
Gabagamma 300: 21/0027/08-S
Gabagamma 400: 21/0028/08-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 13. februára 2008
Dátum posledného predĺženia registrácie: 22. októbra 2009


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

08/2019