FULVESTRANT MYLAN 250 MG INJEKČNÝ ROZTOK V NAPLNENEJ INJEKČNEJ STRIEKAČKE sol inj 2x5 ml/250 mg (striek.inj.napl.skl. + 2 bezp.ihly)

sústavy a spo jivového tkaniva muskuloskeletálna bolesť d časté bolesť chrbta a Poruchy reprodukčného časté vaginálne krvácanie e Celkové poruchy a reakcie veľmi časté v mieste podania asténia a, reakcie v mieste podania injekcie b časté periférna neuropatia e, ischias e menej časté krvácanie v mieste podania injekcie f, hematóm v mieste podania injekcie f, neuralgia c

systému a prsníkov

menej časté vaginálna moniliáza f, leukorea f

a Vrátane nežiaducich reakcií, pre ktoré presný rozsah závažnosti užívania fulvestrantu nemôže byť stanovený vzhľadom na základné ochorenie.
b Termín reakcie v mieste podania injekcie nezahŕňa termíny krvácanie v mieste podania injekcie, hematóm v mieste podania injekcie, ischias, neuralgia a periférna neuropatia.
c Udalosť sa nepozorovala vo veľkých klinických štúdiách (CONFIRM, FINDER 1, FINDER 2.
NEWEST).
Frekvencia sa vypočítala pomocou hornej hranice 95% intervalu spoľahlivosti pre odhad bodu. Počíta sa ako 3/560 (kde 560 je počet pacientok vo veľkých klinických štúdiách), čo zodpovedá kategórii frekvencie „menej časté“.
d Zahŕňa: artralgiu a menej častú muskuloskeletálnu bolesť, myalgiu a bolesť v končatinách.
e Kategória frekvencie je rozdielna medzi údajmi zo združených analýz bezpečnosti a štúdiou
FALCON.
f ADR sa v štúdii FALCON nepozorovala.

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Popis uvádzaný nižšie je založený na bezpečnostnej analýze súboru 228 pacientok, ktoré dostali aspoň
jednu (1) dávku fulvestrantu a 232 pacientok, ktoré dostali aspoň jednu (1) dávku anastrozolu vo fáze
3 štúdie FALCON.

Bolesť kĺbov a muskuloskeletálna bolesť
V  štúdii  FALCON  bol  počet  pacientok,  ktoré  hlásili  nežiaducu  reakciu  bolesť  kĺbov  a muskuloskeletálnu  bolesť  65  (31,2  %)  v  skupine  s  fulvestrantom  a  48  (24,1  %)  v  skupine  s anastrozolom. Zo 65 pacientok v skupine s fulvestrantom 40 % (26/65) pacientok hlásilo bolesť kĺbov a muskuloskeletálnu bolesť počas prvého mesiaca liečby, 66,2 % (43/65) pacientok počas prvých 3 mesiacov  liečby.  Žiadna  pacientka  nehlásila  udalosť  stupňa  ≥  3  podľa  CTCAE,  alebo  udalosť vyžadujúcu  zníženie  dávky,  prerušenie  dávkovania  alebo  ukončenie  liečby  z  dôvodu  týchto nežiaducich reakcií.

Kombinovaná liečba s palbociklibom
Celkový bezpečnostný profil fulvestrantu pri použití v kombinácii s palbociklibom je založený na údajoch od 517 pacientok s HR-pozitívnym, HER2-negatívnym pokročilým alebo metastatickým karcinómom prsníka v randomizovanej štúdii PALOMA3 (pozri časť 5.1). Najčastejšími (≥ 20 %) nežiaducimi reakciami akéhokoľvek stupňa, hlásenými u pacientok dostávajúcich fulvestrant
v kombinácii s palbociklibom, boli neutropénia, leukopénia, infekcie, únava, nauzea, anémia,
stomatitída, hnačka a trombocytopénia. Najčastejšími (≥ 2 %) nežiaducimi reakciami stupňa ≥ 3 boli neutropénia, leukopénia, anémia, infekcie, zvýšená hladina AST, trombocytopénia a únava.

V tabuľke 2 sú uvedené nežiaduce reakcie zo štúdie PALOMA3.
Medián trvania expozície fulvestrantu bol v skupine s fulvestrantom + palbociklibom 11,2 mesiacov a v skupine s fulvestrantom + placebom 4,9 mesiacov. Medián trvania expozície palbociklibu bol
v skupine s fulvestrantom + palbociklibom 10,8 mesiacov.

Tabuľka 2  Nežiaduce reakcie na základe štúdie PALOMA3 (N = 517)

Trieda orgánových systémov Frekvencia Preferovaný termín a	Fulvestrant + palbociklib (N = 345)		Fulvestrant + placebo (N = 172)
	Všetky stupne n (%)	Stupeň ≥ 3 n (%)	Všetky stupn e n (%)	Stupeň ≥ 3 n (%)
Infekcie a nákazy
Veľmi časté
Infekcieb	163 (47,2)	11 (3,2)	54 (31,4)	5 (2,9)
Poruchy krvi a lymfatického systému
Veľmi časté
Neutropéniac	287 (83,2)	228 (66,1)	7 (4,1)	1 (0,6)
Leukopéniad	183 (53,0)	105 (30,4)	9 (5,2)	2 (1,2)
Anémiae	102 (29,6)	12 (3,5)	22 (12,8)	3 (1,7)
Trombocytopéniaf	78 (22,6)	8 (2,3)	0 (0,0)	0
Menej časté
Febrilná neutropénia	3 (0,9)	3 (0,9)	1 (0,6)	1 (0,6)
Poruchy metabolizmu a výživy
Veľmi časté
Znížená chuť do jedla	55 (15,9)	3 (0,9)	14 (8,1)	1 (0,6)
Poruchy nervového systému
Časté
Dysgeúzia	23 (6,7)	0	5 (2,9)	0
Poruchy oka
Časté
Zvýšené slzenie	22 (6,4)	0	2 (1,2)	0
Rozmazané videnie	20 (5,8)	0	3 (1,7)	0
Suché oko	13 (3,8)	0	3 (1,7)	0
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Časté
Epistaxa	23 (6,7)	0	3 (1,7)	0
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Veľmi časté
Nauzea	117 (33,9)	0	48 (27,9)	1 (0,6)
Stomatitídag	97 (28,1)	2 (0,6)	22 (12,8)	0
Hnačka	81 (23,5)	0	33 (19,2)	2 (1,2)
Vracanie	65 (18,8)	2 (0,6)	26 (15,1)	1 (0,6)
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Veľmi časté
Alopécia	62 (18,0)	0	11 (6,4)	0
Vyrážkah	58 (16,8)	2 (0,6)	11 (6,4)	0
Časté
Suchá koža	21 (6,1)	0	2 (1,2)	0

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Veľmi časté
Únava	142 (41,2)	8 (2,3)	50 (29,1)	2 (1,2)
Pyrexia	44 (12,8)	1 (0,3)	9 (5,2)	0
Časté
Asténia	26 (7,5)	0	9 (5,2)	1 (0,6)
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Časté
Zvýšená hladina AST	26 (7,5)	10 (2,9)	9 (5,2)	3 (1,7)
Zvýšená hladina ALT	20 (5,8)	6 (1,7)	6 (3,5)	0

ALT = alanínaminotransferáza; AST = aspartátaminotransferáza; N/n = počet pacientov
a Preferované termíny (Preferred Terms, PTs) sú uvedené podľa MedDRA 17.1.
b Infekcie zahŕňajú všetky PTs, ktoré sú súčasťou triedy orgánových systémov „Infekcie a nákazy“.
c Neutropénia zahŕňa nasledujúce PTs: neutropénia, znížený počet neutrofilov.
d Leukopénia zahŕňa nasledujúce PTs: leukopénia, znížený počet bielych krviniek.
e Anémia zahŕňa nasledujúce PTs: anémia, znížený hemoglobín, znížený hematokrit.
f Trombocytopénia zahŕňa nasledujúce PTs: trombocytopénia, znížený počet krvných doštičiek.
g Stomatitída zahŕňa nasledujúce PTs: aftózna stomatitída, cheilitída, glositída, glosodýnia, ulcerácia v ústach, zápal sliznice, bolesť v ústach, orofaryngeálny diskomfort, orofaryngeálna bolesť,
stomatitída.
h Vyrážka zahŕňa nasledujúce PTs: vyrážka, makulopapulárna vyrážka, svrbiaca vyrážka, erytematózna vyrážka, papulárna vyrážka, dermatitída, akneiformná dermatitída, toxická kožná
erupcia.

Opisvybranýchnežiaducichreakcií
Neutropénia
U pacientok, ktoré v štúdii PALOMA3 dostávali fulvestrant v kombinácii s palbociklibom sa neutropénia akéhokoľvek stupňa hlásila u 287 (83,2 %) pacientok, neutropénia stupňa 3 sa hlásila u 191 (55,4 %) pacientok a neutropénia stupňa 4 sa hlásila u 37 (10,7 %) pacientok. V skupine
s fulvestrantom + placebo (n = 172) sa neutropénia akéhokoľvek stupňa hlásila u 7 (4,1 %) pacientok,
neutropénia stupňa 3 sa hlásila u 1 (0,6 %) pacientky. V skupine s fulvestrantom + placebom sa nehlásila žiadna neutropénia stupňa 4.

U pacientok dostávajúcich fulvestrant v kombinácii s palbociklibom bol medián času do prvej epizódy neutropénie akéhokoľvek stupňa 15 dní (rozsah: 13 – 317) a medián trvania neutropénie stupňa ≥ 3 bol
7 dní. Febrilná neutropénia sa hlásila u 0,9 % pacientok dostávajúcich fulvestrant v kombinácii
s palbociklibom.

Hláseniepodozrenínanežiaducereakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Sú známe jednotlivé hlásenia predávkovania fulvestrantom u ľudí. V prípade predávkovania sa odporúča symptomatická podporná liečba. Štúdie na zvieratách udávajú, že okrem účinkov priamo alebo nepriamo spojených s antiestrogénnou aktivitou, sa pri vyšších dávkach fulvestrantu nepreukázali žiadne iné účinky (pozri časť 5.3).

5 . FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Endokrinná liečba, Antiestrogény, ATC kód: L02BA03

Mechanizmusúčinkuafarmakodynamickéúčinky
Fulvestrant je kompetitívny antagonista estrogénového receptora (ER) s afinitou porovnateľnou
s estradiolom. Fulvestrant blokuje trofický účinok estrogénov bez akejkoľvek čiastočnej agonistickej (estrogénu podobnej) aktivity. Mechanizmus účinku je spojený s potlačením hladín proteínu estrogénového receptora.
Klinické štúdie u postmenopauzálnych žien s primárnou rakovinou prsníka preukázali, že fulvestrant významne znižuje ER proteín v ER pozitívnych nádoroch v porovnaní s placebom. Taktiež sa
pozorovalo významné zníženie expresie progesterónového receptora bez agonistického účinku na
vnútorný estrogén. Tiež sa preukázalo, že fulvestrant 500 mg znižuje ER a proliferáciu markeru Ki67, vo väčšej miere ako fulvestrant 250 mg v nádoroch prsníka v postmenopauzálnej neoadjuvantnej liečbe.

Klinická účinnosť a bezpečnosť pri pokročilom karcinóme prsníka

Monoterapia
Klinickú štúdiu fázy 3 ukončilo 736 postmenopauzálnych žien s pokročilým karcinómom prsníka, ktoré mali rekurenciu ochorenia počas alebo po adjuvantnej endokrinnej liečbe alebo progresii následnej endokrinnej liečby pokročilého ochorenia. Štúdia zahŕňala 423 pacientok, ktoré recidivovali alebo mali progresiu počas antiestrogénnej liečby (AE podskupina) a 313 pacientok, ktoré recidivovali alebo mali progresiu počas liečby inhibítorom aromatázy (AI podskupina). Táto štúdia porovnávala účinnosť a bezpečnosť fulvestrantu 500 mg (n=362) s fulvestrantom 250 mg (n=374). Prežívanie bez progresie (progression-free survival, PFS) bolo primárnym cieľom, kľúčové sekundárne ciele
účinnosti zahŕňali objektívnu mieru odpovede (objective response rate, ORR), mieru klinického prínosu (clinical benefit rate, CBR) a celkové prežívanie (overall survival, OS). Výsledky účinnosti pre CONFIRM štúdiu sú zhrnuté v tabuľke 3.

Tabuľka 3 Prehľad výsledkov primárneho cieľa účinnosti (PFS) a kľúčových sekundárnych cieľov účinnosti v štúdii CONFIRM

Rôzne Typ odhadu; porovnanie liečby

PFS K-M medián v mesiacoch; pomer rizika

fulvestrant
50 0 mg
(N=362)

fulvestrant
25 0 mg
(N=374)

Porovnanie medzi skupinami (fulvestrant 500 mg/ fulvestrant 250 mg) Pomer rizika 95% CI p-hodnota

Všetky pacientky	6.5	5.5	0.80	0.68, 094	0.006
-AE podskupina (n=423)	8.6	5.8	0.76	0.62, 0.94	0.013

  -AI podskupina (n=313) a 5.4 4.1 0.85 0.67, 1.08 0.195
OS b K-M medián v mesiacoch; pomer rizika

Všetky pacientky	26.4	22.3	0.81	0.69, 0.96	0.016 c
-AE podskupina (n=423)	30.6	23.9	0.79	0.63,	0.038 c
				0.99
-AI podskupina (n=313) a	24.1	20.8	0.86	0.67,	0.241 c

  1.11

Rôzne Typ odhadu fulvestrant
50 0 mg

fulvestrant
25 0 mg

Porovnanie medzi skupinami
(fulvestrant 500 mg/fulvestrant 250 mg)

porovnanie


(N=362) (N=374) Absolútny


95% CI

  liečby rozdiel v %
ORR d % pacientok s OR; absolútny rozdiel v %

Všetky pacientky	13.8	14.6	-0.8	-5.8, 6.3
-AE podskupina (n=296)	18.1	19.1	-1.0	-8.2, 9.3
-AI podskupina (n=205) a	7.3	8.3	-1.0	-5.5, 9.8

CBR e % of patients
with CB; absolute difference in
%

Všetky pacientky	45.6	39.6	6.0	-1.1, 13.3
- AE podskupina (n=423)	52.4	45.1	7.3	-2.2, 16.6
- AI podskupina (n=313) a	36.2	32.3	3.9	-6.1, 15.2

a Fulvestrant je indikovaný u pacientok, ktoré recidivovali alebo mali progresiu počas antiestrogénnej liečby.
Výsledky v AI podskupine sú nepresvedčivé.
b OS je uvádzané pre finálnu analýzu celkového prežitia pri 75 % úplnosti dát.
c Nominálna hodnota p bez úpravy na opakované hodnoty medzi pôvodnou analýzou celkového prežitia pri 50 %
úplnosti dát a aktualizovanou analýzou celkového prežitia pri 75 % úplnosti dát.
d ORR bola stanovená u pacientok, u ktorých bola dostupná základná odpoveď (t.j. u ktorých bolo merateľné základné ochorenie: skupina 240 pacientok na fulvestrante 500 mg a skupina 261 pacientok na fulvestrante
250 mg).
e Pacientky s najlepšou objektívnou odpoveďou kompletnej odpovede, čiastočnou odpoveďou alebo stabilizovaným ochorením ≥ 24 týždňov
PFS: Prežívanie bez progresie; ORR: Objektívna miera odpovede; OR: Objektívna odpoveď; CBR: Miera klinického prínosu; CB: Klinický prínos; OS: Celkové prežívanie; K-M: Kaplan-Meier; CI: Interval
spoľahlivosti; AI: Inhibítor aromatázy; AE: Antiestrogén.

Randomizovaná, dvojito zaslepená „double-dummy“ multicentrická štúdia fázy 3 fulvestrantu 500 mg oproti anastrozolu 1 mg sa uskutočnila u postmenopauzálnych žien s lokálne pokročilým alebo metastatickým karcinómom prsníka s pozitivitou estrogénových a/alebo progesterónových receptorov, ktoré neboli v minulosti liečené žiadnou hormonálnou liečbou. Celkovo 462 pacientok bolo postupne randomizovaných 1:1 na podávanie fulvestrantu 500 mg alebo na užívanie anastrozolu 1 mg.

Randomizácia bola stratifikovaná podľa typu ochorenia (lokálne pokročilé alebo metastatické), predchádzajúcej chemoterapie pokročilého ochorenia a merateľného ochorenia.

Primárnym cieľom účinnosti v štúdii bolo prežívanie bez progresie (PFS) hodnotené skúšajúcim pomocou kritérií na hodnotenie odpovede pri solídnych nádoroch (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST verzia 1.1). Kľúčové sekundárne ciele účinnosti zahŕňali celkové prežívanie (OS) a objektívnu mieru odpovede (ORR).

Medián veku pacientok zaradených do tejto štúdie bol 63 rokov (rozsah 36-90). Väčšina z týchto pacientok (87,0 %) malo metastatické ochorenie na začiatku. Päťdesiatpäť percent (55,0 %) pacientok malo viscerálne metastázy na začiatku. Celkovo 17,1 % z pacientok dostalo predchádzajúci režim chemoterapie na liečbu pokročilého ochorenia; 84,2 % z pacientok malo merateľné ochorenie.

Konzistentné výsledky sa pozorovali naprieč väčšiny vopred špecifikovaných podskupín pacientok. V podskupine pacientok s len neviscerálnymi metastázami (n=208) bol HR 0,592 (95% CI: 0,419;
0,837) v skupine s fulvestrantom oproti skupine s anastrozolom. V podskupine pacientok
s viscerálnymi metastázami (n=254) bol HR 0,993 (95% CI: 0,740; 1,331) v skupine s fulvestrantom oproti skupine s anastrozolom. Výsledky účinnosti zo štúdie FALCON sú uvedené v tabuľke 3 a na obrázku 1.

Tabuľka 4  Súhrn výsledkov primárneho cieľa účinnosti (PFS) a kľúčových sekundárnych cieľov účinnosti (hodnotené skúšajúcim v populácii podľa liečebného zámeru) ─ štúdia FALCON

	fulvestrant 500 mg (N=230)	anastrozol 1 mg (N=232)
Prežívanie bez progresie
Počet PFS udalostí (%)	143 (62,2 %)	166 (71,6 %)
PFS pomer rizika (95% CI) a hodnota p	HR 0,797 (0,637 – 0,999) p=0,0486
Medián PFS [mesiace (95% CI)]	16,6 (13,8; 21,0)	13,8 (12,0; 16,6)
Počet OS udalostí*	67 (29,1 %)	75 (32,3 %)
OS pomer rizika (95% CI) a hodnota p	HR 0,875 (0,629 – 1,217) p=0,4277
ORR**	89 (46,1 %)	88 (44,9 %)
ORR Odds Ratio (95% CI) a hodnota p	OR 1,074 (0,716 – 1,614) p=0,7290
Medián DoR (mesiace)	20,0	13,2
CBR	180 (78,3 %)	172 (74,1 %)
CBR Odds Ratio (95% CI) a hodnota p	OR 1,253 (0,815 – 1,932) p=0,3045

*(31 % úplnosť dát) – nie konečná analýza OS
**u pacientok s merateľným ochorením

Obrázok 1  Kaplanova-Meierova krivka prežívania bez progresie (hodnotené skúšajúcim v populácii podľa liečebného zámeru) ─ štúdia FALCON

Počet pacientov v riziku

Čas od randomizácie (mesiace)
Liečba  ——— Fulvestrant 500 mg (N=230) - - - - - - Anastrozol 1 mg (N=232)

FUL500	230	187	171	150	124	110	96	81	63	44	24	11	2	0
ANAS1	232	194	162	139	120	102	84	60	45	31	22	10	0	0

Vykonali sa dve klinické štúdie fázy 3 u celkovo 851 postmenopauzálnych žien s pokročilým
karcinómom prsníka, u ktorých došlo k návratu ochorenia počas alebo po adjuvantnej endokrinnej liečbe, alebo k progresii ochorenia po endokrinnej liečbe pokročilého ochorenia. Sedemdesiatsedem percent (77 %) populácie v štúdii malo karcinóm prsníka s pozitivitou estrogénových receptorov.
V týchto štúdiách sa porovnávala bezpečnosť a účinnosť podávania fulvestrantu 250 mg jedenkrát do mesiaca s každodenným podávaním 1 mg anastrozolu (inhibítora aromatázy). Celkovo bol fulvestrant
v mesačnej dávke 250 mg minimálne rovnako účinný ako anastrozol z hľadiska prežívania bez
progresie, objektívnej reakcie a doby do úmrtia. Medzi oboma liečebnými skupinami neboli
v konečných ukazovateľoch zaznamenané žiadne štatisticky významné rozdiely. Primárnym cieľom štúdie bolo prežívanie bez progresie. Kombinovaná analýza oboch štúdií preukázala, že k progresii došlo u 83 % pacientok, ktorým sa podával fulvestrant, oproti 85 % pacientok, ktoré užívali anastrozol. Kombinovaná analýza oboch štúdií poukázala na to, že pomer rizika fulvestrantu 250 mg
a anastrozolu z hľadiska prežívania bez progresie predstavoval 0,95 (95% CI 0,82 až 1,10). Objektívna miera odpovede bola pre fulvestrant 250 mg 19,2 % v porovnaní so 16,5 % pre anastrozol. Medián
času do úmrtia bol 27,4 mesiacov u pacientok liečených fulvestrantom a 27,6 mesiacov u pacientok liečených anastrozolom. Pomer rizika pre fulvestrant 250 mg k anastrozolu v čase do úmrtia bol 1,01 (95% CI 0,86 až 1,19).

Kombinovaná liečba s palbociklibom
Medzinárodná, randomizovaná, dvojito-zaslepená, multicentrická štúdia fázy 3 s paralelnými skupinami porovnávajúca fulvestrant 500 mg plus palbociklib 125 mg oproti fulvestrantu 500 mg plus placebo sa vykonala u žien s HR-pozitívnym, HER2-negatívnym lokálne pokročilým karcinómom prsníka nevhodným na resekciu alebo rádioterapiu s kuratívnym zámerom alebo s metastatickým karcinómom prsníka, nezávisle od ich menopauzálneho stavu, s progresiou ochorenia po predchádzajúcej endokrinnej liečbe v (neo) adjuvantnom použití alebo použití pri metastatickom ochorení.

Celkovo 521 pre/peri- a postmenopauzálnych žien, ktorých ochorenie progredovalo v priebehu
12 mesiacov od ukončenia adjuvantnej endokrinnej liečby alebo počas nej, či v rámci 1 mesiaca po predchádzajúcej endokrinnej liečbe pokročilého ochorenia, alebo počas nej, bolo randomizovaných

v pomere 2 : 1 do skupín fulvestrant plus palbociklib alebo fulvestrant plus placebo a stratifikovaných podľa zdokumentovanej citlivosti na predchádzajúcu hormonálnu liečbu, menopauzálneho stavu pri vstupe do štúdie (pre/perimenopauzálne oproti postmenopauzálnym) a prítomnosti viscerálnych metastáz. Pre/perimenopauzálne ženy dostali agonistu LHRH, goserelín. Pacientky
s pokročilým/metastatickým, symptomatickým, viscerálnym rozsevom, ktoré mali riziko život
ohrozujúcich komplikácií v krátkej dobe (vrátane pacientok s masívnymi nekontrolovanými výpotkami [pleurálny, perikardiálny, peritoneálny], pľúcnou lymfangitídou a viac ako 50 % postihnutím pečene), neboli vhodné pre zaradenie do štúdie.

Pacientky pokračovali v užívaní priradenej liečby, kým nedošlo k objektívnej progresii ochorenia, symptomatickému zhoršeniu, neprijateľnej toxicite, úmrtiu alebo zrušeniu súhlasu, podľa toho, čo sa vyskytlo ako prvé. Prestup z jednej liečebnej skupiny do druhej nebol povolený.

Rozdelenie pacientok podľa vstupných demografických a prognostických charakteristík do skupiny fulvestrantu plus palbociklibu a skupiny fulvestrantu plus placeba bolo vyvážené. Medián veku pacientok zaradených do tejto štúdie bol 57 rokov (rozsah 29 až 88). V každej liečebnej skupine bola väčšina pacientok bielej rasy s dokumentovanou citlivosťou na predchádzajúcu hormonálnu liečbu
a po menopauze. Približne 20 % pacientok bolo pre/perimenopauzálnych. Všetky pacientky dostali predchádzajúcu systémovú liečbu a väčšina pacientok v každej z liečebných skupín dostala predchádzajúcu chemoterapiu kvôli primárnej diagnóze. ECOG skóre PS = 0 mala viac ako polovica (62 %) pacientok, 60 % malo viscerálne metastázy a 60 % dostalo viac ako 1 predchádzajúcu hormonálnu liečbu kvôli ich primárnej diagnóze.

Primárnym cieľom štúdie bolo PFS hodnotené skúšajúcim lekárom podľa kritérií RECIST 1.1. Podporné PFS analýzy boli založené na nezávislej centrálnej rádiologickej kontrole. Sekundárne ciele zahŕňali OR, CBR, OS, bezpečnosť a čas do zhoršenia bolesti (time-to-deterioration, TTD).

Štúdia splnila svoj primárny cieľ, predĺženie PFS hodnotené skúšajúcim lekárom pri predbežnej analýze vykonanej pri 82 % plánovaných PFS udalostí. Výsledky prekročili vopred špecifikovanú Haybittle-Petovu hranicu účinnosti (α = 0,00135) dokazujúc tak štatisticky významné predĺženie PFS a klinicky významný účinok liečby. Novšia aktualizácia údajov o účinnosti je uvedená v tabuľke 5.

Tabuľka 5  Výsledky účinnosti – štúdia PALOMA3 (hodnotené skúšajúcim lekárom v populácii podľa liečebného zámeru)

	Aktualizovaná analýza (východisková hodnota z 23. októbra 2015)
	Fulvestrant plus palbociklib (N = 347)	Fulvestrant plus placebo (N = 174)
Prežívanie bez progresie
Medián [mesiace (95 % IS)]	11,2 (9,5; 12,9)	4,6 (3,5; 5,6)
Pomer rizík (95 % IS)' a p-hodnota	0,497 (0,398; 0,620), p < 0,000001
Sekundárne ciele*
OR [% (95 % IS)]	26,2 (21,7; 31,2)	13,8 (9,0; 19,8)
OR (merateľné ochorenie) [% (95 % IS)]	33,7 (28,1; 39,7)	17,4 (11,5; 24,8)
CBR [% (95 % IS)]	68,0 (62,8; 72,9)	39,7 (32,3; 47,3)

*Výsledky odpovedí založené na potvrdených a nepotvrdených odpovediach.
N = počet pacientok; CI = interval spoľahlivosti; OR = objektívna odpoveď; CBR = miera klinického prínosu

Obrázok 2. Kaplanova-Meierova krivka prežívania bez progresie ochorenia (hodnotenie skúšajúcim lekárom v populácii podľa liečebného zámeru) – štúdia PALOMA3
palbociklib + fulvestrant

Čas (mesiac)

----  placebo + fulvestrant

























Počet rizikových pacientov

PAL + FUL  347	276	245	215	189	168	137	69	38	12	2	1
PCB + FUL  174	112	83	62	51	43	29	15	11	4	1

FUL = fulvestrant; PAL = palbociklib; PCB = placebo.

Zníženie rizika progresie ochorenia alebo úmrtia v skupine fulvestrantu plus palbociklibu sa pozorovalo vo všetkých podskupinách pacientok definovaných stratifikačnými faktormi a vstupnými charakteristikami. Bolo to evidentné u pre/perimenopauzálnych žien (HR 0,46 [95 % IS: 0,28; 0,75]) a postmenopauzálnych žien (HR 0,52 [95 % IS: 0,40; 0,66]) a pacientok s viscerálnymi metastatickými ložiskami (HR 0,50 [95 % IS: 0,38; 0,65]) a pacientok s neviscerálnymi metastatickými ložiskami (HR 0,48 [95 % IS: 0,33; 0,71]). Prínos bol tiež pozorovaný nezávisle od
línií predchádzajúcej liečby pre metastatické ochorenie, či bol počet 0 (HR 0,59 [95 % IS: 0,37; 0,93]),
1 (HR 0,46 [95 % IS: 0,32; 0,64]), 2 (HR 0,48 [95 % IS: 0,30; 0,76]) alebo ≥ 3 línie (HR 0,59 [95 % IS: 0,28; 1,22]). Ďalšie ukazovatele účinnosti (OR a TTR) hodnotené v podskupinách pacientok
s viscerálnym ochorením alebo bez neho sú zobrazené v tabuľke 6.

Tabuľka 6  Výsledky účinnosti na viscerálne a neviscerálne ochorenie zo štúdie PALOMA3 (populácia podľa liečebného zámeru)

	Viscerálne ochorenie		Neviscerálne ochorenie
	Fulvestrant plus palbociklib (N = 206)	Fulvestrant plus placebo (N = 105)	Fulvestrant plus palbociklib (N = 141)	Fulvestrant plus placebo (N = 69)
OR [% (95 % IS)]	35,0 (28,5; 41,9)	13,3 (7,5; 21,4)	13,5 (8,3; 20,2)	14,5 (7,2; 25,0)
TTR*, medián [mesiace (rozsah)]	3,8 (3,5; 16,7)	5,4 (3,5; 16,7)	3,7 (1,9; 13,7)	3,6 (3,4; 3,7)

*Výsledky odpovedí založené na potvrdených a nepotvrdených odpovediach.
N = počet pacientok; CI = interval spoľahlivosti; OR = objektívna odpoveď; TTR = čas do prvej odpovede nádoru.

Pacientkami hlásené príznaky boli hodnotené pomocou dotazníka kvality života (quality of life questionnaire, QLQ)-C30 Európskej organizácie pre výskum a liečbu rakoviny a jeho modulu karcinómu prsníka (EORTC QLQ BR23). Celkovo 335 pacientok v skupine fulvestrantu plus palbociklibu a 166 pacientok v skupine fulvestrantu plus placeba vyplnilo dotazník pri vstupe do štúdie a aspoň 1-krát na ďalšej návšteve.

Čas do zhoršenia bol vopred špecifikovaný ako čas medzi vstupom do štúdie a prvým výskytom
≥ 10-bodového vzostupu oproti počiatočnej hodnote skóre príznakov bolesti. Pridanie palbociklibu k fulvestrantu viedlo k prínosu, pokiaľ ide o príznaky, pretože významne predĺžilo čas do zhoršenia príznakov bolesti v porovnaní so skupinou fulvestrantu plus placeba (medián 8,0 mesiacov oproti
2,8 mesiacov; HR = 0,64 [95 % IS: 0,49; 0,85]; p < 0,001).

Účinky na endometrium po menopauze
Predklinické údaje nenaznačujú stimulačný účinok fulvestrantu na endometrium po menopauze (pozri časť 5.3). Dvojtýždňová štúdia u zdravých postmenopauzálnych dobrovoľníčok liečených 20 μg etinylestradiolu denne preukázala, že predliečenie fulvestrantom 250 mg malo za následok signifikantne redukovanú stimuláciu postmenopauzálneho endometria v porovnaní s predliečením placebom, hodnotenú na základe ultrasonografického merania hrúbky endometria.

Neoadjuvantná liečba až 16 týždňov u pacientok s karcinómom prsníka liečených buď fulvestrantom
500 mg alebo fulvestrantom 250 mg neviedla ku klinicky významným zmenám v hrúbke endometria, čo ukazuje na nedostatočný účinok agonistov. Neexistujú žiadne dôkazy o nepriaznivých účinkoch na endometrium u sledovaných pacientok s karcinómom prsníka. Nie sú k dispozícii údaje týkajúce sa endometriálnej morfológie.

V dvoch krátkodobých štúdiách (1 a 12 týždňov) u premenopauzálnych pacientok s benígnym gynekologickým ochorením sa nepozorovali žiadne signifikantné zmeny v hrúbke endometria ultrazvukovým meraním pri porovnaní skupín, ktorým sa podával fulvestrant a placebo.

Účinky na kosti
Nie sú k dispozícii dlhodobé údaje o účinku fulvestrantu na kosti. Neoadjuvantná liečba až 16 týždňov u pacientok s karcinómom prsníka buď fulvestrantom 500 mg alebo fulvestrantom 250 mg neviedla ku klinicky významným zmenám markerov kostného obratu v sére.

Pediatrickápopulácia
Fulvestrant nie  je  indikovaný na  použitie  u  detí.  Európska  agentúra  pre  lieky  udelila  výnimku z povinnosti  predložiť  výsledky  štúdií  s fulvestrantom  vo  všetkých  podskupinách  pediatrickej populácie pri karcinóme prsníka (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

Otvorená štúdia fázy 2 skúmala bezpečnosť, účinnosť a farmakokinetiku fulvestrantu u 30 dievčat vo veku od 1  do 8  rokov s progresívnou predčasnou pubertou spojenou s McCuneho Albrightovým

syndrómom (MAS). Detskí pacienti dostali intramuskulárnu dávku fulvestrantu 4 mg/kg mesačne. Táto  12-mesačná  štúdia  skúmala  škálu  cieľov  MAS  a ukázala  zníženie  frekvencie  vaginálneho krvácania a zníženie rýchlosti vzostupu kostného veku. V tejto štúdii bol u detí rovnovážny stav koncentrácie fulvestrantu v súlade s dospelými (pozri časť 5.2). Z tejto malej štúdie sa nezistili žiadne nové vyplývajúce obavy týkajúce sa bezpečnosti, ale 5-ročné údaje zatiaľ nie sú k dispozícii.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Po podaní fulvestrantu vo forme dlhodobo pôsobiacej intramuskulárnej injekcie sa fulvestrant pomaly vstrebáva a maximálne plazmatické koncentrácie (Cmax) sa dosiahnu približne po 5 dňoch. Podaním fulvestrantu v režime 500 mg sa dosiahnu hladiny expozície zodpovedajúce alebo blízke rovnovážnemu stavu počas prvého mesiaca dávkovania (priemer [CV]: AUC 475 [33,4 %] ng.dní/ml, Cmax 25,1 [35,3 %] ng/ml, Cmin 16,3 [25,9 %] ng/ml). V rovnovážnom stave sa plazmatické koncentrácie fulvestrantu udržiavajú v relatívne úzkom rozmedzí s až približne 3-násobným rozdielom medzi maximálnou a minimálnou koncentráciou. Po intramuskulárnom podaní je expozícia v rozsahu dávok 50 až 500 mg približne úmerná dávke.

Distribúcia
Fulvestrant sa extenzívne a rýchlo distribuuje. Zjavný veľký distribučný objem v rovnovážnom stave (VdSS) je približne 3 až 5 l/kg, čo naznačuje, že distribúcia je väčšinou extravaskulárna. Fulvestrant sa vo vysokej miere (99 %) viaže na plazmatické bielkoviny. Hlavnými zložkami väzby sú lipoproteínové frakcie veľmi nízkej denzity (VLDL), nízkej denzity (LDL) a vysokej denzity (HDL). Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie týkajúce sa kompetitívnej väzby na bielkoviny. Úloha globulínu, ktorý viaže sexuálne hormóny (SHBG), nebola stanovená.

Biotransformácia
Metabolizmus fulvestrantu nebol plne hodnotený, ale zahŕňa kombinácie celého radu možných biotransformačných ciest, ktoré sú analogické cestám endogénnych steroidov. Identifikované metabolity (vrátane metabolitov typu 17-ketón, sulfón, 3-síran, 3- a 17-glukuronid) sú
v antiestrogénových modeloch buď menej účinné, alebo vykazujú podobný účinok ako fulvestrant. Skúšky na preparátoch ľudskej pečene a rekombinantných ľudských enzýmoch udávajú, že na oxidácii fulvestrantu sa podieľa z P-450 izoenzýmov iba CYP3A4, in vivo sa však zdá, že prevládajú cesty nevyužívajúce P-450. Údaje in vitro naznačujú, že fulvestrant neinhibuje izoenzýmy CYP450.

Eliminácia
Fulvestrant sa eliminuje predovšetkým v metabolizovanej forme. Hlavnou cestou vylučovania je stolica, močom sa vylučuje menej ako 1 %. Fulvestrant má vysoký klírens, 11±1,7 ml/min/kg, čo naznačuje vysoký podiel extrakcie pečeňou. Terminálny polčas (t1/2) po intramuskulárnom podaní sa riadi rýchlosťou absorpcie a odhaduje sa na 50 dní.

Osobitnéskupinypacientov
Farmakokinetická analýza populácie, podľa údajov zo štúdií fázy 3, nezaznamenala pri fulvestrante žiadne rozdiely vo farmakokinetickom profile pokiaľ ide o vek (rozsah 33 až 89 rokov), hmotnosť (40-
127 kg) alebo rasu.

Porucha funkcie obličiek
Mierna až stredne závažná porucha funkcie obličiek neovplyvnila v žiadnom klinicky významnom rozsahu farmakokinetiku fulvestrantu.

Porucha funkcie pečene
Farmakokinetika fulvestrantu bola hodnotená v klinickej štúdii s podaním jednorazovej dávky pacientkam s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie pečene (Childovo-Pughove skóre A a B). Bola použitá vysoká dávka lieku v krátkodobo pôsobiacej intramuskulárnej injekcii. U pacientok
s poruchou funkcie pečene bolo až 2,5-násobné zvýšenie AUC v porovnaní so zdravými osobami. Predpokladá sa, že u pacientok, ktorým sa podáva fulvestrant, bude takéto zvýšenie expozície dobre

tolerované. Pacientky so závažnou poruchou funkcie pečene (Childovo-Pughove skóre C) neboli hodnotené.

Pediatrická populácia
Farmakokinetika fulvestrantu sa hodnotila v klinickej štúdii u 30 dievčat s progresívnou predčasnou pubertou spojenou s McCuneho Albrightovým syndrómom (pozri časť 5.1). Pediatrickí pacienti boli vo veku 1 až 8 rokov a dostali intramuskulárnu dávku fulvestrantu 4 mg/kg mesačne. Geometrický priemer (smerodajná odchýlka) rovnovážneho stavu koncentrácie (Cmin,ss) a AUCss bol 4,2 (0,9) ng/ml a 3 680 (1 020) ng*hod/ml, v uvedenom poradí. Hoci sú zozbierané údaje obmedzené, rovnovážny stav koncentrácie fulvestrantu u detí sa zdá byť v súlade s dospelými.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Akútna toxicita fulvestrantu je nízka.

Fulvestrant injekčný roztok a iné formy fulvestrantu sa dobre znášali u všetkých zvieracích druhov
v štúdiách s podávaním opakovaných dávok. Miestne reakcie vrátane myozitídy a tvorby granulómov v mieste podania injekcie sa pripisovali vehikulu, avšak závažnosť myozitídy u králikov sa pri fulvestrante zvyšovala v porovnaní so skupinou, ktorej bol podávaný fyziologický roztok. V štúdiách toxicity s opakovanými intramuskulárnymi dávkami fulvestrantu potkanom a psom bola antiestrogénová aktivita fulvestrantu zodpovedná za väčšinu prejavených účinkov, a to predovšetkým na ženský reprodukčný systém, ale aj na iné orgány, citlivé na hormóny u obidvoch pohlaví. U niektorých psov sa pozorovala arteritída v rade rôznych tkanív po chronickom (12-mesačnom) dávkovaní.

V štúdiách na psoch pri perorálnom a intravenóznom podaní boli pozorované účinky na kardiovaskulárny systém (mierne zvýšenie S-T segmentu EKG pri perorálnom podaní a zastavenie sínusového uzla u jedného psa pri intravenóznom podaní). Tieto účinky sa vyskytli pri koncentrácii fulvestrantu vyššej ako u pacientok (Cmax > 15-krát), a pre bezpečnosť u človeka majú pri podaní klinickej dávky pravdepodobne len obmedzený význam.

Fulvestrant nepreukázal žiadny genotoxický potenciál.

Účinky fulvestrantu na reprodukciu a vývoj embrya/plodu preukázali pri dávkach podobných dávkam klinickým jeho antiestrogénny účinok. U potkanov sa pozoroval reverzibilný pokles plodnosti samíc
a prežití embryí, dystokia a zvýšený výskyt abnormalít plodu vrátane tarzálnej flexúry. Fulvestrant podávaný králikom mal za následok potrat. Bolo pozorované zvýšenie hmotnosti placenty
a postimplantačná strata plodov. U králikov došlo k zvýšenému výskytu zmien plodu (dorzálny posun panvového pletenca a 27. presakrálneho stavca).

Dvojročná štúdia onkogenicity na potkanoch (intramuskulárne podanie fulvestrantu) ukázala zvýšený výskyt benígnych bunkových nádorov granulózy vaječníkov u potkaních samíc pri vysokých dávkach
10 mg raz za 15 dní a zvýšený výskyt testikulárnych Leydigových bunkových nádorov u samcov. V dvojročnej štúdii onkogenicity na myšiach (perorálne podanie denne) bola zvýšená incidencia zväzkových stromálnych nádorov vaječníkov u samíc (benígnych aj malígnych) v dávkach 150
a 500 mg/kg/deň. S ohľadom na tieto nálezy pre úroveň nulového účinku ('the no-effect level') bola systémová expozícia (AUC) u potkanov približne 1,5-krát vyššia než očakávaná expozícia u žien
a 0,8-krát vyššia než expozícia u mužov a u myší približne 0,8-krát vyššia než očakávaná expozícia u mužov či žien. Vyvolanie týchto nádorov zodpovedá farmakologicky vyvolaným endokrinným spätne
väzbovým zmenám v hladinách gonadotropínov spôsobených antiestrogénmi u cyklujúcich zvierat. Preto tieto poznatky nie sú považované za dôležité pre použitie fulvestrantu u postmenopauzálnych
žien s pokročilým karcinómom prsníka.

Hodnotenieenvironmentálnehorizika(ERA)
Štúdie hodnotenia environmentálneho rizika preukázali, že fulvestrant môže mať potenciál nepriaznivo ovplyvňovať vodné prostredie (pozri časť 6.6).

6 . FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

benzyl-benzoát benzylalkohol etanol, bezvodý
ricínový olej, rafinovaný

6.2 Inkompatibility

Nevykonali sa žiadne štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte a prepravujte v chlade (2 °C – 8 °C).

Má sa zamedziť teplotným odchýlkam mimo rozsah 2 °C – 8 °C, a teplotné odchýlky nemajú presahovať 28-dňové obdobie kde priemerná teplota uchovávania pre tento liek je nižšia ako 25 °C (ale nad rozsah 2 °C - 8 °C). Po teplotných odchýlkach sa má liek ihneď vrátiť do odporúčaných podmienok uchovávania (uchovávanie a preprava v chladničke 2 °C – 8 °C). Teplotné odchýlky majú kumulatívny účinok na kvalitu lieku a 28-dňová lehota sa nesmie prekročiť počas trvania času použiteľnosti Fulvestrantu Mylan (pozri časť 6.3). Vystavením teplotám nižším ako 2 °C nedôjde
k poškodeniu lieku za predpokladu, že nie je uchovávaný pod -20 °C.

Naplnenú injekčnú striekačku uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Balenie s naplnenou injekčnou striekačkou obsahuje:

Jednu naplnenú injekčná striekačku z číreho skla typu 1 s polystyrénovým piestom s poistným patentným uzáverom, obsahujúca 5 ml injekčného roztoku Fulvestrant Mylan.
Priložená je tiež bezpečnostná ihla (BD SafetyGlide) na pripojenie k nádobke injekčnej striekačky. alebo
Dve naplnené injekčné striekačky z číreho skla typu 1 s polystyrénovým piestom s poistným patentným uzáverom, každá obsahuje 5 ml injekčného roztoku Fulvestrant Mylan.
Priložené sú tiež bezpečnostné ihly (BD SafetyGlide) na pripojenie k hrotu injekčnej striekačky. alebo
Štyri naplnené injekčné striekačky z číreho skla typu 1 s polystyrénovým piestom s poistným patentným uzáverom, každá obsahuje 5 ml injekčného roztoku Fulvestrant Mylan.
Priložené sú tiež bezpečnostné ihly (BD SafetyGlide) na pripojenie k hrotu injekčnej striekačky.
alebo
Šesť naplnených injekčných striekačiek z číreho skla typu 1 s polystyrénovým piestom s poistným patentným uzáverom, každá obsahuje 5 ml injekčného roztoku Fulvestrant Mylan.
Priložené sú tiež bezpečnostné ihly (BD SafetyGlide) na pripojenie k hrotu injekčnej striekačky. Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Pokyny na podávanie

Injekciu podávajte podľa lokálnych postupov pre podávanie intramuskulárnych injekcií s veľkým
objemom.

POZNÁMKA: Vzhľadom na blízkosť sedacieho nervu je potrebná opatrnosť pri injekčnom podávaní
Fulvestrantu Mylan do dorzogluteálnej oblasti (pozri časť 4.4).

Upozornenie - Bezpečnostnú ihlu (BD SafetyGlide Shielding Hypodermic Needle) pred použitím neautoklávujte. Počas použitia aj pri likvidácii musia byť ruky stále za ihlou.

Pre každú z oboch injekčných striekačiek:

• Vyberte sklenenú injekčnú striekačku z puzdra a skontrolujte, či nie je poškodená.
• Odrhnite vonkajší obal bezpečnostnej ihly (SafetyGlide).
• Parenterálne roztoky sa musia pred podávaním vizuálne skontrolovať, či neobsahujú častice a či nedošlo k zmene ich zafarbenia.
• Injekčnú striekačku držte vo zvislej polohe na rebrovanej časti (C). Druhou rukou držte kryt (A) a opatrne ho nakláňajte dozadu a dopredu, až kým sa kryt neoddelí
a kým sa nedá odtrhnúť, neotáčajte (pozri obrázok 1).

• Odstráňte kryt (A) priamo smerom nahor. Kvôli zachovaniu sterility sa nedotýkajte hrotu injekčnej striekačky (B) (pozri obrázok 2).











• Pripojte bezpečnostnú ihlu k luerovej koncovke injekčnej striekačky a otáčajte ňou, kým pevne nezapadne (pozri obrázok 3).
• Skontrolujte, či je ihla zafixovaná k luerovému konektoru, predtým ako ju otočíte z vertikálnej roviny.
• Priamym pohybom stiahnite z ihly kryt tak, aby sa nepoškodil hrot ihly.
• Preneste naplnenú injekčnú striekačku na miesto podania.
• Odstráňte kryt z ihly.
• Vytlačte z injekčnej striekačky prebytočný plyn.






• Podávajte pomaly, intramuskulárne (1-2 minúty/injekcia)
do sedacieho svalu (gluteálna oblasť). Na uľahčenie


Obrázok 1
















Obrázok 2













Obrázok 3









Obrázok 4

podávania je skosená strana ihly orientovaná k ramenu páčky (pozri obrázok 4).

• Po podaní injekcie, ihneď využite ťah jedného prsta na aktiváciu ramena páčky, ktorá aktivuje ochranný mechanizmus (pozri obrázok 5).
POZNÁMKA: Aktivujte mechanizmus smerom od seba a iných. Dávajte pozor na cvaknutie a vizuálne sa presvedčte, že hrot ihly je úplne zakrytý.

Obrázok 5

Likvidácia
Naplnené injekčné striekačky sú určené len na jednorazové použitie.
Tento liek môže predstavovať riziko pre vodné prostredie. Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami (pozri časť 5.3).



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

MYLAN S.A.S.
117 Allée des Parcs
69800 SAINT-PRIEST FRANCÚZSKO



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/17/1253/001
EU/1/17/1253/002
EU/1/17/1253/003
EU/1/17/1253/004



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 8. januára 2018



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.