FLUMAZENIL PHARMASELECT 0,1 MG/ ML sol ifc 5x5 ml/0,5 mg

cky neobsahuje častice.

Dospelí:

Anestézia

Odporúčaná začiatočná dávka je 0,2 mg podaná intravenózne v priebehu 15 sekúnd. Ak sa nedosiahne požadovaná úroveň vedomia počas 60 sekúnd, môže sa podať ďalšia dávka 0,1 mg a opakovať v 60-sekundových intervaloch, až do maximálnej dávky 1,0 mg. Zvyčajne je požadovaná dávka v rozpätí medzi 0,3 a 0,6 mg, ale môže sa líšiť v závislosti od charakteristiky pacienta a použitého benzodiazepínu.

Intenzívna starostlivosť

Odporúčaná začiatočná dávka je 0,2 mg podaná intravenózne v priebehu15 sekúnd. Ak sa nedosiahne požadovaná úroveň vedomia počas 60 sekúnd, môže sa podať ďalšia dávka 0,1 mg a opakovať v 60-sekundových intervaloch, až do celkovej dávky 2,0 mg alebo až do prebudenia pacienta.

Ak sa opäť objaví spavosť, môže byť prospešná intravenózna infúzia 0,1-0,4 mg/h.

Rýchlosť infúzie sa má prispôsobiť individuálne, aby sa dosiahla želaná úroveň vedomia.

Ak sa nedosiahne jasný účinok na bdelosť a dýchanie po opakovanom podávaní, musí sa zvážiť, že intoxikácia nie je spôsobená benzodiazepínmi.

Infúzia sa má prerušiť každých 6 hodín, aby sa zistilo, či znova dochádza k sedácii.

Aby sa predišlo abstinenčným symptómom u pacientov s dlhodobou liečbou vysokými dávkami benzodiazepínov na jednotke intenzívnej starostlivosti, dávkovanie flumazenilu sa musí titrovať individuálne a injekcia sa musí podať pomaly (pozri časť 4.4).

Starší pacienti

V dôsledku chýbania údajov o používaní flumazenilu u starších pacientov je potrebné upozorniť, že táto populácia je zvyčajne citlivejšia na účinky liekov a má byť liečená s opatrnosťou.

Deti a mladiství (od 1 do 17 rokov):
Na obnovenie vedomia po sedácii vyvolanej benzodiazepínmi u detí starších ako 1 rok sa odporúča začiatočná dávka 0,01 mg/kg (až do 0,2 mg), podávaná intravenózne počas 15 sekúnd. Ak sa po čakaní v trvaní 45 sekúnd nedosiahne požadovaná úroveň vedomia, môže sa podať ďalšia injekcia 0,01 mg/kg (až do 0,2 mg) a ak je to potrebné, môže sa opakovať v 60-sekundových intervaloch (maximálne 4-krát) do maximálnej dávky 0,05 mg/kg alebo 1 mg, v závislosti od toho, aká je najnižšia dávka. Dávka sa má prispôsobiť reakcii pacienta. V prípade opakovania sedácie nie sú u detí dostupné žiadne údaje o bezpečnosti a účinnosti opakovaného podania flumazenilu.

Deti mladšie ako 1 rok:
Nie sú dostatočné údaje o používaní flumazenilu u detí mladších ako 1 rok. Preto sa má flumazenil podávať u detí mladších ako 1 rok len ak potenciálny úžitok pre pacienta preváži možné riziko.

Pacienti s poškodením funkcie obličiek alebo pečene:
U pacientov s poškodením funkcie pečene môže byť eliminácia flumazenilu predĺžená (pozri časť 5.2), a preto sa odporúča starostlivé titrovanie dávky. U pacientov s poškodením funkcie obličiek sa nevyžaduje žiadna úprava dávky.

4.3 Kontraindikácie

- Precitlivenosť na flumazenil alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.

- Pacienti liečení benzodiazepínmi na kontrolu potenciálne život ohrozujúceho stavu (t.j. kontrolu intrakraniálneho tlaku a status epilepticus).

- Pri zmiešaných intoxikáciách benzodiazepínmi a tricyklickými a/alebo tetracyklickými antidepresívami môže byť toxicita antidepresív maskovaná ochrannými účinkami benzodiazepínov.

Ak sú prítomné autonómne (anticholinergné), neurologické (motorické abnormality) alebo kardiovaskulárne symptómy ťažkej intoxikácie tricyklickými/tetracyklickými antidepresívami, Flumazenil sa nesmie použiť na reverziu účinku benzodiazepínov.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

- Pacient má byť monitorovaný primeraný čas (EKG, pulz, oximetria, bdelosť pacienta a iné vitálne funkcie, ako je srdcová frekvencia, frekvencia dýchania a tlak krvi).

- Flumazenil špecificky ruší účinok benzodiazepínov. Preto, ak sa pacient neprebudí, má sa zvážiť iná etiológia.

- Ak sa používa v anesteziológii na konci chirurgického výkonu, flumazenil sa nemá podať pokiaľ úplne neodznejú účinky periférnych myorelaxancií.

- Keďže je účinok flumazenilu zvyčajne kratší ako účinok benzodiazepínov a môže sa opäť vyskytnúť sedácia, pacient má zostať prísne sledovaný, prednostne na jednotke intenzívnej starostlivosti, až pokiaľ účinok benzodiazepínov pravdepodobne nevymizne.

- U pacientov so zvýšeným rizikom sa majú zvážiť výhody sedácie vyvolané benzodiazepínmi oproti nevýhodám náhleho prebudenia. U pacientov (napr. so srdcovými ťažkosťami) môže byť zachovanie určitého stupňa sedácie vhodnejšie, ako úplné prebudenie.
 
- U pacientov, ktorí dostávajú dlhodobú liečbu benzodiazepínmi je potrebné predísť rýchlej injekcii s vysokými dávkami (viac ako 1 mg) flumazenilu, keďže to môže spôsobiť abstinenčné symptómy.

- U pacientov s predoperačnou úzkosťou alebo s anamnézou chronickej alebo záchvatovej úzkosti sa má dávkovanie flumazenilu starostlivo upraviť.
 
- Musí sa vziať do úvahy pooperačná bolesť. Tento účinok sa môže dostaviť, keď si pacienti uvedomia svoju bolesť po tom, ako je sedácia flumazenilom antagonizovaná.

- U pacientov dlhodobo liečených vysokými dávkami benzodiazepínov sa majú zvážiť výhody použitia flumazenilu oproti riziku abstinenčných symptómov. Ak sa abstinenčné symptómy vyskytnú napriek opatrnému dávkovaniu, má sa podať pomalou intravenóznou injekciou individuálne titrovaná dávka 5 mg diazepamu alebo 5 mg midazolamu.

- Vzhľadom na možný výskyt opätovnej sedácie a oslabenia dýchania sa majú deti, ktoré boli sedované midazolamom monitorovať najmenej 2 hodiny po podaní flumazenilu. V prípade iných sedatívnych benzodiazepínov sa musí čas monitorovania prispôsobiť ich očakávanému trvaniu účinku.

- Kým nebudú dostupné dostatočné údaje, flumazenil sa nemá používať u detí vo veku 1 roka alebo mladších, pokiaľ riziko pre pacienta (najmä v prípade náhodného predávkovania) nepreváži výhody liečby.

- Keďže nie sú dostupné kontrolované štúdie, u detí sa neodporúča použitie pri iných indikáciách, ako je reverzia sedácie pri vedomí. To isté sa týka aj detí mladších ako 1 rok.

- U pacientov s epilepsiou, ktorí boli dlhší čas liečení benzodiazepínmi sa použitie antagonistov neodporúča. I napriek tomu, že má flumazenil niektoré vnútorné antiepileptické účinky, môže u pacientov s epilepsiou náhly antagonistický účinok spôsobiť vznik kŕčov.

- U pacientov s ťažkým poškodením mozgu (a/alebo nestabilným intrakraniálnym tlakom), ktorí užívajú flumazenil - na reverziu účinkov benzodiazepínov - sa môže vyvinúť zvýšenie intrakraniálneho tlaku.

- Flumazenil sa neodporúča na liečbu závislosti od benzodiazepínov alebo na liečbu dlhodobých benzodiazepínových abstinenčných syndrómov.

- U pacientov s anamnézou panickej poruchy sa hlásili záchvaty paniky po použití flumazenilu.

- Z dôvodu zvýšenej frekvencie znášanlivosti a závislosti od benzodiazepínov u pacientov s alkoholizmom a inými liekovými závislosťami sa má flumazenil v tejto populácii používať opatrne.

- Tento liek obsahuje približne 3,6 mg sodíka v 1 ml injekčného roztoku flumazenilu. Toto sa musí zohľadniť u pacientov s diétou s kontrolovaným prísunom sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Flumazenil potláča centrálne účinky benzodiazepínov kompetitívnou interakciou na úrovni receptora: účinky nebenzodiazepínových agonistov, ktoré pôsobia prostredníctvom benzodiazepínového receptora, ako je zopiklón, triazolopyridazín a iné, sú taktiež antagonizované flumazenilom. Avšak, flumazenil neblokuje účinok liekov, ktoré nepôsobia touto cestou. Interakcie s inými liekmi s tlmivým účinkom na centrálny nervový systém sa nepozorovali. Osobitná opatrnosť je potrebná ak sa flumazenil používa v prípadoch náhodného predávkovania, keďže sa toxické účinky iných psychotropných liekov (najmä tricyklických antidepresív) užitých súbežne môžu zvýšiť s ústupom účinku benzodiazepínov.

Nepozorovali sa žiadne zmeny vo farmakokinetike flumazenilu v kombinácii s benzodiazepínmi midazolamom, flunitrazepamom a lormetazepamom. Flumazenil neovplyvňuje farmakokinetiku týchto benzodiazepínov.

4.6 Gravidita a laktácia

Hoci štúdie na zvieratách nepreukázali prítomnosť toxicity na embryo alebo teratogenitu, možné riziko spôsobené flumazenilom nebolo pre ľudí počas gravidity stanovené (pozri časť 5.3). Preto sa v gravidite má flumazenil používať len ak možný prospech pre pacienta preváži možné riziká pre plod.

Nie je známe, či sa flumazenil vylučuje do materského mlieka. Z tohto dôvodu, sa má dojčenie na 24 hodín prerušiť, ak sa flumazenil používa počas laktácie. Núdzové použitie flumazenilu počas gravidity a laktácie nie je kontraindikované.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Pacientov, ktorí dostali flumazenil na reverziu účinkov sedácie vyvolanej benzodiazepínmi je potrebné upozorniť, že nemajú viesť vozidlá, obsluhovať stroje alebo sa zapájať do iných činností náročných na fyzické alebo psychické úsilie najmenej 24 hodín, pretože účinok benzodiazepínov sa môže obnoviť.

4.8 Nežiaduce účinky

Veľmi časté (≥1/10)
Časté (≥1/100 až <1/10)
Menej časté (≥1/1,000 až <1/100)
Zriedkavé (≥1/10,000 až <1/1,000)
Veľmi zriedkavé (<1/10,000), neznáme (z dostupných údajov)

Poruchy imunitného systému	Alergické reakcie.	Časté
Psychické poruchy	Úzkosť*, emočná labilita, insomnia, somnolencia.	Časté
Poruchy nervového systému	Vertigo, bolesť hlavy, nepokoj*, tras, suchosť v ústach, hyperventilácia, porucha reči, parestézia.	Časté
	Kŕče (u pacientov s epilepsiou alebo ťažkou insuficienciou pečene, najmä po dlhodobej liečbe benzodiazepínmi alebo pri závislosti od viacerých liekov).	Menej časté
Poruchy oka	Diplopia, strabizmus, zvýšené slzenie.	Časté
Poruchy ucha a labyrintu	Abnormálny sluch.	Menej časté
Poruchy srdca a srdcovej činnosti	Palpitácie*.	Časté
	Tachykardia alebo bradykardia, extrasystola.	Menej časté
Poruchy ciev	Sčervenenie, hypotenzia, ortostatická hypotenzia, prechodne zvýšený tlak krvi (pri prebúdzaní).	Časté
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Dyspnoe, kašeľ, prekrvenie nosa, bolesť v hrudníku.	Menej časté
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Nevoľnosť (počas anestézie).	Veľmi časté
	Vracanie (počas anestézie), štikútanie.	Časté
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Potenie.	Časté
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Únava, bolesť v mieste podania injekcie.	Časté
	Chvenie.	Menej časté

*: po rýchlej injekcii, nevyžaduje liečbu

U pacientov dlhodobo liečených benzodiazepínmi môže flumazenil spôsobiť abstinenčné symptómy. Symptómy sú: napätie, nepokoj, úzkosť, zmätenosť, halucinácie, tras a kŕče.

Profil nežiaducich účinkov u detí sa všeobecne veľmi nelíši od dospelých. Po použití flumazenilu na reverziu sedácie pri vedomí sa hlásil abnormálny plač, nepokoj a agresívne reakcie.

4.9 Predávkovanie

Ani po intravenóznom podaní dávok 100 mg sa nepozorovali žiadne symptómy predávkovania pripisované flumazenilu.'


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antidotá.
ATC kód: V03A B25

Flumazenil, imidazobenzodiazepín, je antagonista benzodiazepínu, ktorý kompetitívnou interakciou blokuje účinky látok pôsobiacich prostredníctvom benzodiazepínového receptora. Hlásila sa neutralizácia paradoxných reakcií benzodiazepínov.

Podľa pokusov na zvieratách sa účinky látok, ktoré nepôsobia prostredníctvom benzodiazepínového receptora (ako sú barbituráty, GABA-mimetiká a agonisty adenozínového receptora) neblokujú flumazenilom. Nebenzodiazepínové agonisty, ako sú cyklopyrolóny (zopiklón) a triazolopyridazíny, sú blokované flumazenilom. Hynoticko-sedatívne účinky benzodiazepínov sú po intravenóznom podaní rýchlo blokované (v priebehu 1-2 minút). V závislosti od rozdielu v čase eliminácie medzi agonistom a antagonistom sa môže účinok obnoviť po niekoľkých hodinách. Flumazenil má možný nepatrný agonistický, antikonvulzívny účinok. U zvierat dostávajúcich dlhodobú liečbu flumazenilom, flumazenil vyvolala abstinenčné symptómy vrátane kŕčov.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Distribúcia

Flumazenil je slabá lipofilná zásada. Flumazenil sa viaže približne na 50% na plazmatické bielkoviny, z čoho dve tretiny sú viazané na albumín. Flumazenil sa vo veľkej miere distribuuje do extravaskulárneho priestoru. Počas distribučnej fázy klesá plazmatická hladina flumazenilu s polčasom 4-15 minút. Distribučný objem v rovnovážnom stave (Vss) je 0,9-1,1 l/kg.

Metabolizmus

Flumazenil sa v prevažnej miere eliminuje prostredníctvom pečeňového metabolizmu. Metabolit kyseliny karboxylovej, ktorý sa pozoroval v plazme (vo voľnej forme) a v moči (vo voľnej a konjugovanej forme), je jeho najdôležitejším metabolitom.
Vo farmakologických testoch sa tento metabolit ukázal ako neaktívny benzodiazepínový agonista alebo antagonista.

Eliminácia
V prevažnej miere sa žiaden nezmenený flumazenil nevylučuje do moča. Toto naznačuje úplný metabolický rozklad liečiva v tele. Rádioaktívne označený liek sa úplne vylúči počas 72 hodín, pričom 90 až 95% rádioaktivity sa objaví v moči a 5 až 10% v stolici. Vylučovanie je rýchle, čo potvrdil krátky polčas 40 až 80 minút. Celkový plazmatický klírens flumazenilu je 0,8 až 1,0 l/h/kg a môže byť takmer úplne pripísaný metabolizácii v pečeni.

Farmakokinetika flumazenilu je závislá od dávky v rozsahu terapeutického dávkovania a až do 100 mg.

Príjem potravy počas intravenóznej infúzie flumazenilu vedie k vzostupu klírensu o 50% pravdepodobne v dôsledku postprandiálneho vzostupu pečeňovej perfúzie.

Farmakokinetika špeciálnych skupín pacientov

Starší pacienti

Farmakokinetika flumazenilu u starších pacientov nie je odlišná od farmakokinetiky dospelých.

Pacienti s poškodenou funkciou pečene

U pacientov so stredne ťažkým až ťažkým poškodením funkcie pečene je polčas flumazenilu zvýšený (zvýšenie o 70 – 210%) a celkový klírens je nižší (medzi 57 a 74%) v porovnaní s normálnymi zdravými dobrovoľníkmi.

Pacienti s poškodenou funkciou obličiek

Farmakokinetika flumazenilu u pacientov s poškodenou funkciou obličiek alebo u pacientov na hemodialýze nie je odlišná v porovnaní s normálnymi zdravými dobrovoľníkmi.

Deti

Polčas flumazenilu u detí starších ako jeden rok je trochu kratší a kolíše viac ako u dospelých a činí v priemere 40 minút (všeobecne kolíše od 20 do 75 minút). Klírens a distribučný objem, korigované k telesnej hmotnosti, sú rovnaké ako u dospelých.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Neskorá prenatálne ako aj per- a postnatálne vystavenie účinku flumazenilu indukovalo poruchy správania aj zvýšenie denzity hipokampálnych benzodiazepínových receptorov u potomstva potkanov. Vplyv týchto zistení sa nepovažuje za relevantný, ak sa liek používa len veľmi krátky čas podľa pokynov.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Dinátriumedetát
1% kyselina octová
Chlorid sodný
1% roztok hydroxidu sodného
Voda na injekciu

6.2 Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

6.3 Čas použiteľnosti

4 roky.

Čas použiteľnosti po prvom otvorení:
Po prvom otvorení sa má liek ihneď použiť.

Čas použiteľnosti po zriedení:
Chemická a fyzikálna stabilita na použitie sa dokázala počas 24 hodín pri 25 ^oC.
Z mikrobiologického hľadiska sa má liek ihneď použiť. Ak sa hneď nepoužije, čas uchovávania a podmienky pred použitím sú v zodpovednosti používateľa a zvyčajne to nemá byť viac ako 24 hodín pri teplote 2 °C až 8 °C, pokiaľ sa zriedenie neuskutoční na mieste s kontrolovanými a validovanými aseptickými podmienkami.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 ^oC.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Papierové škatuľky s 5 alebo 10 ampulkami (bezfarebné sklo typ I, OPC (miesto zlomu na ampulke) ampulky s modrou bodkou) obsahujúce 5 ml/10 ml injekčného roztoku/infúzneho koncentrátu.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Akýkoľvek nepoužitý roztok sa má zlikvidovať.

Ak sa flumazenil použije na infúziu, musí sa pred infúziou zriediť. Flumazenil sa má riediť len s roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %), roztokom glukózy 50 mg/ml (5 %) alebo Ringerovým roztokom (8,6 g NaCl, 0,3 g KCl a 0,33 g CaCl₂/l).

Kompatibilita medzi flumazenilom a inými injekčnými roztokmi nebola stanovená.

Infúzne intravenózne roztoky sa majú zlikvidovať po 24 hodinách.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Pharmaselect International Beteiligungs GmbH

Ernst-Melchior-Gasse 20, 1020 Viedeň, Rakúsko
Tel: + 431- 7860386-0
Fax: + 431- 7860386-20
E-mail: medical@pharmaselect.com


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

19/0540/08-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU