FLUDARA ORAL tbl flm 20x10 mg (blis.PA/Al/PP)

Pacientom so zníženou funkciou obličiek sa musí dávka lieku upraviť. Ak je klírens kreatinínu
medzi 30 a 70 ml/min, dávka sa má redukovať až o 50 %. Takýto pacienti sa musia starostlivo hematologicky monitorovať kvôli zachyteniu toxicity. Ďalšie informácie pozri v časti 4.4. Špeciálne upozornenia. Liečba Fludarou oral je kontraindikovaná, ak je klírens kreatinínu nižší ako 30 ml/min (pozri časť 4.3. Kontraindikácie).

O podávaní Fludary pacientom s poškodenou funkciou pečene nie sú dostupné žiadne informácie. Týmto pacientom sa má Fludara podávať so zvýšenou opatrnosťou a to len v prípade, že dosiahnutý prospech z liečby preváži možné riziko (pozri časť 4.4. Špeciálne upozornenia).

• Deti

Bezpečnosť a účinnosť liečby Fludarou oral nebola u detí stanovená.

• Pacienti vo vyššom veku

Keďže o podávaní Fludary pacientom vo vyššom veku (nad 75 rokov) sú len obmedzené informácie, pri jej podávaní týmto pacientom musí byť zvýšená opatrnosť.

Pacientom nad 70 rokov sa musí stanoviť klírens kreatinínu. Ak je klírens kreatinínu medzi 30 a
70 ml/min, dávka sa má znížiť až o 50 % a pacient musí byť starostlivo hematologicky monitorovaný kvôli zachyteniu toxicity (pozri časť 4.4. Špeciálne upozornenia).


4.3. Kontraindikácie

Precitlivenosť na fludarabíniumdihydrogénfosfát alebo ktorúkoľvek z pomocných látok Porucha funkcie obličiek, ak je klírens kreatinínu nižší ako 30 ml/min Dekompenzovaná hemolytická anémia
Tehotenstvo a dojčenie


4.4. Špeciálne upozornenia

V štúdiách zameraných na určenie rozsahu dávok u pacientov s akútnou leukémiou bolo používanie vysokých intravenóznych dávok Fludary spojené so závažnými neurologickými nežiaducimi účinkami, vrátane slepoty, kómy a smrti. Táto silná toxicita na centrálny nervový systém sa prejavila u 36 % pacientov liečených intravenózne dávkami približne 4 krát vyššími (96
mg/ m2 /deň počas 5 – 7 dní), než sú dávky odporúčané na liečbu CLL. U pacientov liečených
dávkami v rozsahu dávok odporúčaných na terapiu CLL sa silná toxicita na CNS objavovala zriedkavo (kóma, záchvaty a agitácia) alebo menej často (zmätenosť). U pacientov sa musia starostlivo sledovať príznaky neurologických nežiaducich účinkov.
Účinok Fludary na centrálny nervový systém pri jej chronickom podávaní nie je známy.
V niektorých štúdiách však pacienti znášali odporúčané dávky podávané intravenózne relatívne dlho, takže im bolo podaných až 26 cyklov liečby.

Pacientom s celkovým zlým zdravotným stavom sa má Fludara oral podávať so zvýšenou opatrnosťou a len po starostlivom zvážení prospechu a rizika liečby. Toto sa týka predovšetkým pacientov s ťažkou poruchou funkcie kostnej drene (trombocytopénia, anémia a/alebo granulocytopénia), s imunodeficienciou alebo s anamnézou oportúnnej infekcie.

U pacientov liečených Fludarou boli hlásené ťažká supresia kostnej drene, najmä anémia,
trombocytopénia a neutropénia. V intravenóznych štúdiách počas fázy I u pacientov so solídnymi nádormi bol medián doby potrebnej k dosiahnutiu najnižšieho počtu granulocytov 13 dní (rozsah
3-25 dní) a medián doby k dosiahnutiu najnižšieho počtu trombocytov 16 dní (rozsah 2-32). Väčšina pacientov mala hematologické poškodenie už na začiatku terapie, buď ako následok ochorenia alebo ako následok predchádzajúcej imunosupresívnej liečby.

Pre pacientov s poškodením pečene nie sú dostupné žiadne informácie. U tejto skupiny pacientov sa má Fludara podávať len so zvýšenou opatrnosťou a len v prípade, ak dosiahnutý prospech z liečby preváži možné riziko.

Pri podávaní Fludary môže vzniknúť kumulatívna myelosupresia. Aj keď je táto myelosupresia vyvolaná chemoterapiou často reverzibilná, podávanie fludarabíniumdihydrogénfosfátu vyžaduje starostlivé hematologické monitorovanie.

Fludara je silný antineoplastický liek s potenciálne signifikantnými toxickými nežiaducimi účinkami. U liečených pacientov sa musia prísne sledovať príznaky hematologickej a nehematolgickej toxicity. Odporúča sa periodické vyšetrovanie krvného obrazu kvôli zachyteniu vývoja anémie, neutropénie a trombocytopénie.

Ako pri iných cytotoxických liečivách, aj pri fludarabíniumdihydrogénfosfáte musí byť pri uvažovaní o ďalšom odbere hematopoetických kmeňových buniek zvýšená pozornosť.

U pacientov liečených intravenózne podávanou Fludarou bola po transfúzii neožiarenej krvi pozorovaná reakcia „graft versus host“ (reakcia vyvolaná transfúziou imunokompetentných lymfocytov proti hostiteľovi), veľmi často s fatálnym koncom. Preto musia pacienti, ktorí sú v súčasnosti alebo boli v minulosti liečení Fludarou, a vyžadujú podanie krvnej transfúzie, dostať iba ožiarenú krv.

U niektorých pacientov sa počas liečby alebo po intravenóznej liečbe Fludarou objavilo reverzibilné zhoršenie alebo exacerbácia preexistujúcej rakoviny kože.

U pacientov s veľkými nádorovými masami liečených intravenózne podávanou Fludarou bol hlásený tumor lysis syndrom. Keďže Fludara môže vyvolať vznik tohto syndrómu už v prvý týždeň liečby, vyžaduje sa u pacientov s rizikom vzniku tejto komplikácie zvýšená opatrnosť a počas prvého cyklu liečby možno odporúčať hospitalizáciu.

Bez ohľadu na predchádzajúcu anamnézu autoimunitných ochorení alebo na výsledky Coombsovho testu boli počas alebo po intravenóznej liečbe Fludarou hlásené život ohrozujúce a niekedy smrteľné autoimunitné stavy (napr. autoimunitná hemolytická anémia, autoimunitná trombocytopénia, trombocytopenická purpura, pemfigus, Evansov syndróm). U väčšiny pacientov, u ktorých sa vyvinula hemolytická anémia, sa po opätovnom použití Fludary objaví hemolytický proces znovu.

U pacientov liečených Fludarou sa musia pozorne monitorovať príznaky autoimunitnej hemolytickej anémie (pokles hemoglobínu spojený s hemolýzou a pozitívny Coombsov test). V prípade vzniku hemolýzy sa odporúča liečbu Fludarou prerušiť.

Najčastejším liečebným opatrením pri autoimunitnej hemolytickej anémii je krvná transfúzia
(ožiarenej krvi, pozri vyššie) a adrenokortikoidné lieky.

Celkový telesný klírens hlavného metabolitu v plazme 2-F-ara-A koreluje s klírensom kreatinínu. Toto dokazuje význam exkrécie obličkami pre elimináciu tejto látky. U pacientov so zníženou funkciou obličiek je zvýšená celková telesná expozícia (AUC 2F-ara-A). O liečbe pacientov s porušenou funkciou obličiek (klírens kreatinínu pod 70 ml/min) sú dostupné len obmedzené klinické skúsenosti. Preto, ak existuje klinické podozrenie na poškodenie obličiek alebo ak má

pacient nad 70 rokov, musí sa stanoviť klírens kreatinínu. Ak je táto hodnota medzi 30 a 70
ml/min, dávka sa má redukovať až o 50 % a je nutné starostlivé hematologické monitorovanie na zachytenie toxicity (pozri časť 4.2. Dávkovanie a spôsob podávania).
Keďže o používaní Fludary u pacientov vo vyššom veku (nad 75 rokov) sú len obmedzené informácie, pri podávaní Fludary týmto pacientom má byť zvýšená opatrnosť.

Nie sú dostupné informácie týkajúce sa podávania Fludary deťom. Z tohto dôvodu sa liečba
Fludarou u detí neodporúča.

Ženy alebo muži v plodnom veku musia počas liečby Fludarou a najmenej 6 mesiacov po jej skončení používať antikoncepčné opatrenia

Počas liečby a po liečbe Fludarou sa nesmie očkovať živými vakcínami.

Pri liečbe perorálnou formou sa nauzea/zvracanie pozorovala častejšie ako pri intravenózom podávaní. Ak sa tieto príznaky stanú počas liečby trvalým klinickým problémom, odporúča sa prejsť na intravenóznu liečbu.

U pacientov neodpovedajúcich na liečbu Fludarou sa musí zabrániť zmene úvodnej liečby z Fludary na chlorambucil, pretože sa ukázalo, že väčšina pacientov rezistentných na Fludaru je rezistentných aj na chlorambucil.

4.5. Liekové a iné interakcie

Pri používaní intravenóznej Fludary v kombinácii s pentostatínom (deoxykoformycínom) pri liečbe refraktérnej chronickej lymfocytovej leukémie (CLL) sa v klinickej štúdii pozoroval neakceptovateľne vysoký výskyt fatálnej pľúcnej toxicity. Preto sa používanie Fludary v kombinácii s pentostatínom neodporúča.

Terapeutická účinnosť Fludary môže byť znížená dypiridamolom a inými inhibítormi príjmu adenozínu.

Počas kombinovanej terapie fludarabíniumdihydrogénfosfátom a Ara-C sa u pacientov s CLL a AML pozorovali farmakokinetické liekové interakcie. Klinické štúdie a pokusy in vitro s kultúrami rakovinných buniek demonštrovali zvýšenie vnútrobunkových hladín Ara-CTP pri vnútrobunkových vrcholových koncentráciách v leukemických bunkách ako aj vnútrobunkovej expozície (AUC) u kombinácie Fludary s nasledujúcou liečbou s ara-C. Plazmatické koncentrácie ara-C a rýchlosť eliminácie ara-CTP nie sú ovplyvnené.

Farmakokinetické parametre neboli v klinických štúdiách po perorálnom podaní významne ovplyvnené súčasným príjmom jedla (pozri časť 5.2 Farmakokinetické vlastnosti).


4.6. Používanie v gravidite a počas laktácie

• Tehotenstvo

Fludara sa počas tehotenstva nesmie podávať.

Ženy v plodnom veku musia byť poučené, aby sa vyhli otehotneniu a v prípade, že sa tak stane, okamžite o tom informovali svojho ošetrujúceho lekára.

Embryotoxické štúdie na zvieratách ukázali, že v terapeutických dávkach má fludarabíniumdihydrogénfosfát embryotoxický a/alebo teratogénny potenciál. Veľmi obmedzené skúsenosti u ľudí tieto nálezy potvrdili. Predklinické údaje na potkanoch demonštrovali prechod fludarabíniumdihydrogénfosfátu a/alebo jeho metabolitov cez fetoplacentárnu bariéru.

• Laktácia

Dojčenie sa má počas liečby Fludarou prerušiť.
Nie je známe, či sa fludarabíniumdihydrogénfosfát vylučuje u človeka do materského mlieka. Predklinické údaje však ukázali, že fludarabíniumdihydrogénfosfát a/alebo jeho metabolity
prechádzajú z krvi matky do materského mlieka.


4.7. Ovplyvnenie schopnosti viesť motorové vozidlá a obsluhovať stroje

Neboli vykonané žiadne štúdie na zistenie vplyvu Fludary na schopnosť viesť motorové vozidlá a obsluhovať stroje.

Liečba Fludarou však môže byť spojená so zvýšenou únavou alebo poruchami zraku. Pacienti, u ktorých sa vyskytli takéto nežiaduce účinky, nemôžu šoférovať ani obsluhovať stroje.


4.8. Nežiaduce účinky

Na základe skúseností s používaním intravenóznej Fludary najčastejšie nežiaduce účinky zahŕňajú myelosupresiu (neutropénia, trombocytopénia a anémia), infekcie vrátane pneumónie, horúčku, nauzeu, vracanie a hnačku. Medzi ďalšie často zaznamenané nežiaduce účinky patria zvýšená únava, slabosť, stomatitída, malátnosť, anorexia, edémy, triaška, periférna neuropatia, poruchy zraku a kožné vyrážky. U pacientov liečených Fludarou sa pozorovali ťažké oportúnne infekcie. Ako následok závažných nežiaducich účinkov boli hlásené prípady úmrtia.

Najčastejšie hlásené nežiaduce účinky a rekcie, ktoré najpravdepodobnejšie súvisia s používaním Fludary, sú uvedené nižšie podľa systémov tela bez ohľadu na ich závažnosť. Frekvencia týchto nežiaducich účinkov (časté ≥ 1 %, menej časté ≥ 0,1 % a < 1 %) je určená na základe klinických štúdií bez ohľadu na kauzálnu skúsenosť s intravenóznym podaním Fludary. Zriedkavé nežiaduce účinky (< 0,1 %) boli identifikované hlavne na základe postmarketingových skúseností.

• Telo ako celok

Často sa vyskytli infekcie, horúčky, zvýšená únava, slabosť, malátnosť a zimnica.

• Krvný a lymfatický systém

U väčšiny pacientov liečených Fludarou sa zaznamenali hematologické nežiaduce účinky
(neutropénia, trombocytopénia a anémia). Myelosupresia môže byť ťažká a kumulatívna.

Dlhodobý účinok Fludary na pokles počtu T-lymfocytov môže spôsobiť zvýšené riziko oportúnnych infekcií, vrátane tých, ktoré sú spôsobené reaktiváciou latentných vírusov, napr. herpes zoster, Epstein-Barrov vírus (EBV) alebo progresívna multifokálna leukoencefalopatia (pozri časť 4.4 Špeciálne upozornenia). U imunodeficientných pacientov sa pozoroval rozvoj infekcie/reaktivácie EBV do s EBV spojených lymfoproliferatívnych porúch.
V zriedkavých prípadoch sa u pacientov liečených Fludarou opísal výskyt
myelodysplastického syndrómu (MDS). Väčšina týchto pacientov predtým, súbežne alebo následne liečená alkylačnými látkami alebo ožarovaním. Monoterapia Fludarou sa nespája so zvýšeným rizikom vývoja MDS.

Menej často sa u pacientov liečených Fludarou objavovali klinicky signifikantné autoimúnne
reakcie (pozri časť 4.4. Špeciálne upozornenia).

• Metabolické poruchy a poruchy výživy

U pacientov liečených Fludarou sa menej často vyskytol tumor lysis syndrom. Táto komplikácia môže spôsobovať hyperurikémiu, hyperfosfatémiu, hypokalciémiu, metabolickú acidózu, hyperkaliémiu, hematúriu, urátovú kryštalúriu a obličkové zlyhanie. Vznik tohto syndrómu sa môže manifestovať bolesťou v bedrách a hematúriou.

Často boli hlásené edémy.

Menej časté sú zmeny hladín hepatálnych a pankreatických enzýmov.


• Nervový systém

Často sa pozorovala periférna neuropatia.

Menej častá je zmätenosť, zriedkavo sa objaví kóma, agitácia a záchvaty.

• Zmyslové orgány

U pacientov liečených Fludarou sú časté poruchy zraku. Vo zriedkavých prípadoch vznikala neuritída a neuropatia optického nervu, tiež slepota.

• Kardiovaskulárny systém

Vo zriedkavých prípadoch bolo u pacientov liečených Fludarou hlásené srdcové zlyhanie a arytmia.

• Respiračný systém

V spojení s liečbou Fludarou sa často objavuje pneumónia. Menej často sa pozorovali prípady hypersenzitívnych reakcií v pľúcach (pľúcne infiltráty/pneumonitída/fibróza) spojené s dýchavicou a kašľom.

• Tráviaci systém

Časté sú gastrointestinálne poruchy, ako nauzea a vracanie, hnačky, stomatitída a anorexia. Menej často sa počas liečby Fludarou zaznamenalo gastrointestinálne krvácanie, väčšinou súvisiace s trombocytopéniou.

• Koža a jej adnexy

Počas liečby Fludarou boli často hlásené kožné vyrážky.

Vo zriedkavých prípadoch sa môže vyvinúť Stevensov-Johnsonov syndróm alebo toxická epidermálna nekrolýza (Lyellov syndróm).

• Močovopohlavný systém

Počas liečby Fludarou sa pozorovali zriedkavé prípady hemoragickej cystitídy.

4.9. Predávkovanie

Vysoké dávky Fludary podávanej intravenózne boli spojené s ireverzibilnou toxicitou na centrálny nervový systém charakterizovanou oneskorenou slepotou, kómou a smrťou. Liečba vysokými dávkami súvisí tiež s ťažkou trombocytopéniou a neutropéniou v dôsledku supresie kostnej drene. Na predávkovanie Fludarou neexistuje špecifické antidotum. Liečba pozostáva z prerušenia podávania a podpornej terapie.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatiká a imunomodulačné látky, purínové analógy
ATC kód: L01BB05

Fludara obsahuje fludarabíniumdihydrogénfosfát, vo vode rozpustný fluorovaný nukleotid, ktorý je relatívne rezistentný na deamináciu adenozíndeaminázou.

Fludarabíniumdihydrogénfosfát sa rýchle defosforyluje na 2F-ara-A, ktorý je vychytávaný bunkami a potom vnútri bunky fosforylovaný deoxycytidínkinázou na aktívny trifosfát, 2F-ara- ATP. Tento metabolit predstavuje silný inhibítor syntézy DNA, taktiež redukuje syntézu RNA a proteínov.

Predpokladá sa, že hlavný mechanizmus účinku spočíva v inhibícii syntézy DNA, čo následne vedie k redukcii delenia buniek a k indukcii apoptózy.

Randomizovaná klinická štúdia s intravenózne podávanou Fludarou, v porovnaní s liečbou cyklofosfamidom, adriamycínom a prednizolónom (CAP), u 208 pacientov s CLL (štádium B alebo C podľa Bineta), ukázala nasledovné výsledky. V podskupine 103 predliečených pacientov boli celkový počet odpovedí a počet kompletných odpovedí vyššie pri Fludare ako pri CAP (45 % v porovnaní s 26 %, respektíve 13 % oproti 6 %), trvanie odpovede a celkové prežívanie boli pri podávaní Fludary a CAP podobné. V priebehu 6 mesačnej liečby bol počet prípadov úmrtia 9 pri Fludare a 4 pri použití CAP.'

Post-hoc analýzy, ktoré využívali iba údaje z liečby do 6 mesiacov od jej začiatku, ukázali v podskupine predliečených pacientov Binetovho štádia C rozdiel medzi krivkami prežívania pre Fludaru a CAP, a to v prospech CAP.


5.2. Farmakokinetické vlastnosti

• Farmakokinetika fludarabínu (2F-ara-A) v plazme a v moči

Farmakokinetika fludarabínu (2F-ara-A) sa študovala po intravenóznom podaní rýchlej bolusovej dávky a krátkodobej infúzie, ako aj po dlhodobej infúzii. Farmakokinetika fludarabínu (2F-ara-A) sa sledovala tiež po perorálnom podaní fludarabíniumdihydrogénfosfátu (Fludara, 2F-ara-AMP).

2F-ara-AMP je vo vode rozpustný prekurzor fludarabínu, ktorý sa v ľudskom organizme rýchlo a kvantitatívne defosforyluje na nukleozid fludarabínu (2F-ara-A). Po jednorazovej infúzii 2F-ara- AMP v dávke 25 mg/m2 počas 30 minút pacientom s rakovinou dosahuje 2F-ara-A na konci
infúzie priemernú maximálnu koncentráciu v plazme 3,5 až 3,7 μmol. Zodpovedajúce hladiny 2F- ara-A po piatej dávke ukázali miernu akumuláciu s priemernými maximálnymi koncentráciami v plazme na konci infúzie 4,4 – 4,8 μmol. Počas 5-dňového liečebného cyklu sa minimálne hladiny 2F-ara-A zvyšovali asi dvojnásobne. Akumuláciu 2F-ara-A po viacerých cykloch liečby

možno vylúčiť. Postmaximálne hladiny klesali v troch dispozičných fázach, pričom iniciálny polčas
bol približne 5 minút, stredný polčas bol 1-2 hodiny a terminálny polčas bol asi 20 hodín.

Porovnanie výsledkov štúdií farmakokinetiky 2F-ara-A ukázalo priemerný celkový plazmatický klírens (CL) 79 ± 40 ml/min/m2 (2,2 ± 1,2 ml/min/kg) a priemerný distribučný objem (Vss) 83 ± 55 l/m2 (2,4 ± 1,6 l/kg). Údaje vykazujú veľkú interindividuálnu variabilitu. Po intravenóznom a perorálnom podaní fludarabíniumdihydrogénfosfátu sa plazmatické hladiny 2F-ara-A a plocha pod krivkou plazmatických hladín v čase zvyšujú lineárne s dávkou, kým polčasy, plazmatický klírens a distribučný objem zostávajú konštantne nezávislé na dávke, čo poukazuje na lineárnu
závislosť od dávky.

Po perorálnom podaní fludarabíniumdihydrogénfosfátu sa maximálne plazmatické hladiny 2F-ara- A dosahujú 1- 2 hodiny po podaní a predstavujú približne 20 – 30 % zodpovedajúcich intravenóznych hladín na konci infúzie. Systémová dostupnosť 2F-ara-A bola po jednorázovom a opakovanom podaní 50 - 65 % a bola podobná po podaní roztoku alebo tablety s okamžitým uvoľňovaním liečiva. Po perorálnom užití 2F-ara-AMP súčasne s jedlom sa pozorovalo mierne zvýšenie (< 10 %) systémovej dostupnosti (AUC), mierne zníženie maximálnych plazmatických koncentrácií (cmax) 2F-ara-A a oddialenie času nástupu cmax; terminálny polčas nebol ovplyvnený.

Vznik neutropénie a zmeny hematokritu poukazujú na to, že cytotoxicita fludarabíniumdihydrogénfosfátu znižuje hematopoézu dávkovo závislým spôsobom.

Eliminácia 2F-ara-A sa uskutočňuje hlavne obličkami. 40 – 60 % intravenózne podanej dávky sa vylúči močom. Štúdie na laboratórnych zvieratách s 3H-2F-ara-AMP ukázali úplné vylúčenie rádioaktívne označenej látky močom. Iný metabolit 2F-ara-hypoxantín, čo je hlavný metabolit
u psov, sa u ľudí našiel len v malom množstve. Jedinci s poškodenou funkciou obličiek majú znížený celkový telesný klírens, čo poukazuje na potrebu redukcie dávky. Štúdie in vitro s ľudskými plazmatickými proteínmi neukázali žiadnu výraznú tendenciu 2F-ara-A viazať sa bielkoviny.

• Farmakokinetika fludarabíniumtrifosfátu v bunke

2F-ara-A sa aktívne transportuje do leukemických buniek, kde sa potom refosforyluje na monofosfát a následne na di- a trifosfát. Trifosfát 2F-ara-ATP je hlavný vnútrobunkový metabolit a jediný metabolit so známou cytotoxickou aktivitou. Maximálne hladiny 2F-ara-ATP v leukemických lymfocytoch pacientov s CLL mali medián 4 hodiny so značnou variabilitou, pri priemernej vrcholovej koncentrácii približne 20 μmol. Hodnoty 2F-ara-ATP v leukemických bunkách boli vždy výrazne vyššie ako maximálne hodnoty 2F-ara-ATP v plazme, čo nasvedčuje akumulácii látky v cieľových miestach. Inkubácia leukemických lymfocytov in vitro preukázala lineárny vzťah medzi extracelulárnou expozíciou 2F-ara-A (súčin koncentrácie 2F-ara-A a doby inkubácie) a intracelulárnym zmnožením 2F-ara-ATP. Eliminácia 2F-ara-ATP z cieľových buniek má stredné hodnoty polčasu 15 a 23 hodín.

Presná korelácia medzi farmakokinetikou 2F-ara-A a účinnosťou liečby u pacientov s rakovinou sa nezistila.


5.3. Predklinické údaje o bezpečnosti

V štúdiách akútnej toxicity fludarabíniumdihydrogénfosfát spôsoboval v dávkach približne o dva poriadky vyšších ako terapeutická dávka symptómy ťažkej intoxikácie a smrť. Keďže ide o cytotoxickú látku, boli podľa očakávaní ovplyvnené kostná dreň, lymfatické orgány, sliznica v gastrointestinálnom trakte, obličky a semenníky. U pacientov s dávkami bližšie k odporúčaným terapeutickým dávkam (troj- až štvornásobok) sa pozorovali ťažké nežiaduce účinky vrátane závažnej neurotoxicity, niekedy fatálnej (pozri časť 4.9. Predávkovanie).

Štúdie systémovej toxicity po opakovanom podávaní fludarabiniumdihydrgénfosfátu v
nadprahových dávkach tiež ukázali očakávané účinky na rýchlo proliferujúce tkanivá. Závažnosť morfologických nálezov sa zvyšovala s dávkou a dĺžkou podávania. Pozorované zmeny boli všeobecne reverzibilné. Dostupné skúsenosti z terapeutického používania ukázali u ľudí v zásade porovnateľný toxikologický profil, avšak pozorovali sa aj ďalšie nežiaduce účinky, ako neurotoxicita.

Výsledky embryotoxických štúdií na zvieratách poukazujú na teratogenitu fludarabíniumdihydrogénfosfátu. Z hľadiska malej bezpečnej hranice medzi teratogénnymi dávkami u zvierat a terapeutickými dávkami u ľudí, ako aj z analógie s inými antimetabolitami, pri ktorých sa očakáva zásah do procesu diferenciácie, je terapeutické používanie Fludary u ľudí spojené s relevantným rizikom vzniku teratogenity (pozri aj 4.6. Používanie v gravidite a počas laktácie).

Dokázalo sa, že fludarabíniumdihydrogénfosfát vyvoláva chromozomálne aberácie v cytogenetických testoch in vitro, spôsobuje poškodenie DNA v teste výmeny sesterských chromatidov a zvyšuje počet mikronukleov v in vivo teste myšacích mikronukleov. Ďalej sa ukázalo, že je negatívny pri vyšetreniach génových mutácií a v testoch dominantnej letality u samčekov myší. Mutagénny potenciál bol dokázaný v somatických bunkách, ale nebol viditeľný v zárodočných bunkách.

Známy účinok fludarabíniumdihydrogénfosfátu na úrovni DNA a výsledky testov mutagenity vytvorili podozrenie na karcinogénny potenciál. Nevykonali sa žiadne štúdie na zvieratách zamerané na karcinogenitu, pretože podozrenie na zvýšené riziko vzniku sekundárnych nádorov spôsobených Fludarou môže byť overené výlučne na základe epidemiologických údajov.

Po intravenóznom podaní fludarabíniumdihydrogénfosfátu sa podľa výsledkov experimentov na zvieratách neočakáva významná lokálna iritácia v mieste vpichu. Ani v prípade chybného umiestnenia injekcie nebolo po paravenóznom, intraarteriálnom a intramuskulárnom podaní vodného roztoku s obsahom 7,5 mg fludarabíniumdihydrogénfosfátu/ml pozorované relevantné lokálne podráždenie. V štúdiách na zvieratách boli po intravenóznom aj po intragastrickom podaní pozorované v gastrointestinálnom trakte podobné lézie. Z tohto sa dá predpokladať, že enteritída indukovaná fludarabíniumdihydrogénfosfátom je systémový efekt.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1. Zoznam pomocných látok

Jadro: Cellulosum microcrystallinum Lactosum monohydricum Silica colloidalis anhydrica Croscarmellosum natricum Magnesii stearas
Obal: Hypromellosum
Talcum
Titanii dioxidum (E 171)
Ferri oxidum flavum (E 172) Feri oxidum rubrum (E 172)


6.2. Inkompatibility

Nevzťahuje sa.

6.3. Čas použiteľnosti

2 roky


6.4. Upozornenia na podmienky a spôsob skladovania


Uchovávajte v originálnom obale.


6.5. Vlastnosti a zloženie obalu, veľkosť balenia

Každý blister obsahuje 5 filmom obalených tabliet.
Blister sa skladá z polyamidovej/alumíniovej/polypropylénovej teplom tvarovateľnej fólie, ktorá je pokrytá alumíniovou fóliou. Blistre sú balené v polyetylénovej liekovke s polypropylénovým závitovým bezpečnostným uzáverom.

Veľkosť balenia: 15 alebo 20 filmom obalených tabliet v jednej liekovke


6.6. Upozornenia na podmienky a spôsob skladovania

S Fludarou nesmú pracovať tehotné zamestnankyne.

Pri práci treba dodržať požiadavky pre správnu manipuláciu a likvidáciu podľa smerníc pre manipuláciu s cytotoxickými liekmi. Odpadový materiál môže byť zlikvidovaný spálením.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Schering AG, Berlin, Nemecko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
44/0001/03-S


9. DÁTUM REGISTRÁCIE / DÁTUM PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
Dátum registrácie: 22.01.2003


10. DÁTUM POSLEDNEJ REVÍZIE TEXTU
Máj 2005