FLUCO SANDOZ 100 MG cps dur 7x100 mg (blis.PVC/PVDC/Al)

5. Pri profylaxii infekcií spôsobených druhom Candida je u pacientov s neutropéniou po transplantácii kostnej drene dávka 12 mg/kg/deň.
6a. Pri kryptokokovej meningitíde je odporúčaná dávka 6-12 mg/kg/deň, ktorá je závislá od závažnosti infekcie. Dĺžka liečby závisí od klinickej a mykologickej odpovede, ale obvykle trvá najmenej 6-8 týždňov.
6b. Na prevenciu relapsu kryptokokovej menigitídy u detí s AIDS, ktorí absolvovali celkovú liečbu s plnými dávkami sa flukonazol môže podávať neurčitú dobu v dávke 6 mg/kgdeň.

U detí s poruchou funkcie obličiek pozri: Pacienti s poruchou funkcie obličiek.

Starší pacienti
Pokiaľ nie je žiadny dôkaz o poruche funkcie obličiek, použiť sa má normálna odporúčaná dávka.

Pacienti s poruchou funkcie obličiek
Flukonazol sa prevažne vylučuje v moči v nezmennej forme. Liečba si nevyžaduje žiadne úpravy jednorazovej dávky.
U pacientov s poruchou funkcie obličiek (aj u detí), ktorí užívali viacnásobné dávky, je obvyklou počiatočnou dávkou 50-400 mg. Následne po tejto dávke sa denná dávka (závislá od indikácie) určuje podľa nasledujúcej tabuľky:

Klírens kreatínu (ml/min)	Odporúčaná dávka (%)
>50	100 %
11-50 (žiadna dialýza)	50 %
pravidelná dialýza	100 % po každej dialýze

4.3 Kontraindikácie

Fluco Sandoz sa nesmie používať u pacientov so známou precitlivenosťou na flukonazol , na iné azolové deriváty alebo na niektorú z pomocných látok.
Fluco Sandoz sa nesmie súbežne podávať s liečivami, ktoré predlžujú QT-interval a sú metabolizované CYP3A4, ako je cisaprid, terfenadín, astemizol, pimozid a chinidín (Tiež pozri časť
4.5. "Liekové a iné interakcie").

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Zaznamenali sa zriedkavé prípady závažnej hepatotoxicity, vrátane smrti predovšetkým u pacientov trpiacich závažným základným ochorením. Nepozoroval sa žiadny súvis hepatotoxicity s celkovou dennou dávkou flukonazolu, dĺžkou liečby, pohlavím alebo vekom. Pacienti, u ktorých sa počas liečby objavia abnormálne hodnoty pečeňových testov alebo výrazne zvýšenie pôvodne abnormálnych
hladín, musia byť starostlivo sledovaní. U pacientov, u ktorých sa počas liečby flukonazolom zvýšia hodnoty pečeňových enzýmov, sa musia zhodnotiť prínosy liečby voči riziku výskytu závažného poškodenia pečene. Vo väčšine prípadov bola hepatotoxicita po prerušení liečby reverzibilná.

Niektoré azoly sa spájajú s predĺžením QT-intervalu. Počas liečby flukonazolom sa zaznamenali zriedkavé prípady torsade de pointes. Hoci sa oficiálne nepotvrdil vzťah medzi flukonazolom
a predĺžením QT-intervalu, flukonazol sa má požívať s opatrnosťou u pacientov s potenciálne proarytmickými stavmi ako sú:

• Vrodené alebo získané predĺženie QT-intervalu
• Kardiomyopatia, obzvlášť pri zlyhaní srdca
• Sínusová bradykardia
• Už existujúca symptomatická arytmia
• Súbežne podávanie liekov, ktoré nie sú metabolizované CYP3A4, ale predlžujú QT-interval
(pozri časť 4.5 Liekové a iné interakcie).

Elektrolytové poruchy ako sú hypokalémia, hypomagneziémia a hypokalciémia sa musia pred liečbou flukonazolom upraviť.

Preukázalo sa, že halofantrín pri odporúčanej terapeutickej dávke predžuje QT-interval a je CYP3A4
substrátom. Súbežné užívanie flukonazolu a halofantrínu sa neodporúča.

Počas liečby flukonazolom sa u pacientov zriedkavo zaznamenali prípady exfoliatívnych kožných reakcií ako je Stevensov-Johnsonov syndróm a toxická epidermálna nekrolýza. Pacienti s AIDS sú počas užívania liekov náchylnejší na výskyt závažných kožných reakcií. Ak sa u pacienta liečeného na povrchovú plesňovú infekciu objaví exantém, ktorý súvisí s užívaním flukonazolu, ďalšia liečba týmto liekom sa má prerušiť. Ak sa vyskytne exantém pri liečbe invazívnej/systémovej plesňovej infekcie, pacienti majú byť starostlivo sledovaní a liečba flukonazolom sa má prerušiť v prípade, ak sa vyskytnú bulózne lézie alebo erythema multiforme.
V zriedkavých prípadoch boli hlásené anafylaktické reakcie (pozri časť 4.8. Nežiaduce účinky). Pacienti so zriedkavými dedičnými poruchami galaktózovej intolerancie, Lappovým nedostatkom
laktázy alebo malabsorpciou glukózogalaktózy tento liek nesmú užívať.

Dávka flukonazolu sa musí znížiť v prípade, keď klírens kreatínu je nižší ako 50 ml/min (pozri časť
4.2. Dávkovanie a spôsob podávania).

V prípade dlhodobej liečby sa u žien v plodnom veku majú zvážiť vhodné antikoncepčné opatrenia
(pozri časť 4.6. Gravidita a laktácia).

Flukonazol je silným inhibítorom izoenzýmu 2C9 cytochrómu P450 (CYP) a miernym inhibítorom CYP3A4. Pacienti užívajúci flukonazol súbežne s liečivami, ktoré majú úzky terapeutický interval (napr. warfarín a fenytoín), a ktoré sú metabolizované prostredníctvom CYP2C9 alebo CYP3A4 sa musia starostlivo sledovať (pozri časť 4.3. Kontraindikácie a 4.5. Liekové a iné interakcie).

4.5 Liekové a iné interakcie

Nasledujúce kombinácie sú kontraindikované:

Cisaprid: (CYP3A4 substrát): U pacientov užívajúcich súbežne flukonazol a cisaprid sa hlásali prípady srdcových príhod vrátane torsades de pointes. Súbežná liečba flukonazolu a cisapridu je kontraindikovaná.

Terfenadín (s dávkou flukonazolu 400 mg alebo vyššou; CYP3A4 substrát): V dôsledku výskytu závažných srdcových arytmií vedúcich k predĺženiu QTc-intervalu sa u pacientov súbežne liečených azolovými antimykotikami a terfenadínom vykonali interakčné štúdie. V jednej štúdii s dennou
dávkou 200 mg flukonazolu sa nepotvrdilo predĺženie QTc-intervalu. V ďalšej štúdii s dennou dávkou
400 mg a 800 mg flukonazolu sa dokázalo, že flukonazol v dávke 400 mg denne alebo viac signifikantne zvyšuje plazmatické hladiny terfenadínu, ak sa užívajú súbežne tieto dve liečivá.
Súbežná liečba terfenadínu a flukonazolu v dávke 400 mg alebo viac je kontraindikovaná. Pri dávkach flukonazolu nižších ako 400 mg musia byť pacienti starostlivo sledovaní.

Astemizol (CYP3A4 substrát): Predávkovanie astemizolom vedie k predĺženiu QT-intervalu a závažnej ventrikulárnej arytmii, torsades de pointes a zástave srdca. Súbežná liečba flukonazolu a astemizolu je kontraindikovaná v dôsledku potenciálne závažných, dokonca fatálnych účinkov na srdce.

Liečivá ovplyvňujúce metabolizmus flukonazolu:

Hydrochlorotiazid: V štúdii farmakokinetických interakcií u zdravých dobrovoľníkov, ktorí súbežne užívali flukonazol a viacnásobné dávky hydrochlorotiazidu sa plazmatické koncentrácie zvýšili o
40 %. Toto zvýšenie si nevyžaduje úpravu dávky flukonazolu u pacientov, ktorí sú súbežne liečení diuretikami, i keď táto liečba má byť pod dozorom lekárom.

Rifampicín (CYP450 induktor): Súbežne podávanie flukonazolu a rifampicínu viedlo k zníženiu AUC flukonazolu o 25 % a skráteniu jeho polčasu o 20 % . U pacientov, ktorí súbežne užívajú rifampicín sa má zvážiť zvýšenie dávky flukonazolu.

Účinky flukonazolu na metabolizmus iných liečiv:

Flukonazol je silným inhibítorom izoenzýmu 2C9 cytochrómu P450 (CYP) a miernym inhibítorom CYP3A4. Okrem zdokumentovaných interakcií, ktoré sú uvedené nižšie, existuje riziko zvýšených plazmatických koncentrácií iných liečiv, ktoré sa súbežne podávajú s flukonazolom a sú metabolizované CYP2C9 alebo CYP3A4 (napr. ergotalkaloidy, chinidín). Preto sa u pacientov užívajúcich tieto kombinácie má vždy vziať do úvahy ich starostlivé sledovanie. V dôsledku dlhého polčasu flukonazolu môže enzým-inhibujúci účinok flukonazolu pretrvávať 4-5 dní po ukončení liečby flukonazolom.

Alfentanil (CYP3A4 substrát): Súbežne podávanie flukonazolu v dávke 400 mg a intravenózne podávaného alfentanilu v dávke 20 μ/kg u zdravých dobrovoľníkov sa pravdepodobne inhibíciou CYP3A4 zvýši AUC10 alfentanilu 2-krát a klírens sa zníži o 55 %. Používanie tejto kombinácie si vyžaduje úpravu dávkovania.

Amitriptylín: V prípade používania amitriptylínu v kombinácii s flukonazolom sa v niektorých prípadoch hlásili zvýšené koncentrácie amitriptylínu a príznaky toxicity tricyklickými
antidepresívami. Hlásilo sa, že súbežne podávanie flukonazolu s nortriptylínom, účinným metabolitom amitriptylínu vedie k zvýšeniu hladín nortriptylínu. V dôsledku rizika toxicity amitriptylinom sa hladiny amitriptylínu majú sledovať a dávkovanie sa má upraviť, ak je to potrebné.

Antikoagulanciá (CYP2C substrát): Súbežne podávanie flukonazolu počas liečby warfarínom
2-násobne zvyšuje protrombínový čas. Je to pravdepodobne v dôsledku inhibície metabolizmu warfarínu prostredníctvom CYP2C9. Protrombínový čas sa musí starostlivo sledovať u pacientov liečených kumarínovými derivátmi.

Benzodiazepíny (CYP3A4): Súbežne podávanie flukonazolu v dávke 400 mg a prerorálne podávaného midazolamu v dávke 7,5 mg zvyšuje AUC midazolamu 3,7-krát a polčas 2,2 krát. Súbežne podávanie flukonazolu v dennej dávke 100 mg a perorálne podávaného triazolamu v dávke 0,25 mg zvyšuje
AUC triazolamu 2,5-krát a polčas 1,8-krát. Zosilnené a predĺžené účinky triazolamu sa pozorovali pri súbežnej liečbe s flukonazolom. Ak je potrebné liečiť pacientov súbežne benzodiazepínmi a flukonazolom, má sa zvážiť zníženie dávky benzodiazepínu a pacienti sa majú starostlivo sledovať.

Antagonisty vápnikových kanálov (CYP3A4): Niektoré dihydropiridínové antagonisty vápnikových kanálov zahŕňajúc nifedipín, isradipín, amlodipín a felodipín sú metabolizované prostredníctvom CYP3A4. Literárne údaje zdokumentovali značné periférne edémy a/alebo zvýšené sérové
koncentrácie antagonistov vápnikových kanáloch počas súbežného užívania itrakonazolu a felodipínu, isradipínu, alebo nifedipínu. Taktiež sa môže vyskytnúť interakcia s flukonazolom.

Celekoxib (CYP2C substrát): V klinickej štúdii súbežná liečba flukonazolom v dávke 200 mg denne a celekoxibom v dávke 200 mg viedla k 68% zvýšeniu c max a 134 % zvýšeniu AUC.
U pacientov súbežne liečených flukonazolom a celekoxibom sa odporúča zníženie dávky celekoxibu
na polovicu.

Cyklosporín (CYP3A4 substrát): Klinicky významné interakcie s cyklosporínom sa dokázali u flukonazolu pri dávkach 200 mg a vyšších . Vo farmakokinetickej štúdii u pacientov s transplantáciou obličiek užívajúcich flukonazol v dávke 200 mg denne a cyklosporín v dávke 2,7 mg/kg/deň sa pozorovalo u cyklosporínu 1,8-násobné zvýšenie AUC a 55 % zníženie klírensu. Odporúča sa sledovať plazmatické koncentrácie cyklosporínu u pacientov liečených flukonazolom.

Didanozín: Súbežne podávanie didanozinu a flukonazolu sa javí ako bezpečné a má len malý vplyv na farmakokinetiku didanozidu alebo jeho účinnosť. Ale napriek tomu je dôležité sledovať odpoveď na

Halofantrín (CYP3A4 substrát): Liečivá, ktoré inhibujú CYP3A4 vedú k inhibícii metabolizmu halofantrínu.

Inhibítory (CYP2C9 alebo CYP3A4 substráty) HMG-CoA reduktázy: Riziko myopatie sa zvyšuje pri súbežnom podávaní flukonazolu s inhibítormi HMG-CoA reduktázy, ktoré sú metabolizované prostredníctvom CYP3A4, ako je atorvastatín a simvastatín, alebo prostredníctvom CYP2C9 ako je fluvastatín. Ako výsledok interakcie medzi fluvastatínom a flukonazolom sa môže vyskytnúť individuálne zvýšenie plochy pod krivkou (AUC) až do 200 %. Pri súbežnom podávaní flukonazolu
a inhibítorov HMG-CoA reduktázy je potrebná opatrnosť. Táto kombinácia si môže vyžadovať zníženie dávky inhibítorov HMG-CoA reduktázy. Pacienti sa majú sledovať pre známky a príznaky myopatie alebo rabdomyolýzy a hladín kreatínkinázy (CK). Liečba HMG-CoA sa má prerušiť, ak CK hladiny sú zvýšené alebo ak sa diagnostikuje alebo existuje podozrenie na vznik rabdomyolýzy alebo myopatie.

Losartan (CYP2C9 substrát): Flukonazol inhibuje premenu losartanu na jeho účinný metabolit
(E-3174), ktorý je z väčšej časti zodpovedný za antagonistické pôsobenie na receptor pre angiotensin II. Súbežná liečba s flukonazolom môže viesť k zvýšeným koncentráciám losartanu a zníženým koncentráciám jeho účinného metabolitu. U pacientov užívajúcich túto kombináciu sa odporúča sledovať zvýšený krvný tlak.

Perorálne kontraceptíva: Vykonali sa dve faramakokinetické štúdie s kombinovanými perorálnymi kontraceptívami a viacnásobnými dávkami flukonazolu. Flukonazol v dávke 50 mg nevplýva na koncentrácie ani u jedného z hormónov, ale dávka 200 mg denne zvyšuje AUC etinylestradiolu o
40% a levonorgestrelu o 24 %. Je teda ťažko pravdepodobné, že viacnásobné dávky flukonazolu pri týchto dávkach majú vplyv na účinok kombinovaných perorálných kontraceptív.

Fenytoín: Súbežne podávanie flukonazolu v dávke 200 mg a intravenózne podávaného fenytoínu v dávke 250 mg zvyšuje AUC fenytoínu o 75% a Cmin o 128%. Pri ich súbežnom podávaní za účelom vyhnutia sa toxickým koncentráciám sa musí upraviť dávkovanie fenytoínu a koncentrácie fenytoínu sa musia kontrolovať.

Prednizon (CYP3A4 substrát): Po prerušení trojmesačnej liečby flukonazolom sa u pacienta s transplantáciou pečene, ktorý užíval prednizon vyskytla Addisonova kríza. Vysadenie flukonazolu pravdepodobne spôsobuje zvýšenie aktivity CYP3A4, ktorá vedie k zvýšenému odburávaniu prednizonu. Pacienti pri dlhodobej liečbe flukonazolom a prednizonom majú byť pri vysadení flukonazolu starostlivo sledovaní za účelom výskytu príznakov insuficiencie nadobličiek.

Rifabutín (CYP3A4 substrát): Pri súbežnom podávaní flukonazolu a rifabutínu sa zaznamenali správy o interakciách, ktoré vedú k zvýšeniu sérových hladín rifabutínu. U pacientov liečených súbežne flukonazolom a rifaburínom sa zaznamenala uveitída. Pacienti užívajúci súbežne flukonazol a rifabutín musia byť starostlivo sledovaní.

Sulfonylmočovina (CYP2C9 substrát): U zdravých dobrovoľníkov sa dokázalo, že flukonazol predlžuje plazmatický polčas súbežne podávaných derivátov sulfonylmočoviny (chlórpropamid, glibenklamid, glipizid a tolbutamid). Flukonazol a perorálne podávané deriváty sulfonylmočoviny sa môžu súbežne podávať s diabetikami, ale musí sa pamätať na možnosť vzniku hypoglykémie a hladiny glukózy v krvi sa musia starostlivo sledovať.

Takrolimus a sirolimus (CYP3A4 substráty): Súbežne podávanie flukonazolu a takrolimu v dávke
0,15 mg/kg 2-krát denne zvyšuje Cmin takrolimu 1,4- krát pri dávke flukonazolu 100 mg a 3,1-krát pri dávke flukonazolu 200 mg. U pacientov súbežne užívajúcich flukonazol a takrolimus sa zaznamenala renálna toxicita. Hoci neboli vykonané žiadne interakčné štúdie s flukonazolom a sirolimom, podobné interakcie ako s takrolimom sa môžu očakávať. Pacienti súbežne užívajúci flukonazol s takrolimom alebo sirolimom sa musia starostlivo sledovať v dôsledku toxicity takrolimových/sirolimových plazmatických hladín.

Teofylín: Užívanie flukonazolu v dávke 200 mg počas 14 dní viedlo k 18 % zníženiu priemernej hodnoty plazmatického klírensu teofylínu. Pacienti liečení vysokými dávkami teofylínu alebo pri inej liečbe, ktorá vedie k zvýšenému riziku toxicity teofylínom, majú byť počas liečby flukonazolom starostlivo sledovaní a v prípade potreby sa dávkovanie teofylínu má upraviť.

Trimetrexat: Flukonazol môže inhibovať metabolizmus trimetrexatu, čo vedie k zvýšeniu plazmatických koncentrácii trimetrexatu. Ak sa tejto kombinácii nemôže vyhnúť, sérové hladiny trimetrexatu a toxicita sa musia starostlivo sledovať.

Zidovudín: Pravdepodobne v dôsledku inhibície glukoronidácie sa v interakčných štúdiach pri súbežnom podávaní s flukonazolom pri dávke 200 mg denne dokázala zvýšená AUC zidovudínu približne o 20 % a pri dávke flukonazolu 400 mg denne o 70 % . V dôsledku výskytu nežiaducich účinkov súvisiacich so zidovudínom musia byť pacienti užívajúci túto kombináciu sledovaní.

Farmakodynamické interakcie:
Liečivá predlžujúce QT-interval: Hlásenia indikujú, že flukonazol môže mať potenciál vyvolať predĺženie QT-intervalu, ktorý vedie k závažnej srdcovej arytmii. Pacienti liečení súbežne s flukonazolom a inými liečivami, ktoré predlžujú QT-interval musia byť starostlivo sledovaní, keďže sa nemôže vylúčiť aditívny účinok.

Amfotericín B: V in vitro a in vivo štúdiách na zvieratách sa zistil antagonizmus medzi amfotericínom B a azolovými derivátmi. Mechanizmom účinku imidazolov je inhibícia syntézy ergosterolu vo fungálnych bunkových membránach. Amfotericín B účinkuje tak, že sa viaže na
steroly v bunkových membránach a mení ich permeabilitu. Dodnes nie sú známe klinické účinky tohto antagonizmu. Podobné účinky sa môžu vyskytnúť s amfotericín B cholesteryl sulfátovým
komplexom.

Interakčné štúdie dokázali, že pri perorálnom podaní flukonazolu spolu s jedlom, cimetidínom, antacidami alebo po radiačnej terapii celého organizmu v súvislosti s transplantáciou kostnej drene nedochádza k žiadnej klinicky významnej zmene v absorpcii flukonazolu.

4.6 Gravidita a laktácia

Údaje získané z niekoľkých stoviek gravidných žien, ktoré boli liečené štandardnými dávkami (pod
200 mg/deň) flukonazolu, podávané ako jednorazová dávka alebo ako viacnásobné dávky počas prvého trimestra nenaznačujú nežiaduce účinky na plod.

Opísali sa prípady viacnásobných kongenitálnych abnormalít (zahŕňajúc brachycefaliu, dyspláziu uší, giant anterior fontanelle, ohnutie stehennej kosti, rádio-humerálnu synostózu) u detí, ktorých matky sa liečili 3 a viac mesiacov vysokými dávkami (400 - 800 mg/deň) flukonazolu na kokcidioidomykózu. Súvislosť flukonazolu s týmito prípadmi nie je však jasná.

Štúdie vykonané na zvieratách dokázali teratogénne účinky (pozri časť 5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti).

Počas gravidity sa štandardné dávky flukonazolu a krátkodobá liečba nemajú použiť, pokiaľ to nie je nevyhnutné. Vysoké dávky flukonazolu a/alebo predĺžená liečba flukonazolom sa nesmú použiť počas gravidity iba s výnimkou život ohrozujúcich infekcií.

Flukonazol sa vylučuje do materského mlieka, kde dosahuje nižšie koncentrácie ako sú v plazme. Dojčenie môže pokračovať po podaní jednorazovej dávky pri štandardnej dávke 200 mg flukonazolu a menej. Po opakovanom použití flukonazolu alebo po vysokej dávke flukonazolu sa dojčenie neodporúča.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Flukonazol nemá alebo má len nepatrný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. A však pri vedení vozidiel alebo obsluhe strojov sa má vziať do úvahy možný výskyt závratov alebo záchvatov.

4.8 Nežiaduce účinky

Nasledujúce nežiaduce účinky v súvislosti s touto liečbou sa zaznamenali v klinických skúškach u
4048 pacientov, ktorí užívali flukonazol 7 alebo viac dní.

Orgánový systém'	Veľmi časté >1/10	Časté >1/100,<1/10	Menej časté >1/1000, <1/100	Zriedkavé >1/10 000, <1/1000	Veľmi zriedkavé <1/10 000
Celkové poruchy			únava, nevoľnosť, asténia, horúčka
Poruchy centrálneho a periférneho nervového systému		bolesť hlavy	konvulzie, závrat, parestézia, tremor, vertigo
Poruchy kože a podkožného tkaniva		kožná vyrážka	pruritis	exfoliatívne kožné ochorenie (Stevensov Johnsonov syndróm)
Gastrointestinálne poruchy		nauzea a vracanie, bolesť brucha, hnačka	anorexia, konstipácia, dyspepsia, flatulancia
Poruchy kostrového svalstva, spojivových tkanív a kostí			myalgia
Poruchy autonómneho nervového systém			suchosť v ústach, zvýšené potenie
Psychické poruchy			insomnia, somnolencia
Poruchy pečene a žlčových ciest		klinicky signifikantné zvýšenie AST, ALT a alkalickej fosfatázy	cholestáza, poškodenie pečene, žltačka klinicky signifikantné zvýšenie celkového bílirubínu	hepatická nekróza
Poruchy zmyslov			zmena chuti
Poruchy krvi a lymfatického systému			anémia
Poruchy imunitného systému				anafylaxia

Nežiaduce klinické udalosti sa u pacientov infikovaných HIV (21 %) vyskytli častejšie ako
u pacientov neinfikovaných HIV (13 %). Avšak schéma nežiaducich udalostí u pacientov infikovaných HIV a u pacientov neinfikovaných HIV bola podobná.

Nasledujúce dodatočné nežiaduce udalosti sa pozorovali za okolností, pri ktorých sa nepotvrdil jasný vzťah s touto liečbou (napr. v otvorených štúdiách po uzavretí registrácie):

angioedém, opuchy tváre, alopécia, toxická epidermálna nekrolýza, leukopénia zahŕňajúca neutropéniu a agranulocytózu, trombocytopénia, zlyhanie pečene, hepatitída, hypercholesterolémia, hyperglyceridémia, hypokalciémia.

4.9 Predávkovanie

V prípade predávkovania je liečba symptomatická s podpornými opatreniami a výplachom žalúdka, ak je to potrebné. Flukonazol sa prevažne vylučuje močom. Jeho eliminácia sa pravdepodobne dá
urýchliť forsírovanou diurézou. Trojhodinová hemodialýza zníži plazmatické hladiny asi o 50 %.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antimykotikum na systémové použitie, triazolové deriváty
ATC kód: J02AC01
Flukonazol je triazolovým derivátom s fungistatickým účinkom, ktorý špecificky inhibuje ergosterolovú syntézu v hubách a spôsobuje defekty bunkových membrán. Flukonazol je vysoko špecifický pre enzýmy fungálneho cytochrómu P-450. Pri podávaní flukonazolu v dávkach 50 mg denne počas 28 dní sa nedokázal vplyv na sérové hladiny testosterónu u mužov alebo koncentrácie steroidných hormónov u žien vo fertilnom veku.

Spektrum aplikácie zahŕňa množstvo patogénov vrátane druhov Candida albicanus a nonCandida albicanus, Cryptocoscus spp a dermatofytov. Druh Candida crusei je rezistentný voči flukonazolu.
40% Candida glabrata sú primárne rezistentné voči flukonazolu. Infekcie spôsobené druhmi
Aspergillus sa nemajú liečiť flukonazolom.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické vlastnosti flukonazolu sú podobné po intravenóznom podaní alebo po perorálnom podaní. Perorálne podávaný flukonazol sa dobre absorbuje, plazmatické hladiny (a biodostupnosť) dosahujú viac ako 90% v porovnaní s intravenóznym podaním. Maximálne plazmatické koncentrácie sa dosiahnu medzi 0,5 a 1,5 hodinou po podaní nalačno.
Po podaní opakovaných dávok 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg a 400 mg sú maximálne plazmatické koncentrácie nasledovné: 2,2 μg/ml; 4,8 μg/ml; 10,1 μg/ml; 16,0 μg/ml a 18,9 μg/ml. Perorálne podanie flukonazolu spolu s jedlom neovplyvní jeho absorpciu.

Distribúcia:
Priemerný plazmatický polčas eliminácie je približne 30 hodín. 90 % rovnovážnej hladiny sa dosiahne po podaní opakovanej dávky raz denne počas 4-5 dní.
Plazmatické koncentrácie sú úmerné dávke. Distribučný objem sa približuje objemu celkovej vody
v tele. Väzba na plazmatické proteíny je slabá (12%). Podaním počiatočnej dávky (prvý deň liečby) vo výške dvojnásobku bežnej dennej dávky sa 90% rovnovážnej hladiny dosiahne už na druhý deň. Flukonazol dobre preniká do všetkých telesných tekutín. Hladiny flukonazolu v slinách a spúte sú podobné plazmatickým. Hladiny flukonazolu v mozgomiechovom moku u pacientov s kryptokokovou meningitídou predstavujú približne 80% príslušných plazmatických hladín.

Vysoké koncentrácie, vyššie než v sére, dosahuje flukonazol v koži v stratum corneum, epidermis- dermis vo vylučovacom pote. Flukonazol sa akumuluje v stratum corneum. Pri dávke 50 mg raz denne bola koncentrácia flukonazolu po 12 dňoch 73 μg/g a 7 dní po ukončení liečby stále 5μg/g. Pri dávke
150 mg raz týždenne bola na 7.deň koncentrácia flukonazolu v stratum corneum 23,4 μg/g a 7 dní po druhej dávke stále 7,1 μg/g.

Metabolizmus:
Flukonazol sa metabolizuje v malom rozsahu. Iba 11% rádioaktívnej dávky sa vylučuje močom ako metabolity.

Eliminácia
Hlavnou cestou eliminácie je vylučovanie obličkami. Približne 80% podanej dávky sa vylučuje močom v nezmenenej forme.
Klírens flukonazolu je priamo úmerný klírensu kreatínu.
Dlhý plazmatický polčas eliminácie tvorí základ liečby jednorazovou dávkou u vaginálnej kandidózy a dávkovanie raz denne v ostatných indikáciách.

Farmakokinetika u detí:
Plazmatický eliminačný polčas flukonazolu u detí (po neonatálnom období) je približne 20 hodín a distribučný objem je približne 1l/kg. Tieto hodnoty sú na začiatku obdobia adolescencie porovnateľné s dospelými. Naopak u predčasne narodených detí je plazmatický eliminačný polčas flukonazolu nižší (približne 70 hodín) a distribučný objem rozsiahlejší (1,2 – 2,3 l/kg) ako u detí narodených v stanovenom termíne. Počas prvých týždňov po narodení a počas neonatálneho obdobia
je plazmatický klírens flukonazolu zvýšený (a plazmatický eliminačný polčas znížený).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje konvenčných štúdií celkovej toxicity, genotoxicity alebo karcinogenézy nenaznačujú žiadne špeciálne nebezpečenstvo pre ľudí, ktoré by nebolo uvedené v iných častiach SPC.

V štúdiách reprodukčnej toxicity na potkanoch sa zaznamenala zvýšená incidencia hydronefrózy, rozšírenie obličkovej panvičky a zvýšenie embryonálnej letality. Zaznamenalo sa zvýšenie anatomických zmien a oneskorená osifikácia ako aj predĺženie pôrodu a dystokia. V štúdiách reprodukčnej toxicity na králikoch sa zaznamenali potraty.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Obsah tvrdej želatínovej kapsuly pozostáva z nasledujúcich pomocných látok:
monohydrát laktózy, kukuričný škrob, koloidný oxid kremičitý, magnéziumstearát a natrium-lauryl- sulfát, oxid titaničitý (E171) a iba pre Fluco Sandoz 50 a 100mg briliantová modrá FCF (E133).



6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30°C.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PVC/PVDC-Al blister

Veľkosť balenia:
Fluco Sandoz 50 a 100mg kapsuly: 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 60 a 100 kapsúl
Fluco Sandoz 150mg kapsuly: 1, 2, 4, 6 a 12 kapsúl

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.

6.6 Pokyny na použitie a zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10
6250 Kundl, Rakúsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA





9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIR





10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Jún 2005